Mnoho psychiatrických poruch, včetně některých s nástupem dospělých, jako je schizofrenie, je stále více konceptualizováno jako pramení z anomálií neurodevelopmentu. Pro zkoumání neurodevelopmentálních hypotéz nemoci je užitečné mít dobře charakterizovaná data týkající se typického zrání, která slouží jako měřítko, od kterého lze posoudit možné odchylky. Studie typického vývoje a vlivů na tento vývoj mohou také odhalit načasování a mechanismy zrání mozku, které vedou cestu pro nové intervence.
V tomto přehledu se budeme zabývat metodologickými otázkami souvisejícími se studiemi magnetické rezonance (MRI) anatomie mozku, shrneme MRI nálezy neuroanatomických změn během dětství a dospívání a diskutujeme možné vlivy na trajektorie vývoje mozku.
Jak je uvedeno v předchozích článcích této série, jedním z prvních kroků při měření morfometrických charakteristik mozku v konvenční anatomické MRI je klasifikace (nebo „segment“) jednotlivých voxelů (nejmenší prvky různých signálů MRI - obvykle přibližně 1 mL) odpovídá CSF, bílé hmotě (WM) nebo šedé hmotě (GM). Jakmile jsou roztříděny podle typu tkáně, lze provést různé parcellace k odvození objemů na úrovni laloků (např. Frontální, temporální, parietální, týlní); oblasti definované hranicemi gyralu, sulku nebo GM, WM a CSF (např. jádro caudate); nebo jednotlivé voxely.
Segmentace a parcellace MRI byla původně prováděna výhradně vyškolenými jednotlivci, kteří ručně popisovali konkrétní oblasti zájmu (často zkráceně ROI). Přestože je vysoce kvalifikovaný člověk ručně identifikující oblasti mozku považován za nejbližší věc, která je k dispozici „zlatému standardu“, čas a anatomická odbornost nezbytná pro výcvik krys a provedení tohoto typu analýzy mohou být nepřípustné. To motivovalo mnoho laboratoří k vývoji počítačových algoritmů, které jsou schopny automaticky klasifikovat regiony MRI obrazů jako patřící k různým typům tkáně a anatomickým oblastem. Rychlý pokrok v této oblasti umožnil provést typ rozsáhlých studií nezbytných k zachycení mnoha změn spojených s typickým a atypickým vývojem mozku. Automatizované metody také otevřely dveře inovativním způsobům pohledu na strukturu mozku, jako je analýza tvaru a tloušťky kortikální vrstvy.
Věrnost automatizovaných metod však závisí na jasnosti hranic mezi strukturami, což je zase určeno kombinací anatomie konkrétní struktury a kvality obrazu MRI. Například amygdala a hippocampus je obtížné, aby se automatizované metody správně oddělily, protože představují sousední GM struktury. V takových případech mohou být měření rukou stále nejlepším přístupem, i když i lidské krysy mohou potřebovat značné zkušenosti, než budou moci důsledně identifikovat hranice takových struktur na konvenční MRI.
Data pro tento přehled jsou z velké části odvozena od 387 typicky vyvíjejících se subjektů (skenování 829) účastnících se probíhající longitudinální studie na pobočce dětské psychiatrie Národního institutu duševního zdraví. Studie, která byla zahájena v 1989 MUDr. Markusem Kruesim a Judith Rapoportem, je navržena tak, aby účastníci ve věku 3 až 30 přišli do národních zdravotních ústavů v přibližně 2-ročních intervalech pro zobrazování mozku, psychologické a behaviorální hodnocení a kolekce DNA. Důraz na tento jediný zdroj nemá devalvat mnoho vynikajících příspěvků jiných vyšetřovatelů, ale poskytnout integrovaný účet z největší sbírky sběru MRI mozku dítěte a dospívajících na světě s daty získanými pomocí stejných screeningových / vyhodnocovacích baterií, stejného skeneru a stejné metody analýzy obrazu. Doplnili jsme odkazy na studie jiných laboratoří, i když úplné přezkoumání oboru je nad rámec tohoto článku.
