Neurocircuitry závislostí (2010)

Zdroje posílení: Motivace, oponentský proces, motivace

Změny v motivaci k drogám a přirozených odměnách jsou klíčovou složkou závislosti (Tabulka 1). Brzy práce Wikler (1952) zdůraznil funkci změn stavů pohonu souvisejících se závislostí (dále jen závislost). Subjekty popsaly abstinenční změny jako „hlad“ nebo primární potřebu a účinky morfinu na takový stav jako „nasycení“ nebo uspokojení primární potřeby (Wikler, 1952). Ačkoli Wikler argumentoval, že pozitivní zesílení zůstalo zachováno i v silně závislých subjektech (např. Vzrušení z nitrožilní injekce opioidů), závislost vytvořila nový zdroj potěšení, negativního zesílení (Tabulka 1).

Koncept motivace byl neoddělitelně spojen s hedonickými, afektivními nebo emocionálními stavy při přechodu na závislost Solomonovým oponentským procesem teorie motivace. Solomon a Corbit (1974) postulované, že hedonické, afektivní nebo emocionální stavy, jakmile jsou iniciovány, jsou automaticky modulovány centrálním nervovým systémem pomocí mechanismů, které snižují intenzitu hedonických pocitů. Pozitivní hedonické reakce při užívání drog se objevují krátce po prezentaci podnětu, úzce korelují s intenzitou, kvalitou a trváním zesilovače a vykazují toleranci a afektivní nebo hedonické stažení (abstinence). Naproti tomu negativní hedonické odezvy sledují pozitivní hedonické reakce, jsou pomalého nástupu, pomalu se budují až po asymptotu, pomalu se rozpadají a zvyšují se při opakované expozici. Role oponentských procesů začíná již brzy v užívání drog, odráží změny v systémech odměňování a stresu v mozku a později tvoří jednu z hlavních motivací pro kompulzivitu užívání drog ve formě motivačního abstinenčního syndromu.

V této formulaci je projev abstinenčního syndromu po odstranění chronického podávání léků, buď akutního nebo protrahovaného, ​​definován z hlediska motivačních aspektů závislosti, jako je vznik negativního emocionálního stavu (např. Dysforie, úzkost, podrážděnost) při přístupu. léku je zabráněno (Koob a Le Moal, 2001), spíše než na fyzických známkách závislosti, které bývají krátké. Někteří argumentovali, že vývoj takového negativního afektivního stavu může definovat závislost na závislosti (Russell, 1976; Pekař et al, 1987) a že takový negativní afektivní stav přispívá k kompulzivnosti prostřednictvím negativních posilovacích mechanismů (Koob a Le Moal, 2005).

Další konceptualizace motivačních změn spojených se závislostí je odvozena od rané práce na podmíněném posilování, motivační motivaci, behaviorální senzibilizaci a maladaptivním učení podnětu a odezvy, které jsou všechny zahrnuty pod motivační konceptualizaci motivace motivace. Léky se předpokládají, že uzurpují systémy v mozku, které jsou zavedeny tak, aby nasměrovaly zvířata na podněty s významem pro zachování druhu. Hypotéza pobídkové motivace má významnou heuristickou hodnotu jako společný prvek drogové závislosti, protože zužuje zaměření na hledání drog na úkor přirozených odměn. Klinické pozorování, že jedinci s poruchami užívání návykových látek mají neobvyklé zaměření na hledání léků s cílem vyloučit přirozené odměny, odpovídá motivačnímu názoru.

Zvýšení pobídkové stimulace vyvolané psychostimulačními léky má rané kořeny ve snaze o podporu podmíněného posilování a hledání drog (Robbins, 1976; Hill, 1970). Hledání drog je zde kontrolováno řadou diskriminačních podnětů spojených s drogami, které mohou také fungovat jako podmíněné posilovače, když jsou prezentovány jako důsledek instrumentálních reakcí (Everitt et al, 2008). Mnozí argumentovali tím, že pomocí asociativního učení se zvýšený stav pobídkových pobídek zaměřuje specificky na stimuly související s drogami, což vede k eskalaci nutkání hledat a brát drogy (Hyman et al, 2006; Kalivas a Volkow, 2005). Základní aktivace nervových struktur podílejících se na udržení stavu pobídky salience přetrvává, takže závislí jsou náchylní k dlouhodobému relapsu.

Další pohled na motivační výběžek zahrnoval senzibilizaci chování, obvykle měřenou jako zvýšená pohybová odezva na opakované podávání léku. Paradigma senzitizace chování přineslo hlavní impuls k prozkoumání nejen neurocirkulace závislosti, ale také modelu neuroplasticity, která může nastat během přechodu od užívání drog k závislosti. Zde se předpokládalo, že posun ve stavu motivace, který je popsán jako „chtění“ související s nutkavým užíváním, na rozdíl od „lajku“ souvisejícího s hedonickými odpověďmi, bude postupně zvyšován opakovaným vystavením zneužívaným drogám (Robinson a Berridge, 1993).

