Mozková plasticita a chování v rozvíjejícím se mozku (2011)

J Can Acad dětská dospívající psychiatrie. 2011 listopad; 20 (4): 265 – 276.

Bryan Kolb, PhD1 a Robbin Gibb, PhD1
Monitorovací editor: Margaret Clarke, MD a Laura Ghali, PhD
Tento článek byl citováno další články v PMC.

Abstraktní

Cíl:

Prohlédnout obecné principy vývoje mozku, identifikovat základní principy plasticity mozku a diskutovat faktory, které ovlivňují vývoj a plasticitu mozku.

Metoda:

Byla provedena literární rešerše příslušných rukopisů anglického jazyka o vývoji mozku a plasticitě.

výsledky:

Vývoj mozku prochází řadou fází začínajících neurogenezí a postupující k nervové migraci, maturaci, synaptogenezi, prořezáváním a tvorbě myelinu. Je identifikováno osm základních principů plasticity mozku. Důkazy o tom, že vývoj a funkce mozku jsou ovlivňovány různými environmentálními událostmi, jako jsou smyslové podněty, psychoaktivní léky, gonadální hormony, vztahy mezi rodiči a dětmi, vztahy vrstevníků, časný stres, flóra střeva a strava.

Závěry:

Vývoj mozku odráží více než prosté rozvinutí genetického plánu, ale spíše odráží komplexní tanec genetických a zážitkových faktorů, které formují vznikající mozek. Porozumění tanci poskytuje vhled do normálního i abnormálního vývoje.

Klíčová slova: vývoj mozku, plasticita mozku, stimulace prostředí, epigenetika

Vývoj mozku odráží více než prosté rozvinutí genetického plánu, ale spíše odráží komplexní tanec genetických a zážitkových faktorů, které formují vznikající mozek. Mozky vystavené různým environmentálním událostem, jako jsou smyslové podněty, drogy, strava, hormony nebo stres, se tedy mohou vyvíjet velmi odlišnými způsoby. Cílem tohoto článku je posoudit, jak může být vyvíjející se mozek vyřezáván širokou škálou pre- a postnatálních faktorů. Začneme s přehledem vývoje mozku, následuje krátký přehled principů plasticity mozku a nakonec úvahou o tom, jak faktory ovlivňují vývoj mozku a chování dospělých. Protože většina toho, co víme o plasticitě a chování mozku ve vývoji, pochází ze studií laboratorních potkanů, naše diskuse se zaměří na potkanů, ale pokud to bude možné, vezme v úvahu lidi. Kromě toho bude diskuse zkreslena směrem k plasticitě v mozkových strukturách, protože většina toho, co víme o modulaci vývoje mozku, je založena na studiích mozkového vývoje. Existuje však jen málo důvodů věřit, že jiné struktury mozku se nezmění podobným způsobem.

Vývoj mozku

Před několika lety 2000 římský filosof Seneca navrhl, aby lidské embryo bylo miniaturou dospělého člověka, a proto je úkolem vývoje jednoduše růst. Tato myšlenka byla tak přitažlivá, že se široce věřilo až do 19uth století. Bylo to zřejmé na počátku 20th století, že vývoj mozku odrážel řadu fází, které můžeme nyní považovat za široce rozdělené do dvou fází. U většiny savců první odráží geneticky určenou sekvenci událostí v děloze které mohou být modulovány mateřským prostředím. Druhá fáze, která je u člověka preand postnatální, je doba, kdy je mozková konektivita velmi citlivá nejen na životní prostředí, ale také na vzorce mozkové činnosti vyvolané zkušenostmi. A co je důležitější, nyní se uznává, že epigenetické změny, které lze definovat jako změny ve vývojových výsledcích, včetně regulace genové exprese, jsou založeny na jiných mechanismech než samotné DNA (Blumberg, Freeman a Robinson, 2010). Například genová exprese může být změněna specifickými zkušenostmi, což může zase vést k organizačním změnám v nervovém systému.

