Neuroimaging pro drogovou závislost a související chování (2012)

Funkční magnetická rezonance (fMRI)

Vytvoření obrazu MR vyžaduje, aby byl objekt umístěn v silném magnetickém poli. Magnetická síla pro lidské MRI skenery sahá od 0.5 k 9.4 T; nicméně, síla většiny klinických MRI skenerů je 1.5-3 T. V magnetickém poli, jaderné spiny některých atomů uvnitř objektu jsou orientované jeden paralelní nebo anti-paralelní k hlavnímu magnetickému poli a precess (točit se) o hlavní magnetické pole s určitou frekvencí zvanou Larmorova frekvence. Magnetická rezonance nastává, když radiofrekvenční (RF) puls, aplikovaný na (tkáňově specifickou) Larmorovu frekvenci, excituje jaderné spiny, což je zvyšuje z nižších na vyšší energetické stavy. Toto je reprezentováno rotací magnetizace sítě pryč od jeho rovnováhy. Jakmile se magnetizace otočí, pole RF se vypne a magnetizace opět volně přechází kolem směru původní hlavní magnetizace. Tato časově závislá precese indukuje proud v přijímači RF cívky. Výsledný exponenciálně rozpadající se proud, označovaný jako volný indukční rozpad, představuje MR signál. Během této doby se magnetizace vrací do svého původního rovnovážného stavu (také označovaného jako relaxace), charakterizovaného dvěma časovými konstantami T₁ a T₂ (Lauterbur, 1973). Tyto časové konstanty závisí na fyzikálních a chemických vlastnostech, které jsou jedinečné pro typ tkáně, a proto jsou primárním zdrojem kontrastu tkáně v anatomických obrazech (Mansfield a Maudsley, 1977). Tyto T₁ a T₂ rozdíly mezi různými typy tkání (např. šedá hmota, bílá hmota a mozkomíšní mok) poskytují vysoce kontrastní MR obraz.

To nebylo dokud ne 1990s MRI byl používán mapovat lidskou mozkovou funkci non-invazivně, rychle, s plným pokrytím mozku, as relativně vysokým prostorovým a časovým rozlišením. Belliveau et al. (1990)s použitím gadolinia jako kontrastního činidla bylo první, kdo zavedl funkční MRI (fMRI). Poté následovala bezprostředně řada studií fMRI s použitím signálu „BOLD“ (závislý na hladině kyslíku v krvi) (Ogawa a kol., 1990a,b) jako endogenní kontrastní látka pro nepřímé měření aktivity mozku (Bandettini a kol., 1992; Kwong a kol., 1992; Ogawa a kol., 1992). V poslední době pracuje Logothetis et al. (2001) zkoumal kauzální vztah mezi BOLD signálem a potenciálem neuronálního lokálního pole (viz Logothetis, 2003; Logothetis a Wandell, 2004 pro hodnocení).

FMRI se stal snad nejrozšířenější funkční neuroimagingovou technikou, protože má neinvazivní charakter (na rozdíl od PET a SPECT, nevystavuje účastníky radioaktivitě) a velmi vysoké prostorové rozlišení (~ 1 mm). Omezení této techniky zahrnují vysokou citlivost reakce BOLD na několik neuronových a zobrazovacích artefaktů, zejména díky nízkému poměru signálu k šumu a nízkému časovému rozlišení (~ 1 – 2 s) ve srovnání s jinými technikami, jako je např. EEG (i když mnohem vyšší než u PET). Více nedávno, použití fMRI v klidu umožnilo výzkumníkům zkoumat klidovou funkční konektivitu lidského mozku (\ tRosazza a Minati, 2011). Bylo prokázáno, že měření klidové funkční konektivity jsou reprodukovatelné a konzistentní napříč laboratořemi (Tomasi a Volkow, 2010a citlivé na onemocnění mozku včetně drogové závislosti (Gu et al., 2010).