Stupeň odstoupení / negativního vlivu

Neuroanatomická entita nazývaná rozšířená amygdala (Heimer a Alheid, 1991) může představovat společný anatomický substrát integrující mozkové vzrušení - stresové systémy se systémy hedonického zpracování, aby produkovaly negativní emocionální stavy, které podporují negativní posilovací mechanismy spojené s rozvojem závislosti. Prodloužená amygdala je složena z CeA, jádra postele stria terminalis (BNST), a přechodové zóny v mediální (shell) subregion nucleus accumbens (Obrázek 2b). Každý z těchto regionů má cytoarchitekturní a obvodové podobnosti (Heimer a Alheid, 1991). Prodloužená amygdala přijímá četné afferents od limbic struktur takový jako basolateral amygdala a hippocampus a pošle efferents ke střední části ventral pallidum a velké projekce k postrannímu hypotalamu, tak dále definovat specifické mozkové oblasti, které propojí klasický limbic (emocionální) \ t struktury s výstupem extrapyramidového motorového systému (Alheid et al, 1995). Rozšířená amygdala se již dlouho předpokládá, že má klíčovou roli nejen v podmínkách strachu (Le Doux, 2000), ale také v emocionální složce bolesti (Neugebauer et al, 2004).

Mezi neuroadaptace v rámci systému k chronické expozici lékům patří snížení funkce neurotransmiterových systémů v neurocircuitech, které se podílejí na akutních zesilovacích účincích zneužívaného léku. Jedna prominentní hypotéza je, že dopaminové systémy jsou ohroženy v klíčových fázích cyklu závislosti, jako je odchod, a vedou ke snížené motivaci pro podněty související s neléčivými látkami a ke zvýšené citlivosti na zneužívaný lék (Melis et al, 2005; viz níže uvedené studie zobrazující mozek). Psychostimulační abstinence u lidí je spojena s únavou, sníženou náladou a psychomotorickou retardací a u zvířat je spojena se sníženou motivací pracovat pro přirozené odměny (Barr a Phillips, 1999) a sníženou pohybovou aktivitou (Pulvirenti a Koob, 1993), behaviorální účinky, které mohou zahrnovat snížení dopaminergní funkce. Zvířata během abstinenčního amfetaminu vykazovala sníženou reakci na progresivní poměr pro sladký roztok a tato snížená odpověď byla reverzně ovlivněna parciálním agonistou dopaminu terguridem (Orsini et al, 2001), což naznačuje, že nízký dopaminový tón přispívá k motivačním deficitům spojeným s vysazením psychostimulantů. Snížení aktivity mesolimbického dopaminového systému a snížení sérotonergní neurotransmise v jádru accumbens se objevují během akutního vysazení léků ze všech hlavních drog zneužívání ve studiích na zvířatech (Rossetti et al, 1992; Bílý et al, 1992, 1996).

Druhou složkou fáze stáhnutí / negativního ovlivnění je neuroadaptace mezi systémy, ve které mohou být různé neurochemické systémy zapojené do modulace stresu také zapojeny do neurocircuitry mozkového stresu a averzivních systémů ve snaze překonat chronickou přítomnost poruch. lék na obnovení normální funkce navzdory přítomnosti léku. Jak hypotalamicko-hypofyzárně-adrenální osa, tak mozkový stres / averzní systém zprostředkovaný faktorem uvolňujícím kortikotropin (CRF) jsou aktivovány během vysazení z chronického podávání všech hlavních léků s potenciálem zneužívání, se společnou odpovědí zvýšeného adrenokortikotropního hormonu, kortikosteronu, a amygdala CRF během akutního vysazení (Koob, 2008; Koob a Kreek, 2007). Akutní abstinence ze všech návykových látek také způsobuje averzivní nebo úzkostný stav, ve kterém mají CRF a jiné systémy související se stresem (včetně noradrenergních cest) klíčové role.

Averzivní stimulační účinky abstinenčních léků lze měřit pomocí averze k místu (Ruka et al, 1988) a dávka opioidního parciálního agonisty buprenorfinu závisle snížila averzi k místu vyvolanou vysráženým vysazováním opioidů. Systémová administrace CRF₁ receptorového antagonisty a přímého intracerebrálního podávání peptidového CRF₁/ CRF₂ antagonisté rovněž snížil apeze vyvolané stažením opiátů (Stinus et al, 2005; Heinrichs et al, 1995). Funkční noradrenergní antagonisté podávaní přímo do BNST blokovali averzi vůči opioidům vyvolanou abstinencí, což implikuje význam noradrenergní stimulace ve stresových odpovědích, které následují po akutním vysazení léků (Delfs et al, 2000). Klasické léky používané pro léčbu fyzického stažení u osob užívajících heroin a alkoholiků zahrnují α-adrenergní léky (např. klonidin), které inhibují noradrenergní uvolňování a snižují některé příznaky vysazení alkoholu a heroinu.

Dalším kandidátem na averzivní účinky abstinenčních příznaků je dynorphin. Mnoho důkazů ukazuje, že dynorphin je zvýšen v nucleus accumbens v reakci na dopaminergní aktivaci a naopak, že nadměrná aktivita systémů dynorfinu může snížit dopaminergní funkci. κ-Opioidní agonisté jsou averzivní a kokain, opioid a abstinence ethanolu jsou spojeny se zvýšeným dynorfinem v nucleus accumbens a / nebo amygdale (Koob, 2008). Výjimkou je salvidorin A, který je a κ-manista zneužívaný lidmi, ale může to odrážet spíše halucinogenní účinky než příjemné vlastnosti (Gonzalez et al, 2006).

