Orbitální regulace neurotransmiterů na chování pro odměňování (2014)

Oscar Arias-Carrión,^1,2 Xanic Caraza-Santiago,¹ Sergio Salgado-Licona,¹ Mohamed Salama,³ Sergio Machado,^4,5 Antonio Egidio Nardi,⁴ Manuel Menéndez-González,⁶ a Eric Murillo-Rodríguez⁷

Ventrální tegmentální oblast je silně spojena se systémem odměňování. Dopamin je uvolňován v oblastech, jako je nucleus accumbens a prefrontální kortex v důsledku odměňování zkušeností, jako jsou potraviny, sex a neutrální podněty, které se s nimi spojují. Elektrická stimulace ventrální tegmentální oblasti nebo její výstupní cesty mohou sloužit jako silná odměna. Různá léčiva, která zvyšují hladiny dopaminu, jsou skutečně odměňující. Ačkoli dopaminergní systém představuje základní kámen systému odměňování, ostatní neurotransmitery, jako jsou endogenní opioidy, glutamát, kyselina y-aminomaslová, acetylcholin, serotonin, adenosin, endokanabinoidy, orexiny, galanin a histamin, ovlivňují tento mesolimbický dopaminergní systém. V důsledku toho jsou genetické variace neurotransmise ovlivňovány zpracováním odměny, které zase může ovlivnit výrazné sociální chování a citlivost na závislost. Zde diskutujeme současné důkazy o orquestální regulaci různých neurotranmitterů o chování při hledání odměny ao jejím potenciálním účinku na drogovou závislost.

Drogy a přirozená odměna

Jedním z problémů, které je třeba ověřit, je to, zda drogy a přírodní odměny aktivují stejné populace neuronů. Ačkoliv se v oblastech mozku postižených přirozenými odměnami a drogami zneužívání překrývají.4], podobné překrývání v nervových populacích, které jsou ovlivněny přirozenými odměnami a léky, nelze ještě potvrdit [5,6]. Na základě předchozích údajů můžeme pochopit závislost na drogách prostřednictvím studia přirozené odměny? Nedávné důkazy naznačují, že vystavení některým odměnám, které nejsou závislé na drogách, může přinést „ochranu“ před odměnami za drogy. Například cukr a sacharin mohou snížit samoobsluhu kokainu a heroinu [7].

Několik studií ukázalo, že zneužívání drog obvykle začíná zvýšením zájmu jednotlivců o přirozené odměny (senzibilizace). Později se tento zájem snižuje s prodlouženou konzumací drog (nutkáním). Tento paradox zůstává neobjasněn současnými teoriemi závislosti. Teorie pobídkové senzibilizace je vnímána jako slibný přístup k tomuto paradoxu, i když neposkytuje žádný mechanismus, který by vysvětlil pokles zájmu o přirozené odměny v době, kdy se zvyšuje časová expozice léku. Nedávno Anselme popsal model nazvaný model předvídavé dynamiky (ADM), který naznačuje klíčovou úlohu předvídání a pozornosti v motivačních interakcích.8]. Kromě spoléhání se na silná neuropsychofarmakologická data poskytuje ADM originální pojetí motivační specifičnosti. Tato teorie může být rozpoznána jako rozšíření teorie pobídky a senzibilizace, která předpokládá, jak léky interagují s přirozenými odměnami.

Další hypotézou je, že nutkání je způsobeno neuroadaptacemi v mezokortikolimbickém dopaminovém systému a glutamátergických kortikolimbických obvodech, ve kterých jsou dopaminové projekce vloženy (obrázek 1) [9]. Toto bylo inspirováno studiemi o roli buněčných událostí, které jsou základem Synaptické procesy plasticity učení a behaviorálních účinků drog [10]. Synaptickou plasticitou se rozumí změny na úrovni synapse, typicky měřené elektrofyziologickými metodami (např. Změny poměru AMPA / NMDA). U drogových závislostí jsou nervové okruhy vystaveny změnám přenášeným a přenášenými závislými drogami, což vede k toužení charakteristické pro závislost.11]. Důkazy těchto změn lze pozorovat v několika formách plasticity v oblastech mozku, o nichž je známo, že ovlivňují motivaci a zpracování odměn [12-14]. Tyto adaptace sahají od pozměněných hladin neurotransmiterů po změněnou morfologii buněk a změny transkripční aktivity [15]. Morfologicky, většina z těchto neuroadaptations byla nalezená v mesocorticolimbic systému a rozšířené amygdala [1].13,15,16]. Vzhledem k tomu, že tyto regiony hrají významnou úlohu v regulaci nálady a zpracování přirozených odměn, plasticita silně souvisí s návykovým chováním [7].

 

Obrázek 1

Dopaminergní systém a zpracování odměn. Dopaminergní neurony se nacházejí ve struktuře středního mozku substantia nigra (SNc) a ventrální tegmentální oblasti (VTA). Jejich axony promítají do striata (jádro kaudátu, putamen a ventrální striatum včetně ...

Závislost a plasticita

V oblasti drogové závislosti se používá několik teorií, které vysvětlují vztah mezi plasticitou a závislostí. Podle dříve zmíněné teorie pobídkové senzibilizace senzitivuje opakované vystavení drog motivačním motivačním vlastnostem drog a podnětů souvisejících s drogami. Tyto změny způsobují, že senzibilizované jádro accumbens (NAc) uvolňuje dopamin (DA) po expozici léku nebo souvisejícím podnětům (obrázek 1). To by se projevilo behaviorálně jako nadměrná touha po léku. Toto může být modelováno experimentálně měřením chování, které hledá drogy, v odezvě na podněty spojené s podáváním léčiva u zvířat [17]. Stojí za povšimnutí, že senzibilizace je univerzální pro odměnu jak drogovou, tak nealkoholovou indukovanou [18].

Další teorie, která umí spojit plasticitu se závislostí, je teorie oponentského procesu [19]. Stručně řečeno, předpokládá, že existují dva procesy, které se vyskytují během opakovaných zkušeností: 1. afektivní nebo hedonické návyky a 2. afektivní nebo hedonický výběr [20]. Tato teorie jednoznačně vyhovuje vzoru zneužívání opiátů, kde časné euforické účinky představují afektivní návykový proces, zatímco v případě abstinence projevují abstinenční projevy narkomana, aby vyhledávali drogy.21].

Zdá se, že expanze teorie soupeřského procesu je alostatickým modelem motivačních systémů mozku.19]. V Allostasis máme dva protichůdné procesy, adaptaci uvnitř systému a adaptaci mezi systémy. V procesu uvnitř systému vyvolává lék protichůdnou, neutralizační reakci ve stejném systému, ve kterém lék vyvolává své primární a nepodmíněné zesilovací akce, zatímco v procesu mezi systémy různé neurobiologické systémy, které původně aktivoval lék jsou přijímáni. Nedávno George a kol. Projevili zájem o změny v dopaminergním a kortikotropinovém faktorovém systému jako neuroadaptace v rámci systému a mezi systémy, které jsou základem procesu soupeře k drogám zneužívajícím [27].22]. Předpokládali, že opakovaná ohrožená aktivita v dopaminergním systému a trvalá aktivace systému CRF-CRF1R s epizodami z vysazení mohou vést k alostatické zátěži, která významně přispívá k přechodu na závislost na drogách. Akutní abstinenční návykové látky vyvolávají změny v odměňování neurotransmiterů ve specifických prvcích systému odměn spojených s mezolimbickým dopaminergním systémem a náborem rozšířených amygdalaových a CRF stresových systémů, které motivačně odporují akutním hedonickým účinkům drog zneužívání. Tyto změny v dopaminových a CRF těchto mozkových systémech spojených s rozvojem motivačních aspektů abstinence jsou považovány za hlavní zdroj neuroadaptivních změn, které řídí a udržují závislost. Snížená dopaminergní funkce v nucleus accumbens a rozšířená amygdala se mohou podílet na návycích a-procesu, tj. Na akutním zesílení účinnosti přirozených odměn a návykových látek, zatímco nábor systému CRF-CRF1 a možná i dynorphin / κ opioid systém v CeA, BNST a VTA během abstinencí se může podílet na vzniku b-procesu, tj. negativního emocionálního stavu, který motivuje k hledání léků. Ačkoli některé důkazy naznačují, že dopaminergní a CRF systémy mohou úzce spolupracovat, výzkum v této oblasti je vzácný. Není známo, zda je počáteční aktivace dopaminergního systému ve VTA (a-proces) vyžadována pro zvýšení uvolňování CRF v rozšířených amygdalach a VTA (b-proces) u subjektů závislých na léčivech a léčených abstinenčními subjekty, které vedou k kompulzivní léčbě. hledání a zvýšení touhy po drogách. Opakované epizody z vysazení a trvalá aktivace systému CRF-CRF1R mohou vést k alostatické zátěži, která významně přispívá k přechodu na závislost na drogách.

Třetí teorie, která popisuje úlohu neuroplasticity v závislosti, je nábor neurocircuitry založené na návycích během opakované expozice léku [14]. V případě kokainového podání u zvířat dochází ke změnám metabolismu glukózy a hladin dopaminového D2 receptoru a dopaminového transportéru, které zpočátku ovlivňují ventrální striatum, tyto změny později expandují a ovlivňují dorzální striatum [23]. Tato progresivita plasticity od ventrálního k dorzálnímu striatu může být příčinou přechodu z učení založeného na cíli na habitus ve starších pracích [24].