Touha

Farmakologické účinky léčiva jsou modulovány nefarmakologickými kontextovými faktory (např. Místy, lidmi nebo vybavením souvisejícím s užíváním drog). Vzhledem k tomu, že tyto faktory jsou konzistentně spárovány s farmakologickými účinky léčiva, jsou integrovány do intenzivního zážitku spojeného s užíváním drog a stávají se „motivačními magnety“ nebo „drogovými tágy“ prostřednictvím Pavlovianovy úpravy (Berridge, 2007; Berridge a kol., 2008). Tato kondice formuje očekávání jedince o účincích léku a následně modifikuje neurální a behaviorální reakce na léčivo. Například u jednotlivců závislých na drogách je pozornost a další kognitivní a motivační procesy předpojaté směrem k léku a daleko od neléčivých podnětů, které vedou k naléhavé touze konzumovat lék u citlivých jedinců (např. Johanson a kol., 2006).

V laboratorních podmínkách se stavu bažiny obvykle dosahuje tím, že se účastníci vystavují obrazům zobrazujícím stimuly související s drogami. Použití této techniky u uživatelů kokainu, PET [¹¹Studie C] raclopridu ukázaly, že videa s kokainovým tágem mohou vyvolat významné uvolnění DA v dorzálním striatu a tento nárůst je pozitivně spojen se samotnou touhou po drogách, zejména u těžce závislých jedinců (Volkow a kol., 2006, 2008). Další studie PET ukázala, že chroničtí uživatelé kokainu si zachovávají určitou úroveň kognitivní kontroly, když jsou instruováni, aby inhibovali touhu vyvolanou cue, jak je kvantifikováno nižším metabolismem s inhibicí kognitivních funkcí v pravém OFC a NAcc (Volkow a kol., 2010). Tyto výsledky jsou následné, protože existuje významná asociace mezi DA D₂ vazba receptoru ve ventrálním striatu a motivace pro samopodání léčiva, měřeno [¹¹C] racloprid (Martinez a kol., 2005) a [¹⁸F] desmethoxyfallyprid (Heinz a kol., 2004).

Studie, které měří CBF, metabolismus glukózy nebo BOLD, také ukázaly, že touha po drogách vyvolaná u drogově závislých jedinců je spojena s aktivací v periferním a ventrálním ACC (Maas a kol., 1998; Childress a kol., 1999; Kilts a kol., 2001; Wexler a kol., 2001; Brody a kol., 2002, 2004; Daglish et al., 2003; Tapert a kol., 2003, 2004; Grusser a kol., 2004; Myrick a kol., 2004; McClernon a kol., 2005; Wilson a kol., 2005; Goldstein a kol., 2007b), mediální PFC (Grusser a kol., 2004; Heinz a kol., 2004; Tapert a kol., 2004; Wilson a kol., 2005; Goldstein a kol., 2007b), OFC (Grant a kol., 1996; Maas a kol., 1998; Sell ​​et al., 2000; Bonson a kol., 2002; Brody a kol., 2002; Wrase a kol., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert a kol., 2003, 2004; Myrick a kol., 2004) insula (Wang a kol., 1999; Sell ​​et al., 2000; Kilts a kol., 2001; Brody a kol., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert a kol., 2004), ventrální tegmentální oblast a jiná mesencefalická jádra (Sell ​​et al., 1999; Due et al., 2002; Smolka a kol., 2006; Goldstein a kol., 2009c). Oblasti mozku, které se zabývají zpracováním a získáváním paměti, jsou také aktivovány během tažení, včetně amygdaly (Grant a kol., 1996; Childress a kol., 1999; Kilts a kol., 2001; Schneider a kol., 2001; Bonson a kol., 2002; Due et al., 2002), hipokampu a mozkového kmene (Daglish et al., 2003). Důležité jsou důkazy o tom, že tyto účinky jsou pozorovány i při kontrole účinků farmakologického vysazení (Franklin a kol., 2007).