Další společná odezva systému na akutní abstinenci a protrahovanou abstinenci ze všech hlavních drog zneužívání je projevem úzkostných reakcí. Například odchod z opakovaného podávání kokainu vyvolává odezvu podobnou anxiogenii v testu zvýšeného plus bludiště a defenzivního pohřbívání, přičemž oba tyto faktory jsou reverzovány antagonisty CRF. Podobně odběr ethanolu vyvolává chování podobné úzkosti, které je reverzováno intracerebroventrikulárním podáváním CRF₁/ CRF₂ peptidergní antagonisty, systémové podávání malé molekuly CRF₁ a mikroinjekce peptidergního CRF₁/ CRF₂ antagonisty do amygdaly (Děsit se čeho et al, 2006; Koob, 2008). Antagonisté CRF injektovali intracerebroventrikulárně nebo systémově také blokování potencovaných reakcí podobných úzkosti na stresory pozorované během protrahované abstinence z chronického ethanolu a účinky antagonistů CRF byly lokalizovány do CeA (Koob, 2008). Vysrážení z nikotinu způsobuje úzkostné reakce, které jsou také obráceny antagonisty CRF (Tucci et al, 2003; George et al, 2007).

Akutní abstinenční stav je tedy spojen se změnami uvnitř systému, které se projevují snížením dopaminergní aktivity v mesolimbickém dopaminovém systému a mezi systémovým náborem neurotransmiterových systémů, které přenášejí stres a účinky podobné úzkosti, jako je CRF a dynorphin. Jiné systémy neurotransmiterů, o nichž je známo, že se podílejí na emoční dysregulaci motivačních účinků odvykání od léků, zahrnují norepinefrin, látku P, vazopresin, neuropeptid Y (NPY), endokanabinoidy a nociceptin (Koob, 2008).

Fáze střelby / intoxikace

Většina případů závislosti je iniciována zneužíváním látek, které jsou hledány kvůli jejich hedonickým vlastnostem. Experimenty s drogami však vyplývají také z posilování účinků přizpůsobení se sociálním skupinám (tlak vrstevníků) s případným následným přenosem motivace k užívání léku pro jeho zesilující účinky. Zřídka může první použití léku souviset s jeho terapeutickými vlastnostmi (jako jsou opiátové analgetika pro bolest nebo stimulanty pro poruchu hyperaktivity s deficitem pozornosti). Jak ukazují předklinické studie, klíčovým prvkem posilovacích účinků léčiv je široce akceptováno, že zahrnují jejich schopnost vyvolat velké zvýšení extracelulárního dopaminu v limbických oblastech (včetně nucleus accumbens). I když je akutní samo-podávání léků dobrým zvířecím modelem pro intoxikaci drogami, je obtížné používat zvířecí modely pro hodnocení subjektivních korelátů zvyšování dopaminu vyvolaného léčivem. Studie zobrazování mozku u lidí byly nápomocné při dokazování, že zvyšování dopaminu vyvolané léky ve striatu (včetně ventrálního striata, kde se nachází nucleus accumbens) je spojeno se subjektivními deskriptory odměny (např. Potěšení, vysoká, euforie; Volkow et al, 1996b). Tyto studie navíc ukázaly, že rychlé změny dopaminu jsou spojeny se subjektivním vnímáním odměny, zatímco pomalé a stabilní zvýšení dopaminu tyto subjektivní reakce nevyvolává (Grace, 2000; Volkow a Swanson, 2003).

Klíčovými prvky jejich potenciálu závislosti jsou farmakokinetické vlastnosti léčiv, které ovlivňují rychlost podávání do mozku, stejně jako trvání jejich působení. Farmakokinetické vlastnosti určují dávky, způsoby podávání a četnost užívání léčiva v rámci dané epizody záchvatu. Například srovnání farmakokinetiky mozku kokainu a metamfetaminu ukazuje, že oba dosahují mozku velmi rychle (i když kokain je o něco rychlejší než metamfetamin), ale že kokain se z mozku vylučuje mnohem rychleji než metamfetamin (Obrázek 3). Tento rozdíl pomáhá vysvětlit, proč je kokain užíván každý 30 – 60min během záchvatu, zatímco metamfetamin se užívá každých pár hodin (lovec ptactva et al, 2008). Význam farmakokinetiky také pomáhá vysvětlit, proč se většina zneužívaných drog (s výjimkou alkoholu) aplikuje, kouří nebo odfrkne. Tyto cesty umožňují mnohem rychlejší dodání léku do mozku než při perorálním podání (Volkow et al, 2000). Farmakokinetika také pomáhá vysvětlit, proč stimulační léky, jako je methylfenidát nebo amfetamin, které také zvyšují dopamin, nejsou typicky vnímány jako posilující, když se užívají perorálně, jak bylo předepsáno terapeuticky (Chait, 1994; Volkow et al, 2001b).