Fáze vývoje mozku

Tabulka 1 nastiňuje obecné fáze charakteristické pro vývoj mozku u všech savců. Buňky, které jsou určeny k produkci nervového systému, se začnou tvořit asi tři týdny po oplodnění u lidí. Tyto buňky tvoří nervovou trubici, která je školkou mozku a později se nazývá subventrikulární zóna. Buňky, které jsou určeny k vytvoření mozku, začínají dělit ve věku asi šesti týdnů a asi po 14 týdnech vypadá mozek zřetelně lidsky, ačkoli nezačne tvořit sulci a gyri až do sedmi měsíců. Většina neurogeneze je dokončena do pěti měsíců, s jednou důležitou výjimkou jsou buňky v hippocampu, které po celý život formují neurony. K vytvoření lidské mozkové kůry v každé polokouli je potřeba asi deset miliard buněk. Tyto buňky se vytvářejí rychle a odhaduje se, že v jeho píku se za minutu tvoří asi 250,000 neurony. Je zřejmé, že jakákoli porucha mozku v této době by mohla mít významné důsledky.

Tabulka 1. 

Fáze vývoje mozku

Jakmile se neurony vytvoří, začnou migrovat podél vláknitých drah tvořených radiálními gliovými buňkami, které sahají od subventrikulární zóny k povrchu mozkové kůry (Obrázek 1). Zdá se, že subventrikulární zóna obsahuje primitivní mapu kůry, která predisponuje buňky vytvořené v konkrétní subventrikulární oblasti k migraci na určité kortikální místo. Jak buňky migrují, mají neomezený potenciál buněčného osudu, ale jakmile dosáhnou svého cíle, interakce genů, maturace a vlivy prostředí je stále více nasměrují k diferenciaci na konkrétní typ buňky. Jakmile buňky dosáhnou svého konečného cíle, začnou zrát: (1) rostoucími dendrity, aby poskytly povrchovou plochu synapsím s jinými buňkami; a (2) rozšiřující axony na vhodné cíle pro iniciaci tvorby synapsí.

Obrázek 1. 

Buňky migrují z subventrikulární zóny podél radiální glie na jejich místo pro dospělé (Kolb & Whishaw, 2009).

Tvorba dendritů začíná u lidí prenatálně, ale pokračuje dlouho po narození. Dendrity u novorozenců začínají s tím, jak jednotlivé procesy vyčnívají z buněčného těla a během následujících dvou let jsou tyto procesy propracovány a tvoří se spiny, které jsou místem nejvíce excitačních synapsí. Dendritický růst je pomalý, řádově mikrometrů za den. Axony rostou asi 1000krát rychleji, konkrétně asi jeden mm za den. Tato rozdílná rychlost růstu je důležitá, protože rychlejší rostoucí axony mohou kontaktovat cílové buňky před úplným vytvořením dendritů této buňky. Výsledkem je, že axony mohou ovlivnit dendritickou diferenciaci a tvorbu mozkových obvodů.

Tvorba synapsí v mozkové kůře člověka představuje obrovskou výzvu s celkem více než 100,000 bilionů (10)14). Toto obrovské číslo nebylo možné určit genetickým programem, ale geneticky budou předem určeny pouze obecné obrysy nervových spojení v mozku. Rozsáhlá řada synapsí je tak vedena na místo pomocí různých podnětů a signálů prostředí. Jak uvidíme, manipulace s různými typy signálů a signálů může vést k dramatickým rozdílům v mozkových obvodech.

V důsledku nejistoty v počtu neuronů, které dosáhnou svého vhodného místa určení a vhodnosti spojení, které tvoří, mozek během vývoje nadprodukuje neurony i spojení, přičemž vrchol tvorby synapsí je mezi jedním a dvěma roky, v závislosti na oblast kůry. Stejně jako sochař, který vytváří sochu s kamenným blokem a dlátem k odstranění nežádoucích kusů, má mozek paralelní systém, ve kterém jsou zbytečné buňky a spojení odstraněny smrtí buněk a synaptickým prořezáváním. Metaforické sekáče v mozku mohou mít mnoho podob, včetně určitého typu epigenetického signálu, širokého spektra zážitků, gonadálních hormonů a dokonce stresu.

