Zpět do budoucnosti: Organizační aktivační hypotéza přizpůsobená pubertě a dospívání (2009)

Schulz KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall a Young nejprve navrhli v 1959 organizačně-aktivační hypotézu hormonálně podmíněných pohlavních rozdílů v mozku a chování. Původní hypotéza předpokládala, že expozice steroidním hormonům v raném vývoji maskuje a defeminizuje nervové obvody a programuje behaviorální reakce na hormony v dospělosti. Tato hypotéza inspirovala řadu experimentů prokazujících, že perinatální období je časem maximální citlivosti na hormony gonadálních steroidů. Nedávná práce z naší laboratoře a dalších však ukazuje, že k organizování chování závislého na steroidech dochází také během dospívání, což podněcuje přehodnocení vývojového časového rámce, ve kterém jsou možné organizační účinky. Dále předkládáme důkazy, že adolescence je součástí jediného zdlouhavého postnatálního senzitivního období pro steroid-dependentní organizaci mužského páření, které začíná perinatálně a končí v pozdní adolescenci. Tato zjištění jsou v souladu s původní formulací organizační / aktivační hypotézy, ale značně rozšiřují naše představy o tom, co představuje „časný“ vývoj. Nakonec předkládáme důkazy, že ženské chování také podléhá organizaci závislé na steroidech během dospívání a že sociální zkušenost moduluje vývoj mozku a chování závislých na steroidech. Diskutovány jsou také důsledky pro vývoj adolescentů u člověka, zejména s ohledem na to, jak zvířecí modely mohou pomoci objasnit faktory, které jsou základem spojení mezi pubertálním načasováním a psychopatologií dospělých u lidí.

Mezník 1959 od Phoenix, Goy, Gerall a Young nejprve uvedl, co se stalo organizačně-aktivační hypotézou hormonálně řízených pohlavních rozdílů v mozku a chování (Phoenix a kol., 1959). V tomto hypotetickém rámci přechodný vzestup testosteronu během prenatálního nebo časného postnatálního vývoje maskulizuje a defeminizuje nervové okruhy u mužů, zatímco absence testosteronu u žen vede k vývoji ženského neurálního fenotypu. Při gonadálním zrání během puberty působí testikulární a ovariální hormony na dříve pohlavně diferencované obvody, aby usnadnily vyjádření sexuálně typického chování v konkrétních sociálních kontextech. Výzkum v 1960 – 70 identifikoval maximálně citlivé období pro hormonálně závislou sexuální diferenciaci, ke které dochází během pozdního prenatálního a časného novorozeneckého vývoje (přehled v Baum, 1979; Wallen a Baum, 2002). Původní koncepce tedy byla, že steroidní hormony organizují mozkovou strukturu v časném vývojově citlivém období a aktivují chování během puberty a do dospělosti.

Konceptualizace dichotomie mezi organizačními a aktivačními účinky hormonů se v posledních 50 letech vyvinula. V 1970s, Scott a kolegové poskytli teoretický základ pro existenci více citlivých období pro progresivní organizaci nervového systému, rámec odvozený z jejich vývojových studií o citlivých obdobích a sociální vazbě u psů (Scott a kol., 1974). Arnold a Breedlove argumentovali v 1980s, že rozlišení mezi organizačními a aktivačními účinky není vždy jasné a že potenciál pro organizační účinky není omezen na časný nervový vývoj (Arnold a Breedlove, 1985). Scott (1974) poznamenal, že citlivá období pro vývoj chování se s největší pravděpodobností vyskytují během období rychlých změn ve vývoji, a pokračovala ve spekulování, že „dalším zřejmým kritickým obdobím pro lidský vývoj je období dospívání, ve kterém je sexuální chování organizováno buď úspěšně nebo neúspěšně“. , i když v té době neexistovalo empirické východisko pro toto tvrzení. V tomto článku zhodnotíme práci naší laboratoře a dalších, které vyžadují další upřesnění organizačně-aktivační hypotézy, konkrétně pokud jde o remodelaci mozku, ke které dochází během dospívání. Nejprve shrneme údaje o chování, které naznačují, že dospívající mozek, který podstupuje remodelaci, je organizován podruhé gonadálními steroidními hormony vylučovanými během puberty. Tato druhá vlna mozkové organizace staví na a zdokonaluje obvody, které byly pohlavně diferencovány během časného nervového vývoje. Za druhé se budeme zabývat otázkou, zda je adolescence diskrétním citlivým obdobím vývoje pro organizaci mozku steroidními hormony, odděleně od perinatálního období sexuální diferenciace. Zatřetí zkoumáme důkazy, že ovariální hormony hrají aktivní roli v mozkové organizaci dospívajících žen. Přestože se většina tohoto přehledu zaměřuje na vliv adolescentního testikulárního hormonu na chování dospělých mužů, jedná se především o odraz výzkumných rozdílů mezi muži a ženami v oblasti behaviorálního chování závislých na steroidech. Nakonec diskutujeme některé strukturální mechanismy, kterými pubertální hormony organizují nervové obvody během dospívání, a porovnáváme mechanismy hormonálně závislých a na zkušenosti závislých organizací nervových obvodů.