Obrázek 3

Obrazy mozku získané v různých časech po podání pro [¹¹C] -metamfetamin a pro [¹¹C] kokain (n= 19 pro každý lék) zobrazující axiální roviny na úrovni, která transponuje bazální ganglia. Všimněte si rychlého vychytávání jak léků v mozku, tak v mozku ...

Klinické studie také ukázaly, že očekávání účinků léku významně ovlivňuje odměňující se odpovědi na léky, takže behaviorální i regionální mozková aktivační reakce mozku na drogu má tendenci být intenzivnější, když se očekává prospěšná droga ve srovnání s když je stejná droga neočekávaně přijata (Volkow et al, 2003). Závislost odměňujících účinků drogy na kontext a očekávání naznačuje důležitost dalších neurotransmiterů, jako je glutamát, který moduluje reaktivitu dopaminových buněk a uvolňování dopaminu v nucleus accumbens, pro odměňující účinky zneužívaných drog (Kalivas a Volkow, 2005).

Stupeň odstoupení / negativního vlivu

Odezva, která následuje po stádiu intoxikace drogami, se výrazně liší v závislosti na drogách a je ovlivněna chronicitou a četností jejího zneužívání. U některých léků, jako jsou opiáty, alkohol a sedativní hypnotika, může přerušení léčby u chronických uživatelů drog vyvolat intenzivní akutní abstinenční syndrom, který, pokud není správně zvládnut a pokud je závažný, může být někdy fatální. Všechny léky zneužívání jsou spojeny s motivačním abstinenčním syndromem charakterizovaným dysforií, podrážděností, emocionální úzkostí a poruchami spánku, které přetrvávají i po protrahovaném vysazení. Neurobiologie akutního abstinence je odlišná od protrahovaného nebo motivačního stažení a obě přispívají k relapsu. Během akutního vysazení bylo provedeno několik zobrazovacích studií. Jedna taková studie, že změřené změny dopaminu během vysazení heroinu neprokázaly pokles dopaminu v nucleus accumbens, který byl dříve hlášen při mikrodialýze v mozku hlodavců (Wang et al, 1997). Z této studie není jasné, zda výsledky odrážejí nedostatečné zapojení striatálního dopaminu během akutního vysazení u osob užívajících heroin nebo omezenou citlivost technologie pozitronové emisní tomografie (PET).

Mechanismy, které jsou základem akutní abstinence, jsou pravděpodobně specifické pro léčivo a odrážejí adaptace molekulárních cílů těchto léčiv. Například během prvních několika dní po vysazení kokainu dochází ke zvýšené citlivosti mozku na účinky léčiv zvyšujících GABA, což může odrážet downregulaci tohoto neurotransmiteru s chronickým užíváním kokainu (Volkow et al, 1998). Studie zobrazování mozku rovněž odhalily pokles endogenních opioidů během vysazování kokainu, což může přispět k podrážděnosti, malátnosti a dysforii, ke kterým dochází během této fáze motivačního odchodu (Zubieta et al, 1996).

Během protrahovaného vysazení, jakmile příznaky akutního abstinenčního příznaku ustoupily, zobrazovací studie prokázaly hypofunkci dopaminových drah, což bylo prokázáno snížením D₂ exprese receptoru a snížení uvolňování dopaminu, které může přispět k anhedonii (tj. snížená citlivost na odměňující stimuly) a amotivaci hlášené osobami závislými na drogách během protrahovaného vysazení (Volkow et al, 1997b, 2007; Martinez et al, 2004, 2005). Snížená reaktivita dopaminu na zesilující stimuly je také přítomna po protrahovaném vysazení alkoholu, když akutní fyzický odchod ustupuje. Na rozdíl od snížené citlivosti na odměny (včetně odměn za léčiva), zobrazovací studie uvádějí, že během detoxikace dochází také ke zvýšené citlivosti na podmíněné podněty. Například abstinence od kouření může dramaticky potencovat nervové reakce na kouření související podněty (McClernon et al, 2009). Tyto podmíněné reakce udržují cyklus abstinence a relapsu, který charakterizuje poruchy užívání látky (Childress et al, 1988).

Kromě toho, zobrazovací studie hodnotící markery funkce mozku ukázaly, že uživatelé drog testovaní během protrahované detoxikace vykazují známky narušené aktivity frontálních oblastí, včetně dorsolaterálních prefrontálních oblastí, cingulárního gyrusu a orbitofrontálního kortexu, který je hypotézou, že je základem jejich zhoršené inhibiční kontroly a a přispět k relapsu (viz následující část diskuse).

Mesolimbický dopaminový systém: Motivační výkyvy, Salience Attribution

Jedna z hlavních hypotéz vedoucích k neuroplasticitě spojené se závislostí je zaměřena na mesolimbický dopaminový systém. Hypotéza je, že drogy zneužívání, zejména kokain a amfetamin, zvyšují uvolňování dopaminu déle prodlouženým a neregulovaným způsobem než přirozené stimuly, což má za následek změny synaptické plasticity jak v dopaminovém systému, tak v dopamin-receptivních neuronech (Wolf, 2002). Tyto změny nakonec uzurpují normální učební mechanismy, které posunují neurocircuitry do asociací nebo formy učení se zvyklostí, které přetrvávají v případě významných nepříznivých důsledků (součást kompulzivity; Everitt a Wolf, 2002; Hyman et al, 2006).