Účinek této buněčné ztráty a synaptického prořezávání lze pozorovat ve změnách tloušťky kortikálu v průběhu času. To znamená, že kortex se ve skutečnosti stává měřitelně tenčí v kaudálně-rostrálním gradientu začínajícím kolem dvou let a pokračujícím až do věku nejméně 20. Je možné korelovat kortikální ředění s vývojem chování. Například výsledky MRI studií změn v kortikální tloušťce ukázaly, že zvýšená motorická obratnost je spojena se snížením kortikální tloušťky v oblasti ruky levého motorického kortexu u praváků (O'Hare & Sowell, 2008). Výjimkou z ředidla je lepší pravidlo ve vývoji některých, ale ne všech, jazykových procesů. Studie MRI tedy ukázaly, že zesílení levého dolního čelního kortexu (zhruba Brocaova oblast) je spojeno se zvýšeným fonologickým zpracováním (tj. Porozuměním zvukům řeči). Toto jedinečné spojení mezi tloušťkou kortikálu a chováním však obecně není charakteristické pro jazykové funkce. Například vývoj slovní zásoby koreluje se sníženou tloušťkou kortikálu v difúzních kortikálních oblastech (O'Hare & Sowell, 2008).

Vztah mezi tloušťkou kortikálu a vývojem chování je pravděpodobně vysvětlením rozptylu ve vývoji behaviorálních dovedností u dětí. Například zpožděný vývoj jazyka u dětí s normální inteligencí a motorickou obratností (asi 1% dětí) by mohl být výsledkem pomalejších než obvyklých změn v tloušťce kortikálu. Proč tomu tak může být, není známo.

Poslední fází vývoje mozku je gliový vývoj za vzniku myelinu. Zrození astrocytů a oligodendrocytů začíná po dokončení většiny neurogeneze a pokračuje po celý život. Ačkoli axony CNS mohou fungovat před myelinizací, normální funkce pro dospělé je dosažena až po dokončení myelinizace, což je po 18 letech v regionech, jako je prefrontální, zadní parietální a přední temporální kůra.

Vývoj mozku je tedy složen z kaskády událostí začínajících mitózou a končící tvorbou myelinu. Účinek poruch mozku a zkušeností se proto bude lišit podle přesné fáze vývoje mozku. Neměli bychom například být překvapeni, že zkušenosti a / nebo poruchy během mitózy by měly docela odlišné účinky než podobné události během synaptogeneze nebo později během prořezávání. Zkušenosti v podstatě působí na velmi odlišných mozcích v různých stádiích vývoje.

Zvláštní rysy vývoje mozku

Dva rysy vývoje mozku jsou zvláště důležité pro pochopení toho, jak zkušenosti mohou modifikovat kortikální organizaci. Za prvé, buňky lemující subventrikulární zónu jsou kmenové buňky, které zůstávají aktivní po celý život. Tyto kmenové buňky mohou produkovat nervové nebo gliové progenitorové buňky, které mohou migrovat do mozkové bílé nebo šedé hmoty, a to i v dospělosti. Tyto buňky mohou zůstat v těchto místech v klidu po delší dobu, ale mohou být aktivovány za vzniku neuronů a / nebo glií. Role těchto buněk je v současné době špatně chápána, ale pravděpodobně tvoří základ alespoň jedné formy postnatální neurogeneze, zejména po poranění (např. Gregg, Shingo a Weiss, 2001; Kolb a kol., 2007). Kromě toho mozek savců, včetně mozku primátů, může v dospělosti generovat neurony, které jsou určeny pro čichovou cibuli, hippocampální formaci a případně další oblasti (např. Eriksson a kol., 1998; Gould, Tanapat, Hastings a Shors, 1999; Kempermann & Gage, 1999). Funkční role těchto buněk je stále kontroverzní, ale jejich tvorba může být ovlivněna mnoha faktory, včetně zkušeností, drog, hormonů a poškození.