Hormonálně závislá organizace chování v období puberty a dospívání

Dvoustupňový model dozrávání sociálního chování závislého na steroidech

Převaha důkazů, že pubertální testikulární hormony organizují širokou škálu typických chování mužů, nás přiměla navrhnout dvoustupňový model vývoje chování, ve kterém je perinatální období sexuální diferenciace závislé na steroidech následováno druhou vlnou steroid-dependentní závislosti nervová organizace během puberty a dospívání (Schulz a Sisk, 2006; Sisk a kol., 2003; Sisk a Zehr, 2005, Obrázek 1). Během druhé vlny pubertální hormony nejprve organizují nervové obvody ve vyvíjejícím se mozku adolescentů a poté aktivací těchto obvodů usnadní expresi sexuálně typického chování dospělých ve specifických sociálních kontextech. Hormonálně řízenou adolescentní organizaci považujeme za zdokonalení sexuální diferenciace, ke které došlo během perinatálního nervového vývoje. To znamená, co se děje během perinatální mozkové organizace, určuje substrát, na který pubertální hormony působí během adolescentní organizace. Během adolescentní fáze organizace vede upřesnění nervových obvodů v závislosti na steroidech k trvalým strukturálním změnám, které určují chování dospělých na hormony a společensky relevantní smyslové podněty, výsledky jsou opět podobné výsledkům perinatální fáze organizace.

 

Obr 1

Dvoustupňový model pro organizaci chování závislou na steroidech. Sekrece testosteronu během perinatálního a adolescentního období organizují chování páření dospělých. Přerušovaná čára přibližuje vylučování testosteronu napříč vývojem a stínováním ...

Zahrnují tato dvě období hormonálně závislé organizace dvě diskrétní období zvýšené citlivosti na hormony? Víme, že u hlodavců se během pozdního embryonálního vývoje otevírá okno citlivosti, které umožňuje počáteční sexuální diferenciaci mozku organizovanou varlatovými hormony (Wallen a Baum, 2002). Z naší práce je navíc zřejmé, že okno vývojové citlivosti na hormonálně závislou organizaci se uzavírá (nebo téměř tak) do konce dospívání, protože prodloužené trvání náhrady testosteronu nezvrací nebo nezlepšuje nepříznivé důsledky nepřítomnosti. testosteronu během puberty na sociální chování dospělých (Schulz a kol., 2004a). Není jasné, do jaké míry se perinatální a peripubertální okna překrývají (Obrázek 1). Zavře se perinatální okno před otevřením peripubertálního okna? Nebo se perinatální a peripubertální okna dostatečně překrývají, aby byla považována za jediné období citlivosti na hormonálně závislou organizaci nervového systému? Jaký je vztah mezi načasováním pubertálního zvýšení sekrece testosteronu a otevřením domnělého adolescentního okna? V další části se podíváme na naši práci, která se zabývá těmito otázkami a která poskytuje vhled do toho, jak načasování pubertálního vzestupu sekrece gonadálních hormonů ve vztahu k vývoji mozku dospívajících přispívá k rozvoji individuálních rozdílů v sociálním chování dospělých.

