Neuroimaging a užívání drog u primátů. (2011)

FULL STUDY

Psychofarmakologie (Berl). 2011 Jul; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

Abstraktní

zdůvodnění

Neuroimaging techniky vedly k významnému pokroku v našem chápání neurobiologie užívání drog a léčby drogové závislosti u lidí. Neuroimaging přístupy poskytují silný translační přístup, který může spojit nálezy od lidí a laboratorních zvířat.

Objektivní

Tento přehled popisuje využití neuroimagingu k pochopení neurobiologického základu užívání drog a dokumentuje úzkou shodu, která může být dosažena mezi neuroimagingem, neurochemickými a behaviorálními koncovými body.

výsledky

Studium interakcí léčiv s transportéry dopaminu a serotoninu in vivo identifikoval farmakologické mechanismy působení spojené s odpovědností za zneužívání stimulantů. Neuroimaging identifikoval rozšířený limbický systém, včetně prefrontal cortex a anterior cingulate, jako důležitý neuronal obvody, které jsou základem užívání drog. Schopnost provádět v rámci subjektu dlouhodobé hodnocení chemie mozku a neuronální funkce zlepšila naše úsilí dokumentovat dlouhodobé změny receptorů dopaminu D2, transportérů monoaminů a prefrontálního metabolismu v důsledku chronické expozice léku. Dysregulace funkce dopaminu a metabolické změny mozku v oblastech zapojených do systému odměňování byly spojeny s užíváním drog, kognitivním poškozením a léčebnou odpovědí.

Závěry

Experimentální návrhy využívající neuroimaging by měly brát v úvahu dobře dokumentované determinanty užívání drog, včetně farmakokinetických úvah, historie subjektu a proměnných prostředí. Mezi metodické otázky, které je třeba zvážit, patří omezené molekulární sondy, nedostatek neurochemické specificity ve studiích aktivace mozku a potenciální vliv anestetik ve studiích na zvířatech. Tyto integrační přístupy by však měly mít důležité důsledky pro pochopení chování při užívání drog a léčby drogové závislosti.

Klíčová slova: PET zobrazování, fMRI, samopodání, průtok krve mozkem, metabolismus mozku, dopamin, serotonin, stimulanty, kokain, primáty jiné než lidské
Přejít na:

Úvod

Již více než 50 je známo, že chování při užívání drog může být udržováno u laboratorních zvířat. Včasné studie zkoumaly účinky morfinu u primátů závislých na opiátech (Šrouby 1986; Spragg 1940; Thompson a Schuster 1964). V té době se předpokládalo, že k udržení užívání léků u laboratorních zvířat je nutná fyzická závislost a že užívání léků je udržováno zmírněním averzivních abstinenčních příznaků. V průkopnické studii však Deneau, Yanagita a Seevers (1969) zdokumentovali, že opice rhesus závislé na neléčivé látce by získaly trvalé podávání různých sloučenin, včetně morfinu, kokainu, ethanolu a kodeinu. Tato počáteční demonstrace byla následně potvrzena širokou škálou léků v širokém spektru podmínek. Kromě toho došlo k revoluci v konceptualizaci chování při užívání drog u laboratorních zvířat, neboť prokázalo, že snížení nebo odstranění averzivních abstinenčních příznaků nebylo pro udržení užívání léků nezbytné. Ve shodě s výsledky studií zkoumajících udržení chování při porodu potravin nebo ukončení averzivních podnětů (Kelleher a Morse 1968), samopodání drog se stalo pojmem pojatým jako důsledek posilování účinků. Nyní je dobře známo, že chování při užívání drog je určeno řadou proměnných, včetně dávky, farmakokinetiky a neurochemie léčiva, historie organismu, proměnných prostředí a subjektivních účinků vyvolaných léky.

V kombinaci s behaviorální farmakologií vedly neinvazivní neuroimagingové techniky k významnému pokroku v našem chápání neurobiologie chování při užívání drog a léčby drogové závislosti u lidí. Neuroimaging přístupy mají zřetelnou a neobvyklou sílu, že stejná technika může být použita u laboratorních zvířat a lidských subjektů, což umožňuje silný translační přístup, který může spojit nálezy od lidí a laboratorních zvířat. Laboratorní zvířecí modely doplňují lidský výzkum tím, že umožňují zpočátku naivní látky a dlouhodobé návrhy, které podporují charakterizaci neurobiologických změn v rámci subjektu spojených s chronickým užíváním drog. Kromě toho použití laboratorních zvířat zajišťuje vysokou úroveň experimentální kontroly a dobře zdokumentované historie léků, které nemusí být ve studiích u lidských subjektů tak široce dostupné.

Značné důkazy naznačují, že neuroanatomie nelidského primáta, odezvy na léčiva a chování nabízejí zřetelné výhody pro použití neuroimagingu ve studiu užívání léků ve srovnání s jinými laboratorními modely na zvířatech. Organizační struktura a vazby v oblastech mozku s významnými rolemi v užívání drog, jako je striatum a prefrontální kortex, mohou mít vlastnosti jedinečné pro primáty (Haber 1986; Haber a Fudge 1997; Haber a Knutson 2010; Haber a McFarland 1999). Jak bude popsáno, dopamin je klíčovým neurotransmiterem při užívání drog a existují výrazné rozdíly v kortikálních inervacích dopaminovými projekcemi mezi hlodavci a primáty (Berger a kol. 1988; Haber et al. 2006). Ve srovnání s hlodavci jsou nehumánní primáti více podobní lidem ve farmakokinetice a metabolismu několika tříd léčiv včetně 3,4-methylendioxymetamfetaminu (MDMA) (Banks et al. 2007; Weerts a kol. 2007). Navíc distribuce zobrazovacích sond v mozku vykazuje určitou heterogenitu dokonce i v primátech, což naznačuje, že se mohou vyskytnout větší rozdíly, když se porovnávají řády (Yokoyama et al. 2010). A konečně, nelidští primáti vykazují komplexní sociální chování, které poskytuje jedinečné příležitosti pro zkoumání vlivu životního prostředí na posilovací účinky drog (Morgan a kol. 2002; Nader a Czoty 2005; Nader a kol. 2008).

Až na několik výjimek využívají neuroimagingové studie u nelidských primátů pozitronovou emisní tomografii (PET), emisní tomografii s jednou fotonovou emisí (SPECT) nebo funkční zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI). Tyto techniky budou tedy předmětem současného přezkumu. Výzkumníci použili jaderné zobrazování s PET a SPECT, aby definovali behaviorálně relevantní rozsah dávek a farmakokinetiku léčiv s vysokou odpovědností za zneužívání v lidském a nelidském primátovém mozku. S vývojem nových radiotrakerů a zvýšeným rozlišením zobrazovacích systémů byly k charakterizaci techniky nukleární medicíny použity také in vivo neurochemické účinky zneužívaných léků, včetně účinků na receptory a transportéry neurotransmiterů. Dokumentace dlouhodobých neurobiologických důsledků dobře charakterizované historie léků navíc vedla k novým poznatkům o patologii a léčbě drogové závislosti. Významného pokroku bylo dosaženo ve studiu environmentálních determinantů chování užívajících drogy pomocí nukleární medicíny a fMRI technik. Tyto techniky navíc informovaly o našem chápání neurobiologie subjektivních účinků vyvolaných léky.

Přejít na:

Farmakologické zobrazování

Neuroimagingové techniky poskytují minimálně invazivní přístup k pochopení účinků léků na funkci centrálního nervového systému (CNS) a nervových mechanismů, které jsou základem chování užívajícího drogy. V PET zobrazování jsou zájmové ligandy radioaktivně značeny nestabilními atomovými izotopy (viz Fowler a kol. 2007; Phelps a Mazziotta 1985; Senda a kol. 2002). Detekční pole a počítačové algoritmy mapují zdroj a koncentraci radiotraceru. Pro použití v PET neuroimagingu, který umožňuje, byly vyvinuty četné radiotrakery in vivo měření rozsahu účinných dávek, farmakokinetiky mozku a neurochemie mozku. Důležitou výhodou zobrazování PET oproti jiným přístupům je to, že chemické vlastnosti radioaktivních látek se v podstatě neliší od neznačeného ligandu, což umožňuje studium funkce s minimálními změnami farmakologických vlastností. SPECT je související přístup, který používá různé radiotracers, které emitují jeden foton. Vzhledem k metodologickým rozdílům má SPECT zobrazování nižší citlivost a rozlišení ve srovnání s PET zobrazováním a používá se méně často.

Ve fMRI je funkce typicky studována pomocí silných statických magnetických polí, silných a rychle se měnících magnetických gradientů a technik Fourierovy rekonstrukce. Studie fMRI používající kontrast krevní hladiny kyslíku (BOLD) jsou nejrozšířenější a odvozují změny funkce neuronů fyziologickými změnami v hemodynamice a metabolismu kyslíku (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). Ve srovnání s PET a SPECT poskytuje fMRI vyšší časové a prostorové rozlišení pro mapování mozkové aktivity, což umožňuje přesnější měření určitých neurobiologických změn, které vyplývají z chování při užívání drog. Farmakologické zobrazování je jednoduše definováno jako použití zobrazovacích technik v souvislosti s podáváním léčiv, a proto bylo použito ke studiu akutních účinků návykových látek. Drtivá většina výzkumu zneužívání drog, který využil neuroimaging u primátů, se zaměřila na kokain a příbuzné stimulanty. Současný přezkum se proto zaměří na zneužívané stimulanty.

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti léčiva jsou důležitým determinantem chování při užívání drog. Vzhledem k rychlé farmakokinetice tohoto způsobu podávání se chování při užívání léků typicky studuje na laboratorních zvířatech intravenózními infuzemi léků závislými na chování organismu. Jednoduchým a přímočarým způsobem regulace časového průběhu léku je změna rychlosti infuze léčiva. V takových studiích změny rychlosti infuze dramaticky mění chování při užívání léků. Ve velmi ilustrativním příkladu byly opicím rhesus poskytnuty přístup ke kokainovému podávání při různých rychlostech infuze v různých relacích. Při zpomalení rychlosti infuze se monotónně snížilo chování při užívání drog. U nejpomalejší rychlosti infuze již dávka kokainu, která udržovala chování při užívání léků při jiných rychlostech infuze, již nečeká. Jinými slovy, při této rychlosti infuze tato dávka kokainu již nepůsobila jako zesilovač (Panlilio et al. 1998). Podobné nálezy byly hlášeny u obou opic (Woolverton a Wang 2004) a lidské subjekty (Abreu et al. 2001; Marsch a kol. 2001; Nelson a kol. 2006).