Obecně lze říci, že nálezy ze studií zaměřených na chuť k jídlu u osob užívajících drogy naznačují zvýšenou aktivaci mezokortikálních (včetně OFC a ACC) při zpracování lékových podnětů a že v tomto procesu hraje významnou roli očekávání o drogách. Tyto důkazy částečně vysvětlují, že je obtížné zaměřit se na jiné osoby, které nejsou závislé na drogách. Je zajímavé, že u žen, ale nikoli u mužů, kteří užívali kokain, PET studie ukázala snížení metabolismu v prefrontálních oblastech, které se účastnily sebekontroly po expozici kokainových podnětů, což by je mohlo učinit zranitelnějšími (než muži) k relapsu, pokud by byl vystaven léku (Volkow a kol., 2011). Toto zjištění je v souladu s předklinickými studiemi naznačujícími, že estrogen může zvýšit riziko zneužívání drog u žen (Anker a Carroll, 2011).

EEG byl také používán ke zkoumání reaktivity na stimuly spojené s drogami napříč různými drogami zneužívání. Například zvýšená kortikální aktivace byla hlášena jako odpověď na expozici drogové závislosti u pacientů závislých na alkoholu (kvantifikovaná EEG dimenzionální složitostí) (Kim et al., 2003) a u osob závislých na kokainu (kvantifikováno vysokou beta a nízkou alfa spektrální silou) (Liu a kol., 1998). Další studie o osobách závislých na kokainu ukázala zvýšení spektrální síly beta a snížení delta síly při manipulaci s kokainovým vybavením a prohlížením videa o cracku (Reid a kol., 2003). Tento model byl také pozorován při porovnání těchto jedinců se zdravými kontrolami během odpočinku (Noldy a kol., 1994; Herning a kol., 1997) a toto zvýšení beta bylo spojeno s množstvím předchozího užívání kokainu (\ tHerning a kol., 1997). U závislosti na nikotinu bylo pozorováno zvýšení theta a beta spektrální síly v reakci na podněty související s cigaretou (Knott a kol., 2008). Vyšší kortikální aktivace v reakci na podněty léků byla také hlášena ve studiích ERP. Například zvýšená amplituda P300u a dalších potenciálů podobných P300u byla hlášena v reakci na podněty léků v alkoholu (Herrmann a kol., 2000) a nikotinu (\ tWarren a McDonough, 1999) závislých osob. Zvýšené amplitudy LPP byly také hlášeny v reakci na snímky související s drogami ve srovnání s neutrálními obrazy v alkoholu (Herrmann a kol., 2001; Namkoong a kol., 2004; Heinze a kol., 2007), kokainu (Franken a kol., 2004; van de Laar a kol., 2004; Dunning a kol., 2011) a heroinu (Franken a kol., 2003) závislých osob.

Obecně tato data naznačují, že stimuly související s léky jsou spojeny s významně vyššími neurálními aktivacemi, což naznačuje zvýšení pobídkové motivace a vzrušení, když se s drogově závislými jedinci setkávají nebo očekávají stimuly spojené s drogami. Tyto výsledky potvrzují teorie, které předpokládají závislost jako změnu systému motivace a odměňování mozku (Volkow a Fowler, 2000; Robinson a Berridge, 2001; Goldstein a Volkow, 2002), kde je zpracování zkresleno na léky a podmíněné podněty a od ostatních posilovačů, které jsou spojeny s touhou (Franken, 2003; Mogg a kol., 2003; Waters a kol., 2003).

Ztráta inhibiční kontroly a záchvat

Inhibiční kontrola je neuropsychologický konstrukt, který odkazuje na schopnost kontrolovat inhibici škodlivých a / nebo nevhodných emocí, kognitivních funkcí nebo chování. Kriticky, narušení self-kontrolovaného chování je pravděpodobně exacerbated během užívání drogy a intoxikace jak modulovaný kompromisem v základní funkci PFC: jeho inhibiční účinek na subcortical striatal oblasti (včetně NAcc) \ tGoldstein a Volkow, 2002). Toto zhoršení kontroly shora dolů (základní funkce PFC) by uvolnilo chování, které je normálně udržováno pod pečlivým monitorováním, simulující stresové reakce, při kterých je kontrola pozastavena a je podporováno chování řízené stimulací. Toto pozastavení kognitivní kontroly přispívá k záchvatům; diskrétní časové období, během něhož se jednotlivec zabývá opakovanou a nezmenšenou konzumací látky často na úkor chování potřebného pro přežití včetně stravování, spaní a udržování fyzické bezpečnosti. Tato období obvykle přestanou, když je jedinec silně vyčerpán a / nebo není schopen získat více léku.