CELKOVÁ CEREBRAL, CEREBELLAR A VENTRICULAR VOLUME
V kohortě oboru Dětská psychiatrie jsou maximální mozkové objemové píky v průměru za 10.5 let u žen a 14.5 let u mužů.1 Podle věku 6 let je mozek na přibližně 95% tohoto vrcholu (Obr. 1). Objem mozečku dosahuje vrcholu přibližně o 2 let později než objem mozku.2 Největší rozdíly mezi jednotlivci mají laterální komorový objem3 a zvyšuje se v průběhu zdravého vývoje dětí a dospívajících. Tato typicky se vyskytující zvýšení by měla být zvážena při interpretaci rozšíření komor, které je široce uváděno v populacích pacientů.
Sowell a spolupracovníci4 měřené změny objemu mozku ve skupině dětí 45 skenovaných dvakrát (s odstupem 2 let) mezi věkem 5 a 11 let. Pomocí jiné metody, ve které byla měřena vzdálenost mezi body na povrchu mozku a středem mozku, také zjistili zvýšení velikosti mozku během tohoto věkového rozmezí, zejména v čelních a týlních oblastech.
Caviness et al.,5 v průřezovém vzorku chlapců 15 a dívek 15 ve věku 7 až 11 let zjistili, že mozek byl v dospělém objemu u ženských subjektů, ale nikoli u mužů v tomto věkovém rozmezí, což svědčí o přítomnosti pozdního vývoje a pohlavního dimorfismu .
BÍLÁ HMOTA
Bílou barvu WM tvoří myelin, mastné bílé pláště tvořené oligodendrocyty, které se obalují kolem axonů a drasticky zvyšují rychlost neuronálních signálů. Objem WM se obecně zvyšuje v průběhu dětství a dospívání,1 což může být základem větší konektivity a integrace různorodých nervových obvodů. Důležitým rysem, který byl teprve nedávno oceněn, je to, že myelin nejen maximalizuje rychlost přenosu, ale také moduluje načasování a synchronizaci neuronálních palebných vzorců, které vytvářejí funkční sítě v mozku.6 V souladu s tím studie používající míru hustoty WM k mapování regionálního růstu WM zjistila rychlé lokalizované zvýšení mezi dětstvím a dospíváním. Kortikospinální trakty vykazovaly vzestupy, které byly podobné velikosti na obou stranách, zatímco trakty spojující frontální a temporální oblasti vykazovaly větší nárůst v levostranných regionech spojených s jazykem.7
ŠEDÁ HMOTA
Zatímco WM se zvyšuje během dětství a dospívání, trajektorie objemů GM sledují obrácenou vývojovou trajektorii ve tvaru U. Různé vývojové křivky WM a GM brání intimnímu spojení neuronů, gliových buněk a myelinu, které jsou spoluúčastníky nervových obvodů a jsou spojeny celoživotními vzájemnými vztahy. Kortikální změny GM na úrovni voxelů od věku 4 do 20 let odvozené ze skenování subjektů 13, u kterých byl každý naskenován 4krát v přibližně 2-ročních intervalech, jsou uvedeny v Obrázek 2 (animace je k dispozici na adrese http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg).8 Věk maximální hustoty GM je nejčasnější v primárních senzorimotorických oblastech a nejnovější ve asociačních oblastech vyššího řádu, jako je dorsolaterální prefrontální kůra, nižší parietální a vynikající temporální gyrus. Nevyřešenou otázkou je, do jaké míry jsou kortikální GM redukce řízena synaptickým prořezáváním proti myelinaci podél hranice GM / WM.9 Objem jádra caudate, subkortikální GM struktura, také sleduje obrácenou vývojovou trajektorii ve tvaru U, s vrcholy podobnými frontálním lalům, s nimiž sdílejí rozsáhlá spojení.1
VPLYVY NA ROZVOJOVÉ TRAJEKTORY BRAINOVÉ ANATOMIE
Gen a životní prostředí