Kromě studií zkoumajících změny rychlosti infuze byla rovněž stanovena farmakokinetika jako determinant chování při užívání léků, a to porovnáním účinků léčiv s podstatně odlišnými časovými průběhy účinku. Za tímto účelem bylo vyvinuto několik fenyltropanových analogů kokainu, které se liší svým neurochemickým a farmakokinetickým účinkem. Když se neurochemické účinky shodovaly s kokainem, ale farmakokinetické proměnné se lišily, opice samy podávaly drogy s pomalejšími dávkami a delší dobou trvání účinku než kokain za nižší sazby než kokain podaný samostatně (Howell a kol. 2007; Howell a kol. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox a kol. 2002). PET neuroimaging biodistribuce a kinetiky léků přispělo k lepšímu pochopení mechanismu účinku kokainu a příbuzných stimulantů. Včasná studie byla zaměřena na distribuci vazby kokainu v mozku anestetizovaných paviánů pomocí [11C] -značený kokain (Fowler a kol. 1989). Vazba kokainu byla heterogenní, ale vykazovala určitou selektivitu pro striatální oblasti bohaté na dopaminový transportér (DAT). Vazba na striatální kokain byla inhibována předběžným ošetřením farmakologickými dávkami inhibitorů kokainu a DAT, ale nikoli inhibitory norepinefrinového transportéru (NET) nebo transportéru serotoninu (SERT). Přímé srovnání u lidských subjektů ukázalo podobné rozdělení vazby s nejvyšší koncentrací ve striate. Následná studie dokládá významné překrývání v rozdělování závazků [11C] -značený kokain a methylfenidát (Volkow a kol. 1995). Důležité je, že byl vytvořen přímý vztah mezi vlastními zprávami o „vysoké“ hodnotě VAS vyvolané kokainem a časovým průběhem vstřebávání striatu (Volkow a kol. 1997a). Následující studie srovnávala hladiny obsazení DAT kokainem, který byl podáván přes různé trasy (Volkow a kol. 2000). Ačkoli podobné úrovně obsazenosti DAT byly získány napříč všemi způsoby podání, kouřový kokain s nejrychlejším nástupem účinku indukoval signifikantně větší self-reporty „vysokého“ na VAS než intranasální kokain, což opět zdůrazňuje význam farmakokinetických faktorů u subjektivních pacientů. účinky kokainu. Tyto studie společně dokazují, že distribuce a kinetika léků v mozku silně předpovídají klíčové determinanty chování při užívání drog, včetně neurochemických a subjektivních účinků.

V nedávné době byla farmakokinetika metamfetaminu v mozku srovnána s kokainem u paviánů s anestézií pomocí [11C] -značený d-metamfetamin a (-) kokain (Fowler a kol. 2007). Výsledky ukázaly, že pomalejší clearance metamfetaminu ve srovnání s kokainem pravděpodobně přispěla k jeho dlouhodobějším stimulačním účinkům. A konečně, zesilující účinky několika analogů kokainu byly porovnány s časovým průběhem absorpce [.11C] -značené léky v putamenu vzhůru opic rhesus (Kimmel a kol. 2008). Analogy kokainu byly spolehlivě podávány samy, ale četnost odpovědí byla nižší než u kokainu. Důležité je, že existoval jasný trend směřující k inverznímu vztahu mezi dobou přebírání [.11C] -značené léky v putamenu a maximální počet iv infuzí obdržených tak, že rychlejší léčiva vyvolala vyšší hladiny odpovědi ve srovnání s léky s pomalejším nástupem. Mezi časovým průběhem příjmu léčiva v mozku a zvýšením extracelulárního dopaminu vyvolaného léčivem v kaudátu (také v kaudátu) byla také úzká souvislostCzoty a kol. 2002; Ginsburg a kol. 2005; Kimmel a kol. 2008; Kimmel a kol. 2007). Tyto studie jasně ukazují, že měření biodistribuce a kinetiky PET přímo předpovídají užívání drog napříč drogami a mezi subjekty. Vzhledem k tomu, že tyto studie zkoumaly výlučně účinky stimulancií, je třeba zjistit, zda se tyto techniky ukáží jako užitečné při aplikaci na jiné třídy léčiv.

Neurochemie

Dalším důležitým determinantem chování užívajícího léky je základní neurochemie zkoumaného léčiva. Obecně, zesílení chování různými stimuly bylo spojeno s neurotransmiterem dopaminem. V jedné z nejrozšířenějších studií účinků psychomotorických stimulantů byla prokázána významná korelace mezi účinností řady analogů kokainu podávaných samostatně a jejich afinitou u DAT (Ritz a kol. 1989). Tato studie byla podpořena dalším výzkumem, který ukazuje, že selektivní DAT inhibitory fungují jako pozitivní zesilovače (Wilcox a kol. 2002). Důležité je, že tyto údaje jsou v ostrém kontrastu s účinky selektivních inhibitorů SERT nebo NET, protože nebylo zjištěno, že by tyto sloučeniny byly samy podávány laboratorními zvířaty a nevykazují významnou odpovědnost za zneužití (Howell 2008; Howell a Byrd 1995).

U lidských subjektů, v souladu s údaji získanými z nelidských primátů, byl dopamin spojen s užíváním drog. Tyto studie byly primárně prováděny s použitím neuroimagingu a mnoho z výsledků je v úzkém souladu s předklinickými studiemi prováděnými na nečlověčích primátech. Např. Subjektivní účinky kokainu (např. Subjektům)Volkow a kol. 1997a) nebo methylfenidátu (Volkow a kol. 1999b) korelují s obsazeností DAT. V souladu s tím, jak u nelidských, tak u lidských primátů, byl dopaminergní systém úzce spjat s chováním drog. Je však důležité poznamenat, že i jiné systémy, zejména serotonergní a glutamátergické systémy, mohou také hrát klíčovou úlohu v chování při užívání drog (Bubar a Cunningham 2006; Howell a Murnane 2008; Kalivas a O'Brien 2008; Kalivas a Volkow 2005).

PET neuroimaging byl nejčastěji používán k charakterizaci lékových interakcí s proteinovými cíli, které mohou souviset s jejich behaviorálními účinky. Například zobrazování PET u opic rhesus pomocí [18F] -FECNT, selektivní radioligand DAT, ukázal, že FECNT označuje vazebné místo citlivé na kokain. Kromě toho, v souladu s významem dávkování léků při užívání drog, byly nutné dávky kokainu, které vyvolaly vysoké hladiny obsazení DAT, aby se projevily účinky na chování (Votaw et al. 2002). Podobně byl u opic rhesus hodnocen vztah mezi dávkami lokálních anestetik, které vyvolávají významné obsazení DAT a zesilujícími účinky (Wilcox a kol. 2005). Dávky dimethokainu, které si udržely maximální míru odezvy v rámci programu druhého řádu iv podávání léčiva, vyvolaly obsazenost DAT mezi 66 – 82%. Tyto hodnoty jsou vysoce v souladu s výsledky studií zobrazování na lidském PET, které zjistily, že počet osob užívajících DAT byl mezi 60 – 77% pro dávky kokainu, které subjekty uváděly jako přínosné (Volkow a kol., 1997). Jsou také v souladu s údaji PET zobrazenými u opic rhesus, což ukázalo, že obsazenost kokainu DAT mezi 65 – 76% si zachovává maximální míru odpovědi (Wilcox a kol. 2002).

Na rozdíl od dimethokainu a v souladu s předchozími zprávami o marginálních posilovacích účincích (Ford a Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox a kol. 1999; Woolverton 1995), prokain byl neúčinný při udržování samosprávy a měl za následek obsazenost DAT mezi 10 – 41% (Wilcox a kol. 2005). Bez ohledu na léčivo však in vivo Mikrodialýza ukázala, že zesilující účinky a obsazenost DAT úzce souvisejí se zvyšováním extracelulárního dopaminu indukovaným léčivem. Tyto studie ilustrují sílu zobrazování PET k odhalení mechanismů, které jsou základem chování užívajícího drogy, zejména proto, že se týkají monoaminových transportérů, a zdůrazňují užitečnost translační povahy zobrazování PET u primátů jiných než lidských. Pro ilustraci vztahu mezi známými determinanty užívání drog a nálezy neuroimagingových studií viz Tabulka 1. V souladu s těmito zjištěními bylo nedávno prokázáno, že obsazenost DAT methylfenidátem je vysoce shodná mezi opicemi rhesus a lidmi, když jsou hladiny léku v krvi srovnávány (Wilcox a kol. 2008).

Tabulka 1

Vztah mezi známými determinanty chování užívajícími drogy a výsledky neuroimagingových studií u nelidských primátů a lidí

PET neuroimaging byl také používán ke studiu obsazenosti bílkovin jinými stimulanty. Například donedávna nebyla úloha DAT v behaviorálních účincích léku modafinilu podporujícího probuzení dobře zdokumentována. V souladu s významem subjektivních účinků při užívání drog řada klinických studií naznačuje, že modafinil může zlepšit klinické výsledky léčby závislosti na kokainu snížením vlastních zpráv o touze a euforii vyvolané kokainem (Anderson a kol. 2009; Dackis a kol. 2005; Dackis a kol. 2003; Hart a kol. 2008) prostřednictvím možného mechanismu zprostředkovaného DAT (\ tVolkow a kol. 2009; Zolkowska et al. 2009). Nedávná studie u opic rhesus ukázala, že. \ T in vivo účinky modafinilu na DAT jsou podobné účinkům jiných stimulantů, jako je kokain (\ tAndersen a kol. 2010). Modafinil indukoval noční lokomoční stimulační účinky a obnovil uhasené reakce, které dříve udržoval kokain. Účinná dávka modafinilu měla za následek přibližně obsazenost 60% DAT ve striate a signifikantně zvýšila hladiny extracelulárního dopaminu, což je srovnatelné s účinky pozorovanými po dávkách kokainu, které spolehlivě udržují samopodání (Ito a kol. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox a kol. 2005; Wilcox a kol. 2002). V souladu s těmito \ t Madras a kolegové (2006) zjistili, že modafinil (8.0 mg / kg) má za následek přibližně 54% DAT obsazení ve striatu paviánů. Podobně klinicky významné dávky modafinilu významně zvýšily extracelulární hladiny dopaminu blokádou DAT v lidském mozku (Volkow a kol. 2009).

Výsledky získané pomocí neuroimagingu poskytují důležité informace o mechanismu účinku modafinilu a vykazují nízké účinky související s účinností DAT u nehumánních primátů, které mohou být relevantní pro jeho zneužívání u lidí. Dávky modafinilu, které jsou podstatně vyšší než klinicky relevantní rozsah dávek, si skutečně zachovávají užívání léků u opic rhesus (Zlato a Balster 1996) a lidé si sami podávají modafinil ve větším množství než placebo za určitých laboratorních podmínek (\ tStoops a kol. 2005). Zdá se však, že jeho nízká účinnost na DAT omezuje samodávkování modafinilu u nelidských primátů (Zlato a Balster 1996) a jeho odpovědnost za zneužívání u lidí (Jasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Tyto studie společně demonstrují sílu zobrazování PET pro charakterizování účinků stimulantů souvisejících s transportérem a jejich vztahu k chování při užívání drog.

Přes značné úsilí zaměřené na vývoj léků k léčbě zneužívání kokainu není v současné době klinicky používána žádná účinná farmakoterapie. Vzhledem k důležité roli DAT při užívání drog představuje vývoj sloučenin, které se zaměřují na DAT, rozumný přístup pro farmakologickou léčbu zneužívání kokainu. Byla provedena řada studií na nehumánních primátech, které hodnotily účinnost inhibitorů DAT při snižování samopodávání kokainu. Neurozobrazování PET kvantifikovalo obsazení DAT v behaviorálně relevantních dávkách, charakterizovalo časový průběh příjmu léku v mozku a dokumentovalo změny vyvolané lékem v mozkové krvi jako model mozkové aktivace. Selektivní inhibitory DAT byly účinné při snižování užívání kokainu, ale pouze při vysokých (> 70%) úrovních obsazení DAT. Například účinné dávky DAT-selektivního inhibitoru RTI-113, které v závislosti na dávce snižovaly reakci udržovanou na kokainu, způsobily obsazení DAT mezi 72–84% (Wilcox a kol., 2002). Podobné výsledky byly pozorovány u jiných DAT-selektivních inhibitorů, včetně fenyltropanu RTI-177 a fenylpiperazinu GBR 12909 (Lindsey et al. 2004).