Alternativní hypotéza, že neurální oblasti podporující elektrickou vlastní stimulaci mozku (ESSB) představují základní emocionální mozkový okruh, to je to, co můžeme nazývat systémem SEEKING / EXPECTANCY. Tento systém mění postoje jednotlivce k životnímu prostředí a vytváří očekávané stavy, které připravují cestu pro budoucí odměny [25]. Zajímavostí této hypotézy je, že aktivace SEEKINGu je pro organismy vnímána jako odměna sama o sobě, což vede k ESSB bez nutnosti jakékoliv tradiční formy konzumní aktivity a explicitních smyslových odměn [25,26]. Na základě podávání léků, mikroinjekcí a studií lézí se zdá, že systém ML-DA představuje základní složku odměňujících účinků stimulace MFB [27]. I v případě opioidů (které mají oddělené účinky na odměny) mají zvířata tendenci samy aplikovat sloučeniny, které zvyšují hladiny DA v oblastech ML [25,26,28]. I když studie intrakraniální samosprávy odhalily úlohu mnoha dalších neurochemikálií odlišných od DA v mozkových odměnách a přístupových funkcích [28], systém ML-DA zůstává hlavním neurochemickým, který se zdá být zapojen do celé trajektorie systému SEEKING. Nedávno Alcaro a Panksepp navrhli, že narkomany jsou obecně charakterizovány abnormálním výrazem SEEKING [29]. Pokud je deprese charakterizována všeobecným snížením nutkavosti SEEKING, může být závislost popsána jako reorganizace takové oslabené emocionální dispozice kolem specifických a často nebezpečných činností řízených životním prostředím. V jejich afektivním neuroethogickém pohledu je závislost výsledkem „emocionálního smrštění“ v důsledku stále se zvyšujícího náboru emocionální dispozice SEEKING vzpomínkami na návykové odměny a touhy zmírnit dysforii vyplývající z vysazení drog [30].

Několik důkazů podporuje závěr, že mesencefalický dopaminový systém mozku je zapojen do snímání a reagování na odměny široké škály modalit. Přesná úloha dopaminu při zpracování odměn je však stále otázkou vyšetřování [26,31,32]. Zpočátku to bylo věřil, že dopamin nese potěšení nebo hedonický signál, ukazovat hodnotu odměny zkušených objektů [1].32,33]. Toto vysvětlení se ukázalo jako příliš zjednodušující. Příjem odměn může vyvolat zvýšenou dopaminergní aktivitu, ale existuje mnoho podmínek, pro které to nedrží. Bylo navrženo několik hypotéz, které nahradí hypotézu hedonia [27,33]. Tento přehled se zaměřuje na teorii, že změny aktivity dopaminových neuronů kódují chybu v predikci času a množství okamžitých a budoucích odměn (hypotéza predikční chyby). Zvýšená dopaminergní aktivita je předpokládána tak, že naznačuje, že okamžitá nebo budoucí vyhlídka na odměnu byla lepší, než se dříve očekávalo, zatímco snížená dopaminergní aktivita signalizuje konverzaci [34]. Tento signál může být použit k tomu, aby se naučil předvídat odměny a řídit rozhodnutí zaměřená na získání odměn [27,35].

Dopaminergní systém a zpracování odměn

V dospělém mozku jsou dopaminergní (DA) neurony anatomicky a funkčně heterogenní skupinou buněk, lokalizovaných v mesencephalonu, diencefalonu a čichové baňce.32,36]. Avšak téměř všechny DA buňky sídlí ve ventrální části mesencefalonu (obr. 1) 1). Mesodiencephalic DA neurons tvoří specifickou neuronální skupinu, která zahrnuje substantia nigra pars compacta (SNc), ventrální tegmentální oblast (VTA) a retrorubral pole (RRF). Nejznámější je pravděpodobně nigrostriatální systém, který vzniká v SNc a rozšiřuje jeho vlákna do jádra caudate-putamen a hraje zásadní roli v kontrole dobrovolného pohybu [37,38]. Mediální k této dráze jsou mesolimbický a mezokortikální DA systém, který vzniká z neuronů DA přítomných ve VTA a podílí se na chování souvisejícím s emocemi, včetně motivace a odměny.33,39,40]. Mesolimbický DA systém zahrnuje DA buňky VTA, které promítají hlavně do nucleus accumbens, do olfaktorického tuberkulu, ale také inervují septum, amygdala a hippocampus. V mesokortikálním DA systému, VTA rozšiřuje jeho vlákna v prefrontal, cingulate a perirhinal kortex. Kvůli překrývání mezi těmito dvěma systémy, oni jsou často kolektivně odkazoval se na jak mesocorticolimbic systém (obr. 1) 1) [41,42].

V lidech, tam je relativně nemnoho neurons v SN a VTA, číslování méně než 400,000 v SN a hrubě 5,000 v VTA [2].36,43]. I když je počet neuronů malý, projekce z jednotlivých neuronů jsou poměrně rozsáhlé, a proto mají zásadní vliv na funkci mozku. Předpokládá se, že typický DA neuron se středním mozkem má celkovou axonální délku (včetně kolaterálů) celkem zhruba 74 cm [36]. Synaptická spojení jsou stejně rozsáhlá, s 500,000 terminály společnými pro jednotlivé neurony [36]. Ve striatu, kde jsou terminály DA na svém nejhustším místě, představují přibližně 20% všech synapsí ve struktuře [44,45].

Z jejich různých jader se axony DA vyvíjejí mediálně tam, kde se spojují a promítají mediánový svazek předního mozku (MFB) do vnitřní kapsle.36]. Z vnitřní kapsle se axony odtrhávají a vytvářejí synapsy v cílových umístěních [36]. Neurony substantia nigra končí hlavně v jádrech caudate a putamen (striatum), tvořících nigrostriatální systém. DA axony pocházející z VTA končí převážně ve ventrální části striata; oblast nazývána nucleus accumbens (NAc) a je hlavní složkou mesolimbického systému [36].

Rozmanité fyziologické účinky DA jsou zprostředkovány alespoň pěti odlišnými subtypy receptorů spojených s G proteinem [46,47]. Dva receptorové podtypy podobné D1 (D1A-1D a D5) se spojují s G proteinem G a aktivují adenylyl cyklázu [46,47]. Další podtypy receptorů patří do podrodiny podobné D2 (D2, D3 a D4) a jsou prototypem receptoru spojeného s G proteinem, který inhibuje adenylylcyklázu a aktivované kanály K + [46,47].

Receptory DA mají podobný vzor jako distribuce projekčních neuronů [32,48]. Relativní koncentrace receptorů podobných D1 ve srovnání s receptorem D2 je vyšší v prefrontálním kortexu, zatímco koncentrace receptorů podobných D2 je zvýšena v caudate nucleus, putamen a nucleus accumbens lidí [46,49]. Ačkoliv receptory D1 a D2 mají na molekulární úrovni opačné účinky, často působí synergicky, když se berou v úvahu složitější výstupy [.50,51].

DA působí prostřednictvím receptorů spojených s G-proteinem v typickém neuromodulačním módu [52]. Místa pro uvolnění DA jsou umístěna bezprostředně mimo synaptickou štěrbinu [53,54]. Jakmile je DA uvolněn, difunduje v extracelulární tekutině, ze které se pomalu uvolňuje v důsledku reuptake a metabolismu [55]. DA nemá přímý vliv na vodivost receptivních membrán, ale modifikuje jejich reakci na aferentní vstup [56,57]. Tyto tři aspekty (extrasynaptické uvolňování, signální transdukce receptoru spřaženého s G-proteinem a modulační mechanismus) přispívají k základnímu rysu přenosu DA, tj. K dlouhé prodlevě mezi aktivitou vázanou na stimul (výbuch dávky) a funkčními změnami v vnímavé prvky. Odhaduje se, že po elektrické stimulaci neuronů DA je zaznamenána změna aktivity ve striatálních neuronech po zpoždění přibližně 300 ms [58]. Ačkoli výbuch odpálení DA neuronů nastává v reakci na motivačně relevantní podněty [59], je nepravděpodobné, že by tyto fázové signály DA ovlivňovaly v jakékoli významné míře behaviorální odezvu (zprostředkovanou rychlými přenosovými cestami) na stejný podnět, který je vyvolal [60,61]. Realističtější pohled na úlohu DA v reakci tedy zahrnuje DA jako zpožděný zesilovač reakce, který ovlivňuje chování stimulací, které následují po chování, které vyvolalo jeho uvolnění.60,61].

Samopodávaná léčiva ovlivňují dopaminergní systém

Samostatný studijní program, který identifikoval systémy DA v procesu odměňování, začal vyšetřováním posilujících vlastností drog zneužívajících drogy. Většina nálezů podporuje závěr, že návykové léky mají společnou vlastnost, že zvyšují účinek funkce středního mozku DA, zejména na úrovni jejich terminálů v nucleus accumbens [62,63]. Kokain je blokátor vychytávání monoaminu, který se váže s největší afinitou k dopaminovým transportérům. Převodníky vychytávání DA jsou zase dominantním mechanismem pro odstranění dopaminu ze synapsí. Blokáda transportérů proto výrazně zvyšuje účinnost DA. Předpokládá se, že tento účinek je příčinou závislosti na kokainu [64]. Amfetaminy fungují podobným způsobem. Kromě blokování transportérů vychytávání DA jsou transportéry také přijímány amfetaminy a prostřednictvím intracelulárních účinků vyvolávají změnu funkce transportéru [65,66].

Výsledkem je čisté uvolnění DA transportními transportéry, a tedy zvýšená DA funkce. Další drogy zneužívání mají více nepřímých účinků na funkci DA [67,68]. Předpokládá se, že alkohol ovlivňuje mozkovou funkci především zvýšením funkce receptorů GABA, primárních inhibičních receptorů v mozku [69]. Etanol je známo, že snižuje rychlost střelby neuronů v substantia nigra pars reticulata [70], který podle pořadí omezuje palbu DA neuronů [70,71]. Inhibicí těchto neuronů způsobuje alkohol čisté zvýšení počtu DA buněk a zvýšené uvolňování DA v striatu a nucleus accumbens [72,73]. Opiáty způsobují podobné uvolnění DA v striatu [74], a to jak disinhibition ve VTA, tak prostřednictvím přímých efektů na terminálech DA [74,75]. Kromě toho blokování opioidních receptorů buď ve VTA nebo v nucleus accumbens snižuje samo-podávání heroinu [76]. Samopodání nikotinu je také blokováno infuzí antagonistů dopaminového receptoru nebo lézí neuronů dopaminu v nucleus accumbens [77]. Systém DA byl také navržen tak, aby se kriticky podílel také na závislosti na nikotinu.78]. Návrh, že systém DA může být součástí konečné společné cesty pro posílení účinků drog zneužívání, je velmi přitažlivý a dobře zapadá do literatury o mozkové stimulaci mozku.79]. Kromě toho chronické vystavení návykovým látkám způsobuje dlouhodobé adaptace v koncentracích cAMP, produkci tyrosinhydroxylázy, expresi DA, vazbu receptoru na G proteiny a bazální rychlost střelby neuronů VTA-DA [80,81]. Tyto mechanismy byly považovány za základ závislosti a přispívají k relapsu užívání drog v následujících obdobích abstinence [17,82,83].