Zvířecí modely behaviorální senzibilizace se zaměřily převážně na zvýšený lokomoční aktivační účinek psychomotorických stimulačních léků u zvířat s anamnézou expozice stimulantů. Tyto studie odhalily bohatou neuroplasticitu spojenou s mesolimbickými dopaminovými systémy a její terminální projekci na ventrální striatum (kde se nachází nucleus accumbens). Léky zneužívání indukují krátkodobé i dlouhodobé modifikace střelby dopaminových neuronů ve VTA (Bonci et al, 2003). Studie ukázaly, že prasknutí dopaminových neuronů ve VTA se zdá být v korelaci s orientační odpovědí na smyslový podnět (Svobodný člověk et al, 1985). Jediný in vivo expozice kokainu nebo amfetaminu indukuje dlouhodobou potenciaci (LTP) AMPA-zprostředkované excitační neurotransmise v dopaminových neuronech (Bezmocný et al, 2001). Potenciace synaptických AMPA odpovědí byla hypoteticky zvýšena, aby se zvýšila incidence burstového střelby (Jones a Bonci, 2005). Trvalé LTP trvající 3 měsíců abstinence bylo indukováno u VTA u potkanů, kteří aktivně sami podali kokain, ale ne u pasivně injikovaných krys (Chen et al, 2008). Podobné účinky indukce LTP přenosu glutamátu na neurony dopaminu byly pozorovány u morfinu a nikotinu (Saal et al, 2003).

Více chronické opakované podávání psychostimulancií však nevedlo k senzibilizaci mesolimbické aktivity dopaminu, měřeno pomocí in vivo mikrodialýza (Maisonneuve et al, 1995). Rozšířený přístup ke kokainu navíc nevyvolává lokomoční senzibilizaci (Ben-Shahar et al, 2004), ale vytváří citlivou stereotypní reakci (Ferrario et al, 2005). Navíc osoby, které zneužívají kokain, vykazovaly zmírněné reakce dopaminu, když byly vystaveny stimulačnímu léku, což je opak oproti předpokladům zvýšené senzibilizace mesolimbické aktivity dopaminu (Volkow et al, 1997b; Martinez et al, 2007).

Ventral Striatum: Incentivní Salience cesty, Salience Attribution

Další plasticitou spojenou s behaviorální senzibilizací je přetrvávající zesílení excitačních synaps nucleus accumbens, které je pozorováno po opakované expozici léčivem, po níž následuje prodloužené období bez léčiv (Kourrich et al, 2007). Opakované podávání kokainu zvyšuje neurotransmisi glutamátu pouze u potkanů, které vykazovaly behaviorální senzibilizaci (Prorazit et al, 1996). Myši senzibilizované na kokain navíc prokázaly zvýšení LTP v řezech nucleus accumbens během vysazení, což pravděpodobně odráží zvýšenou aktivitu glutamátergní aktivity (Yao et al, 2004). Zvýšený poměr povrchově-intracelulární receptory glutamátu-1 (GluR1) byl pozorován 21 dní po poslední injekci kokainu, což naznačuje, že se pomalu rozvíjí redistribuce receptorů AMPA na povrch neuronů nucleus accumbens, zejména u těch, kterým chybí GluR2 (Boudreau a Wolf, 2005; Conrad et al, 2008). Zvýšení AMPA receptorů na buněčném povrchu závisí na aktivaci dopaminu D₁ receptory a následné signalizace protein kinázy A (Chao et al, 2002). Funkčně, nadměrná exprese GluR1 v nucleus accumbens usnadnila zánik odpovědí, které hledají kokain (Sutton et al, 2003) a zvýšených prahových hodnot pro stimulaci odměny mozku, což odráží sníženou odměnu a případně snížené motivované chováníTodtenkopf et al, 2006). Jediná reexpozice kokainu během prodlouženého vysazení však způsobila synaptickou depresi, která může odrážet zvýšené uvolňování glutamátu během reexpozice kokainu (Kourrich et al, 2007). Zvědavě, zvýšení exprese AMPA receptoru pozorované u kokainu se nevyskytuje u potkanů ​​senzibilizovaných na amfetamin, což vede k hypotéze různých funkčních účinků glutamátových projekcí na nucleus accumbens během kokainu. vs abstinenční amfetamin (Nelson et al, 2009).

V souladu s výsledky změněné transmise glutamátové neurotransmise u potkanů ​​senzibilizovaných kokainem ukázaly studie mikrodialýzy a mikroinjekce injekcí, že po chronickém kokainu dochází ke snížení bazálního uvolňování glutamátu, ale senzitizované uvolňování synaptického glutamátu během opětovného zahájení vyhaslého hledání léků u potkanů ​​(Kalivas a O'Brien, 2008; McFarland et al, 2003). Předpokládá se, že tato glutamátová dysregulace je způsobena sníženou funkcí výměníku cystinu a glutamátu (Pekař et al, 2003) a desenzibilizace receptoru metabotropního glutamátu mGlu2 / 3. Nižší bazální hladiny glutamátu, kombinované se zvýšeným uvolňováním synaptického glutamátu z aktivace prefrontálních kortexových aferentů na nucleus accumbens, jsou předpokládány tak, že mají za následek snahu zapojit se do hledání drog (Kalivas, 2004).