Selektivní inhibitory transportéru serotoninu (SERT) byly také účinné při snižování užívání kokainu a blokování aktivace mozku vyvolané kokainem a zvýšení extracelulárního dopaminu (Czoty a kol. 2002; Howell a kol. 2002; Howell a Wilcox 2002). Podobně, inhibitor smíšené akce DAT a SERT, RTI-112, významně snížil vlastní podávání kokainu opicemi rhesus v dávkách produkujících úrovně obsazení DAT pod hranicí detekce (Lindsey a kol., 2004). Navíc souběžné podávání selektivních inhibitorů SERT fluoxetinu nebo citalopramu a selektivního inhibitoru DAT RTI-336 vedlo k výraznějšímu snížení autokomunikace kokainu než samotný RTI-336, a to i na srovnatelných úrovních obsazenosti DAT pomocí RTI-336 (Howell a kol. 2007). Podobně jako u jeho suprese stimulantem vyvolaného zvýšení v operativní reakci a v souladu s významem neurochemie při určování chování při užívání léků se zdá, že serotonergní účinky zvyšují potlačení vlastního podávání kokainu pomocí inhibitorů DAT.

Konkurence mezi radioaktivně značenými ligandy a endogenními neurotransmitery poskytuje alternativní způsob hodnocení neurochemických determinantů užívání drog. Konkrétně tato technika poskytuje účinný prostředek pro hodnocení změn vyvolaných léky v extracelulárních koncentracích neurotransmiterů in vivo (Viz Laruelle 2000). Například SPECT zobrazování s ligandem dopaminového receptoru D2 [123I] -značený jodbenzamid (IBZM) u paviánů a opic rhesus dokumentoval amfetaminem indukované vytěsnění vazby, údajně v důsledku zvýšení extracelulárního dopaminu vyvolaného léčivem (Innis a kol. 1992). Po podání metamfetaminu byly pozitivní korelace mezi snížením vazby receptoru D2 u paviánů a vrcholným uvolňováním dopaminu měřeným mikrodialýzou u opic kočkodanů (Laruelle a kol. 1997). Navíc předběžná léčba inhibitorem syntézy dopaminu, alfa-methylparatyrosinem, zeslabila zvýšení extracelulárního dopaminu indukovaného amfetaminem a vytěsnění vazby receptoru D2, což potvrzuje, že tento účinek byl zprostředkován uvolňováním dopaminu.

PET neuroimaging s [18F] -značený fluorokleboprid (FCP) jako reverzibilní D2 receptorový ligand charakterizovaný stimulantem indukovaným uvolňováním dopaminu u opic rhesus (Mach et al. 1997). Intravenózní podání kokainu, amfetaminu, methylfenidátu a metamfetaminu, každé zvýšené množství FCP bylo vymyto z bazálních ganglií, což je v souladu s kapacitou každého léčiva zvýšit extracelulární dopamin. [11Studie raclopridu značené C] na paviánech (Dewey a kol. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow a kol. 1999a) a [18F] -značené studie fallypridu u opic rhesus (\ tMukherjee a kol. 1997) dokumentují, že tyto účinky lze prokázat u několika radioligandů au více druhů primátů. Vymizení vazby radioligandu indukované léčivem jako takové je důležitým nástrojem pro studium úlohy in vivo neurochemie v chování při užívání drog. Je však důležité poznamenat, že mechanismus účinku léků, relativní afinita radioligandu a endogenního neurotransmiteru, hustota proteinů ve specifických oblastech mozku a přímé interakce mezi léčivem a jeho metabolity s cílem proteinu jsou všechny důležité úvahy, které mohou ovlivnit výsledek a výklad in vivo studie přemístění.

PET zobrazování bylo také použito u nehumánních primátů pro zkoumání farmakologie receptorů ovlivňujících uvolňování dopaminu. V jedné studii předběžná léčba antagonistou receptoru mGluR1 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridinem (MPEP) zmírnila uvolňování dopaminu metamfetaminem, měřeno [11C] -značený MNPA (Tokunaga a kol. 2009). Podobně agonista mGluR2 LY354740 potencoval uvolňování dopaminu vyvolaného amfetaminem, měřeno [11C] -značený racloprid (van Berckel a kol. 2006). Podobně jako ve studiích biodistribuce, může být vytěsnění radioaktivních látek zvýšením hladiny neurotransmiterů vyvolané léky použito ke studiu časového průběhu účinku léků (Narendran a kol. 2007). Kromě toho je v poslední době rozpoznána důležitost vnitřní účinnosti PET radioligandů. Například radioligand D2 receptorového agonisty MNPA je citlivější než D2 antagonista radioligand racloprid k amfetaminem vyvolanému zvýšení hladin dopaminu (Seneca a kol. 2006). To je v souladu s předchozím in vitro konkurenční vazebná práce, která ukazuje, že agonisté mají vyšší zjevnou afinitu k receptorům značeným radioligandy agonistů než antagonisty radioligandů (Sleight a kol. 1996). Posunutí dopředu, lepší pochopení těchto farmakodynamických a farmakokinetických faktorů pravděpodobně přinese nové pohledy na nervové mechanismy, které zprostředkovávají chování při užívání drog.

Neurocircuitry

Neinvazivní měření průtoku krve mozkem pomocí PET neuroimagingu a [15O] voda představuje užitečný prostředek pro charakterizaci akutních změn vyvolaných akutními účinky v mozku. Například funkční změny v cerebrálním průtoku krve pomocí PET zobrazování byly stanoveny v bdělých opicích rhesus, kteří byli léčeni léky, po akutním podání kokainu (Howell a kol. 2001; Howell a kol. 2002). V těchto studiích mapy aktivace mozku normalizované na globální průtok ukázaly prominentní kokainem indukovanou aktivaci prefrontálního kortexu, zejména dorsolaterálně. Důležité je, že stejná dávka selektivního inhibitoru SERT alaproclatu zmírnila účinky aktivace mozku, zvýšení dávky striatálního dopaminu vyvolané léčivem a samopodání kokainu (Czoty a kol. 2002; Howell a kol. 2002). Mezi nimi tedy existovala úzká shoda in vivo měření užívání drog, neurochemie a funkčního zobrazování.

Novější studie, která jako první použila zobrazování PET s [15O] voda, která dokumentuje akutní změny v mozkové aktivitě vyvolané kokainem během samovolného podávání kokainu u nelidských primátů (Howell a kol. 2010). Oblast hlavní aktivace zahrnovala přední cingulate kortex, oblast sdružená s rozšířeným limbic systémem. Podobně jako studie uvádějící podmíněné reakce na environmentální stimuly spojené s drogami u lidí, stimuly spojené s léky zvyšovaly regionální cerebrální průtok krve v dorsomediálním prefrontálním kortexu, což indikuje robustní kortikální aktivaci. V souladu s dobře zavedenou literaturou uvádějící jak kvantitativní, tak kvalitativní rozdíly v odpovědi na kokain v závislosti na tom, zda je léčivo podáváno pasivně nebo samostatně (Dworkin et al. 1995; Hemby a kol. 1997), tyto výsledky dokumentují kvalitativní rozdíly ve vzoru aktivace mozku vyvolané kokainem během kontingentního versus nekontingentního podávání léčiva. V souladu s touto literaturou jsou také metabolické účinky mozku samopodávaného kokainu u opic rhesus stanoveny pomocí autoradiografie 2DG (Porrino et al. 2002) se kvalitativně lišila od výsledků získaných v předchozích experimentech s použitím nesouvisejícího podávání léčiva u dosud neléčených léčiv (Lyons et al. 1996). Tyto studie poukazují na důležitost preklinických modelů, které zahrnují dobrovolné užívání drog a poskytují důležité poznatky o neurocirkuitice chování užívajícího drogy.

V nedávné době došlo k určitému úspěchu při provádění farmakologického fMRI ke studiu neurocircuitry užívání drog u nelidských primátů (Brevard a kol. 2006; Jenkins a kol. 2004; Murnane a Howell 2010). Experimenty s anestetizovanými opicemi cynomolgus použily techniku ​​nanočástic oxidu železitého (IRON) k měření změn relativního objemu mozkové krve (rCBV) po akutním intravenózním podání amfetaminu (Jenkins a kol. 2004). Amfetamin způsobil výrazné změny v rCBV v oblastech s vysokou hustotou dopaminového receptoru, stejně jako související obvody. Největší nárůst rCBV byl pozorován v parafazikulárním thalamu, nucleus accumbens, putamenu, caudatu, substantia nigra a ventrální tegmentální oblasti.

K odstranění zmatených účinků anestetik se další ambiciózní práce pokoušely rozšířit tyto nálezy určením neurocircuity užívání léků v probuzených nelidských primátech. Existují však významné problémy spojené s prováděním zobrazování fMRI u probuzených zvířat, protože je inherentně citlivější na pohyb subjektu než zobrazování PET a vyžaduje zádržné vybavení vyrobené výhradně z neželezných materiálů. Navzdory těmto výzvám by se mělo prokázat, že fMRI je vysoce účinný při charakterizaci změn v mozkové aktivitě vyvolané léky na úrovni systémů. Podobně jako jeho neurochemické účinky (Baumann a kol. 2008; Murnane a kol. 2010nedávná studie zjistila, že oblasti mozku aktivované MDMA odpovídaly vzorcům inervace mezolimbických a mesokortikálních drah dopaminu a serotonergních drah vzniklých raphe (Brevard a kol. 2006). Při další podpoře těchto zjištění předběžné údaje z naší laboratoře používající fMRI u opic rhesus ukázaly srovnatelný komplexní model účinků aktivace mozku vyvolaných MDMA, s prvky dopaminergní a serotonergní aktivace (Obrázek 1). Výsledky společně ukazují, že stimulanty s různými mechanismy účinku mohou každý vyvolat jedinečný profil účinků na mozkovou aktivitu. Porovnání těchto jedinečných profilů s rozdíly v samopodání léků by poskytlo lepší konceptualizaci neurocircuitry chování užívajícího drogy.

Obrázek 1

Levý panel ukazuje oblasti, které dostávají inervace dopaminem a serotoninem (modrá), regiony, které dostávají inervace serotoninem, ale malou inervaci dopaminu (zelená), a oblasti, které obsahují buněčná těla dopaminu a serotoninu ...