Neuroimagingové studie naznačují zapojení thalamo-OFC obvodu a ACC jako nervových substrátů, které jsou základem fingovaného chování. Konkrétně bylo zjištěno, že závislí jedinci mají významné snížení D₂ dostupnost receptoru ve striatu (viz Volkow a kol., 2009 pro přehodnocení), které je zase spojeno se sníženým metabolismem v PFC (zejména OFC, ACC a dorsolaterální PFC), a že tato poškození nemohou být plně připsána zhoršeným reakcím na chování a motivaci (Goldstein a kol., 2009a). Vzhledem k tomu, že tyto regiony PFC se podílejí na přiřazování významnosti, inhibiční kontrole, regulaci emocí a rozhodování, předpokládá se, že dysregulace DA v těchto oblastech může zvýšit motivační hodnotu zneužívaného drogy a může vést ke ztrátě kontroly nad příjmem léčiva. (Volkow a kol., 1996a; Volkow a Fowler, 2000; Goldstein a Volkow, 2002).

Existují důkazy o tom, že tyto regiony, zejména OFC, jsou kritické při jiných poruchách sebeovládání zahrnujících nutkavé chování, jako je obsedantně-kompulzivní porucha (Zald a Kim, 1996; Menzies et al., 2007; Chamberlain a kol., 2008; Yoo a kol., 2008; Rotge a kol., 2009).

Ačkoli je obtížné testovat kompulzivní užívání léků u lidí, chytré laboratorní návrhy překonaly některá praktická omezení, s nimiž se setkávají při studiu záchvatů u lidí. Například v nedávné studii fMRI bylo dovoleno, aby si jednotlivci, kteří nejsou závislí na léčbě, vybrali, kdy a jak často podávají intravenózní kokain v rámci řízeného 1-h zasedání. Opakované samovolně indukované vysoké hodnoty negativně korelovaly s aktivitou v limbických, paralimbických a mezokortikálních oblastech včetně OFC a ACC. Naopak toužebně korelovala s aktivitou v těchto regionech (Risinger a kol., 2005) (viz také Foltin a kol., 2003). Simulace kompulzivní drogové samosprávy ve vztahu k jinému kompulzivnímu chování (jako je hazardní hry, pokud již není přínosné) může nabídnout neocenitelný pohled na okruhy, které způsobují ztrátu kontroly při návykových poruchách. Je zajímavé, že perorální MPH významně snížil impulsivitu a zlepšil základní odpovědi ACC u osob závislých na kokainu (Goldstein a kol., 2010).

Dalším souvisejícím konstruktem je ohrožení sebeuvědomění u osob závislých na drogách. Dysfunkční sebeuvědomění a pochopení charakterizují různé neuropsychiatrické poruchy, zahrnující klasické neurologické urážky (např. Způsobující zrakové zanedbávání nebo anosognosii pro hemiplegii) u klasických psychiatrických poruch (např. Schizofrenie, mánie a jiné poruchy nálady), jak bylo nedávno zhodnoceno (Orfei a kol., 2008). Jako kognitivní porucha (Goldstein a Volkow, 2002), drogová závislost také sdílí podobné abnormality v self-uvědomění a behavioral kontrola, která může být přičítána základní nervové dysfunkci. Například studie zaměřené na zneužívání alkoholu uvádějí, že alkohol snižuje úroveň sebeuvědomění jednotlivce tím, že inhibuje kognitivní procesy vyššího řádu související s (účastí, kódováním nebo citlivostí) na informace, které se týkají sebeobrany, což je dostatečná podmínka pro navození a udržení další konzumace alkoholu. (vidět Hull a Young, 1983; Hull a kol., 1986 pro hodnocení). Nedávná studie navíc ukázala, že jedinci závislí na kokainu vykazují odezvu mezi reakcemi na chování závislými na úkolech (přesnost a doba reakce) a angažovaností v rámci vlastního úkolu, což poukazuje na narušení jejich schopnosti vnímat vnitřní motivační mechanismy (Goldstein a kol., 2007a).