Drogová závislost není tak jednoduchá fenomén, jak by naznačoval odkaz na systém DA. Myši odchované bez transportérů DA, které jsou substrátem pro účinky kokainu na DA systém, jsou stále schopny rozvíjet závislost na kokainu.84,85]. Tento objev ukázal, že účinky kokainu na serotonergní a noradrenanergní transportéry mohou také hrát důležitou roli v užívání drog [.86]. Tato myšlenka je dále podpořena skutečností, že zvýšená serotonergní funkce snižuje samosprávu s alkoholem [87,88]. Bez ohledu na to, zatímco přesné mechanismy zneužívání drog a drogové závislosti jsou nejasné, bylo zjištěno, že dopamin hraje klíčovou roli v obou jevech, čímž posiluje spojení mezi systémy mozku dopaminem a zpracováním odměn (obr. 2).

 

Obrázek 2

Regulace neurotransmiterů chování při hledání odměny. Běžnou cestou chování zaměřeného na odměnu v mozku je mezolimbická dopaminová cesta. Tato cesta je modulována mnoha přirozeně se vyskytujícími látkami v mozku, aby se dosáhlo normálu ...

Zdá se, že tradiční systém neurálních „odměn“ lze rozšířit tak, aby zahrnoval dva oddělené, ale vzájemně propojené systémy, limbický systém v stimulační senzibilizaci léků a prefrontální kortex (PFC) při regulaci inhibiční kontroly nad užíváním drog. Předběžné studie poskytují konzistentní důkazy o vztahu mezi prodlouženým podáváním léčiva, neuroadaptacemi PFC (konkrétně třemi PFC-striatothalamickými okruhy, DLPFC, OFC a ACC) a přetrváváním chování hledajícího drogy. Neuroimagingové studie ukázaly, že deficity chování vyvolané kokainem jsou spojeny se strukturálními abnormalitami v OFC a ACC a hypoaktivitou frontálních kortikálních oblastí, konkrétně ACC a PFC. Závislost na opiátech způsobuje sníženou schopnost rozhodování. V této situaci neuroimagingové studie ukázaly abnormální neurální odezvy v PFC; odhalili zeslabenou aktivitu v ACC, se změněnými odpověďmi v rámci DLPFC a OFC. Bylo zjištěno, že dysfunkce v těchto frontálních oblastech je spojena s deficitem výkonné funkce a rozhodovacími schopnostmi u osob závislých na opiátech. Vadné rozhodování by - bezpochyby - ohrozilo život závislých, kteří budou v různých situacích činit nesprávná rozhodnutí. Závislost na alkoholu byla spojena se sníženou úrovní kontroly kognitivních inhibic, impulsivního chování a rozhodovacích schopností s rizikem. Neuroimagingové studie jedinců závislých na alkoholu ukázaly snížení objemu objemu DLPFC mozku, což bylo podpořeno funkčními neuroimagingovými studiemi, které zjistily, že změny v impulsní kontrole jsou spojeny hypoaktivitou DLPFC. Zdá se tedy, že osoby závislé na alkoholu nesou riziko chybného zapojení mozku do schopnosti předcházet rizikovým situacím. To by zase minimalizovalo možnost zůstat abstinenční a mohlo by to pomoci vysvětlit vysokou míru relapsu u osob závislých na alkoholu [89].

Velké množství literatury ukazuje, že subregion shell NAc má důležitou roli při zpracování primárních motivačních vlastností odměňování a averzivních podnětů [90]. Psychostimulancia preferenčně indukují uvolňování dopaminu v shellu [91], a zvířata budou sami podávat dopaminové agonisty přímo do této oblasti [92]. Farmakologická inhibice shellu zvyšuje motivované chování a hedonické reakce na chuťové podněty [93]. V souladu s těmito zjištěními Wheeler a jeho kolegové, 2011, pozorovali - prostřednictvím cyklické voltametrie s rychlým skenováním, aby prozkoumali uvolňování dopaminu v reálném čase u potkanů, kteří zažili sladkou chuťovou značku, která předpověděla zpožděnou dostupnost kokainu a během vlastního podávání - uvolňování dopaminu v této oblasti, ale ne jádrový subregion, je rychle zvýšený chutný a redukovaný nepříjemným, chuťovým podnětem [94]. Dále ukázali, že tyto rychlé výkyvy v uvolňování mohou být změněny devalvací od naučených asociací, konkrétně prediktivním a časovým vztahem chuti ke dostupnosti kokainu. Rychlé uvolňování dopaminu bylo však pozorováno během samo-podávání kokainu a podnětů pro okamžité dodávání kokainu (buď ochutnávek nebo audiovizuální).

Systém Dynorphin a dopamin

Zdá se, že peptidy podobné dynorfinu jsou integrovány do systému odměňování mozků. Předchozí studie ukazují, že stimulace kappa-opioidních receptorů vede k negativnímu emocionálnímu stavu inhibicí uvolňování dopaminu ve striatu. Antagonisté kappa-opioidního receptoru mají silné účinky podobné antidepresivům [95], navíc bylo navrženo, že chronický příjem léků indukuje neuroadaptace v systému mozkových dynorphinů, které inhibují uvolňování dopaminu indukované léčivem. Ačkoliv zvýšená produkce peptidů podobných dynorfinu může zpočátku působit proti účinkům návykových látek, tyto stejné adaptace by měly negativní účinky, když příjem léčiva přestane opouštět dráhu pro neopoznané neuroadaptace poskytované dynorfiny. Je vhodné si povšimnout, že agonisté kappa-opioidních receptorů mohou zmírnit symptomatologickou abstinenci léků snížením glutamátergního, GABAergního nebo noradrenergního přenosu v mozku [96]. Jak je vidět, příjem léků by vedl k adaptacím v systému dynorphinu převážně v caudate putamen, globus pallidus a ventral pallidum [97]. Nedávné práce ukázaly, že tyto oblasti hrají klíčovou roli v regulaci stavů nálady vedle své známé role při řízení motorických funkcí. Tato data by zavedla dynorfiny jako důležité palyery v systému odměn a inturn, vyšetřování jejich role by bylo užitečné při objasňování dalších terapií pro zneužívání drog.

Jednotlivé varianty

V posledních letech byla genetická diverzita v lidské populaci klíčovým tématem klinického výzkumu [98]. Předpokládalo se, že běžné genetické varianty mohou přispět ke genetickému riziku některých onemocnění a že mohou ovlivnit odpověď subjektu na zneužívání drog. Nedávno bylo prokázáno, že interindividuální variace jsou patrné v oblasti odměňování léků [99]. V 1999, Volkow et al, spojuje intenzitu euforie s množstvím uvolňování dopaminu po stimulaci D2 [100]. Tato zjištění ukázala rozdíly mezi testovanými subjekty. V další zprávě byla prokázána korelace mezi uvolňováním dopaminu v reakci na chování amfetaminu a chování při hledání drog [101]. Studie fMRI korelovala sebehodnocení příjmu alkoholu se striatální aktivitou; to může ukázat, že striatální aktivace může ovlivnit subjektivní pocity a odměnu za léky. Více výzkumů, které ukazují snížení dostupnosti receptoru D2, je třeba dále zdůvodnit, zda se jedná o účinek zneužívání drog, nebo inherentního subjektivního charakteru predisponujícího k závislosti [.102].

Systém hypokretin / orexin a systém odměňování

Neurony hypokretinu / orexinu (Hcrt) se nacházejí pouze v hypotalamu, zejména v jeho perifornických, dorsomediálních a laterálních porcích [103,104]. Hcrt vlákna široce projektují v celém mozku a obecně mají excitační účinky na jejich postsynaptické buňky [105-107]. Hcrt neurony regulují vzrušení a bylo prokázáno, že se podílejí na odměňování potravin a chování při hledání drog [105]. Anatomicky jsou orexinové neurony dobře umístěny tak, aby mohly měnit fungování odměny [103,104]. Hcrt neurony projekt odměnit-spojené oblasti mozku, včetně nucleus accumbens (NAc) a VTA, a Hcrt přímo aktivuje VTA-DA neurony přes Hcrt-1 receptor [108]. To naznačuje možnou roli Hcrt v odměňování a motivaci, což je v souladu s předchozími studiemi implikující Hcrt při krmení. Ve skutečnosti se ukázalo, že aktivace neuronů Hcrt je silně spojena s preferencemi podnětů spojených s odměnami za léky a potraviny [109]. Dopaminergní neurony, které vznikají ve VTA a projektují do předního mozku, zejména NAc, byly klasicky identifikovány jako „cesta odměny“.32]. Léky zneužívání stimulují tuto cestu. Bylo prokázáno, že ICV nebo lokální infuze VTA Hcrt obnovují chování hlodavců při hledání léků nebo při hledání potravin [109,110]. Naopak subkutánní morfin (agonista u-opioidního receptorového agonisty), který byl indukován na místě, a hyperlokomoce pozorované u myší divokého typu byly zrušeny u myší, které postrádají prepro-Hcrt gen.111] a injekce antagonisty receptoru Hcrt-1 do VTA blokují rozvoj preferovaného místa s morfinem [111]. Injekce in vivo se selektivním inhibitorem PKC chelerythrinchloridem nebo 2–3-1-methyl-1 H-indol-3-ylmaleimidem HCl (Ro-32-0432) do ventrální tegmentální oblasti (VTA) významně potlačila preferenci místa a zvýšené hladiny dopaminu v nucleus accumbens (NAcc) indukovaný injekcí Hcrt intra-VTA [112]. Tyto výsledky silně podporují myšlenku, že aktivace neuronu obsahujícího orexin ve VTA vede k přímé aktivaci mesolimbických dopaminových neuronů prostřednictvím aktivace dráhy PLC / PKC prostřednictvím aktivace G (q11) alfa nebo Gbetagamma podjednotky, což by mohlo být spojené s rozvojem jeho efektu odměňování.