Okna citlivosti na hormony varlat

Načasování zvýšení sekrece postnatálního testosteronu je určeno endogenní aktivitou osy hypothalamicko-hypofýza-gonadální (HPG) a sekrece testosteronu během novorozeneckého a adolescentního období vede k maskulinizaci a defeminizaci chování dospělých mužů, jak je uvedeno výše. Méně jasné je však to, co se stane, pokud je narušeno načasování aktivity osy HPG a jsou zahájeny sekrece varlat mimo věkové rozmezí, během kterého obvykle dochází k dospívání. Měla by v takových případech varlatická sekrece podobný organizační účinek nebo jakýkoli účinek? Pokud existují zvláštní postnatální okna citlivosti na organizační akce testosteronu, kolik oken existuje? Předchozí výzkumy ukazují, že potenciál testosteronu organizovat chování se v časném postnatálním období snižuje, což naznačuje, že kolem postnatálního dne 10 se může uzavřít okno citlivosti (Wallen a Baum, 2002). Příslušný test, zda dospívání znamená otevření druhého okna citlivosti odlišného od novorozeneckého období sexuální diferenciace, byl však proveden teprve nedávno. Časné, včasné a pozdní pubertální zvýšení sekrece testosteronu byly simulovány kastracím samcům křečků v dennatálním dni 10 a implantací silastových tobolek naplněných testosteronem nebo slepým pokusem po dobu 19 dní (P10 – 29) během (P29 – 48) nebo po (P63 – 82) po normální době puberty a dospívání. V dospělosti, dvacet osm dní po odstranění testosteronu nebo slepých pelet, byly všem samcům implantovány pelety testosteronu, aby se stimulovaly páření během testů se sexuální receptivními samicemi 7 dní později.

Pokud dospívání znamená otevření jedinečného citlivého období pro behaviorální organizaci závislou na testosteronu, pak by pouze muži, kteří dostávají implantáty testosteronu během normální doby puberty a dospívání, měli vykazovat typické páření pro dospělé. Na rozdíl od této predikce jsme však zjistili, že časná a včasná léčba testosteronem, ale nikoli pozdní léčba, usnadňuje páření v dospělosti (Schulz et al., Přezkoumáno, Obrázek 2). Kromě toho včasná léčba testosteronem nejúčinněji usnadnila chování páření dospělých, což je zjištění podporované předchozími studiemi organizace chování závislé na steroidech před pubertou (Coniglio a Clemens, 1976; Eaton, 1970). Tato zjištění rozšiřují naše znalosti o vývoji neurobehaviorálních funkcí tím, že demonstrují: 1) dospívání není citlivé období pro organizaci chování závislou na testosteronu, odlišné od neonatálního období, ale spíše, adolescence je součástí prodlouženého citlivého období, které pravděpodobně začíná perinatálně a končí pozdě dospívání; a 2) načasování sekrece testosteronu v tomto postnatálním okně programuje vyjádření chování páření dospělých. Dřívější expozice testosteronu má větší vliv na chování než pozdější expozice. Tato data nás tedy přiměla k revizi modelu fáze 2 tak, aby obsahoval velké postnatální okno se sníženou citlivostí na organizační akce testosteronu (Obrázek 3). Důležité je, že původní dvoustupňový model hormonálně závislé organizace je stále relevantní, ale fáze nejsou definovány odlišnými okny citlivosti na steroidní hormony, ale místo toho dvěma obdobími zvýšené sekrece hormonů v prodlouženém postnatálním okně klesající citlivosti na steroidní hormony.

 

Obr 2

Účinky časné, včasné a pozdní adolescentní léčby (slepé nebo testosteronem naplněné tobolky) na chování páření dospělých. Všechna zvířata byla testosteronem ošetřena v dospělosti před testováním chování. Včasné a včasné ošetření testosteronem u dospívajících, ...

 

Obr 3

Ilustrace znázorňující celkové nálezy naší studie zkoumající účinky časné, včasné a pozdní adolescentní léčby testosteronem na chování páření dospělých. Vzhledem k tomu, že časná adolescentní léčba testosteronem byla zahájena okamžitě po ...

Behaviorální důsledky změn v načasování pubertálního zvýšení sekrece hormonů

Lidé vykazují podstatnou variabilitu načasování pubertálního zrání (Dubas, 1991; Tanner, 1962) a odchylky od normálního načasování puberty jsou spojeny s různými problémy duševního zdraví (přezkoumáno autorem Graber, 2003). Příklady sahají od negativního obrazu těla (McCabe a Ricciardelli, 2004) ke zvýšenému výskytu deprese (Ge a kol., 2003; Graber a kol., 2004; Michaud a kol., 2006), úzkost (Kaltiala-Heino a kol., 2003; Zehr a kol., 2007b), příznaky poruchy příjmu potravy (Striegel-Moore a kol., 2001; Zehr a kol., 2007a), porucha chování (Burt a kol., 2006; Celio a kol., 2006) a zvýšené užívání alkoholu a tabáku (Biehl a kol., 2007; Bratberg a kol., 2007). Bylo prokázáno, že mnoho z psychologických výsledků pubertálního načasování přetrvává do mladé dospělosti (Graber a kol., 2004; Zehr a kol., 2007a).