Druhou zvláštností je, že dendrity a hřbety vykazují pozoruhodnou plasticitu v reakci na zážitek a mohou vytvářet synapse v hodinách a možná i minutách po některých zážitcích (např. Greenough & Chang, 1989). Na povrchu by se to zdálo v rozporu s procesem nadprodukce synapsí a následným synaptickým prořezáváním popsaným výše. Klíčovým bodem je, že ačkoli je synaptické prořezávání důležitým rysem vývoje mozku, mozek stále vytváří synapse po celý život a ve skutečnosti jsou tyto synapsí nezbytné pro procesy učení a paměti. Greenough, Black and Wallace (1987) tvrdili, že existuje zásadní rozdíl mezi procesy, které upravují tvorbu synapsí v raném vývoji mozku, a procesy během pozdějšího vývoje mozku a dospělosti. Konkrétně tvrdí, že časně se vytvářející synapsy jsou „očekávanými“ zkušenostmi, které působí tak, že je ohýbají zpět. Nazývají tyto synapsy „očekávanými zkušenostmi“ a poznamenávají, že se nacházejí difuzně v celém mozku. Na rozdíl od toho je pozdější tvorba synapsí ústřední a lokalizovaná do oblastí zapojených do zpracování specifických zkušeností. Označují tyto synapsí jako „závislé na zkušenostech.“ Jedním zvědavým aspektem účinků závislých na zkušenostech se synapsemi je to, že specifické zkušenosti nevedou pouze k selektivní tvorbě synapsí, ale také k selektivní synaptické ztrátě. Zkušenosti tedy mění neuronové sítě přidáváním i prořezáváním synapsí. To nás vede k problému plasticity mozku.

Obecné principy plasticity v normálním mozku

Než se zabýváme zkušenostmi, které ovlivňují plasticitu mozku, musíme krátce přehodnotit několik klíčových principů plasticity v normálním mozku.

1. Změny v mozku lze ukázat na mnoha úrovních analýzy

Změna chování musí určitě vyplývat z nějaké změny v mozku, ale existuje mnoho způsobů, jak tyto změny prozkoumat. Změny mohou být odvozeny z globálních měřítek mozkové aktivity, například v různých formách mozku in vivo zobrazování, ale takové změny jsou daleko od molekulárních procesů, které je vedou. Globální změny pravděpodobně odrážejí synaptické změny, ale synaptické změny jsou výsledkem více molekulárních změn, jako jsou modifikace kanálů, genová exprese atd. Problém při studiu plasticity mozku je zvolit náhradní marker, který nejlépe odpovídá položené otázce. Změny v kalciových kanálech mohou být ideální pro studium synaptických změn na konkrétních synapsích, které by mohly souviset s jednoduchým učením, ale jsou nepraktické pro porozumění rozdílům v sexu při zpracování jazyka. Ten by mohl nejlépe studovat in vivo zobrazovací nebo postmortální analýza morfologie buněk (např. Jacobs & Scheibel, 1993). Příslušná úroveň musí být zaměřena na danou výzkumnou otázku. Studie zkoumající strategie pro stimulaci funkčního zlepšení po zranění nejčastěji používají anatomickou (buněčná morfologie a konektivita), fyziologickou (kortikální stimulaci) a in vivo zobrazování. Každá z těchto úrovní může být spojena s behaviorálními výsledky v lidských i nehumánních studiích, zatímco více molekulárních hladin se ukázalo být mnohem obtížněji spojitelné s chováním, a zejména s mentálním chováním.

2. Různá měřítka neuronální morfologie se mění nezávisle na sobě a někdy v opačných směrech

V literatuře byla tendence vidět různé neuronální změny jako náhražky jeden za druhého. Jedním z nejčastějších je předpokládat, že změny hustoty páteře odrážejí změny v dendritické délce a naopak. Ukázalo se, že tomu tak není, protože tato dvě opatření se mohou měnit nezávisle a někdy v opačných směrech (např. Comeau, McDonald a Kolb, 2010; Kolb, Cioe, & Comeau, 2008). Navíc buňky v různých kortikálních vrstvách, ale ve stejných předpokládaných sloupcích, mohou vykazovat velmi odlišné reakce na stejné zkušenosti (např. Teskey, Monfils, Silasi a Kolb, 2006).