Nedávné práce poskytly zajímavý pohled na buněčné a molekulární mechanismy, které jsou základem těchto účinků, a ukázaly, že vstup Hcrt-1 do VTA potencuje neurotransmisi zprostředkovanou NMDAR (N-methyl-d-aspartátovým receptorem) prostřednictvím inzerce NMDAR závislé na protein kináze C v synapsech VTA dopaminových neuronů v preparátech řezů [113,114] In vivo podávání antagonisty receptoru Hcrt-1 navíc blokuje lokomotorickou senzibilizaci na kokain a okluduje potenciaci excitačních proudů indukovaných kokainem v dopaminových neuronech VTA [113,114]. Tyto výsledky naznačují důležitou roli Hcrt signalizace ve VTA v nervové plasticitě spojené s odměnou a naznačují, že Hcrt také přispívá k psychomotorické senzibilizaci a hledání odměny vyvolané kokainem. Tato zjištění zdůrazňují klíčovou úlohu orexinu v mechanismech odměňování a drogové závislosti. Konzistentně, prepro-Hcrt-knockout myši jsou méně náchylné než zvířata divokého typu k rozvoji závislosti na morfinu, měřeno fyzickými odezvami [115]. Je zajímavé, že někteří pacienti s narkolepsií s ospalostí ve dne, kteří byli léčeni stimulanty podobnými amfetaminu a / nebo natrium-oxybutyrátem (γ-hydroxybutyrátem, také známým jako GHB), se po delší dobu zřídka rozvinuli zneužíváním drog [.116]. Tato pozorování ukazují silnou funkční interakci mezi cestami Hcrt a systémem DA [117].

Ve studiích na potkanech byl po vypršení tréninku kokainu opětovně zahájen průzkum pomocí opětovného vystavení nákazám souvisejícím s drogami. Toto navrácení kokainu nebo navození kontextového navrácení hledání kokainu vyvolaného navrácením kokainu [118] byl blokován systémovým podáním 20 nebo 30 mg / kg SB (blokátor ORX-1) [119]. Podobné výsledky však nebyly získány při použití antagonisty OxR2 4pyridylmethyl (S) -tert-leucyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrosischinolinu (4PT), což ukazuje na jedinečnou úlohu signalizace orexinu specificky u OxR1 při hledání kokainu [.119]. Navíc bylo prokázáno, že SB významně snižuje samodávkování ethanolu, nikotinu, potravin s vysokým obsahem tuku a sacharózy [120], stejně jako příjem ethanolu u potkanů ​​preferujících alkoholy [121]. Jak je vidět, systém Orexin hraje důležitou roli v odměňování.

Orexin a abstinence

Zdá se, že funkce systému orexinu souvisí s jejich místem. Funkce, které hledají odměny, jsou tedy primárně spojeny s buňkami orexinu v LH, zatímco procesy související s vzrušením a stresem jsou spojeny s neurony orexinu v DMH a PeF [122]. Toto stanovisko podporuje několik studií. Například orexinové neurony PeF a DMH vykazují zvýšenou aktivaci Fos během probuzení ve srovnání se spánkem [sp.123]. Na druhé straně neuroleptika přednostně aktivují neurony LH orexinů [124]; chronická spotřeba ethanolu zvýšila oblast exprese mRNA orexinu v LH, ale ne DMH / PeF. Tyto diferenciální funkce neuronů orexinů ukazují různé sítě týkající se vzrušení nebo odměny. Takže LH orexinové buňky promítají do VTA nebo mediální prefrontální kortex (mPFC) [124]. Zatímco Peg / DMH orexinové neurony jsou inervovány jinými oblastmi hypotalamu [117].

Kortikotropin uvolňující faktor (CRF) a orexin / hypokretin

Nedávno bylo navrženo, že N / OFQ (nociceptin / orphanin FQ) a Orx / Hct neuropeptidové systémy interagují se systémem CRF. N / OFQ inhibují aktivitu neuronů Orx / Hcrt [125]. Tento efekt povede k hypotéze, že N / OFQ také moduluje funkce Orx / Hcrt, včetně behaviorální reakce na stres, úzkost, odměnu a závislost. Výzkum těchto interakcí bude důležitým předmětem budoucího výzkumu neuropeptidergních systémů regulujících stres [126].

Histaminergní systém a odměna

Ačkoli dopaminergní systém představuje základní kámen v odměňování, další systémy neurotransmiterů, jako jsou endogenní opioidy, glutamát, GABA, acetylcholin, serotonin, adenosin, endokanabinoidy, orexiny, galanin a histamin, ovlivňují odměňování a psychomotorické účinky návykových látek [127]. Několik studií ukázalo, že histaminergní systém moduluje mezolimbický přenos dopaminu. Navíc se zdá, že mění odměňující vlastnosti drog. Podpora této hypotézy je zjištění, že dopamin anatagonisté nedokázali prokázat klinickou účinnost při léčbě zneužívání drog. To bylo potvrzeno zjištěním, že H inverzní agonista BF2.649 (Tiprolisant) zvýšil aktivitu neuronů histaminu a snížil lokomoční aktivitu vyvolanou metamfetaminem [128].

Histaminergní systém mozku

Tuberomamilární jádro (TM) sestává z relativně nemnoho neurons, který tvoří hlavní zdroj histaminu v mozku. Nicméně, histaminergní neurony mají širokou síť projekcí, které mohou dosáhnout většiny oblastí mozku. Existují však meziregiony, které se týkají hustoty těchto projekcí s nejvyšší hustotou v jádrech hypotalamu. H receptory jsou receptory spřažené s G proteinem (GPCR):. Tři ze čtyř H receptorů 1 – 3 jsou široce distribuovány v centrálním nervovém systému savců. H receptory jsou převážně umístěny postsynapticky a zprostředkovávají excitační působení na aktivitu celého mozku. Receptor H1 je navázán na Gq / 11, což vede k aktivaci fosfolipázy C se dvěma druhými posly, DAG a IP (3). Na druhé straně H2 jsou navázány na Gs a aktivují adenylyl cyklázu, PKA a vazebný protein cAMP-responzivního elementu (CREB). Naopak receptory H3 jsou navázány na G i / o s inhibicí adenylylcyklázy. To z nich činí inhibiční receptory. Mohou inhibovat syntézu a uvolňování různých neurotransmiterů včetně DA, noradrenalinu, GABA a acetylcholinu [129].

Propojení histaminergních s dopaminergními systémy

Vysoké hustoty receptorů H2 a H3 jsou nalezeny striatum (včetně NAc) u myší, potkanů, opic a lidí [130]. Navíc, striatální cholinergní interneurony obsahují H1 [131]. Přes velkou kontroverzi, několik zpráv shledalo, že antagonizovat H1 může indukovat závislost-jako účinky u zvířat a lidí přes zvýšení uvolnění dopaminu. Vztah mezi oběma systémy však není tak jednoduchý, že histamin může působit na různé neuronální systémy, aby buď inhiboval nebo aktivoval dopaminovou aktivitu středního mozku. Prostřednictvím receptorů H1, které se mohou nacházet na striatálních cholinergních interneuronech, může histamin aktivovat mesolimbický systém. Naopak, histamin může snížit přenos dopaminu přes H 3 receptory lokalizované jeden presynaptically na terminálech dopaminu nebo postsynaptically na GABAergic neurons v striatum [1].132].

Centrální systém Ghrelin a odměna

Systém Ghrelin má důležitou vazbu na kontrolu příjmu potravy a energetické bilance [133]. Systém Ghrelin zahrnuje ty dráhy, které jsou ovlivněny stimulací receptoru ghrelinu, GHS-R1A (receptor pro růstový hormon sekretagog 1A). GHS-R1A je široce rozšířený v mozku; včetně hypotalamu, brainstem, tegmentum a hippocampus. „Centrální ghrelinový signální systém“ je termín, který nejlépe popisuje farmakologii tohoto receptoru, protože vykazuje aktivitu v nepřítomnosti ligandu ghrelinu [134]. První pojem GHS-R1A byl v přípravku 1980, když se peptid označil jako peptid 6 uvolňující růstový hormon (GHRP6), který byl stimulantem hypotalamo-hypofyzární růstové osy [135]. Později jejich ligand GHS-R1A popsal Merck & Co. Group. Objev, že buňky hypotalamu aktivované GHRP-6, bylo dalším milníkem v tomto objevu systému. Přesné mechanismy ghrelinu ovlivňující odměny si vyžadují další výzkum. Zdá se však, že to souvisí s cholinergně-dopaminergním systémem odměn. GHS-R1A je ve VTA exprimován pre a postsynapticky [136] a také na cholinergních neuronech v LDTg [137]. Dickson a kol. [137] navrhl, že centrální ghrelinový signalizační systém působí jako zesilovač zesilovačů odměny změnou nastavené hodnoty dopaminergních neuronů ve VTA. Zajímavější je zjištění, že GHSR1A vykazuje aktivitu v nepřítomnosti ligandu. To by zpochybňovalo, zda je ghrelin sám o sobě signálem pro posílení mechanismu odměn. Bylo zjištěno, že GHS-R1A je regulován nezávisle na ghrelinu prostřednictvím heterodimerizace na dopaminový receptor podobný D1 [138]. Dosud není známo, jak dopaminový receptor D1 ovlivňuje centrální ghrelinovou signalizaci a zbývá určit fyziologickou relevanci této dimerizace. Systém ghrelinu navíc souvisí s odměňováním alkoholu [139,140], kokain, amfetamin [141] a chutné / odměněné jídlo [142]. Souhrnně tyto studie naznačují, že centrální signalizace ghrelinu, včetně GHS-R1A, může představovat nový cíl pro rozvoj léčebných strategií pro návykové chování.139].

Systém Galanin a odměny

Galaninu střevního peptidu byl objeven v 80s [143]. Za tímto objevem následovali další, kteří uváděli, že galaninis je také distribuován v celém mozku. Tyto ligandy se ukázaly být spojeny s mnoha kritickými funkcemi, včetně chování při krmení, modulace bolesti, záchvatů, učení a paměti [.144]. Existují tři galaninové receptory: GalR1, GalR2 a GalR3 [145]. Jsou vázány na protein G a mohou aktivovat proteiny Gi a Go [146]. Kromě aktivace proteinů Gi a Go jako GalR1-3 aktivuje GalR2 také proteiny Gq [146] a může zvýšit signalizaci vápníku a aktivitu následných efektorů, jako je PKC [147]. To by znamenalo komplexní funkce různých subtypů galaninového receptoru.