Akutní účinky stimulantů na krevní oběh a metabolismus mozku byly zkoumány u lidských subjektů, často u těch, kteří se snaží definovat neuronální báze pro euforii vyvolanou drogami jako determinantu užívání drog. Aktivace předního cingulátu byla pozorována v reakci na akutní podání kokainu a příbuzných stimulantů (Breiter a kol. 1997; Volkow a kol. 1999c) a environmentální podněty související s kokainem (Childress a kol. 1999; Kilts a kol. 2001; Maas a kol. 1998; Wexler a kol. 2001). Navíc byla v reakci na kokain pozorována také aktivace dorsolaterálního prefrontálního kortexu (Kufahl et al. 2005) a podněty kokainu (Grant a kol. 1996; Maas a kol. 1998). Intravenózní podání methylfenidátu u normálních subjektů způsobilo variabilní změny v metabolismu mozku (Volkow a kol. 1997b). Pacienti s vyšší dostupností dopaminového receptoru D2 měli tendenci vykazovat zvýšený metabolismus, zatímco pacienti s nižší dostupností D2 vykazovali snížený metabolismus. Podobné výsledky byly pozorovány u uživatelů kokainu, u kterých bylo zvýšení metabolismu vyvolaného methylfenidátem v pravé orbitofrontální kortexu a pravém striatu spojeno s touhou po drogách (Volkow a kol. 1999c). Jiní vyšetřovatelé uvedli, že akutní podávání kokainu zvyšuje průtok krve mozkem hlavně v frontálních a parietálních oblastech (Mathew a kol. 1996).

Tyto regionální účinky zdůrazňují důležitou úlohu integrovaných obvodů v kontextu závislosti na kokainu. Přední cingulate, část rozšířeného limbic systému, je anatomicky spojený s prefrontal cortex a nucleus accumbens, a slouží různorodým funkcím včetně integrace nálady a poznání (\ tDevinsky a kol. 1995; Vogt et al. 1992). Dorsolaterální a dorsomediální prefrontální kortika jsou aktivovány během provádění různých kognitivních úkolů, které vyžadují pracovní paměť nebo cílené chování (Fuster 1997). Je tedy zřejmé, že účinky kokainu přesahují limbický systém, aby se zapojily mozkové oblasti, které jsou základem komplexních kognitivních procesů.

Je dobře zdokumentováno, že environmentální proměnné, jako jsou podněty související s kokainem, mohou účinně vyvolat fyziologické reakce a vlastní zprávy o touze po kokainu a jeho stažení (Ehrman a kol. 1992). Jedním z možných mechanismů pro toto zjištění je uvolnění dopaminu vyvolané cue v dorzálním striatu (Volkow a kol. 2006). Na podporu tohoto tvrzení jiní uvedli podmíněné uvolňování dopaminu ve ventrálním striatu v reakci na amfetaminové podněty (Boileau a kol. 2007). Je zajímavé, že perorální podávání methylfenidátu u pacientů užívajících kokain významně zvýšilo dopamin v striate, měřeno vytěsněním C11 raclopridu, ale nedokázalo vyvolat touhu, pokud pacienti nebyli současně vystaveni kokainovým podnětům (Volkow a kol. 2008). Podobně bylo prokázáno, že podněty spojené s léky ovlivňují metabolické účinky mozku stimulantů u osob užívajících kokain. V jedné studii byly metabolické účinky methylfenidátu v mozku u pacientů užívajících kokain zvýšeny, pokud byl methylfenidát podán v přítomnosti cue s methylfenidátem (Volkow a kol. 2003). Zvýšení výskytu „vysokých“ hodnot léků vyvolaných drogami bylo také větší, když pacienti dostávali methylfenidát v přítomnosti podnětů spojených s methylfenidátem a měření vlastního hlášení byla významně korelována s metabolickými účinky na mozek. Podobné výsledky byly hlášeny u subjektů, které měly minimální zkušenosti se stimulanty (Volkow a kol. 2006). V souladu s tím poskytuje zobrazování neuroimaging důležitý prostředek pro hodnocení mechanismů, které zprostředkovávají modulaci užívání léků podněty pro životní prostředí.

V jiné práci hodnotící roli environmentálních proměnných v užívání drog výzkumníci použili fMRI k porovnání nervových obvodů aktivovaných prezentací kokainu asociovaných versus neutrálních stimulů u lidí s anamnézou zneužívání kokainu v cracku. Stimuly asociované s kokainem aktivovaly přední cingulát a prefrontální kortex a hladiny aktivity v těchto regionech předpovídaly vlastní zprávy o touze (Maas a kol. 1998). Přísněji kontrolovaná studie srovnávala účinky sledování podnětů souvisejících s kokainem, přírodních scén v přírodě a sexuálně explicitního obsahu u osob užívajících kokain i u běžných kontrolních subjektů (Garavan a kol. 2000). Oblasti mozku, které jsou specificky relevantní pro zprostředkování zpracování cue drogy a cue-elic vyvolané touhy, byly operativně definovány jako ty, které vykazují významně větší aktivaci, když zneužívající kokain vnímali stimuly související s kokainem, než když se dívali na přírodní scény nebo sexuálně explicitní scény, a významně větší aktivaci při pozorování zneužívajících kokainů. stimuly související s kokainem, než když normální kontrolní subjekty pozorovaly stimuly související s kokainem. Přes celý mozek, přední cingulate, parietální lalok a caudate byly jediné oblasti identifikované používat tato kritéria jak specificky zapojený do zpracování kokain-sdružil narážky a možná zprostředkoval cue-elic vyvolával touhu. Důležité je, že přední cingulát je zapojen do kognice, včetně rozhodování (Walton a kol. 2007). Pozdější práce zkoumala vztah mezi aktivací mozku vyvolanou cue u subjektů závislých na kokainu, ale abstinujících subjektů a následným relapsem k zneužívání kokainu (Kosten a kol. 2006). V této studii byla aktivace mozku ve smyslových, motorických a kognitivně-emocionálně zpracovatelských oblastech vysoce prediktivní pro následný recidivu a byla signifikantně více prediktivní pro relaps než subjektivní zprávy o touze, což podpořilo využití funkčního neuroimagingu jako nástroje pro vývoj léků.

Přejít na:

Dlouhodobé důsledky užívání drog

Neurochemie

Hlavní výhodou funkčního neuroimagingu je schopnost používat podélné konstrukce, které zahrnují opakovaná měření po delší dobu. Tento přístup byl efektivně využíván u nelidských primátů k charakterizaci jak přechodných, tak dlouhodobých změn v chemii mozku, které jsou spojeny s užíváním drog. Například studie PET zobrazování byly prováděny u sociálně umístěných opic cynomolgus, aby se charakterizovaly účinky chronické expozice kokainu u dominantních a podřízených jedinců. Ačkoli dominantní opice vykazují vyšší dostupnost D2 receptoru (Grant a kol. 1998; Morgan a kol. 2002), chronické vystavení samopodání kokainu vedlo k hladinám D2, které se významně nelišily od hladin zjištěných u podřízených opic (\ tCzoty a kol. 2004). Autoři dospěli k závěru, že chronická expozice kokainu snižuje dostupnost dopaminového receptoru. Následující studie zkoumala dostupnost receptoru D2 během prodloužené abstinence z kokainu (Nader a kol. 2006). U tří subjektů vystavených kokainu po dobu pouze jednoho týdne se dostupnost receptoru D2 vrátila na výchozí hodnoty, a to před léčbou během tří týdnů. Během abstinence kokainu bylo studováno pět subjektů, kterým byl podáván kokain po dobu dvanácti měsíců. Tři z pěti subjektů prokázali úplné obnovení dostupnosti D2 receptoru během tří měsíců abstinence, zatímco ostatní dva pacienti se po jednom roce abstinence neobnovili. Míra zotavení nebyla spojena s celkovým příjmem léku během dvanácti měsíců užívání kokainu. Je zajímavé poznamenat, že individuální rozdíly v rychlosti obnovení dostupnosti D2 receptoru byly také pozorovány po zvýšení dávky D2 antagonistou receptoru raclopridu (Czoty a kol. 2005). Navzdory všem nesrovnalostem tyto studie ukazují, že opice s dlouhodobou historií užívání kokainu spolehlivě vykazují nižší hustotu receptoru D2 způsobem, který koreluje s dávkou kokainu a délkou expozice (Moore a kol. 1998; Nader a kol. 2002).

Je dobře známo, že chování spojené s užíváním drog může být snadno ovlivněno environmentálními podmínkami i historií drog. Neuroimagingové přístupy byly použity k identifikaci neurobiologických mechanismů, které jsou základem vlivu environmentálních determinantů chování užívajících drogy. Jak bylo popsáno výše, kokain může spolehlivě fungovat jako zesilovač u podřízených opic, ale nedokáže si udržet vlastní podání u dominantních opic. Podobně byla podřízená zvířata citlivější k posilování účinků kokainu hodnoceného volbou, takže si zvolili nižší dávku kokainu oproti potravě ve srovnání s dominantními zvířaty (Czoty a kol. 2005). Tyto rozdíly v postavení dominancí mezi sociálně umístěnými nelidskými primáty byly spojeny s rozdílnými hladinami receptorů dopaminu D2, měřeno pomocí [.18F] -značený FCP (viz Nader a Czoty 2005). Sociální bydlení samců opic rodu Cynomolgus zvýšilo dostupnost receptorů D2 u dominantních zvířat, aniž by došlo ke změnám v podřízených členech skupiny, a tyto změny se projevily výrazným vlivem na samopodání kokainu (Morgan a kol., 2002).

Důležité je, že ochranné účinky spojené s vysokou hustotou receptoru D2 u dominantních zvířat mohou být zmírněny při prodloužené expozici kokainu (Czoty a kol. 2004), což naznačuje, že existuje silná interakce mezi životním prostředím a drogovou minulostí na užívání drog. Kromě toho pozorování, že samice makaků cynomolgus vykazují významné změny vazebného potenciálu D2 spojené s fází menstruačního cyklu, ukazuje, že rozdíly mezi pohlavími vyžadují studium jako další determinant chování při užívání drog (Czoty a kol. 2009). Přehled anatomické lokalizace změn, které byly měřeny u primátů v důsledku historie drog, viz Obrázek 2. Tyto studie společně ukazují, že historie léků jako determinant chování při užívání drog může být v některých případech zprostředkována plasticitou monoaminových systémů.

Obrázek 2

Anatomická lokalizace dlouhodobých změn, které byly měřeny u nelidských primátů v důsledku vystavení návykovým látkám. Obraz nahoře je sagitální řez z reprezentativního mozku opice rhesus s překrytými příčnými řezy ...

Klinické studie, které využívaly funkční zobrazování k charakterizaci účinků drogové historie, se zaměřily především na dlouhodobé změny u jedinců s komplexním výskytem užívání více léků v minulosti. Podobně jako u nelidských primátů může také chronické vystavení stimulantům u lidí vést k významnému snížení neuronálních markerů dopaminergní funkce. Studie PET charakterizující receptory dopaminu D2 spolehlivě dokumentují dlouhodobé snížení hustoty receptorů D2 u osob užívajících stimulanty (Volkow a Fowler 2000). Snížení funkce receptoru D2 může dále snížit citlivost obvodů odměny na stimulaci přirozenými odměnami a zvýšit riziko užívání drog (Volkow a kol. 2004). Zajímavé je, že nebyl pozorován žádný rozdíl v hustotě D1 receptorů mezi subjekty závislými na kokainu a odpovídajícími kontrolami, jak bylo stanoveno pomocí [.11C] -značený NNC 112 (Martinez et al. 2009).