3. Změny závislé na zkušenostech bývají ústřední

Ačkoli existuje tendence myslet na plastické změny v reakci na zkušenosti jako rozšířené napříč mozkem, je tomu tak zřídka. Například psychoaktivní léky mohou vyvolat velké změny v chování a mít rozšířené akutní účinky na neurony, ale chronické plastické změny jsou překvapivě fokální a do značné míry se omezují na prefrontální kůru a jádro accumbens (např. Robinson & Kolb, 2004). V důsledku toho musí vědci pečlivě přemýšlet o tom, kde nejlepší místa mají pečovat o specifické zkušenosti. Neschopnost najít synaptické změny, které korelují se změnou chování, není důkazem neexistence změn.

4. Plastové změny jsou časově závislé

Snad největší změny v synaptické organizaci lze pozorovat v reakci na umístění laboratorních zvířat do složitých (tzv. „Obohacených“) prostředí. V senzorické a motorické kůře tedy dochází k rozsáhlým změnám. Zdá se, že tyto změny vzdorují zásadním změnám, které jsou závislé na zkušenostech, ale obecnost těchto změn je pravděpodobně způsobena globální povahou zkušeností, včetně zážitků tak rozptýlených jako vizuální, hmatové, sluchové, čichové, motorické a sociální. Ale tyto plastové změny nejsou všechny trvalé a v průběhu času se mohou dramaticky změnit.

Například, když jsou krysy umístěny ve složitých prostředích, dochází k přechodnému nárůstu dendritické délky v prefrontální kůře, což je vidět po čtyřech dnech komplexního ustájení, ale zmizelo po dnech 14. Na rozdíl od toho neexistují žádné zjevné změny v senzorické kůře po čtyřech dnech, ale jasné a zdánlivě trvalé změny po dnech 14 (Comeau a kol., 2010).

Možnost, že v mozkových neuronech jsou různé chronické a přechodné změny závislé na zkušenostech, je v souladu s genetickými studiemi, které ukazují, že existují různé geny exprimované akutně a chronicky v reakci na složitá prostředí (např. Rampon a kol., 2000). Rozdíl v tom, jak přechodné a trvalé změny neuronových sítí souvisí s chováním, není znám.

5. Interakce závisí na zkušenostech

Lidé mají celoživotní zkušenosti začínající prenatálně a pokračující až do smrti. Tyto zkušenosti interagují. U laboratorních potkanů ​​jsme například ukázali, že pokud jsou zvířata vystavena psychomotorickým stimulancím buď jako mladiství nebo v dospělosti, mají pozdější zkušenosti mnohem utlumený (nebo někdy chybějící) účinek. Například, když je potkanům podán methylfenidát jako mladistvý nebo amfetamin jako dospělý a poté někdy později umístěn do složitých prostředí nebo vyškolen na úkoly učení, jsou pozdější změny závislé na zkušenosti blokovány. Překvapivé je, že ačkoli drogy nevykazují žádný zřejmý přímý účinek na smyslové kortikální oblasti, předchozí expozice zabraňuje očekávaným změnám v těchto regionech (např. Kolb, Gibb a Gorny, 2003a). Tyto interakce drog-zážitek však nejsou jednosměrné. Když jsou těhotným potkanům podávány mírné stresory po dobu 20 minut dvakrát denně během období maximální mozkové neurogeneze u jejich potomků (embryonální dny 12 – 18), jejich potomci vykazují změny v hustotě páteře v prefrontální kůře (PFC), ale související se stresem žádné účinky spojené s drogami (Muhammad & Kolb, v tisku a). Není jasné, proč existuje úplná absence účinků souvisejících s drogami nebo co to bude znamenat pro závislost, ale ukazuje, že zkušenosti ovlivňují jejich účinky na mozek.