Galaniny a dopaminový systém

Galanin snižuje uvolňování dopaminu vyvolané stimulací v řezech potkana striatal prostřednictvím mechanismu, který zahrnuje Gi proteiny [148]. To je v souladu se schopností galaninu snižovat glutamát, ale ne uvolňování GABA v řezech ve striatalu. Intraventrikulární podávání galanin může navíc zvýšit akumulaci DOPA v striatu, NAc a olfaktorických tuberkulech a snížit lokomotorickou aktivitu u potkanů ​​[149]. Vzhledem k tomu, že čistým účinkem na chování je hypoaktivita, autoři naznačují, že zvýšení akumulace DOPA vyplývá ze sníženého uvolňování dopaminu, který zmírňuje autoreceptorem zprostředkovanou tonickou inhibici syntézy dopaminu. Účinek galaninu na akumulaci DOPA nastává také tehdy, když je galanin mikroinjikován do VTA, ale nikoliv NAc, což naznačuje, že VTA je primárním místem účinku účinků galaninu na mesolimbický systém [149]. V souladu s touto hypotézou snižuje galanin lokomotorickou aktivitu u potkanů ​​při injekci buď do komory, VTA nebo hypotalamu [150]. Celkově vzato tyto výsledky naznačují, že účinky galaninu ve VTA mohou snížit aktivitu mesolimbického systému.

I když galanin nemá žádný vliv na počet imunoreaktivních neuronů TH samotných, léčba dibutyryl cAMP zvyšuje počet neuronů pozitivních na TH a tento účinek je snížen galaninem. Tyto kultury exprimují GalR1, GalR2 a v menší míře mRNA receptoru GalR3, ale léčba dibutyryl cAMP specificky zvyšuje hladiny GalR1mRNA. Galanin může proto inhibovat dopaminovou aktivitu středního mozku prostřednictvím snížení aktivity TH zprostředkované aktivací receptorů GalR1. Zatímco myši s knockoutem GalR1 a myši divokého typu se nelišily v lokomoci základní linie [151].

Galanin moduluje chování závislé na závislosti

V souladu se schopností galaninu modulovat dopaminovou aktivitu středního mozku řada studií ukázala, že galaninový systém moduluje chování související s drogami. Například podávání galaninu do laterálních komor snižuje zmírnění preferencí podmíněné polohy morfinu u myší [.152]. V souladu s tímto zjištěním jsou knockoutové myši postrádající peptid galaninu, na rozdíl od myší s kongenním divokým typem, citlivé na lokomoční stimulační vlastnosti morfinu a vykazují zvýšenou preferenci místa s podmíněným morfinem.153]. Bylo popsáno několik dalších vazeb mezi galaninovým systémem a závislostí na opioidech. Chronická systémová injekce morfinu u krys dolů reguluje expresi galaninu v rozšířené amygdale způsobem závislým na mu-opioidním receptoru [154], zatímco GalR mRNA je zvýšena v LC během opiátového vysazení [155]. Kromě toho jsou polymorfismy s jedním nukleotidem v lidském genu galaninu spojeny se závislostí na heroinu.156]. Bylo také prokázáno, že galanin ovlivňuje behaviorální odpověď na psychostimulancia. Myši, kterým chybí peptid galaninu, jsou citlivější na odměňující účinky kokainu, jak je měřeno podle preferencí kondicionovaného místa [157]. V souladu s tímto efektem jsou transgenní myši, které nadměrně exprimují galanin, méně citlivé na stimulační účinky amfetaminu ve srovnání s myšími divokého typu [.158]. Celkově vzato tato data naznačují, že celkový účinek galaninu v mozku je snížení reakcí na chování morfinu a psychostimulancií.

Na rozdíl od morfinu a psychostimulancií může galanin zvýšit konzumaci alkoholu za několika experimentálních podmínek. Podávání galaninu buď do třetí komory nebo do PVN hypotalamu zvyšuje dobrovolný příjem alkoholu u normálních krys, což je také pozorováno v přítomnosti potravy au potkanů ​​vybraných pro vysoký příjem alkoholu [159]. Opačné účinky galanin na morfium, amfetamin a lokomoce kokainu a odměnu ve srovnání s příjmem alkoholu naznačují, že tyto dvě skupiny odpovědí zprostředkovávají různé oblasti mozku. Je lákavé spekulovat, že účinky galaninu na hypotalamické okruhy zapojené do krmení jsou důležité pro jeho účinky na příjem alkoholu, zatímco modulace systémů konvergujících na mesolimbický dopaminový systém může být kritická pro jeho účinky na psychotimulační a opiátové chování. Schopnost galaninu měnit norepinefrin, serotonin, acetylcholin a uvolňování glutamátu může nepřímo měnit aktivitu dopaminových neuronů, což vede k modulaci chování souvisejícího s drogami. Celkově lze říci, že rozsáhlý, sbíhající se soubor důkazů naznačuje, že endogenní galanin vykazuje tonickou inhibici na více neurotransmiterových systémech, které mohou zprostředkovat vlastní podávání léků a abstinenční příznaky. Budoucí studie zaměřené na schopnost galaninu modulovat mezolimbickou dráhu in vivo a in vitro budou nezbytné pro lepší pochopení toho, jak mohou být farmakologická činidla zaměřená na galaninový systém použita k léčbě drogové závislosti u lidských subjektů [160].