Mechanismus, jímž odchylky v pubertálním načasování ovlivňují výsledky duševního zdraví u lidí, je pravděpodobně komplexní souhra mezi psychosociálním dopadem fyzického dozrávání dříve nebo později než na vrstevníky, přímými hormonálními účinky na mozek a jedinečným prostředím jednotlivce. Například sociální a environmentální faktory, jako je skupina adolescentů (Cavanagh, 2004; Ge a kol., 2002), rodičovské styly (Ge a kol., 2002), romantičtí partneři (Halpern a kol., 2007) a stresující životní události (Ge a kol., 2001) u všech bylo zjištěno, že zmírňují účinky načasování puberty na duševní zdraví.

Obrázek 4 je teoretická ilustrace založená na našich zjištěních u křečků, která znázorňují, jak může být vyvíjející se dospívající mozek zachycen sekrecí pubertálních hormonů v různých časových bodech, což vede k rozdílům ve vývoji mozku a chování. V případě páření křečků, gonadální hormony zachycují vyvíjející se mozek brzy má za následek vyšší úroveň chování v dospělosti. Vzhledem k tomu, že gonadální hormony organizují během dospívání sociální a kognitivní chování, naše zjištění, že načasování expozice hormonů během dospívání určuje sexuální chování dospělých, pravděpodobně se zobecní na jiná chování organizovaná adolescentními gonadálními hormony. U mnoha z těchto chování organizovaných gonadálními hormony během dospívání však známe pouze behaviorální účinky úplné absence gonadálních hormonů. Dosud neznáme trvání nebo povahu citlivého období pro každý typ chování (např. Zvyšování, snižování nebo stejnou citlivost napříč citlivým obdobím), což znemožňuje posoudit specifické účinky časného nebo pozdního pubertálního načasování tato chování. Například, pokud je citlivé období pro dané chování velmi krátké během adolescence, pozdní pubertální začátek představuje riziko, že toto citlivé období zcela chybí. Povaha citlivého období by také mohla určovat vlivy pubertálního načasování na výsledky chování. Pokud je citlivost na gonadální hormony během citlivého období konstantní, nemusí být pozdější pubertální nástup tak škodlivý, pokud se pubertální sekrece ve skutečnosti překrývají oknem citlivosti. Jakmile je určeno trvání a povaha citlivého období, mají zvířecí modely obrovský potenciál pro zkoumání faktorů zprostředkujících účinky pubertálního načasování na organizaci chování. Tyto studie zaplní základní mezeru v našem chápání toho, jak interakce mezi gonadálními hormony, dospívání mozku zrání a prostředím vedou k individuálním rozdílům v chování adolescentů a dospělých.

 

Obr 4

Teoretická ilustrace znázorňující, jak časný nebo pozdní pubertální nástup protíná vyvíjející se mozek v různých časových bodech. Protože citlivost na organizační akce T s časem klesá, mohou nastat rozdíly v načasování pubertálního nástupu ...

Co uzavírá okno citlivosti na organizaci gonadálními steroidními hormony?

Zatím neznáme mechanismus, kterým se uzavírá citlivé období pro párování závislé na steroidech závislé činnosti, ale pokud toto citlivé období sdílí rysy jiných známých citlivých období, může to skončit v důsledku reorganizace obvodu nebo konsolidace během dospívání. (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Konkrétně mohou konkrétní zkušenosti, které se vyskytnou během dospívání (např. Přítomnost nebo nepřítomnost testosteronu), uspořádat obvody a učinit je odolnými vůči další změně nebo změně. Například vzorce synaptické konektivity se mění v adolescenci v mediánech amygdaly křečka, doprovázené pubertálním vzestupem gonadálních hormonů (Zehr a kol., 2006). Toto snížení dendritů, hustoty páteře a spinofilinového proteinu může odrážet organizační změny vyvolané testosteronem během adolescentního citlivého období, což v konečném důsledku omezuje kapacitu pro další organizaci závislou na steroidech. Změny v dendritické morfologii byly spojeny s uzavřením citlivého období pro sexuální otisk a učení písní v zebra finches (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof a kol., 2002). Je třeba určit, zda časově závislé snížení dendritických větví a hustoty páteře MePD odráží jak organizační vliv testosteronu, tak uzavření citlivého období.