Porovnáním toho, jak jsou stejná monozygotní dvojčata versus dizygotická dvojčata, můžeme odhadnout relativní přínos genetických (tj. „Heritability“) a environmentálních účinků k nálezům zobrazování mozku.10 Důležité je, že můžeme také posoudit interakce gen-prostředí a vliv věku a pohlaví na dědičnost. Aktuální velikost vzorku z naší probíhající longitudinální studie je přibližně 600 skenů z 90 monozygotních a 60 dizygotických dvojčat. Heritability pro celkové objemy mozku a lobarů (včetně dílčích částí GM a WM) se pohybovaly od 0.77 do 0.88.11 Vysoce dědičná mozková morfometrická opatření poskytují biologické markery pro dědičné rysy a mohou sloužit jako cíle pro genetické vazby a asociační studie.12,13 Multivariační analýzy, které umožňují posoudit míru, do které stejné genetické nebo environmentální faktory přispívají k mnoha neuroanatomickým strukturám, ukazují, že jediný sdílený genetický efekt odpovídá za 60% proměnlivosti kortikální tloušťky.14
Změny dědičnosti související s věkem mohou souviset s načasováním genové exprese a s věkem nástupu poruch. Obecně se dědičnost zvyšuje s věkem u WM a klesá u objemů GM,11 vzhledem k tomu, že se dědičnost zvyšuje v kortikální tloušťce v regionech v čelních, parietálních a dočasných lalocích (Obr. 3).15 Znalosti o tom, kdy určité mozkové struktury jsou během vývoje zvláště citlivé na genetické nebo environmentální vlivy, by mohly mít důležité vzdělávací a / nebo terapeutické důsledky.
Muž žena
Vzhledem k tomu, že téměř všechny neuropsychiatrické poruchy mají různou prevalenci, věk nástupu a příznaky mezi mužskými a ženskými subjekty, jsou pro dětskou psychiatrii velmi významné rozdíly v pohlaví v typických vývojových trajektoriích mozku. V souladu s literaturou pro neurozobrazování dospělých16 průměrný celkový mozkový objem byl přibližně o 10% větší u mužů. K vrcholům GM objemu také obecně došlo u ženských subjektů 1 až 3 před lety.1
Rychlý vývoj mozku během prvních několika let života a uznání důležitosti časných událostí u neurodevelopmentálních poruch, jako je autismus, vedly ke zvýšenému zájmu o skenování kojenců a malých dětí. Studie vyšetřovatelů na Univerzitě v Severní Karolíně u novorozenců 74, kteří podstoupili zobrazování během prvních týdnů života, zjistila rychlý růst objemu mozku; sexuální dimorfismus mozkových objemů již byl přítomen, přičemž intrakraniální objem byl u mužů podstatně větší, a to i po korekci na rozdíly v porodní hmotnosti.17
Celkové rozdíly ve velikosti mozku mezi muži a ženami by neměly být interpretovány jako propůjčující funkční výhodu nebo nevýhodu. Hrubá strukturální opatření nemusí odrážet sexuálně dimorfní rozdíly ve funkčně relevantních faktorech, jako je neuronální konektivita a hustota receptoru. Zda nebo jak upravit tento celkový rozdíl velikosti mozku při hodnocení dílčích složek mozku (tj. Jsou určité mozkové struktury „relativně“ větší u ženských subjektů) silně ovlivňuje to, co je v literatuře uváděno jako sexuálně dimorfní.
Zajímavý přístup k řešení tohoto problému škálování uvedli Sowell et al.18 kteří zjistili, že regionálně specifické pohlavní rozdíly zjištěné ve vzorku lidí 176u ve věku 7 a 87 (tj. pravý parietální a zadní temporální kůra tlustší u ženských subjektů) byly replikovány v podskupině mužských mozků 18 a 18, které ne liší se v celkové velikosti mozku.