Tyto dlouhodobé synaptické účinky způsobují jak snížení glutamátové neurotransmise během chronického podávání léku, tak i trvalé zvýšení účinnosti glutamátergické synaptické neurotransmise během opětovného vysazení po vysazení. Tyto dynamické změny mohou podpořit buněčnou excitaci, která je považována za důležitý substrát pro senzibilizaci a učení související s drogami v návykovém stavu (Kauer a Malenka, 2007; Vlk et al, 2004).

Jak již bylo naznačeno na zvířecích modelech, velikost uvolňování striatálního dopaminu (zejména v jeho ventrálním aspektu) u lidí koreluje pozitivně se hedonickou odpovědí na většinu drog zneužívajících léčiva, včetně amfetaminu (Drevets et al, 2001), kokain (Volkow et al, 1997a), methylfenidát (Volkow et al, 2002) a nikotin (Sharma a Brody, 2009). Rychlé a suprafyziologické zvýšení dopaminu závislé na léčivech pravděpodobně napodobuje změny dopaminu vyvolané fázovým dopaminovým vypalováním buněk, které se vyskytuje v reakci na výrazné podněty, čímž kategorizuje zkušenosti s drogami jako takové, které jsou vysoce výrazné, což je zkušenostní výsledek, povzbuzuje pozornost a podporuje vzrušení, podmíněné učení a motivaci (Volkow et al, 2004b). Na základě nálezů u laboratorních zvířat se předpokládá, že časté vystavení těmto lékovým reakcím u uživatelů drog bude mít za následek rekalibraci prahových hodnot aktivace dopaminu (odměny) pro přírodní zesilovače.

Lze tedy uvažovat o vývoji změny v palbě u mesolimbických dopaminových neuronů, která začíná jedním podáním léku, vyvíjí se nejprve do LTP ve VTA, pak nucleus accumbens, a prostřednictvím zpětnovazebních smyček následně zabere dorzální striatum. Kromě toho mohou následovat dlouhodobé změny v CeA a mediální prefrontální kůře a v kombinaci s dysregulací mozkových stresových systémů (viz níže) může být silným hnacím motorem pro hledání drogy, a to i měsíců po stažení léčiva (Obrázek 4 a and55).

Ventrální striatum / dorzální striatum / thalamus: dobrovolné k návykovému hledání léčiv

Hypotéza, že dorzální striatální obvody mají klíčovou roli ve vývoji obvyklého kompulzivního užívání kokainu, je podpořena údaji, které dokládají důležitost pro dorzální striatum při učení podnětů a odezvy (odezva).Yin et al, 2005) a studie mikrodialýzy, které prokázaly, že prodloužené uvolňování kokainu, které se projevuje zvýšeným uvolňováním dopaminu v dorzálním striatu, ale nikoliIto et al, 2002). Odpojení ventrálního striata od dorzálního striata u potkanů, kteří si sami podávali kokain podle plánu druhého řádu, ukázalo pouze deficit u zvířat s dobře zavedeným „nutkavým“ příjmem, ale nikoli u zvířat, která nedávno získala plán druhého řádu (Belin a Everitt, 2008). Hypotéza je tedy taková, že drogová závislost představuje změny v asociativních strukturách, které se stávají automatickými nebo obvyklými, a zahrnuje postupné zapojení dorzálních striatálních mechanismů.

Studie na zvířatech silně naznačují, že při opakovaném vystavení účinkům léků mohou neutrální stimuly, které jsou spojeny s léčivem, nakonec samy o sobě zvýšit schopnost dopaminu zvyšovat. Studie zobrazování mozku to potvrdily u závislých lidí (Volkow et al, 2008a; Heinz et al, 2004). Tyto studie ukázaly, že podněty spojené s léky vyvolaly zvýšení dopaminu v dorzálním striatu (caudate a putamen), což je efekt, který koreloval s vlastními zprávami o touze. Skutečnost, že velikost zvýšení dopaminu vyvolaného narážkami byla spojena se stupněm závažnosti závislosti, zdůrazňuje význam těchto podmíněných dopaminových odpovědí v procesu drogové závislosti u lidí.

Klinické studie také ukázaly, že striatální pomalé zvyšování dopaminu vyvolané akutním podáváním perorálního methylfenidátu nevyvolává touhu u osob užívajících kokain, pokud nejsou vázány na podněty spojené s drogami (Volkow et al, 2008a). To s největší pravděpodobností odráží skutečnost, že touha vyplývá z rychlého zvýšení dopaminu dosaženého fázovým dopaminovým vypalováním, na rozdíl od pomalého zvyšování dopaminu dosaženého při tonickém dopaminu a při experimentu s perorálním methylfenidátem. Ve skutečnosti intravenózní podání methylfenidátu, které vede k rychlému zvýšení dopaminu, vyvolává intenzivní touhu.