1. Arias-Carrion O, Stamelou M, Murillo-Rodriguez E, Menendez-Gonzalez M, Poppel E. Dopaminergní systém odměn: krátký integrativní přezkum. Int Arch Med. 2010: 3: 24. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
2. Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS. Aktivita v lidském ventrálním striatu uzamčena na chyby predikce odměny. Nat Neurosci. 2002; 5 (2): 97 – 98. [PubMed]
3. Shizgal P. Neurální základ odhadu užitkovosti. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7 (2): 198 – 208. [PubMed]
4. Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Předehra k vášni: limbická aktivace „neviditelnými“ drogami a sexuálními podněty. PLOS ONE. 2008; 3 (1): e1506. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
5. Carelli RM. Nucleus accumbens vypalování buněk během cíleného chování pro kokain vs. „přirozené“ zesílení. Physiol Behav. 2002; 76 (3): 379 – 387. [PubMed]
6. Robinson DL, Carelli RM. Odlišné neurony neuronů nucleus accumbens kódují operativní odpověď na ethanol oproti vodě. Eur J Neurosci. 2008; 28 (9): 1887 – 1894. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
7. Olsen CM. Přírodní odměny, neuroplasticita a non-drogové závislosti. Neurofarmakologie. 2011; 61 (7): 1109 – 1122. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
8. Anselme P. Vliv expozice drog na zpracování přirozených odměn. Neurosci Biobehav Rev. 2009, 33 (3): 314 – 335. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Nervový základ závislosti: patologie motivace a volby. Am J Psychiatry. 2005; 162 (8): 1403 – 1413. [PubMed]
10. Ghitza UE, Zhai H, Wu P, Airavaara M, Shaham Y, Lu L. Role BDNF a GDNF v odměně za léky a relapsu: přehled. Neurosci Biobehav Rev. 2010, 35 (2): 157 – 171. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
11. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Fázové uvolňování dopaminu v chutném chování a drogové závislosti. Zneužívání drog v drogách Rev. 2009, 2 (2): 195 – 213. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
12. Frascella J, Potenza MN, Brown LL, Childress AR. Sdílená zranitelnost mozku otevírají cestu pro nesouvislosti závislostí: závislost řezbářství na novém společném? Ann NY Acad Sci. 2010: 1187: 294 – 315. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
13. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry závislosti. Neuropsychofarmakologie. 2010; 35 (1): 217 – 238. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
14. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Kopání návyku: nervový základ zakořeněného chování v závislosti na kokainu. Neurosci Biobehav Rev. 2010, 35 (2): 212 – 219. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
15. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. Závislá synapse: mechanismy synaptické a strukturní plasticity v nucleus accumbens. Trendy Neurosci. 2010; 33 (6): 267 – 276. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
16. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Kokain invertuje pravidla pro synaptickou plasticitu přenosu glutamátu ve ventrální tegmentální oblasti. Nat Neurosci. 2011; 14 (4): 414 – 416. [PubMed]
17. Robinson TE, Berridge KC. Posouzení. Motivační senzitizační teorie závislosti: některé současné problémy. Philos T Roy Soc B. 2008, 363 (1507): 3137 – 3146. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
18. Avena NM, Hoebel BG. Dieta podporující závislost na cukru způsobuje křížovou senzibilizaci chování na nízkou dávku amfetaminu. Neurovědy. 2003; 122 (1): 17-20. [PubMed]
19. Koob GF, Le Moal M. Recenze. Neurobiologické mechanismy pro motivační procesy oponenta v závislosti. Philos T Roy Soc B. 2008, 363 (1507): 3113 – 3123. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
20. Solomon RL, Corbit JD. Motivace oponenta a procesu motivace. I. Časová dynamika vlivu. Psychol Rev. 1974, 81 (2): 119 – 145. [PubMed]
21. Solomon RL. Protivníková procesní teorie získané motivace: náklady na radost a výhody bolesti. Am Psychol. 1980; 35 (8): 691 – 712. [PubMed]
22. George O, Le Moal M, Koob GF. Allostáza a závislost: úloha dopaminového a kortikotropinového systému uvolňujícího faktor. Physiol Behav. 2012; 106 (1): 58 – 64. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
23. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Rozšiřující se účinky kokainu: studie na nelidském primátovém modelu kokainu. Neurosci Biobehav Rev. 2004, 27 (8): 813 – 820. [PubMed]
24. Balleine BW, Dickinson A. Cílově zaměřená instrumentální akce: kontingenční a motivační učení a jejich kortikální substráty. Neurofarmakologie. 1998; 37 (4 – 5): 407 – 419. [PubMed]
25. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Behaviorální funkce mesolimbického dopaminergního systému: afektivní neuroetologická perspektiva. 2007; 56 (2): 283 – 321. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
26. Ikemoto S, Panksepp J. Úloha nucleus accumbens dopaminu v motivovaném chování: sjednocující interpretace se zvláštním zřetelem na hledání odměny. Brain Res Brain Res Rev. 1999, 31 (1): 6 – 41. [PubMed]
27. Wise RA. Dopamin a odměna: hypotéza anhedonie po 30 letech. Neurotox Res. 2008; 14 (2–3): 169–183. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
28. Ikemoto S. Obvody odměňování mozku mimo mezolimbický dopaminový systém: neurobiologická teorie. Neurosci Biobehav Rev. 2010, 35 (2): 129 – 150. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
29. Alcaro A, Panksepp J. SEEKING mysl: primární neuro-afektivní substráty pro chuťové pobídky a jejich patologickou dynamiku v závislosti a depresi. Neurosci Biobehav Rev. 2011, 35 (9): 1805 – 1820. [PubMed]
30. Koob GF. Dynamika neuronálních obvodů v závislosti: odměna, antireward a emocionální paměť. Farmakopsychiatrie. 2009; 42 (Suppl 1): S32 – S41. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
31. Berridge KC, Robinson TE. Jaká je role dopaminu v odměně: hedonický dopad, odměňování učení nebo pobídka? Brain Res Brain Res Rev. 1998, 28 (3): 309 – 369. [PubMed]
32. Arias-Carrion O, Poppel E. Dopamin, učení, a odměňování-hledat chování. Acta Neurobiol Exp. 2007; 67 (4): 481 – 488. [PubMed]
33. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Pohled shora dolů na dopamin, motivaci a paměť. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90 (2): 236 – 249. [PubMed]
34. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. Rámec pro mesencefalické dopaminové systémy založený na prediktivním hebbovském učení. J Neurosci. 1996; 16 (5): 1936 – 1947. [PubMed]
35. Montague PR. Integrace informací do jednotlivých synaptických spojení. Proc Natl Acad Sci US A. 1995, 92 (7): 2424 – 2425. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
36. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopaminové neuronové systémy v mozku: aktualizace. Trendy Neurosci. 2007; 30 (5): 194 – 202. [PubMed]
37. Smith Y, Villalba R. Striatální a extrastriatální dopamin v bazálních gangliach: přehled jeho anatomické organizace v normálním a parkinsonském mozku. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S534 – S547. [PubMed]
38. Barbeau A. Léčba levodopou na vysoké úrovni u Parkinsonovy nemoci: o pět let později. Trans Am Neurol Assoc. 1974: 99: 160 – 163. [PubMed]
39. Yim CY, Mogenson GJ. Elektrofyziologické studie neuronů ve ventrální tegmentální oblasti Tsai. Brain Res. 1980; 181 (2): 301 – 313. [PubMed]
40. D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD. BOLD reakce odrážející dopaminergní signály v lidské ventrální tegmentální oblasti. Věda (New York, NY) 2008; 319 (5867): 1264 – 1267. [PubMed]
41. Wise RA. Předozadní substráty odměny a motivace. J Comp Neurol. 2005; 493 (1): 115 – 121. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
42. Wise RA. Dopamin, učení a motivace. Nat Rev. 2004, 5 (6): 483 – 494. [PubMed]
43. Weidong L, Shen C, Jankovic J. Etiopatogeneze Parkinsonovy choroby: nový začátek? Neuro vědec. 2009; 15 (1): 28 – 35. [PubMed]
44. Zhou FM, Wilson CJ, Dani JA. Cholinergní interneuronové charakteristiky a nikotinové vlastnosti ve striatu. J. Neurobiol. 2002; 53 (4): 590 – 605. [PubMed]
45. Zhou FM, Wilson C, Dani JA. Muskarinové a nikotinové cholinergní mechanismy v mesostriatálních dopaminových systémech. Neuro vědec. 2003; 9 (1): 23 – 36. [PubMed]
46. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopaminové receptory: od struktury k funkci. Physiol Rev. 1998; 78 (1): 189-225. [PubMed]
47. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Struktura a funkce dopaminových receptorů. Neurosci Biobehav Rev. 2000, 24 (1): 125 – 132. [PubMed]
48. Saji H, Iida Y, Kawashima H, Ogawa M, Kitamura Y, Mukai T, Shimazu S, Yoneda F. In vivo zobrazování systému dopaminergního neurotransmisního přenosu mozku u malých zvířat s jednou fotonovou emisní tomografií s vysokým rozlišením. Anal Sci. 2003; 19 (1): 67 – 71. [PubMed]
49. Jaber M, Robinson SW, Missale C, Caron MG. Dopaminové receptory a funkce mozku. Neurofarmakologie. 1996; 35 (11): 1503 – 1519. [PubMed]
50. Verhoeff NP. Radiotracerové zobrazení dopaminergního přenosu u neuropsychiatrických poruch. Psychofarmakologie. 1999; 147 (3): 217 – 249. [PubMed]
51. Piccini P. Neurodegenerativní pohybové poruchy: příspěvek funkčního zobrazování. Curr Opin Neurol. 2004; 17 (4): 459 – 466. [PubMed]
52. Greengard P. Neurobiologie signalizace dopaminu. Biosci Rep. 2001, 21 (3): 247 – 269. [PubMed]
53. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatomické substráty pro interakce glutamát-dopamin: důkaz specifičnosti spojení a extrasynaptických akcí. Ann NY Acad Sci. 2003: 1003: 36 – 52. [PubMed]
54. Lapish CC, Kroener S, Durstewitz D, Lavin A, Seamans JK. Schopnost mezokortikálního dopaminového systému pracovat v odlišných časových režimech. Psychofarmakologie. 2007; 191 (3): 609 – 625. [PubMed]
55. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. V reálném čase dekódování změn koncentrace dopaminu v kaudate-putamenu během tonického a fázového střelby. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284 – 1295. [PubMed]
56. O'Donnell P. Dopaminová brána předních mozkových těles. Eur J Neurosci. 2003; 17 (3): 429 – 435. [PubMed]
57. Surmeier DJ, Ding J, den M, Wang Z, Shen W. D1 a D2 modulace dopaminového receptoru striatálního glutamátergního signalizování ve striatálních středních ostnatých neuronech. Trendy Neurosci. 2007; 30 (5): 228 – 235. [PubMed]
58. Gonon F. Prodloužený a extrasynaptický excitační účinek dopaminu zprostředkovaného receptory D1 v striatu krysy in vivo. J Neurosci. 1997; 17 (15): 5972 – 5978. [PubMed]
59. Schultz W. Získání formálního dopaminu a odměny. Neuron. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
60. Schultz W. V různých časových úsecích funguje více dopaminových funkcí. Annu Rev Neurosci. 2007: 30: 259 – 288. [PubMed]
61. Schultz W. Behaviorální dopaminové signály. Trendy Neurosci. 2007; 30 (5): 203 – 210. [PubMed]
62. Di Chiara G, Imperato A. Léky zneužívané lidmi preferenčně zvyšují synaptické koncentrace dopaminu v mesolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85 (14): 5274 – 5278. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
63. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Stimulace neurotransmise endorfinu v nucleus accumbens ethanolem, kokainem a amfetaminem. J Neurosci. 2001; 21 (23): RC184. [PubMed]
64. Lin Z, Uhl GR. Mutanty dopaminového transportéru s rezistencí na kokain a normální příjmu dopaminu poskytují cíle pro antagonismus kokainu. Mol Pharmacol. 2002; 61 (4): 885 – 891. [PubMed]
65. Zahniser NR, Sorkin A. Obchodování s dopaminovými transportéry v psychostimulačních akcích. Semin Cell Dev Biol. 2009; 20 (4): 411 – 417. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
66. Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A. Regulace transportu dopaminového transportéru intracelulárním amfetaminem. Mol Pharmacol. 2006; 70 (2): 542 – 548. [PubMed]
67. Zhu J, Reith ME. Úloha transportéru dopaminu v působení psychostimulancií, nikotinu a dalších drog zneužívání. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2008; 7 (5): 393 – 409. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
68. Kienast T, Heinz A. Dopamin a nemocný mozek. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006; 5 (1): 109 – 131. [PubMed]
69. Kumar S, Porcu P, Werner DF, Matthews DB, Diaz-Granados JL, Helfand RS, Morrow AL. Úloha receptorů GABA (A) při akutních a chronických účincích etanolu: desetiletí pokroku. Psychofarmakologie. 2009; 205 (4): 529 – 64. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
70. Mereu G, Gessa GL. Nízké dávky ethanolu inhibují vypalování neuronů v substantia nigra, pars reticulata: GABAergický účinek? Brain Res. 1985; 360 (1 – 2): 325 – 330. [PubMed]
71. Windels F, Kiyatkin EA. GABAergní mechanismy v regulaci stavu aktivity substantia nigra pars reticulata neuronů. Neurověda. 2006; 140 (4): 1289 – 1299. [PubMed]
72. Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. Rozdíl mezi tonickým a fázovým ethanolem indukovaným dopaminem se zvyšuje v nucleus accumbens potkanů. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33 (7): 1187 – 96. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
73. Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Gonzales RA. Odezva dopaminu v jádru a jádru jádra nucleus accumbens se liší od odpovědi jádra a skořepiny během operativní ethanolové samosprávy. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33 (8): 1355 – 65. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
74. Haile CN, Kosten TA, Kosten TR. Farmakogenetická léčba drogové závislosti: alkohol a opiáty. Am J zneužívání alkoholu. 2008; 34 (4): 355 – 381. [PubMed]
75. Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Farmakoterapie závislostí. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1 (9): 710 – 726. [PubMed]
76. Churchill L, Klitenick MA, Kalivas PW. Dopaminová deplece reorganizuje projekce z nucleus accumbens a ventral pallidum, které zprostředkovávají motorickou aktivitu vyvolanou opioidy. J Neurosci. 1998; 18 (19): 8074 – 8085. [PubMed]
77. Sorge RE, Clarke PB. Potkani si sami podávají intravenózně podávaný nikotin podávaný v novém postupu pro kuřáky: účinky antagonistů dopaminu. J. Pharmacol Exp Ther. 2009: 2009: 2009. [PubMed]
78. Le Foll B, Gallo A, Le Strat Y, Lu L, Gorwood P. Genetika dopaminových receptorů a drogové závislosti: komplexní přehled. Behav Pharmacol. 2009; 20 (1): 1 – 17. [PubMed]
79. Rothman RB, Gendron T, Hitzig P. Hypotéza, že mesolimbický dopamin (DA) hraje klíčovou roli při zprostředkování zesilujících účinků návykových látek, jakož i odměňujících účinků ingestivního chování. J Subst Abus Treat. 1994; 11 (3): 273 – 275. [PubMed]
80. Brami-Cherrier K, Roze E, Girault JA, Betuing S, Caboche J. Role signalizační dráhy ERK / MSK1 v remodelaci chromatinu a reakcích mozku na léky zneužívání. J Neurochem. 2009; 108 (6): 1323 – 1335. [PubMed]
81. Zhang D, Zhang H, Jin GZ, Zhang K, Zhen X. Jedna dávka morfinu vedla k prodlouženému účinku na aktivity dopaminových neuronů. Mol Pain. 2008: 4: 57. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
82. Berridge KC, Kringelbach ML. Afektivní neurověda potěšení: odměna u lidí a zvířat. Psychofarmakologie. 2008; 199 (3): 457 – 480. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
83. Berridge KC. Debata o roli dopaminu v odměně: případ pobídkové motivace. Psychofarmakologie. 2007; 191 (3): 391 – 431. [PubMed]
84. Rocha BA, Odom LA, Barron BA, Ator R, Wild SA, Forster MJ. Diferenciální citlivost na kokain u myší C57BL / 6J a DBA / 2J. Psychofarmakologie. 1998; 138 (1): 82 – 88. [PubMed]
85. McNamara RK, Levant B, Taylor B, Ahlbrand R, Liu Y, Sullivan JR, Stanford K, Richtand NM. Myši C57BL / 6J vykazují sníženou lokomoční inhibiční funkci zprostředkovanou dopaminovým D3 receptorem vzhledem k DBA / 2J myším. Neurověda. 2006; 143 (1): 141 – 153. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
86. Belej T, Manji D, Sioutis S, Barros HM, Nobrega JN. Změny v místech příjmu serotoninu a norepinefrinu po chronickém kokainu: účinky před vs. po vysazení. Brain Res. 1996; 736 (1 – 2): 287 – 296. [PubMed]
87. Johnson BA. Role serotonergního systému v neurobiologii alkoholismu: implikace pro léčbu. CNS Drugs. 2004; 18 (15): 1105 – 1118. [PubMed]
88. Johnson BA. Aktualizace neurofarmakologické léčby alkoholismu: vědecký základ a klinické nálezy. Biochem Pharmacol. 2008; 75 (1): 34 – 56. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
89. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Závislost, kompulzivní hledání léků a úloha frontostriatálních mechanismů při regulaci inhibiční kontroly. Neurosci Biobehav Rev. 2010, 35 (2): 248 – 275. [PubMed]
90. Kelley AE. Funkční specifičnost ventrálních striatálních kompartmentů v apetitivním chování. Ann NY Acad Sci. 1999: 877: 71 – 90. [PubMed]
91. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Day JJ, Carelli RM, Wightman RM. Preferenční zesílení přenosu dopaminu uvnitř jádra nucleus accumbens kokainem je způsobeno přímým zvýšením fázových příhod uvolňujících dopamin. J Neurosci. 2008; 28 (35): 8821 – 8831. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
92. Ikemoto S, Qin M, Liu ZH. Funkční dělení pro primární zesílení D-amfetaminu leží mezi mediálním a laterálním ventrálním striatem: je rozdělení akumulačního jádra, skořápky a čichového tuberkulu platné? J Neurosci. 2005; 25 (20): 5061 – 5065. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
93. Reynolds SM, Berridge KC. Pozitivní a negativní motivace v jádru nucleus accumbens: bivalentní rostrocaudální gradienty pro GABA-vyvolané stravování, chuťové „sympatie“ / „neradostné“ reakce, preference místa / vyhýbání se a strach. J Neurosci. 2002; 22 (16): 7308 – 7320. [PubMed]
94. Wheeler RA, Aragona BJ, Fuhrmann KA, Jones JL, Day JJ, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Kokainové podněty pohánějí protichůdné posuny v odměňování a emocionálním stavu závislé na kontextu. Biol Psychiatrie. 2011; 69 (11): 1067 – 1074. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
95. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Dysforická složka stresu je kódována aktivací dynorfinového kappa-opioidního systému. J Neurosci. 2008; 28 (2): 407 – 414. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
96. Hjelmstad GO, Fields HL. Aktivace kappa opioidního receptoru v nucleus accumbens inhibuje uvolňování glutamátu a GABA prostřednictvím různých mechanismů. J. Neurophysiol. 2003; 89 (5): 2389 – 2395. [PubMed]
97. Frankel PS, Alburges ME, Bush L, Hanson GR, Kish SJ. Koncentrace striatálního a ventrálního palidumového dynorfinu se u lidí s chronickým kokainem u lidí výrazně zvyšuje. Neurofarmakologie. 2008; 55 (1): 41 – 46. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
98. Machado S, Paes F, Velasques B, Teixeira S, Piedade R, Ribeiro P, Nardi AE, Arias-Carrion O. Je rTMS účinnou terapeutickou strategií, která může být použita k léčbě úzkostných poruch? Neurofarmakologie. 2012; 62 (1): 125 – 134. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT, Madden PA. Časné reakce na konopí předpovídají pozdější závislost. Arch Gen Psychiatrie. 2003; 60 (10): 1033 – 1039. [PubMed]
100. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Predikce zesílení odpovědí na psychostimulanty u lidí receptory D2 receptorů mozku dopaminem D1999. Am J Psychiatr. 156; 9 (1440): 1443 – XNUMX. [PubMed]
101. Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Zvýšení extracelulárního dopaminu vyvolané amfetaminem, hledání léků a hledání novinek: studie PET / [11C] raclopridu u zdravých mužů. Neuropsychofarmakologie. 2002; 27 (6): 1027 – 1035. [PubMed]
102. Yacubian J, Buchel C. Genetický základ individuálních rozdílů ve zpracování odměny a vazba na návykové chování a sociální poznání. Neurověda. 2009; 164 (1): 55 – 71. [PubMed]
103. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neurony obsahující hypokretin (orexin) promítají do více neuronálních systémů. J Neurosci. 1998; 18 (23): 9996 – 10015. [PubMed]
104. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Snížený počet hypokretinových neuronů u lidské narkolepsie. Neuron. 2000; 27 (3): 469 – 474. [PubMed]
105. Sakurai T. Neurální okruh orexinu (hypokretin): udržení spánku a bdělosti. Nat Rev. 2007, 8 (3): 171 – 181. [PubMed]
106. Datum Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakazato M. Orexiny, orexigenní hypotalamické peptidy, interagují s autonomními, neuroendokrinními a neuroregulačními systémy. Proc Natl Acad Sci US A. 1999, 96 (2): 748 – 753. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
107. van den Pol AN. Hypothalamic hypocretin (orexin): robustní inervace míchy. J Neurosci. 1999; 19 (8): 3171 – 3182. [PubMed]
108. Nakamura T, Uramura K, Nambu T, Yada T, Goto K, Yanagisawa M, Sakurai T. Orexinem indukovaná hyperlokomoce a stereotypy jsou zprostředkovány dopaminergním systémem. Brain Res. 2000; 873 (1): 181 – 187. [PubMed]
109. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Úloha pro laterální hypotalamické orexinové neurony v hledání odměny. Příroda. 2005; 437 (7058): 556 – 559. [PubMed]
110. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Úloha hypokretinu při zprostředkování stresu vyvolaného navrácení chování při hledání kokainu. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102 (52): 19168 – 19173. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
111. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S., Narita M, Khotib J, Miyatake M., Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Přímé zapojení orexinergních systémů do aktivace mezolimbické dopaminové cesty a souvisejících chování vyvolaných morfinem. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398 – 405. [PubMed]
112. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Implikace protein kinázy C v orexinem indukovaném zvýšení extracelulárních hladin dopaminu a jeho odměňování. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537 – 1545. [PubMed]
113. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A ve VTA je kritický pro indukci synaptické plasticity a behaviorální senzibilizace na kokain. Neuron. 2006; 49 (4): 589 – 601. [PubMed]
114. de Lecea L, Jones BE, Boutrel B, Borgland SL, Nishino S, Bubser M, DiLeone R. Závislost a vzrušení: alternativní role hypotalamických peptidů. J Neurosci. 2006; 26 (41): 10372 – 10375. [PubMed]