Specificky jsou abnormality v oblastech insula a mediální oblasti PFC (včetně ACC a mediální OFC) a v subkortikálních oblastech (včetně striatum) spojeny s vhledem a kontrolou chování a se vzájemně provázanými funkcemi (tvorba zvyků a hodnocení) (Bechara, 2005). Tyto úvahy rozšiřují konceptualizaci závislosti nad rámec jejího vztahu s okruhem odměny, neurokognitivními poruchami v inhibici odezvy a atributem salience (Goldstein a Volkow, 2002; Bechara, 2005) a neuroadaptací v paměťových obvodech (Volkow a kol., 2003), aby zahrnovala ohrožené sebeuvědomění a vhled do nemoci (viz Goldstein a kol., 2009b pro přezkum).

Studie využívající EEG spolehlivě hlásily nízkonapěťové beta frekvence (Kiloh a kol., 1981; Niedermeyer a Lopes da Silva, 1982) u alkoholiků. Tato beta aktivita, která může odrážet hyperarousální (Saletu-Zyhlarz a kol., 2004), bylo prokázáno, že odpovídá množství a četnosti konzumace alkoholu, spolehlivě rozlišuje mezi „nízkými“ a „mírnými“ konzumenty alkoholu (určovanými vzorcem konzumace alkoholu), jakož i rodinnou anamnézou alkoholismu (Ehlers a kol., 1989; Ehlers a Schuckit, 1990). Současné zvýšení delta bylo hlášeno u pijáků s vysokým záchvatem ve srovnání s mladými dospělými pijáky alkoholu bez alkoholu a s nízkým záchvatem alkoholu (Polich a Courtney, 2010) a se současným zvýšením theta a alfa frekvencí. \ tReid a kol., 2006).

Inhibiční kontrola byla široce studována kvantifikací komponent N200 a P300 ERP v úlohách go / no-go; tyto složky považují za měřítko úspěšného potlačení chování a kognitivní kontroly (Dong et al., 2009) a generovat z ACC a přidružených regionů, jsou zvýšeny, když je odezva odmítnuta (bez hodnocení) v rámci řady pozitivních odpovědíFalkenstein a kol., 1999; Bokura a kol., 2001; Van Veen a Carter, 2002; Bekker a kol., 2005). U jedinců s alkoholem byly hlášeny amplitudy tupých N200 (Easdon a kol., 2005), kokain (Sokhadze a spol., 2008), heroinu (Yang a kol., 2009), nikotin (Luijten a kol., 2011), a dokonce i internet (Cheng a kol., 2010; Dong et al., 2010) závislost. Ve srovnání s ovládacími prvky však konzumenti s falešnými pijáky ve srovnání s ovládacími prvky vykazovali větší N200 a menší P300 (Crego a kol., 2009) a úkol rozpoznávání tváře (Ehlers a kol., 2007), což může být ve skutečnosti v souladu s poruchami emočního zpracování (motivace, význam) více než se ztrátou kontroly.

Zvířecí modely závislosti poskytly důležité vodítka o neurobiologii, která je základním falešným chováním (Deroche-Gamonet a kol., 2004; Vanderschuren a Everitt, 2004), které ukazují, že tato chování zahrnují DA, serotonergní a glutamatergické okruhy (Loh a Roberts, 1990; Cornish et al., 1999). Použitelnost studií na zvířatech však závisí na míře, do které se toto chování překrývá s inhibičním sebekontrolou u lidí. Zejména je obtížné zjistit, do jaké míry může být takové chování relevantní pro domnělé kognitivní deficity, které mohou být základem zhoršené inhibiční kontroly u lidí. Neuroimagingové studie obcházejí toto omezení zkoumáním nervových substrátů, které jsou základem těchto kognitivních deficitů, a poskytnutím vazby na odpovídající projevy chování.

Tato práce byla podpořena granty z Národního ústavu pro zneužívání drog [1R01DA023579 RZG] a Centra všeobecného klinického výzkumu [5-MO1-RR-10710].