Studie zobrazování mozku také ukázaly, že u subjektů závislých na drogách tyto procesy zahrnují orbitofrontální kortex, mozkovou oblast, která se podílí na přisuzování a motivaci závažnosti, jejichž narušení má za následek kompulzivitu a je oblastí mozku s těžkými projekcemi do dorzálního striata. . Gingus cingulate je také zapojený a je oblast mozku zapletená do inhibiční kontroly a řešení konfliktu, narušení kterého vyústí v impulzivitu (Volkow et al, 2004b). Kromě toho u subjektů závislých na kokainu, ale nikoliv u osob, které nejsou závislé na léčbě, intravenózní podání methylfenidátu, o němž se uvádí, že osoby užívající kokain vykazují podobné účinky jako u kokainu, aktivovaly orbitální a mediální prefrontální kortikuly a tato aktivace byla spojena s touhou po kokainu (Volkow et al, 2005). Podobně u subjektů závislých na marihuaně, ale ne u jedinců bez léčby, akutní podání A⁹-THC aktivoval obitofrontální kortex (Volkow et al, 1996a). Aktivace obitofrontálního kortexu a cingulate gyrus je také spouštěna podmínkami podněty, které předpovídají odměnu a spoušť toužení (McClernon et al, 2009). Zajímavé je, že se jedná o regiony, které regulují vypalování a uvolňování dopaminových buněk, které jsou považovány za nezbytné pro zvýšení motivačních motivačních hodnot drog u závislých jedinců (zrcadlení hypotézy založené na studiích na zvířatech; Volkow et al, 1999). Když se kombinují, tato pozorování silně naznačují, že zvýšení dopaminu spojené s podmíněnými podněty není primární odpovědí, ale spíše výsledkem zpětné stimulace dopaminových buněk, s největší pravděpodobností glutamátergických aferentů z prefrontálního kortexu a / nebo amygdaly. Na základě těchto nálezů se předpokládá, že aktivace obitofrontálního kortexu se současným zvýšením dopaminu produkovaného léčivem přispěje ke kompulzivní spotřebě léčiva, která charakterizuje závislost na drogách u závislých jedinců (Volkow et al, 2007).

Ve studiích s lidským neuroimagingem se ukazuje, že prefrontální kortex (orbitofrontální, mediální prefrontální, prelimbický / cingulární) a basolaterální amygdala jsou kritické pro touhu vyvolanou léky a cue u lidí (Franklin et al, 2007). V prefrontálních oblastech (např. Cingulární gyrus a obitofrontální kortex) byly tyto změny spojeny s redukcí striatálního dopaminu D₂ dostupnost receptorů pozorovaná u závislých subjektů (\ tHeinz et al, 2004; Volkow et al, 1993, 2001a, 2007). Tyto asociace mohou buď odrážet narušení frontálních oblastí mozku sekundárních ke změnám aktivity striatálního dopaminu, nebo alternativně mohou odrážet primární narušení frontálních oblastí, které regulují aktivitu dopaminových buněk. Nedávná studie PET poskytla důkazy o tom, že prefrontální oblasti mozku regulují hodnotu odměn modulováním zvýšení dopaminu ve ventrálním striatu, regulačním mechanismu, který se u závislých jedinců stává nefunkčním (Volkow et al, 2007).

Doprovodná dopaminová a glutamátová neurotransmise v dorzálním striatu, regionu, který je zapojen do učení návyku a iniciace činnosti, je tedy zapojena do cue / kontextově závislé touhy. Dorsální striatum jako takové může být základní složkou závislosti (Volkow et al, 2006). Výzkum nových strategií pro inhibici odezvy dopaminu a glutamátu podmíněné cue je hlavním cílem současných snah o rozvoj léků.

Thalamus nebyl studován jako extenzivně v kontextu závislosti. Vzhledem ke své integrační funkci v regulaci modulace vzrušení a pozornosti je však tato oblast stále více zapojena do procesu závislosti. Například intravenózní podání stimulačního léčiva u osob užívajících kokain, ale nikoli u kontrol, zvýšilo neurotransmisi dopaminu v thalamu, což je účinek spojený s touhou (Volkow et al, 1997a). Naproti tomu ve srovnání s kontrolami vykazují osoby užívající kokain při provádění kognitivních funkcí hypoaktivaci thalamu, která může odrážet noradrenergní a / nebo dopaminergní deficity (Tomasi et al, 2007b). Podobně bylo hlášeno, že thalamus vykazuje zeslabenou aktivaci při provádění vizuálního kognitivního úkolu u kuřáků vystavených nikotinu (Sharma a Brody, 2009). Tyto výsledky naznačují, že thalamické abnormality u osob užívajících kokain mohou přispět nejen k poruchám smyslového zpracování a pozornosti, ale také k toužení. Je zajímavé, že změny v přenosu dopaminu v thalamu a striatu se zdají být zapojeny do zhoršení kognitivního výkonu (např. Vizuální pozornosti a pracovní paměti), které neúprosně následují období deprivace spánku (Volkow et al, 2008b). Proto je oprávněn větší výzkum, který vychází z dostupných předběžných údajů.