Expozice ovariálních hormonů během dospívání organizuje ženské chování

Přestože naše znalosti organizace chování vyvolané ženskými ovariálními hormony během dospívání zaostávají za pochopením mužské organizace chování závislé na testosteronu, objevuje se zajímavý obrázek. V závislosti na chování ovariální hormony během dospívání feminizují (zvyšují typické vlastnosti pro ženy), masculinizují (zvyšují typické vlastnosti pro muže) nebo defeminizují (potlačují typické vlastnosti pro ženy) chování dospělých. Například ochrana potravin je sexuálně dimorfní chování u potkanů, přičemž samci a samice vykazují různé posturální strategie na obranu svého zdroje potravy (Field et al., 2004). Novorozenecká nebo pubertální ovariektomie významně mění obrannou strategii tak, aby byla více „mužská“, zatímco ovariektomie dospělých nemá žádný účinek. Tato data tedy naznačují, že ovariální hormony během novorozeneckého a / nebo adolescentního období aktivně feminizují posturální strategie pro obranu potravin. Další nedávná zpráva ukazuje, že pubertální estradiol feminizuje požité reakce na metabolické signály u potkanů ​​(Swithers a kol., 2008). Léčba merkaptoacetátem, lékem, který interferuje s oxidací mastných kyselin, způsobuje zvýšení příjmu potravy u samců, ale nikoli samic potkanů. Ovariektomie v dospělosti tento pohlavní rozdíl neovlivňuje. Samice, které jsou ovariektomizovány před pubertou, však vykazují mužskou reakci na merkaptoacetát (tj. Zvyšují příjem potravy) a tomuto účinku prepubertální ovariektomie lze zabránit léčbou estradiolem v době puberty. Tyto zprávy poukazují na aktivní roli ovariálních hormonů v organizaci mozku dospívajících.

Na rozdíl od feminizačních účinků ovariálních hormonů během adolescence na ochranu potravin a požití se zdá, že ovariální hormony řídí druhově specifickou defeminizaci a maskulinizaci páření. U sýrských křečků, prepubertálních, ale nikoli postpubertálních, ovariektomie snižuje latenci lordózy a zvyšuje celkovou dobu trvání lordózy v reakci na léčbu estradiolem a progesteronem u dospělých, což naznačuje, že expozice ovariálních hormonů během dospívání defeminizuje chování lordózy dospělých (Schulz a kol., 2004b). Kromě toho je defeminizace chování dosažena také adolescentní léčbou estradiolem po prepubertální ovariektomii, což naznačuje, že estradiol je ovariální hormon odpovědný za behaviorální defeminizaci během dospívání (Schulz a kol., 2006b). Důležité je, že snížení chování lordózy u dospělých po léčbě estradiolem u dospívajících se nezdá být důsledkem obecného zvýšení lokomotorické aktivity. Místo toho, když ženy nejsou zapojeny do držení lordózy, aktivně vyšetřují svého mužského partnera, bez ohledu na léčbu dospívajícím hormonem (Schulz a kol., 2006b). Zatímco tedy ovariální hormony během dospívání zkracují čas strávený v lordózním držení těla, tento čas je nahrazen spíše cíleným než nespecifickým pohybovým chováním.

I když se může zdát kontraintuitivní, že ovariální hormony defeminizují chování ženské lordózy během dospívání, behaviorální defeminizace chování zprostředkovaná estrogenem se také vyskytuje během perinatálního období citlivého na období (Clemens a Gladue, 1978; Coniglio a kol., 1973; Paup a kol., 1972; k přezkoumání viz Wallen a Baum, 2002). Není známo, zda defeminizace lordózy vyvolaná estradiolem během vývoje negativně ovlivňuje ženský reprodukční úspěch. Jednou z možností je, že defeminizace lordózního chování je kompromisem pro estradiolovou závislost organizace jiných chování, která usnadňují reprodukční úspěch. Například expozice adolescentních ovariálních hormonů může zvýšit sociální dominanci / agresi u křečků, jak bylo prokázáno u adolescentních testikulárních hormonů u samců křečků (Schulz a kol., 2006a; Schulz a Sisk, 2006). Křečci jsou dobře známí svým agresivním chováním (např Payne a Swanson, 1970) a předchozí práce naznačují, že sociálně dominantní ženy rodí větší vrhy než sociálně podřízené ženy (Huck a kol., 1988). Třebaže defeminizace lordózního chování estradiolem během dospívání může zkrátit dobu páření s muži, organizace jiných behaviorálních systémů může zajistit celkový reprodukční úspěch.