DISKUSE
Obecným vzorcem typického vývoje mozku v prvních letech života 25u je zhruba lineární nárůst objemů WM a regionálně specifických invertovaných vývojových trajektorií ve tvaru U pro GM struktury, přičemž maximální objemy se objevují v pozdním dětství nebo v raném dospívání. Významným tématem je, že v neuroimagingu, stejně jako v životě, je to často více o cestě než o cíli. Toto téma je relevantní ve studiích typického vývoje, kde ve studiích dvojčat existují silné interakce s věkem podle heritability, sexuální dimorfismus je pro cesty vývoje větší než konečná velikost a vývojové křivky podle věku kortikální tloušťky jsou prediktivnější pro IQ než kortikální tloušťka ve věku 20 let.19 Téma „cesta nejen k cíli“ je také vysoce relevantní ve studiích psychopatologie, kde jsou to trajektorie vývoje, které nejvíce odlišují kontroly od těch, které mají poruchu pozornosti / hyperaktivity nebo schizofrenii začínající v dětství.
Adekvátní charakterizace vývojových trajektorií vyžaduje buď velké průřezové vzorky nebo longitudinální studie, z nichž obě představují značné metodologické výzvy. Rozdíly v kritériích výběru subjektu a kontroly, technikách snímání obrazu a technik analýzy obrazu přispívají k vysoké míře nereplikace v dětské neuroimagingové literatuře a ztěžují platné metaanalytické studie. Probíhá šestimístná neuroimagingová studie kontrolních pediatrických subjektů používajících standardizovanou metodologii napříč místy, která by měla dále osvětlovat nuance typického vývoje mozku.20
Ačkoli byly hlášeny průměrné rozdíly v anatomii mozku ve skupině téměř u všech neuropsychiatrických poruch, velké překrývání hodnot mezi klinickými a kontrolními populacemi v současné době vylučuje diagnostické použití (s výjimkou vyloučení možných poškození centrálního nervového systému, jako jsou nádory, intrakraniální krvácení nebo vrozené anomálie jako etiologie příznaků). Neexistuje žádná identifikovaná „léze“ společná pro všechny nebo dokonce pro většinu dětí s nejčastěji studovanými poruchami autismu, poruchou pozornosti / hyperaktivitou, schizofrenií začínající v dětství, dyslexií, křehkou X, bipolární poruchou juvenilní, posttraumatickým stresem porucha, Sydenham chorea nebo Touretteův syndrom. Neuroimaging je v současné době nejužitečnější k prozkoumání základní povahy nemocí a poskytnutí endofenotypů, biologických markerů, které jsou mezi geny a chováním intermediální. Endofenotypy mohou také pomoci identifikovat podtypy nemocí, které mají různou patofyziologii, prognózu nebo léčebnou odpověď.
Budoucnost pediatrického neuroimagingu pravděpodobně uvidí rostoucí počet studií kombinujících několik zobrazovacích modalit u stejných jedinců (např. Strukturální MRI, funkční MRI, zobrazování difúzním tenzorem, zobrazování přenosu magnetizací, elektroencefalografie a magnetoencefalografie). To poskytuje synergii „větší než součet jeho částí“, protože informace z každé modality podávají interpretaci ostatních. Kombinace zobrazování s postmortemovými studiemi na zvířatech bude také nápomocna při objasňování mechanismů vedoucích k zobrazovacím nálezům, jako je například rozpoznání míry, v jaké kortikální genetické změny detekované pomocí MRI souvisejí s arborizací / prořezávání neuronů nebo s narušením WM na vnitřní straně kortikální hranice. Dalším důležitým směrem pro budoucí neuroimagingové studie bude zvýšená integrace se sociální a vzdělávací vědou, která zůstala relativně oddělená, navzdory společnému cíli úspěšného vedení lidí přes dětství a dospívající roky při přípravě na svět dospělých.
Poděkování
Tato práce byla podpořena programem intramurálního výzkumu Národních ústavů zdraví.
Poznámky pod čarou
Zveřejnění: Autoři nehlásí žádné střety zájmů.
Údaje v tomto článku byly vytvořeny jako součást autorského zaměstnání ve federální vládě, a proto jsou veřejně dostupné.
REFERENCE
;