Dorsolaterální frontální kortex, nižší čelní kortex, Hippocampus: Kognitivní kontrola, zpožděné zdrcení a paměť

Závislost také zahrnuje poruchy v kortikálně regulovaných kognitivních a emocionálních procesech, které způsobují nadhodnocení posilovačů léčiv na úkor podhodnocení přírodních zesilovačů a deficitů v inhibiční kontrole léčebných odpovědí (Goldstein a Volkow, 2002). Jako výsledek, underperforming prefrontal systém je široce věřil být rozhodující pro proces závislosti.

Jednou ze složek v takovém systému je kontrola impulzů, která patří mezi nejsilnější kognitivní rizikové faktory pro poruchy užívání látek. Zdá se, že kokain má přímý vliv na impulsní kontrolu neurobiologie. Po intravenózní injekci kokainu uživatelé kokainu ve skutečnosti prokázali zlepšení úlohy inhibice motorické odpovědi a současně zvýšenou aktivaci v pravé dorsolaterální a nižší frontální kůře (Garavan et al, 2008). Vzhledem k tomu, že tyto oblasti jsou považovány za důležité při řízení impulsů, toto pozorování naznačuje, že některé z akutních účinků kokainu mohou ve skutečnosti zprostředkovat přechodný obrat chronické hypofunkce v obvodech pro řízení impulsů.

Další důležitou funkcí, která sídlí ve frontokokortálních oblastech, je možnost volby mezi malými a okamžitými odměnami ve srovnání s velkými, ale odloženými odměnami, které lze měřit pomocí zpožděného diskontního úkolu. Nedávná studie zjistila, že jak dorsolaterální, tak i inferolaterální objemy frontální kortexové šedé hmoty nepřímo korelovaly s preferencí okamžitého uspokojení během rozhodování (Bjork et al, 2009). Toto zjištění naznačuje, že abnormality ve frontokokortálních oblastech mohou být základem neschopnosti zpozdit uspokojení, což je vlastnost, která je charakteristická pro závislost a jiné psychiatrické poruchy.

Neurální substráty paměti a podmíněného učení patří mezi hlavní okruhy, které v reakci na chronickou expozici drogám podstupují aberantní neuroadaptace (Volkow et al, 2004a). Byly navrženy různé paměťové systémy, které se podílejí na drogové závislosti, včetně podmíněného stimulačního učení (prostřednictvím nucleus accumbens a amygdala), zvykového učení (přes kaudate a putamen) a deklarativní paměti (přes hipokampus); Bílá, 1996), která je předmětem této sekce.

Během posledních deseti let mnoho provokativních studií na zvířatech naznačilo, že návykové léky mohou narušit neurogenezi v hipokampu dospělých (Canales, 2007). Bylo prokázáno, že poškození ventrálního subikula hipokampu ovlivňuje samopodání kokainu u potkanů ​​(Caine et al, 2001). Tyto pozorování poskytly pohled na možné zapojení dysregulovaného hipokampu do závislosti na lidech. Tato hypotéza je rozšířením současných znalostí, protože hipokampus je v kontextuálním podmíněnosti široce vnímán jako důležitý, a to ve zpracování kontextuálních podnětů, kterými lze přistupovat a získávat vzpomínky. Deklarativní paměť byla již dlouho známa tím, že je zapojena do učení a propojování afektivních podmínek nebo okolností se zkušenostmi s užíváním drog. Studie s PET a funkční magnetickou rezonancí ukázaly, že cue-elic vyvolaná touha, stejně jako akutní intoxikace, aktivuje hippocampus a amygdala (Volkow et al, 2004a). Například touha, že se uživatelé kokainu setkávají s expozicemi souvisejícími s drogami, je doprovázena zvýšením průtoku krve v distribuované oblasti zapojené do několika forem paměti, včetně amygdaly (Childress et al, 1999; Grant et al, 1996; Kilts et al, 2001) a hipokampu (Kilts et al, 2001).

Nové přístupy k narušení zpětné konsolidace paměti proto mohou pomoci narušit silné vazby mezi kontextem a drogami (Lee, 2008; Závětří et al, 2005). Zajímavě, βblokátory již ukázaly slibnou schopnost inhibovat podmíněné reakce na přirozené zesilovače a averzivní stimuly (Lenka P. et al, 2003). Navíc výsledky z nedávnější studie naznačují, že na léčbu navozené podmíněné reakce mohou být také citlivé βléčba blokády (Milton et al, 2008). Podobně se zdá být opodstatněný i další výzkum léčiv zvyšujících GABA. Zdá se, že GABAergická stimulace, která může zmírnit Pavloviánovu kondici, narušuje odezvu na zneužívání drog u zvířat (Volkow et al, 2004a) a může být užitečnou strategií k léčbě závislosti na lidech (Dewey et al, 1998).

Toto je publikace číslo 20084 od Scripps Research Institute. Příprava této práce byla podpořena Pearsonovým centrem pro výzkum alkoholismu a závislosti a National Institutes of Health Granty AA12602, AA08459 a AA06420 z Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismu; DA04043, DA04398 a DA10072 z Národního institutu pro zneužívání drog; DK26741 z Národního ústavu pro diabetes a zažívací a ledvinové onemocnění; a 17RT-0095 z programu pro výzkum nemocí souvisejících s tabákem ze státu Kalifornie. Děkujeme Michaelu Arendsovi a Rubenovi Balerovi za pomoc při přípravě papíru.