U potkanů ​​byly také zjištěny organizační účinky gonadálních steroidních hormonů během dospívání. Exogenní podávání testosteronu v časné adolescenci defeminizuje solicitační chování (Bloch a kol., 1995). Kromě toho samice potkanů ​​ovariektomizovaných před adolescencí vykazují nižší hladiny montáže vyvolané testosteronem a během partnerských testů s partnerkami než u samců tráví výrazně méně času než samice ovariektomizované po adolescenci, což naznačuje, že adolescentní ovariální hormony maskují páření (de Jonge a kol., 1988). Dále se zdá, že neonatální hormonální prostředí určuje, do jaké míry maskulinizují dospívající ovariální hormony: Expozice adolescentních ovariálních hormonů má malý vliv na reprodukční chování novorozených androgenizovaných samic potkanů ​​(de Jonge a kol., 1988). Vývojové procesy, které se vyskytují novorozeně, tedy mění nervový substrát, na který gonadální hormony působí během adolescentního období, což zdůrazňuje složitou a interaktivní povahu steroidově závislých období organizování chování v průběhu vývoje.

Hormony vaječníků zřetelně organizují některé ženské chování během adolescentního období. Méně jasné je, zda se relativní citlivost ovariálních hormonů na organizační účinky liší v průběhu postnatálního vývoje, protože experimenty srovnávající účinky ovariálních hormonů v různých vývojových časech nebyly dosud provedeny. Včasná (novorozenecká) ovariektomie nutně odstraňuje jakýkoli vliv ovariálních hormonů během adolescence, a pokud není načasování hormonální náhrady systematicky měněno, nelze určit jedinečný přínos novorozených a pubertálních ovariálních hormonů k organizaci chování dospělých. Dokud nebudou tyto experimenty provedeny, nebudeme vědět, zda je adolescence zvláště citlivým obdobím pro organizování působení ovariálních hormonů na chování dospělých.

Neurobiologické mechanismy hormonálně závislé organizace mozku dospívajících

Dosud jsme se zaměřili především na přesvědčivé behaviorální důkazy pro organizaci nervových obvodů závislých na steroidních hormonech během dospívání. Jaké vývojové události a procesy jsou na buněčné úrovni modulovány pubertálními hormony na strukturu nervových obvodů? Možná není překvapivé, že se zdá, že adolescentní mozková organizace zahrnuje mnoho stejných procesů, které jsou základem strukturální sexuální diferenciace během perinatální organizace, a že pubertální hormony ovlivňují tyto procesy, včetně počtu a objemu buněčných skupin, buněčné smrti a objemu bílé hmoty.

Hormony a zkušenosti

Z výše uvedených příkladů je zřejmé, že pubertální steroidní hormony mohou přímým působením v nervovém systému ovlivňovat vývoj mozku dospívajících. Hormony mohou také nepřímo ovlivnit mozek dospívajících změnou sociálních interakcí a zkušeností. Zkušenost je silným souborem vývoje mozku a chování a působí prostřednictvím mnoha stejných mechanismů, které jsou základem hormonálních vlivů na vývoj mozku. V této části porovnáváme mechanismy hormonálně závislé a na zkušenosti závislé organizace nervových obvodů.

Některé zkušenosti jsou společné všem členům druhu a poskytují smyslové informace o prostředí, ve kterém se druh vyvinul. Při vývoji mozku „očekávaná zkušenost“ je zkušenost nezbytná a musí se s ní setkat během konkrétního časového období vývoje, aby byl zajištěn vhodný a adaptivní vývoj nervového systému (Greenough a kol., 1987). Mezi příklady očekávaného vývoje zkušenosti patří požadavek vystavení světlu a vizuálním vzorcům pro správný vývoj vizuální kůry (Borges a Berry, 1978; Timney a kol., 1978) a požadavek vystavení se jazyku v určitém vývojovém období pro normální vývoj jazyka (Fromkin a kol., 1974; Kenneally a kol., 1998). Během kritických období vývoje dochází k mnoha zkušenostním formám nervových vzorců a vznikají aktivním odstraňováním nebo prořezáváním nadprodukovaných synapsí a posilováním příslušných nervových obvodů (Černá a zelená, 1997; Greenough a kol., 1987). Na rozdíl od univerzálních zkušeností jsou některé typy zkušeností specifické pro jednotlivce a zprostředkovávají „mozekově závislý“ vývoj mozku (Greenough a kol., 1987). Vývoj závislý na zkušenostech nemusí nutně probíhat v kritickém období a dochází k němu, když se vytvářejí nové synapse v reakci na významné události v životě jednotlivce. Synaptická spojení, která jsou aktivována a posílena zážitkem, jsou selektivně integrována do nervového obvodu.