115. Georgescu D, Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ, Yanagisawa M, Nestler EJ, DiLeone RJ. Zapojení laterálního hypotalamového peptidu orexinu do závislosti na morfinu a jeho vysazení. J Neurosci. 2003; 23 (8): 3106 – 3111. [PubMed]
116. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. O léčbě rychlého pohybu očí narkolepsie. Arch Neurol. 1974; 30 (1): 90 – 93. [PubMed]
117. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Úloha orexinu / hypokretinu při hledání odměny a závislosti: důsledky pro obezitu. Physiol Behav. 2010; 100 (5): 419 – 428. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
118. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypokretin je nezbytný pro hledání kokainu řízeného kontextem. Neurofarmakologie. 2010; 58 (1): 179 – 184. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
119. Smith RJ, viz RE, Aston-Jones G. Signalizace orexinu / hypokretinu na receptoru orexinu 1 reguluje vyhledávání kokainu vyvolané cue. Eur J Neurosci. 2009; 30 (3): 493 – 503. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
120. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, Bartlett SE. Inhibice receptorů orexinu-1 / hypokretinu-1 inhibuje obnovení ethanolu a sacharózy vyvolané yohimbinem u krys Long-Evans. Psychofarmakologie. 2008; 199 (1): 109 – 117. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
121. Honigberg SM, Lee RH. Snf1 kináza spojuje nutriční cesty kontrolující meiózu u Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 1998; 18 (8): 4548 – 4555. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
122. Harris GC, Aston-Jones G. Vzrušení a odměna: dichotomie funkce orexinu. Trendy Neurosci. 2006; 29 (10): 571 – 577. [PubMed]
123. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, Yanagisawa M, Saper CB, Scammell TE. Exprese Fos v neuronech orexinů se liší s behaviorálním stavem. J Neurosci. 2001; 21 (5): 1656 – 1662. [PubMed]
124. Fadel J, Bubser M, Deutch AY. Diferenciální aktivace orexinových neuronů pomocí antipsychotik spojených s přibýváním na váze. J Neurosci. 2002; 22 (15): 6742 – 6746. [PubMed]
125. Xie X, Wisor JP, Hara J, Crowder TL, LeWinter R, Khroyan TV, Yamanaka A, Diano S, Horvath TL, Sakurai T, Toll L, Kilduff TS. Hypokretin / orexin a nociceptin / orfanin FQ koordinují analgezii u myšího modelu stresem indukované analgezie. J Clin Invest. 2008; 118 (7): 2471 – 2481. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
126. Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Role vrozené a drogově indukované dysregulace mozkového stresu a systémů vzrušení v závislosti: Zaměření na faktor uvolňující kortikotropin, nociceptin / orphanin FQ a orexin / hypokretin. Brain Res. 2010: 1314: 145 – 161. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
127. Lester DB, Rogers TD, Blaha CD. Interakce acetylcholin-dopamin v patofyziologii a léčbě poruch CNS. CNS Neurosci Ther. 2010; 16 (3): 137 – 162. [PubMed]
128. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I, Bastuji H, Anaclet C, Parmentier R, Kocher L, Yanagisawa M, Lehert P, Ligneau X, Perrin D, Robert P, Roux M, Lecomte JM, Schwartz JC. Inverzní agonista receptoru histaminu H (3) zlepšuje bdělost u narkolepsie: studie u myší a pacientů s orexinem - / -. Neurobiol Dis. 2008; 30 (1): 74 – 83. [PubMed]
129. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamin v nervovém systému. Physiol Rev. 2008, 88 (3): 1183 – 1241. [PubMed]
130. Pillot C, Heron A, Cochois V, Tardivel-Lacombe J, Ligneau X, Schwartz JC, Arrang JM. Detailní mapování receptoru histaminu H (3) a jeho genových transkriptů v mozku krysy. Neurověda. 2002; 114 (1): 173 – 193. [PubMed]
131. Ogawa S, Yanai K, Watanabe T, Wang ZM, Akaike H, Ito Y, Akaike N. Histaminové odpovědi velkých neostriatálních interneuronů u myší s histaminovým receptorem H1 a H2. Brain Res Bull. 2009; 78 (4 – 5): 189 – 194. [PubMed]
132. Brabant C, Alleva L, Quertemont E, Tirelli E. Zapojení mozkového histaminergního systému do chování závislého na návycích a závislostech: komplexní přehled s důrazem na potenciální terapeutické využití histaminergních sloučenin v závislosti na drogách. Prog Neurobiol. 2010; 92 (3): 421 – 441. [PubMed]
133. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL. Stimulace adipozity závislá na růstovém hormonu (GH) GH sekretagogy. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 280 (1): 132 – 138. [PubMed]
134. Holst B, Schwartz TW. Konstitutivní aktivita receptoru ghrelinu jako signalizační žádaná hodnota v regulaci chuti k jídlu. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25 (3): 113 – 117. [PubMed]
135. Bowers CY, Momany FA, ​​Reynolds GA, Hong A. Na in vitro a in vivo aktivitu nového syntetického hexapeptidu, který působí na hypofýzu, aby specificky uvolňoval růstový hormon. Endokrinologie. 1984; 114 (5): 1537 – 1545. [PubMed]
136. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin moduluje aktivitu a synaptickou vstupní organizaci dopaminových neuronů středního mozku a zároveň podporuje chuť k jídlu. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 – 3239. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
137. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Blokáda centrální signalizace nikotin acetylcholinového receptoru zmírňuje příjem potravy u hlodavců vyvolaný ghrelinem. Neurověda. 2010; 171 (4): 1180 – 1186. [PubMed]
138. Jiang H, Betancourt L, Smith RG. Ghrelin zesiluje dopaminovou signalizaci pomocí křížové řeči zahrnující tvorbu heterodimerů receptoru růstového hormonu / receptoru subtypu dopaminového receptoru 1. Mol Endokrinol. 2006; 20 (8): 1772 – 1785. [PubMed]
139. Jerlhag E, Landgren S, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Lokomotorická stimulace vyvolaná alkoholem a uvolňování akumulace dopaminu je u myší s ghrelinem knockoutem potlačena. Alkohol. 2011; 45 (4): 341 – 347. [PubMed]
140. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salome N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Požadavek centrální signalizace ghrelinu pro odměnu za alkohol. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106 (27): 11318 – 11323. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
141. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonismus receptoru gelelinu zmírňuje lokomotorickou stimulaci vyvolanou kokainem a amfetaminem, uvolňování akumulačního dopaminu a podmíněné podmínky. Psychofarmakologie. 2010; 211 (4): 415 – 422. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
142. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Ghrelin zvyšuje příjem odměn u hlodavců. Addict Biol. 2010; 15 (3): 304 – 311. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
143. Tatemoto K, Rokaeus A, Jornvall H, McDonald TJ, Mutt V. Galanin - nový biologicky aktivní peptid z vepřového střeva. FEBS Lett. 1983; 164 (1): 124–128. [PubMed]
144. Xu XJ, Hokfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z. Galanin a mechanismy bolesti páteře: kde stojíme v 2008? Cell Mol Life Sci. 2008; 65 (12): 1813 – 1819. [PubMed]
145. Kolakowski LF Jr, O'Neill GP, Howard AD, Broussard SR, Sullivan KA, Feighner SD, Sawzdargo M, Nguyen T, Kargman S, Shiao LL, Hreniuk DL, Tan CP, Evans J, Abramovitz M, Chateauneuf A, Coulombe N , Ng G, Johnson MP, Tharian A, Khoshbouei H, George SR, Smith RG, O'Dowd BF. Molekulární charakterizace a exprese klonovaných lidských galaninových receptorů GALR2 a GALR3. J Neurochem. 1998; 71 (6): 2239–2251. [PubMed]
146. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. Rodina galaninového peptidu: farmakologie receptorů, pleiotropní biologické účinky a důsledky pro zdraví a onemocnění. Pharmacol Ther. 2007; 115 (2): 177 – 207. [PubMed]
147. Hawes JJ, Narasimhaiah R, Picciotto MR. Galanin a peptid podobný galanínu modulují růst neuritů prostřednictvím aktivace extracelulární signální kinázy zprostředkované protein kinázou C. Eur J Neurosci. 2006; 23 (11): 2937 – 2946. [PubMed]
148. Tsuda K, Tsuda S, Nishio I, Masuyama Y, Goldstein M. Účinky galaninu na uvolňování dopaminu v centrálním nervovém systému normotenzních a spontánně hypertenzních potkanů. Am J Hypertens. 1998; 11 (12): 1475 – 1479. [PubMed]
149. Ericson E, Ahlenius S. Sugestivní důkaz inhibičních účinků galaninu na mesolimbickou dopaminergní neurotransmisi. Brain Res. 1999; 822 (1 – 2): 200 – 209. [PubMed]
150. Weiss JM, Boss-Williams KA, Moore JP, Demetrikopoulos MK, Ritchie JC, West CH. Testování hypotézy, že hyperaktivita locus coeruleus produkuje změny související s depresí přes galanin. Neuropeptidy. 2005; 39 (3): 281 – 287. [PubMed]
151. Holmes A, Kinney JW, Wrenn CC, Li Q, Yang RJ, Ma L, Vishwanath J, Saavedra MC, Innerfield CE, Jacoby AS, Shine J, Iismaa TP, Crawley JN. Mutantní myši receptoru Galanin GAL-R1 vykazují zvýšené chování podobné úzkosti specifické pro zvýšené bludiště. Neuropsychofarmakologie. 2003; 28 (6): 1031 – 1044. [PubMed]
152. Zachariou V, Parikh K, Picciotto MR. Centrálně podávaný galanin blokuje u myší preferenci místa morfinu. Brain Res. 1999; 831 (1 – 2): 33 – 42. [PubMed]
153. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, Langel U, Wynick D, Picciotto MR. Galanin chrání před behaviorálními a neurochemickými korelami odměny opiátů. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (8): 1864-1873. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
154. Befort K, Filliol D, Ghate A, Darcq E, Matifas A, Muller J, Lardenois A, Thibault C, Dembele D, Le Merrer J, Becker JA, Poch O, Kieffer BL. Aktivace mu-opioidního receptoru indukuje transkripční plasticitu v centrální rozšířené amygdale. Eur J Neurosci. 2008; 27 (11): 2973 – 2984. [PubMed]
155. Zachariou V, Thome J, Parikh K, Picciotto MR. Upregulace vazebných míst galaninu a hladin mRNA GalR1 v myším lokusu coeruleus po chronickém ošetření morfinem a vysrážení morfinu. Neuropsychofarmakologie. 2000; 23 (2): 127 – 137. [PubMed]
156. Levran O, Londono D, O'Hara K, Nielsen DA, Peles E, Rotrosen J, Casadonte P, Linzy S, Randesi M, Ott J, Adelson M, Kreek MJ. Genetická citlivost na závislost na heroinu: studie kandidátských genových asociací. Geny Brain Behav. 2008; 7 (7): 720 – 729. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
157. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Účinky galaninu na kokainem zprostředkované kondicionované místo a ERK signalizace u myší. Psychofarmakologie. 2009; 204 (1): 95 – 102. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
158. Kuteeva E, Hokfelt T, Ogren SO. Behaviorální charakterizace mladých dospělých transgenních myší nadměrně exprimujících galanin pod promotorem PDGF-B. Regul Pept. 2005; 125 (1 – 3): 67 – 78. [PubMed]
159. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG. Orexigenní peptidy a příjem alkoholu: rozdílné účinky orexinu, galaninu a ghrelinu. Alcohol Clin Exp Res. 2007; 31 (11): 1858 – 1865. [PubMed]
160. Picciotto MR, Brabant C, Einstein EB, Kamens HM, Neugebauer NM. Účinky galanin na monoaminergní systémy a HPA osu: Potenciální mechanismy ovlivňující účinky galaninu na chování závislé na závislosti a stresu. Brain Res. 2010: 1314: 206 – 218. [PMC bezplatný článek] [PubMed]