Hustota DAT byla také hodnocena pomocí PET zobrazovacích studií. U osob užívajících kokain se zdá, že hustota transportéru dopaminu je krátce po abstinenci kokainu zvýšena, ale pak se normalizuje s dlouhodobou detoxikací (Malison a kol. 1998). Podobně bylo u lidských uživatelů pozorováno snížení hustoty mozkových dopaminových markerů vyvolané metamfetaminem (McCann a kol., 1998; Sekine a kol., 2001; Volkow a kol., 2001b; Volkow a kol., 2001d; Johanson a kol., 2006). Snížená dostupnost DAT korelovala s délkou užívání drog a závažností přetrvávajících psychiatrických symptomů. Porucha psychomotorické a epizodické funkce paměti byla spojena se snížením dostupnosti DAT ve striatu a prefrontálním kortexu uživatelů metamfetaminu (Volkow a kol., 2001d). Zobrazování PET pomocí [11C-značený d-threo-methylfenidát pro kvantifikaci dostupnosti DAT identifikoval částečné obnovení vazby DAT u osob užívajících metamfetamin během protrahované abstinence (Volkow a kol. 2001). Korelace přetrvávala v abstinenci, jak bylo prokázáno v nedávné studii, která zjistila, že deficity v paměti u abstinentních uživatelů metamfetaminu byly spojeny se snížením vazebných potenciálů striatálního DAT (McCann et al., 2008).

V souladu s akutní aktivací předního cingulinu kokainem (Henry et al. 2010; Howell a kol. 2010; Murnane a Howell 2010), dlouhodobá konzumace kokainu narušuje integritu bílé hmoty v této oblasti mozku (\ tLane a kol. 2010). Kromě toho mají deficity v integritě bílé hmoty inverzní vztah k délce abstinence od zneužívání kokainu u pacientů závislých na kokainu (Xu a kol. 2010). Tyto studie společně ukazují, že anamnéza užívání léků může ovlivnit dopaminergní systémy u lidí a možná související spojení bílé hmoty. Pro srovnání dlouhodobých důsledků vystavení drogům zneužívání u primátů a lidí, kteří nejsou lidmi Tabulka 2.

Tabulka 2

Dlouhodobé následky vystavení drogům zneužívání u nelidských primátů a lidí, měřeno mikrodialýzou, autoradiografií nebo neuroimagingem

Historie léků byla také navržena tak, aby ohrozila funkci CNS způsobem, který je v souladu s „neurotoxickými“ účinky. V této souvislosti byly účinky anamnézy primárně spojeny s deriváty amfetaminu, jako je metamfetamin a MDMA. Za různých podmínek má MDMA selektivní a trvalé účinky na markery serotoninových systémů mozku. Jedna z nejrozšířenějších studií těchto neurotoxických účinků ukázala, že obsah tkáně serotoninu v opici veverky (MDMA) vyčerpal MDMA (Ricaurte et al. 1988). Časné studie však byly omezeny biochemickými a histologickými analýzami, které vyžadovaly srovnání mezi subjekty. Včasná PET zobrazovací studie v pavián charakterizovala účinky MDMA na in vivo Dostupnost služby SERT pomocí [11C] -značený McN5652 (Scheffel et al. 1998). Po léčbě MDMA dvakrát denně po dobu čtyř po sobě jdoucích dnů, PET skeny ukázaly snížení dostupnosti SERT ve všech oblastech mozku analyzovaných v 13 – 40 dnech po léčbě léky, ale regionální rozdíly v jeho zdánlivém zotavení v 9 a 13 měsících. Podobně bylo prokázáno, že metamfetamin snižuje dostupnost DAT u paviánů (Villemagne et al. 1998) a opic rhesus (Hashimoto et al. 2007). Jiné studie však poskytly nejednoznačné výsledky (Melega a kol. 2008), včetně malých a přechodných změn v dostupnosti D1 receptoru pomocí [11C] -značený SCH23390 (Hashimoto et al. 2007). Kromě toho bylo mnohem obtížnější stanovit pokles chování vyplývající z neurochemických změn vyvolaných expozicí amfetaminovým derivátům (Saadat a kol. 2006; Winsauer a kol. 2002).

Je důležité poznamenat, že studie uvádějící neurotoxické účinky derivátů amfetaminu u laboratorních zvířat se spoléhaly spíše na nepodmíněnou aplikaci léků než na modely, které zahrnují chování při užívání léků a které typicky podávaly velké a opakované dávky. V jedné z prvních studií, které charakterizují neurochemické účinky samo podávaného MDMA u nečlověčích primátů, samci Rhesus podávali MDMA přibližně po dobu 18 měsíců. PET neuroimaging s [11CB-značený DTBZ byl použit ke kvantifikaci dostupnosti vezikulárního monoaminového transportéru (VMAT) po nejméně dvou měsících abstinence léku (Fantegrossi et al. 2004). Zesílující účinky MDMA byly selektivně zmírněny chronickým vlastním podáváním MDMA, možná prostřednictvím neurotoxických účinků MDMA. Nicméně nedošlo k žádné významné změně vazebného potenciálu VMAT a žádné významné změny hladin serotoninu nebo dopaminu v postmortem mozku.

Nedávná studie zjistila podobný nedostatek významných změn v dostupnosti SERT po samo-podání MDMA u opic rhesus pomocí [11C] -značený DASB (Banks et al. 2008). Nepodmínečné podávání léčiv tedy přineslo neurochemické změny v nepřítomnosti behaviorálních korelátů, zatímco samopodávání léčiv vede ke změnám chování v nepřítomnosti jakýchkoli významných neurochemických korelátů. Vzhledem k významnému dopadu neurotoxicity vyvolané léčivem na zdraví je tedy nutné další studium. V tomto ohledu zobrazování PET u opic rhesus prokázalo, že léčba antibiotikem minocyklinem před nebo po expozici brání snížení dostupnosti DAT vyvolaného metamfetaminem (Hashimoto et al. 2007). Přístupy, jako jsou tyto, budou pravděpodobně vysoce přínosné při prevenci nebo léčbě jakýchkoliv neurotoxických účinků derivátů amfetaminu.

Studie u lidských uživatelů MDMA uvádějí přetrvávající pokles globální vazby SERT na mozek, který byl korelován s rozsahem předchozího použití MDMA (Ricaurte et al. 2000). Tyto studie u lidí jsou v souladu s nálezy u nehumánních primátů uváděných stejnou výzkumnou skupinou. Podobně, lidé s historií užívání metamfetaminu, kteří byli zobrazeni po přibližně třech letech abstinence, vykazovali sníženou dostupnost DAT v caudatu a putamenu na základě studií C-11 WIN-35,428 PET (McCann a kol. 1998). Předběžná studie o užívání amfetaminu u rekreačních uživatelů MDMA také uváděla snížení striatální vazby DAT, jak bylo stanoveno pomocí SPECT imagingu pomocí [.123I-značené B-CIT (Reneman a kol. 2002). Podobně jako u studií na laboratorních zvířatech však studie u lidí někdy vedly k nejednoznačným nálezům. Například nedávné studie používající longitudinální návrhy nenalezly významnou korelaci mezi snížením dostupnosti SERT a rozsahem zneužívání MDMA. V období abstinence léků nebyly zaznamenány žádné zlepšení markerů pro SERT (Buchert a kol. 2006; Thomasius et al. 2006).

Kromě neuroimagingu PET a SPECT byla magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) účinně aplikována na studium subjektů s anamnézou expozice derivátům amfetaminu. Tato technika umožňuje kvantifikaci neurochemikálií a jejich metabolitů a předpokládaných biochemických markerů pro gliózu a smrt buněk v diskrétních oblastech mozku in vivo (Viz Minati et al. 2007 pro základní popis). Podobně jako při PET zobrazování, tento přístup poskytl smíšené výsledky u lidských uživatelů zneužívajících MDMA. V jedné studii byly snížené poměry N-acetyl-aspartátu k kreatinu spojeny s poruchami paměti u uživatelů MDMA (Reneman a kol. 2001). Jiné studie však nezaznamenaly žádné rozdíly v biochemických markerech mezi uživateli MDMA a kontrolními subjekty (Cowan a kol. 2007; Daumann a kol. 2004). Je třeba si uvědomit, že nízká síla magnetického pole nebo omezený počet zájmů neuroanatomických oblastí může vést ke snížené citlivosti a potenciálně falešně negativním výsledkům. Výzkum nehumánních primátů využívající více kontrolovaných skupin populace, magnetů s vysokou intenzitou pole a dostatečného přístupu subjektů k zajištění replikace v mnoha regionech mozku by nám měl umožnit tyto problémy řešit.

Neurocircuitry

Vliv anamnézy na změny vazby na proteiny in vivo je doplněn nedávnou studií, která dokumentovala změny metabolické aktivity mozku vyvolané kokainem jako funkci historie užívání kokainu (Henry et al. 2010). Experimentálně naivní opice rhesus dostaly zvýšený přístup ke správě kokainu. PET neuroimaging s [18FDG značený F] se použil k měření akutních změn metabolismu mozku v kokainu naivní stav a následných podmínek s omezeným a rozšířeným přístupem. Ve stavu bez použití kokainu bylo zvýšení metabolismu mozku vyvolané kokainem omezeno na přední cingulát a mediální prefrontální kortex. Zvýšená expozice kokainu z omezeného a rozšířeného přístupu vyvolala metabolické účinky vyvolané kokainem v dalších frontálních kortikálních oblastech a uvnitř striata. Ve zjevném kontrastu byla u těchto stejných zvířat pozorována tolerance ke zvýšení dopaminu vyvolaného kokainem ve striatu v obou přístupových podmínkách (Kirkland Henry a kol. 2009).

Progresivní zapojení kortikálních a striatálních domén jako funkce vystavení kokainu bylo prokázáno také u opic makaků s použitím 2- [.14Metoda C] deoxyglukózy (2-DG) (Lyons et al. 1996; Porrino et al. 2004; Porrino et al. 2002). V sérii studií byly hodnoceny různé skupiny subjektů z hlediska změn neurobiologických odpovědí na kokain, které byly hodnoceny autoradiografií po různých délkách užívání kokainu (Porrino et al. 2002; Porrino et al. 2004). Počáteční expozice kokainu vedly k metabolickým účinkům kokainu obsaženým primárně ve ventrálních mediálních oblastech prefrontálního kortexu ve srovnání se subjekty léčenými fyziologickým roztokem. Změny aktivity byly také zaznamenány ve ventrálním striatu a malých oblastech dorzálního striata. Po chronickém vystavení samopodání kokainu aktivita expandovala uvnitř striata tak, aby zahrnovala jak dorzální, tak ventrální oblasti.

Postupné rozšiřování metabolických účinků kokainu je podobné zjištěním, které uvádí Henry a jeho kolegové (2010), který také ukázal nábor metabolické aktivity v kortexu a striatu v reakci na kokain po anamnéze užívání kokainu. Hlavní rozdíl mezi těmito studiemi spočívá v tom, že anamnéza užívání kokainu rozšířila model užívání léků vyvolaných drogami měřený metodou 2-DG, zatímco anamnéza užívání kokainu rozšířila model užívání glukózy vyvolaného kokainem měřený pomocí metodou FDG. Tento nesoulad může být přisuzován řadě procedurálních rozdílů, včetně autopodání versus nesouvisejícího podávání léčiva, vícenásobných dávek v rámci relace a jedné dávky, celkové podané dávky a rozdílů mezi autoradiografií a neuroimagingem FDG PET. Dále je důležité poznamenat, že srovnávací podmínkou ve studii 2-DG bylo využití glukózy, když jednotliví jedinci reagovali podle operativního schématu, které mělo za následek dodání potravy, zatímco ve studii FDG bylo srovnávacím stavem využití glukózy, když bylo stejné. jedincům byl podáván fyziologický roztok. Je možné, že anamnéza reakce zesílené potravou může vyvolat odlišné a nezávislé účinky nebo existují rozdíly v aktivaci mozku, když se účinky kokainu srovnávají s podáváním potravin nebo podáváním fyziologického roztoku. Navzdory rozdílům ve směru účinků vyvolaných kokainem na mozkovou aktivitu je však zřejmé, že dochází k nárůstu kortikálních a subkortikálních oblastí v důsledku historie léků. Shrnutí tohoto rozšířeného vzoru aktivace mozku vyvolaného akutním bolusem kokainu viz Obrázek 3. Toto zjištění může vysvětlit, proč historie užívání drog obecně zvyšuje citlivost subjektů na zesilující účinky drog zneužívajících drogy.