Účinky pubertálního hormonu na mozek dospívajících, ať už jsou přímými nebo nepřímými změnami sociálních zkušeností, jsou s největší pravděpodobností typem vývoje závislého na zkušenostech, protože načasování a množství expozice hormonům se mohou u jednotlivých jedinců značně lišit. Naše práce se samcem křečka syrského ukazuje, že načasování pubertálního zvýšení sekrece gonadálních hormonů je proměnná, která ovlivňuje projevy sociálního chování v dospělosti. Kromě toho musí být tento vliv hormonů způsoben přímým působením hormonů v mozku, protože sociální experimenty nebyly v těchto experimentech zmanipulovány. Během vývoje lidského adolescenta však dochází ke změnám v sekreci hormonů a ke změnám v sociální zkušenosti a nelze vyloučit přímé a nepřímé vlivy hormonů na vývoj chování. Abychom mohli tuto otázku experimentálně začít řešit, zeptali jsme se, zda by sociální zkušenost během dospívání mohla zmírnit nepříznivé důsledky absence pubertálního testosteronu na sexuální chování u křečků samců.

Křečci byli gonadektomizováni před pubertou ve věku tří týdnů. Mezi 4 a 8 týdny věku, během normálního období puberty a dospívání, byly subjekty vystaveny buď opakované (3x / týden) 15-min bezkontaktní expozici estradiolovým a progesteronem primovaným ženám uzavřeným v síťové krabici (NoT + žena), opakované expozice prázdné krabici (NoT + ok), nebo žádné zkušenosti (NoT + Ø). Manipulace se zkušenostmi byly přerušeny ve věku 8 týdnů a poté ve věku 11 týdnů (7 týdny po gonadektomii) dostaly všechny subjekty subkutánní implantáty testosteronu jeden týden před testy chování u vnímavé ženy. Sexuální chování těchto skupin subjektů 3 bylo srovnáno se sexuálním chováním čtvrté skupiny mužů, kteří zažili endogenní testosteron během puberty (T). Samci v této skupině byli gonadektomizováni jako dospělí, 7 týdnů po gonadektomii byli nahrazeni testosteronem a o týden později byli testováni s receptivní ženou. Bezdotykové vystavení samců NoT estetickým ženám během puberty částečně obnovilo několik reprodukčních chování, včetně péče o genitálie a ejakulace. Ejakulační číslo (Obrázek 5) a latence ejakulace se nelišila mezi NoT + ženami a T muži. Naproti tomu skupina T měla více ejakulací než skupiny NoT + Ø a NoT + mesh box (Obrázek 5). V tomto experimentu byly hladiny testosteronu v plazmě produkované implantáty neočekávaně nízké u samic zvířat NoT + (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) ve srovnání se sítí NoT + mesh (3.86 ± 0.17 ng / ml) a T skupinami (3.72 ± 0.19 ng / ml). Kdyby hladiny T u samic zvířat NoT + byly podobné jako u skupiny T, mohlo se jejich chování podobat chování skupiny T a lišit se od skupin mřížek NoT + Ø a NoT +. Výsledky tohoto experimentu naznačují, že expozice ženským smyslovým stimulům během dospívání může alespoň částečně kompenzovat absenci pubertálního testosteronu a naznačují, že přímé a nepřímé účinky hormonů na vývoj chování mohou fungovat na stejných nervových substrátech a prostřednictvím stejných mechanismů. Pubertální hormony a zkušenosti se mohou synergizovat a zpevnit nervové propojení, ke kterému dochází během dospívání.

 

Obr 5

Dospívající sociální zkušenost obnovuje dospělé ejakulační chování u sýrských křečků postrádajících pubertální testosteron. Vzhledem k neexistenci sociálních zkušeností, muži gonodektomizovaní (GDX) před pubertou vykazovali výrazně méně ejakulací než pozitivních ...

Shrnutí a budoucí směry

Zde jsme zhodnotili důkazy, že dospívající mozek je organizován podruhé gonadálními steroidními hormony sekretovanými během puberty, a popsali náš nedávný experiment, který řeší, zda je adolescentní organizace páření podle pubertálních hormonů regulována diskrétním citlivým obdobím, které se otevírá a zavírá v nástup a offset dospívání, resp. Zjistili jsme, že citlivé období pro závislost na chování testosteronu u mužského páření není pravděpodobně možné oddělit od novorozeneckého období, vzhledem k tomu, že naše léčba testosteronem „na začátku puberty“ byla zahájena bezprostředně po obecně přijímaném koncovém bodu perinatálního období v postnatálním dni 10. a účinně organizované chování dospělých. Tato data naznačují, že klasický pohled na organizační a aktivační mechanismy účinku steroidů by měl být revidován tak, aby zahrnoval rozšířené okno snižující postnatální citlivosti na organizaci párového chování samců steroidními hormony, které končí po pubertě a dospívání.

Revize klasického pohledu na organizační a aktivační účinky steroidních hormonů nutně vede k novým otázkám. Podle klasického pohledu hrají ovariální hormony malou nebo žádnou roli v sexuální diferenciaci mozku a chování, ale hromadí se důkazy, že expozice ovariálních hormonů během dospívání permanentně mění chování dospělých žen. Dosud není známo, zda je chování dospělých žen regulováno diskrétními citlivými obdobími adolescentů, nebo zda je možná organizace chování v dřívějších nebo pozdějších časových bodech. Pochopení regulace citlivé periody u organizací závislých na steroidech výrazně zlepší naše porozumění důsledkům časného nebo pozdního nástupu puberty u dívek, což je aktuální otázka vzhledem k tomu, že pubertální nástup u dívek v posledních letech podstatně pokročil (Parent et al., 2003).

Další důležitou oblastí výzkumu je stanovení mechanismů, kterými sociální a environmentální faktory zprostředkovávají účinky gonadálních steroidních hormonů na chování. Ukázali jsme, že sociální zážitky zlepšují behaviorální deficity vyvolané absencí gonadálních hormonů během dospívání, což naznačuje, že sociální zážitky mohou modulovat stejné nervové okruhy, které jsou během dospívání propojeny a doladěny, aby umožnily odpovídající zobrazení chování dospělých. Budoucí studie se zaměří na nervové mechanismy, kterými sociální zkušenosti a pubertální hormony interagují, aby uspořádaly mozek během dospívání. Bude také užitečné určit, jak interakce zkušeností a hormonů pubertálu ovlivňují jiné typy sociálního chování, jako je agrese a rodičovské chování.

Nakonec je ještě mnoho co učit o podobnostech, rozdílech a vztahu mezi perinatálními a peripubertálními obdobími organizace. Zdá se jasné, že dvoustupňová organizace u mužů je funkcí dvojího života, kdy dochází ke zvýšené sekreci testosteronu. Navíc se zdá, že testosteron během obou časů maskulizuje a defeminizuje nervové obvody. V tomto ohledu jsou perinatální a peripubertální období podobná. V současné době však není jasné, zda během peripubertální organizace hrají jak androgenní, tak estrogenní účinky testosteronu, protože jsou perinatálně a jak již bylo řečeno, zdá se, že ovariální hormony jsou větším hráčem během ženské peripubertální organizace než během perinatální organizace . Potenciální úloha zvýšených hladin steroidů nadledvin během adrenarche, která předchází pubertě u lidí, je také do značné míry prozkoumána. Dalším pozoruhodným rozdílem mezi perinatálními a peripubertálními obdobími, přinejmenším pro organizaci mužského páření, je stupeň organizace, ke které dochází. Citlivost na organizaci závislou na steroidech je menší během adolescence než během raného postnatálního života, což je pravděpodobné, protože perinatální období organizace snižuje budoucí tvárnost a plasticitu organizovaných obvodů. Kromě tohoto kvantitativního rozdílu není jasné, zda existuje kvalitativní rozdíl v mechanismech, kterými perinatální a pubertální hormony vytvářejí strukturální sexuální dimorfismy, např. Modulace buněčné proliferace, přežití buněk, buněčný fenotyp, konektivita. Ačkoli experimentální studium vztahu mezi perinatálními a peripubertálními obdobími hormonálně závislé organizace je rodící se, zdá se bezpečné říci, že perinatální období organizace stanovením počáteční vývojové trajektorie sexuální diferenciace nastavuje parametry, v nichž peripubertální hormony fungují a nastíní, co přijde během dospívání.

Poděkování

Poznámky pod čarou

Reference