Obrázek 3

Zvýšená distribuce metabolické aktivace akutním bolusem kokainu v důsledku historie kokainu. Koronální obrazy nahoře označují oblasti mozku na úrovni prefrontálního kortexu (vlevo) a striata (vpravo). ...

Zobrazování PET dokumentuje snížený průtok krve v prefrontálních kortikách u uživatelů chronického kokainu (Volkow a kol. 1988). Další studie s PET a SPECT zobrazením potvrdily tyto výsledky, což dokazuje, že deficity mozkové perfúze se vyskytují s vysokou frekvencí (Holman a kol. 1991; Holman a kol. 1993; Levin a kol. 1994; Strickland a kol. 1993; Volkow a kol. 1991). Lokální perfúzní deficity byly úzce spojeny se změnami metabolismu mozku. Měření metabolismu glukózy v mozku s FDG u chronických uživatelů dokumentovala přechodné zvýšení metabolické aktivity v mozkových oblastech asociovaných s dopaminem během vysazování kokainu (Volkow a kol. 1991). Snížení metabolismu čelního mozku přetrvávalo po měsících detoxikace. Stejný model sníženého metabolismu glukózy (Reivich a kol. 1985) a deficity perfúze (Volkow a kol. 1988) byla pozorována v prefrontálních kortikách podskupiny uživatelů kokainu, kteří byli zobrazováni při několika příležitostech. V nedávné době byly poruchy nálady spojeny s regionálními abnormalitami mozkové tkáně u osob užívajících metamfetamin. Navíc, detoxikovaní uživatelé zneužívající kokain měli výrazný pokles uvolňování dopaminu, jak bylo měřeno snížením striatalu indukovaným methylfenidátem [11C] vazba raclopridu (Volkow a kol., 1997). Vlastní zprávy o „vysoké“ hodnotě VAS vyvolané methylfenidátem byly také méně intenzivní u osob užívajících kokain. V souladu se zhoršenou funkcí dopaminu je uvolňování striatálního dopaminu indukované amfetaminem u subjektů závislých na kokainu otupeno a tento otupený účinek je předpovědí volby samo-podávání kokainu (Martinez et al. 2007). Nedávná studie používající fMRI v průběhu pracovní paměti u subjektů závislých na kokainu prokázala zhoršenou aktivaci v frontálních, striatálních a thalamických oblastech mozku (Moeller a kol. 2010). Důležité je, že thalamická aktivace významně korelovala s léčebnou odpovědí. Konečně, regionální metabolismus mozku v mozku měřený příjmem FDG byl charakterizován ve spojení s dopaminovými receptory D2 (Volkow et al., 1993, 2001a). Redukce striatálních D2 receptorů byla spojena se sníženou metabolickou aktivitou v orbitálním frontálním kortexu a předním cingulárním kortexu u detoxikovaných jedinců. Oproti tomu orbitální frontální kortex byl hypermetabolický u aktivních uživatelů kokainu (Volkow a kol. 1991). Uživatelé chronického metamfetaminu navíc vykazovali snížené receptory striatálního D2, jejichž ztráta byla spojena s funkcí orbitofrontálního kortexu (Volkow a kol., 2001a), který je důležitý pro výkonné funkce. Uživatelé metamfetaminu také vykazovali abnormální mozkovou aktivitu stanovenou ve studiích PET pro měření metabolismu mozkového glukózy, s vyšší aktivitou v parietální kůře a nižší aktivitou v thalamu a striatu (Volkow a kol., 2001c). Tato zjištění pozorovaná u uživatelů zneužívajících stimulanty společně dokumentují významnou dysregulaci dopaminových systémů, která se projevuje v metabolických změnách mozku v oblastech zapojených do systému odměňování.

Přejít na:

Závěry

Neinvazivní neuroimaging techniky vedly k významnému pokroku v našem současném chápání neurobiologie chování při užívání drog a léčby drogové závislosti u lidí. Schopnost studovat lékové interakce se specifickými proteinovými cíli in vivo identifikoval farmakologické mechanismy působení spojené s odpovědností za zneužívání drog a podporoval rozvoj léků, které se zaměřily především na behaviorální modely zneužívání drog. Zesílující účinky zneužívaných stimulantů jsou úzce spojeny s obsazeností DAT a DAT byl identifikován jako potenciální cíl pro vývoj léků. Neuroimaging změn krevního průtoku mozku spojených s mozkovým metabolismem měřených pomocí PET a fMRI je zvláště vhodný pro definování neuronálních obvodů, které jsou základem účinků léků na chování. Je zřejmé, že zesilující účinky zneužívaných stimulantů přesahují limbický systém a zahrnují prefrontální kortex a integrované obvody. Schopnost provádět v rámci subjektu dlouhodobé hodnocení chemie mozku a neuronální funkce by měla zvýšit naše úsilí dokumentovat dlouhodobé změny způsobené chronickou expozicí léčivem a objasnit zotavení během prodloužené abstinence nebo během léčebných intervencí. Konkrétně, dysregulace funkce dopaminu a metabolické změny mozku v oblastech zapojených do systému odměňování byly spojeny s chováním drog, kognitivní poruchou a léčebnou odpovědí. Tento přehled dokumentuje úzkou shodu, kterou lze dosáhnout mezi funkčními měřítky neuroimagingu, neurochemie a chování. Důležité je, že klinický význam informací získaných z nelidských primátů byl stanoven v několika případech ve srovnání s výsledky funkčních zobrazovacích studií u lidí.

Je zřejmé, že je nutné aplikovat neuroimagingové techniky pro hodnocení jiných druhů zneužívaných drog než psychostimulancií. Ačkoliv je význam dopaminu při drogové závislosti dobře znám, jiné neurotransmiterové systémy, o nichž je známo, že hrají rozhodující roli ve farmakologických účincích zneužívaných drog, byly v neuroimagingu primátů do značné míry ignorovány. Současná technologie s radiochemií PET a SPECT by měla zahrnovat kvantifikaci dalších proteinových cílů jiných než dopaminových receptorů a transportérů. Patří mezi ně serotonin, GABA, glutamát a další neurotransmitery, které hrají důležitou roli v drogové závislosti. Došlo k určitému pokroku ve vývoji technik pro studium serotonergních a glutamátergických systémů a komplexní pochopení neurobiologie, která je základem drogové závislosti, bude pravděpodobně záviset na pokračujícím vývoji těchto nových přístupů. In vivo PET měření uvolňování neurotransmiterů u nelidských primátů bylo omezeno na vytěsnění vazby receptoru D2 v striatu dopaminem. Zůstává však určit, zda neurotransmitery jiné než dopamin spolehlivě vytěsňují vazbu PET ligandu na alternativní cíle u nelidských primátů a bude důležité tyto studie vytěsnění ověřit pomocí přímých měření hladin neurotransmiterů odvozených od in vivo mikrodialýzou.

Studie aktivace mozku pomocí PET zobrazení s [15O] voda a FDG byla většinou nahrazena u lidí fMRI, protože toto časové vyšetření bylo způsobeno vyšším časovým a prostorovým rozlišením a nedostatkem ozáření. V poslední době došlo k určitému úspěchu při provádění farmakologického fMRI u nestátních primátů (Brevard a kol. 2006; Jenkins a kol. 2004; Murnane a Howell 2010). Existují však významné problémy spojené s prováděním zobrazování fMRI v probuzených nelidských primátech, protože je inherentně citlivější na pohyb subjektu než zobrazování PET a vyžaduje zádržné zařízení vyrobené výhradně z neželezných materiálů. Navzdory těmto výzvám by se mělo prokázat, že fMRI je vysoce účinný při charakterizaci změn v mozkové aktivitě vyvolané léky na úrovni systémů, ale je třeba vyvinout vhodné kontrastní látky, které mohou adekvátně kvantifikovat specifické proteinové cíle v mozku. Experimentální návrhy využívající neuroimaging by měly zvážit dobře zdokumentované determinanty užívání drog, včetně farmakokinetických úvah, historie subjektu a proměnných prostředí. Tyto vzájemně se doplňující a integrační přístupy by měly společně podpořit naše chápání chování při užívání drog a léčby zneužívání drog a závislosti.

Přejít na:

Poděkování

Výzkum z laboratoře autorů a příprava rukopisu byly zčásti podpořeny grantem US Public Health Service Grants DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 a RR00165 (Divize výzkumných zdrojů, National Institutes of Health).

Přejít na:

Citovaná literatura

  • Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Vliv rychlosti intravenózní injekce na reakce na kokain a hydromorfon u lidí. Psychofarmakologie (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
  • Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Dopady modafinilu na dopaminové transportéry u opic rhesus. Psychofarmakologie (Berl) 2010;210: 439-48. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, 3rd, Elkashef AM. Modafinil pro léčbu závislosti na kokainu. Alkohol drog závisí. 2009;104: 133-9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Banky ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Vliv kokainu a MDMA na podávání transportérů serotoninu u opic. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 219-25. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Účinky teploty okolí na termodysregulaci indukovanou 3,4-methylendioxymetamfetaminem a farmakokinetiku u samců opic. Drug Metab Dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
  • Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Tolerance k 3,4-methylendioxymetamfetaminu u potkanů ​​vystavených jednorázovému vysokému dávkování binges. Neurovědy. 2008;152: 773-84. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Berger B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. Regionální a laminární distribuce inervace dopaminu a serotoninu v mozkové kůře makaka: radioautografická studie. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Kondicionované uvolňování dopaminu u lidí: studie pozitronové emisní tomografie [11C] raclopridu s amfetaminem. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
  • Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akutní účinky kokainu na lidský mozek a emoce. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
  • Brevard ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Zobrazování mozkové aktivity u opic při vědomí po perorálním MDMA („extáze“) Magn Reson Imaging. 2006;24: 707-14. [PubMed]
  • Bubar MJ, Cunningham KA. Receptory serotoninu 5-HT2A a 5-HT2C jako potenciální cíle pro modulaci použití psychostimulancií a závislosti. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
  • Buchert R., Thomasius R., Petersen K, Wilke F, Obrocki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P., Clausen M. Reverzibilita snížení dostupnosti serotoninového transportéru vyvolaného extází u uživatelů polydrogové extáze. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
  • Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J., Reivich M., O'Brien CP. Limbická aktivace během touhy po vyvolání kokainu. Am J Psychiatrie. 1999;156: 11-8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Okcipitální kortikální protonový MRS u 4 Tesla u lidí s mírným MDMA polydrugem. Psychiatry Res. 2007;155: 179-88. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Czoty PW, Gage HD, Nader MA. PET zobrazení striatálních dopaminových D2 receptorů u nelidských primátů: zvýšení dostupnosti vyvolané chronickou léčbou raclopridem. Synapse. 2005;58: 215-9. [PubMed]
  • Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL. Serotonergní zeslabení zesilujících a neurochemických účinků kokainu u opic veverky. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300: 831-7. [PubMed]
  • Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Charakterizace funkce dopaminového receptoru D1 a D2 u sociálně ustájených opic cynomolgus samopodávající kokain. Psychofarmakologie (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
  • Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Vliv fáze menstruačního cyklu na dostupnost dopaminového receptoru D2 u samic opice cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 548-54. [PubMed]
  • Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie modafinilu se závislostí na kokainu. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 205-11. [PubMed]
  • Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinil a kokain: dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie lékových interakcí. Alkohol drog závisí. 2003;70: 29-37. [PubMed]
  • Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Protonová magnetická rezonanční spektroskopie u uživatelů extáze (MDMA). Neurosci Lett. 2004;362: 113-6. [PubMed]
  • Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Samopodání psychoaktivních látek opicí. Psychopharmacologia. 1969;16: 30-48. [PubMed]
  • Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Příspěvky přední cingulární kůry k chování. Mozek. 1995;118 (Pt 1): 279 – 306. [PubMed]
  • Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP, et al. GABAergní inhibice uvolňování endogenního dopaminu měřená in vivo s 11C-raclopridem a pozitronovou emisní tomografií. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
  • Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Prezentace kokainu závislá na odpovědi a nezávislá na odpovědi: rozdíly v letálních účincích léku. Psychofarmakologie (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
  • Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Podmíněné reakce na podněty související s kokainem u pacientů zneužívajících kokain. Psychofarmakologie (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
  • Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Behaviorální a neurochemické důsledky dlouhodobého intravenózního podání MDMA a jeho enantiomerů opicemi rhesus. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
  • Ford RD, Balster RL. Zesílení vlastností intravenózního prokainu u opic rhesus. Pharmacol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
  • Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. PET studie farmakokinetiky d-metamfetaminu u primátů: srovnání s l-metamfetaminem a (-) - kokainem. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Mapování vazebných míst pro kokain v lidském mozku a mozku paviána in vivo. Synapse. 1989;4: 371-7. [PubMed]
  • Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, hustá C. Neoxidační spotřeba glukózy během fokální fyziologické nervové aktivity. Science. 1988;241: 462-464. [PubMed]
  • Fuster JM. Síťová paměť. Trendy Neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J., Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Touha po kokainu vyvolaná cue: neuroanatomická specificita pro uživatele drog a drogové stimuly. Am J Psychiatrie. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
  • Ginsburg BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Interakce inhibitorů transportu kokainu a dopaminu na chování a neurochemii u opic. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
  • Gold LH, Balster RL. Vyhodnocení diskriminačních stimulačních účinků podobných kokainu a posílení účinků modafinilu. Psychofarmakologie (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
  • Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Vliv sociálního statusu na vazebné charakteristiky dopaminového dopaminového receptoru D2 u opic cynomolgus hodnocených pozitronovou emisní tomografií. Synapse. 1998;29: 80-3. [PubMed]
  • Grant S, Londýn ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivace paměťových obvodů během coka vyvolaného kokainem. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Haber SN. Neurotransmitery v bazálních gangliích lidského a nelidského primáta. Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
  • Haber SN, Fudge JL. Primát substantia nigra a VTA: integrační obvody a funkce. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
  • Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Kortikální vstupy související s odměnou definují velkou striatální oblast v primátech, která je propojena s asociativními kortikálními vazbami, což poskytuje substrát pro motivační učení. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
  • Haber SN, Knutson B. Okruh odměn: propojení anatomie primátů a zobrazování člověka. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 4-26. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Haber SN, McFarland NR. Pojem ventrální striatum u nelidských primátů. Ann. NY Acad Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
  • Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. Modafinil snižuje kouření kokainu. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 761-8. [PubMed]
  • Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. Ochranné účinky minocyklinu na redukci dopaminových transportérů ve striatu po podání metamfetaminu: studie pozitronové emisní tomografie u opic při vědomí. Biol Psychiatry. 2007;61: 577-81. [PubMed]
  • Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Rozdíly v extracelulárních koncentracích dopaminu v nucleus accumbens během odezvy závislého a odezvy nezávislého podávání kokainu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
  • Henry PK, Murnane KS, Votaw JR, Howell LL. Akutní mozkové metabolické účinky kokainu u opic rhesus s anamnézou užívání kokainu. Zobrazování mozku Behav 2010a
  • Holman BL, Carvalho PA, Mendelson J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Promývání mozku je u uživatelů závislých na kokainu abnormální: studie s použitím technecia-99m-HMPAO a ASPECT. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
  • Holman BL, Mendelson J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Johnson KA, Mello NK. Regionální průtok krve mozkem se zlepšuje s léčbou u chronických uživatelů kokainu. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
  • Howell LL. Vývoj neuroimagingu a vývoje léků proti kokainu. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Howell LL, Byrd LD. Serotonergní modulace behaviorálních účinků kokainu v opici veverky. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
  • Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. Účinky kombinovaných inhibitorů dopaminového a serotoninového transportéru na kokainovou aplikaci u opic rhesus. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320: 757-65. [PubMed]
  • Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Srovnávací behaviorální farmakologie kokainu a selektivní inhibitor vychytávání dopaminu RTI-113 v opici veverky. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 521-9. [PubMed]
  • Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Jordan JF. Přístrojový a behaviorální tréninkový protokol pro provádění pozitronové emisní tomografie (PET) neuroimaging u opic při vědomí. J. Neurosci. 2001;106: 161-9. [PubMed]
  • Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. Aktivace mozku vyvolaná kokainem stanovená neuronimulací pozitronovou emisní tomografií u opic při vědomí. Psychofarmakologie (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
  • Howell LL, Murnane KS. Nehumánní neuroimaging a neurobiologie psychostimulační závislosti. Ann. NY Acad Sci. 2008;1141: 176-94. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Howell LL, Votaw JR, Goodman MM, Lindsey KP. Kortikální aktivace během užívání kokainu a extinkce u opic rhesus. Psychofarmakologie (Berl) 2010;208: 191-9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Howell LL, Wilcox KM. Funkční zobrazování a neurochemické koreláty samopodávání stimulantů u primátů. Psychofarmakologie (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
  • Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M, Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zoghbi SS, Baldwin RM, Laruelle M, Smith EO, et al. Uvolňování dopaminu stimulovaného amfetaminem soutěží in vivo o vazbu [123I] IBZM k receptoru D2 u nečlověčích primátů. Synapse. 1992;10: 177-84. [PubMed]
  • Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Uvolňování dopaminu v hřbetním striatu během chování kokainu pod kontrolou tága souvisejícího s léky. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
  • Jasinski DR. Vyhodnocení potenciálu zneužívání modafinilu s použitím methylfenidátu jako reference. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
  • Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Mapování funkce dopaminu u primátů s použitím farmakologického zobrazování magnetickou rezonancí. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Johanson CE. Zesílující vlastnosti prokainu, chloroprokainu a proparakainu u opic rhesus. Psychofarmakologie (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Závislost na drogách jako patologická stadia neuroplasticita. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-80. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Neurální základ závislosti: patologie motivace a volby. Am J Psychiatrie. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kelleher RT, Morse WH. Determinanty specifičnosti behaviorálních účinků léčiv. Ergeb Physiol. 1968;60: 1-56. [PubMed]
  • Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Nervová aktivita související s touhou po drogách v závislosti na kokainu. Arch Gen Psychiatrie. 2001;58: 334-41. [PubMed]
  • Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Vztah mezi rychlostí příjmu léčiva v mozku a behaviorální farmakologií inhibitorů monoaminových transportérů u opic rhesus. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL. Rychlejší nástup a selektivita transportéru dopaminu předpovídají stimulační a zesilující účinky analogů kokainu u opic veverek. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Účinky autokomunikační historie kokainu za omezených a rozšířených podmínek přístupu k in vivo striatální dopaminové neurochemii a akustickému překvapení u opic rhesus. Psychofarmakologie (Berl) 2009;205: 237-47. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Změny aktivity mozku vyvolané cue a recidivy u pacientů závislých na kokainu. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 644-50. [PubMed]
  • Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. Neurální reakce na akutní podávání kokainu v lidském mozku detekované fMRI. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
  • Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Zobrazování dynamické magnetické rezonance aktivity lidského mozku během primární senzorické stimulace. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Lane SD, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Zobrazování difuzního tenzoru a rozhodování v závislosti na kokainu. PLoS One. 2010;5: e11591. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Laruelle M. Zobrazovací synaptická neurotransmise s in vivo vazebnými soutěžními technikami: kritický přehled. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
  • Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Měření mikrodialýzy a SPECT amfetaminem indukovaného uvolňování dopaminu u nelidských primátů. Synapse. 1997;25: 1-14. [PubMed]
  • Šrouby VG. Poučení z dějin behaviorální farmakologie. In: Krasnegor NA, Gray DB, Thompson T, redaktoři. Pokroky v behaviorální farmakologii. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1986.
  • Levin JM, Holman BL, Mendelson JH, Teoh SK, Garada B, Johnson KA, Springer S. Genderové rozdíly v mozkové perfuzi při zneužívání kokainu: studie technecia-99m-HMPAO SPECT žen užívajících drogy. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
  • Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. Vliv inhibitorů dopaminového transportéru na kokainovou aplikaci u opic rhesus: vztah k obsazenosti transportéru, který je určen neuroimagingem pozitronové emisní tomografie. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309: 959-69. [PubMed]
  • Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ. Kokain mění metabolismus mozku ve ventrálním striatu a limbickém kortexu opic. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
  • Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funkční magnetické rezonanční zobrazování aktivace lidského mozku během coka vyvolané touhou po kůži. Am J Psychiatrie. 1998;155: 124-6. [PubMed]
  • Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Využití pozitronové emisní tomografie ke studiu dynamiky uvolňování dopaminu vyvolaného psychostimulantem. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
  • Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. Modafinil zabírá transportéry dopaminu a norepinefrinu in vivo a in vitro moduluje transportéry a aktivitu stopových aminů. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319: 561-9. [PubMed]
  • Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, Cena LH, Kosten TR, Innis RB. Zvýšené transportéry striatálního dopaminu během akutní abstinence kokainu, měřeno pomocí [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatrie. 1998;155: 832-4. [PubMed]
  • Marsch LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Účinky rychlosti infuze intravenózně podávaného morfinu na fyziologická, psychomotorická a vlastní měření u lidí. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
  • Martinez D, Slifstein M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Dargham A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Dopaminové receptory D1 v závislosti na kokainu měřené pomocí PET a možnost volby spravovat kokain. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 1774-82. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Akutní změny v kraniálním průtoku krve po hydrochloridu kokainu. Biol Psychiatry. 1996;40: 609-16. [PubMed]
  • McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Pozitronové emisní tomografické důkazy toxického účinku MDMA („Extáze“) na mozkové serotoninové neurony u lidí. Lanceta. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
  • Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Dlouhodobé podávání metamfetaminu v opičích opicích modeluje aspekty expozice člověka: neurotoxicita mozku a profily chování. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
  • Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. MR spektroskopie, funkční MRI a difuzně-tenzorové zobrazování ve stárnoucím mozku: koncepční přehled. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
  • Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Aktivace paměťové fMRI u subjektů závislých na kokainu: asociace s léčebnou odpovědí. Psychiatry Res. 2010;181: 174-82. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Vliv vlastního podávání kokainu na dopaminové receptory D2 u opic rhesus. Synapse. 1998;30: 88-96. [PubMed]
  • Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Sociální dominance u opic: receptory dopaminu D2 a samopodání kokainu. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
  • Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. Vyhodnocení účinků d-amfetaminu na vazbu radioligandu receptoru dopaminu D-2, 18F-fallyprid u nehumánních primátů s použitím pozitronové emisní tomografie. Synapse. 1997;27: 1-13. [PubMed]
  • Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banks ML, Howell LL. Endokrinní a neurochemické účinky 3,4-methylendioxymetamfetaminu a jeho stereoizomerů u opic rhesus. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334: 642-50. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Murnane KS, Howell LL. Vývoj aparátu a metodologie pro provádění zobrazování funkční magnetické rezonance (fMRI) s farmakologickými stimuly u opic při vědomí. J. Neurosci. 2010;191: 11-20. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Nader MA, Czoty PW. PET zobrazování dopaminových D2 receptorů v opičích modelech zneužívání kokainu: genetická predispozice versus environmentální modulace. Am J Psychiatrie. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
  • Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Posouzení. Zobrazovací studie pozitronové emisní tomografie dopaminových receptorů v modelech závislosti na primátech. Philos Trans R. Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. Účinky samopodání kokainu na striatální dopaminové systémy u opic rhesus: počáteční a chronická expozice. Neuropsychopharmacology. 2002;27: 35-46. [PubMed]
  • Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET zobrazování dopaminových D2 receptorů při chronické kokainové aplikaci u opic. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
  • Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. Uvolňování dopaminu indukované amfetaminem: doba trvání účinku hodnocená radiokarcerem receptoru D2 / 3 agonistu (-) - N- [ (11) C] propyl-norapomorfin ([11C] NPA) v anestetizovaném nelidském primátu. Synapse. 2007;61: 106-9. [PubMed]
  • Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Vliv rychlosti podávání na subjektivní a fyziologické účinky intravenózního kokainu u lidí. Alkohol drog závisí. 2006;82: 19-24. [PubMed]
  • Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Změny vnitřního signálu doprovázející senzorickou stimulaci: funkční mapování mozku pomocí zobrazení magnetickou rezonancí. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
  • Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. Účinky rychlosti porodu a nekontinuální infuze kokainu na kokainovou aplikaci u opic rhesus. Psychofarmakologie (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
  • Phelps ME, Mazziotta JC. Pozitronová emisní tomografie: funkce lidského mozku a biochemie. Science. 1985;228: 799-809. [PubMed]
  • Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Rozšiřující se účinky kokainu: studie na nelidském primátovém modelu kokainu. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
  • Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Metabolické mapování účinků kokainu v počátečních fázích samopodání u nelidského primáta. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
  • Reivich M., Alavi A, Wolf A, Fowler J., Russell J., Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A, et al. Stanovení metabolické rychlosti metabolismu glukózy u lidí: soustředěné konstanty a rychlostní konstanty pro [18F] fluorodeoxyglukózu a [11C] deoxyglukózu. J Cereb Blood Flow Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
  • Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Užívání amfetaminu rekreačními uživateli extáze (MDMA) je spojeno se sníženou striatální hustotou dopaminového transportéru: a [ 123I] studie beta-CIT SPECT - předběžná zpráva. Psychofarmakologie (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
  • Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, den Heeten GJ. Prefrontální N-acetylaspartát je silně spojen s výkonem paměti u (abstinentních) uživatelů extáze: předběžná zpráva. Biol Psychiatry. 2001;50: 550-4. [PubMed]
  • Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-Methylendioxymetamfetamin selektivně poškozuje centrální serotonergní neurony u primátů jiných než lidský. Jama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
  • Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. Toxikodynamika a dlouhodobá toxicita rekreační drogy, 3, 4-methylendioxymetamfetamin (MDMA, „Extáze“) Toxicol Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
  • Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. Místa vázající kokain související se samopodáváním drog. NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
  • Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. Vysoká dávka MDMA nemá za následek dlouhodobé změny impulsivity u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
  • Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. Detekce in vivo krátkodobé a dlouhodobé neurotoxicity MDMA - studie pozitronové emisní tomografie v mozku žijících paviánů. Synapse. 1998;29: 183-92. [PubMed]
  • Senda M, Kimura Y, Herscovitch P. Zobrazování mozku pomocí PET. Akademická tisková zpráva; 2002.
  • Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Účinek amfetaminu na vazbu dopaminového receptoru D2 v mozku nelidského primáta: srovnání radioligandu agonisty [11C] MNPA a antagonisty [11C] raclopridu. Synapse. 2006;59: 260-9. [PubMed]
  • Sleight AJ, Stam NJ, Mutel V, Vanderheyden PM. Radioznačení lidského receptoru 5-HT2A agonistou, částečným agonistou a antagonistou: účinky na zjevné agonistické afinity. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
  • Spragg SDS. Závislost na morfinu u šimpanzů. Monografie srovnávací psychologie. 1940;15: 1-132.
  • Stoops WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush ČR. Posílení účinků modafinilu: vliv dávek a požadavků na chování po podání léčiva. Psychofarmakologie (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Cerebrální perfúze a neuropsychologické důsledky chronického užívání kokainu. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
  • Thomasius R, Zapletalova P, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Dostupnost nálady, kognice a transportu serotoninu u současných a bývalých uživatelů extáze (MDMA): longitudinální perspektiva. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
  • Thompson T, Schuster ČR. Morphine self-administrace, jídlo-posílený, a vyhýbat se chování v Rhesus opicích. Psychopharmacologia. 1964;5: 87-94. [PubMed]
  • Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T. Neuroimaging a fyziologický důkaz pro zapojení glutamátergního přenosu do regulace striatálního dopaminergního systému. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Guo N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. Modulace amfetaminem indukovaného uvolňování dopaminu agonistou metabotropního glutamátového receptoru skupiny II LY354740 u studovaných primátů jiných než lidského původu s pozitronovou emisní tomografií. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 967-77. [PubMed]
  • Villemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Neurotoxicita dopaminu dopaminu u paviánů léčených dávkami metamfetaminu srovnatelnými s těmi, které jsou rekreačně zneužívány lidmi: důkazy z [11C] studií pozitronové emisní tomografie WIN-35,428 a přímých in vitro stanovení. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
  • Vogt BA, Finch DM, Olson ČR. Funkční heterogenita v cingulárním kortexu: přední výkonné a zadní hodnotící oblasti. Cereb Cortex. 1992;2: 435-43. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M., Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Ztráta dopaminových transportérů v abúzusech metamfetaminu se zotavuje s prodlouženou abstinencí. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
  • Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J., Hitzemann R a kol. Je methylfenidát jako kokain? Studie o jejich farmakokinetice a distribuci v lidském mozku. Arch Gen Psychiatrie. 1995;52: 456-63. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Závislost, onemocnění nutkání a pohnutí: zapojení orbitofrontální kůry. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Srovnatelné změny v synaptickém dopaminu vyvolaném methylfenidátem a kokainem v paviánech mozek. Synapse. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, Král P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. Účinky modafinilu na dopaminové a dopaminové transportéry v mužském lidském mozku: klinické důsledky. Jama. 2009;301: 1148-54. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin ve zneužívání drog a závislosti: výsledky ze zobrazovacích studií a důsledků léčby. Mol psychiatrie. 2004;9: 557-69. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Změny v metabolismu glukózy v mozku v závislosti na kokainu a abstinenci. Am J Psychiatrie. 1991;148: 621-6. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Průtok krve mozkem u uživatelů chronického kokainu: studie s pozitronovou emisní tomografií. Br J Psychiatrie. 1988;152: 641-8. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Účinky cesty podání na blokádu dopaminového transportéru indukovaného kokainem v lidském mozku. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Vztah mezi subjektivními účinky obsazenosti kokainu a dopaminu. Příroda. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Hitzemann R, Gifford AN, Pappas NR. Blokování striatálních transportérů dopaminu intravenózním methylfenidátem není dostatečné k tomu, aby vyvolalo vlastní hlášení „vysoké“. J Pharmacol Exp Ther. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R., Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. Sdružení touhy vyvolané methylfenidátem se změnami správného metabolismu striato-orbitofronta u osob užívajících kokain: důsledky v závislosti. Am J Psychiatrie. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R., Lieberman J., Pappas N. Účinky methylfenidátu na regionální metabolismus mozku v mozku u lidí: vztah k receptorům dopaminu D2. Am J Psychiatrie. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Vliv očekávání na mozkové metabolické odpovědi na methylfenidát a na jeho placebo u subjektů, které neužívají drogy. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Očekávání zvyšuje regionální metabolismus mozku a posilující účinky stimulantů u osob užívajících kokain. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Zvýšení dopaminu ve striatu nevyvolává touhu u osob užívajících kokain, pokud nejsou spojeny s kokainovými podněty. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. Modafinil neslouží jako posilující látka u osob užívajících kokain. Alkohol drog závisí. 2010;106: 233-6. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, CD Kilts, Lindsey KP, Goodman MM. Měření obsazení dopaminového transportéru pro více injekcí kokainu pomocí jediné injekce [F-18] FECNT. Synapse. 2002;44: 203-10. [PubMed]
  • Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Adaptivní rozhodování a hodnota v přední cingulární kůře. Neuroimage. 2007;36(Suppl 2): T142 – 54. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. Hodnota nelidských primátů ve výzkumu zneužívání drog. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
  • Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Funkční zobrazení magnetické rezonance touhy po kokainu. Am J Psychiatrie. 2001;158: 86-95. [PubMed]
  • Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. Porovnání vlivu lokálního anestetika na opice rhesus in vivo na zesilovací a dopaminový transportér. Synapse. 2005;58: 220-8. [PubMed]
  • Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Samopodání kokainu a analogu kokainu RTI-113: vztah k obsazení dopaminového transportéru určeného neuroimagingem PET u opic rhesus. Synapse. 2002;43: 78-85. [PubMed]
  • Wilcox KM, Paul IA, Woolverton WL. Porovnání afinity dopaminového transportéru a potence lokálního anestetika u opic rhesus. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
  • Wilcox KM, Zhou Y, Wong DF, Alexander M, Rahmim A, Hilton J, Weed MR. Hladiny krve a transportér DA obsazují perorálně podávaný methylfenidát u juvenilních opic rhesus měřených PET s vysokým rozlišením. Synapse. 2008;62: 950-2. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Účinky fenfluraminu, m-CPP a triazolamu na opakované získání u opic veverky před a po podání neurotoxického MDMA. Psychofarmakologie (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
  • Woolverton WL. Porovnání zesilující účinnosti kokainu a prokainu u opic rhesus reagujících v režimu progresivního poměru. Psychofarmakologie (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
  • Woolverton WL, Wang Z. Vztah mezi dobou injekce, obsazením transportéru a posilovací silou kokainu. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
  • Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Integrita bílé hmoty je spojena s výsledky léčby v závislosti na závislosti na kokainu. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 1541-9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Yokoyama C, Yamanaka H, ​​Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe H. Mapování transportérů serotoninu pomocí pozitronové emisní tomografie s [(11) C] DASB u zdravých kosmáčů při vědomí: srovnání s opicemi rhesus. Synapse. 2010;64: 594-601. [PubMed]
  • Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Důkazy pro zapojení dopaminových transportérů do behaviorálních stimulačních účinků modafinilu. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329: 738-46. [PMC bezplatný článek] [PubMed]