7. Plastové změny jsou závislé na věku

Obecně se předpokládá, že vyvíjející se mozek bude lépe reagovat na zážitky než mozek dospělého nebo stárnoucího mozku. To je zcela jistě správné, ale je tu další důležitý vrásek: existují kvalitativně odlišné změny v mozku v reakci na to, co se zdá být stejná zkušenost v různých věcích. Například, když byly odstavčata, dospělé nebo stárnoucí krysy umístěny do složitého prostředí, všechny skupiny vykazovaly velké synaptické změny, ale byly překvapivě odlišné. Konkrétně, zatímco jsme očekávali zvýšení hustoty páteře v reakci na komplexní ustájení, to platilo pouze u dospělých a stárnoucích krys. Krysy umístěné do prostředí, jak mladiství vykazovali a snížení v hustotě páteře (Kolb a kol., 2003a). Podobný pokles hustoty páteře byl zjištěn v pozdějších studiích, ve kterých byly novorozeným potkanům podány hmatové stimulace měkkým kartáčem po dobu 15 minut, třikrát denně během prvních deseti dnů života, ale ne v případě, že stimulace je v dospělosti (Gibb, Gonzalez, Wagenest a Kolb, 2010; Kolb a Gibb, 2010). Věková závislost synaptické změny je jasně důležitá pro pochopení toho, jak zkušenosti mění mozek.

8. Ne všechna plasticita je dobrá

I když je obecným jádrem literatury, že plastové změny v mozku podporují zlepšené motorické a kognitivní funkce, plastové změny mohou také ovlivňovat chování. Dobrým příkladem jsou změny vyvolané léky v reakci na psychomotorické stimulanty (např. Robinson & Kolb, 2004). Je rozumné navrhnout, že některé maladaptivní chování drogově závislých může být důsledkem změn souvisejících s prefrontální neuronální morfologií souvisejících s drogami. Existuje mnoho dalších příkladů patologické plasticity, včetně patologické bolesti (Baranauskas, 2001), patologická odpověď na nemoc (Raison, Capuron a Miller, 2006), epilepsie (Teskey, 2001), schizofrenie (Black et al., 2004) a demence (Mattson, Duan, Chan a Guo, 2001).

Přestože ve vyvíjejícím se mozku není mnoho studií patologické plasticity, je zřejmým příkladem porucha fetálního alkoholového spektra. Dalším příkladem jsou účinky závažného prenatálního stresu, o kterém bylo prokázáno, že výrazně snižuje složitost neuronů v prefrontální kůře (např. Murmu a kol., 2006) a na oplátku mohou ovlivnit normální kognitivní a motorické funkce ve vývoji i v dospělosti (např. Halliwell, 2011). Ačkoli mechanismy, které jsou základem těchto změn, jsou špatně pochopeny, je známo, že časný postnatální stres může změnit genovou expresi v mozku (Weaver a kol., 2004; Weaver, Meaney a Szf, 2006).

Faktory ovlivňující vývoj mozku

Když vědci začali studovat změny závislé na vývoji ve vyvíjejícím se mozku v 1950ech a 1960ech, přirozeně se předpokládalo, že změny ve vývoji mozku by byly zřejmé pouze v reakci na poměrně velké změny ve zkušenostech, jako je například zvýšení temnoty. Během posledních 20 let se ukázalo, že i docela neškodné zážitky, které mohou vypadat, mohou hluboce ovlivnit vývoj mozku a že rozsah zkušeností, které mohou změnit vývoj mozku, je mnohem větší, než tomu bylo kdysi věřilo (viz Tabulka 2). Zdůrazníme některé z nejvíce studovaných efektů.

Tabulka 2. 

Faktory ovlivňující vývoj a funkci mozku

1. Smyslové a motorické zážitky

Nejjednodušší způsob, jak manipulovat se zkušenostmi ve všech věkových skupinách, je porovnat strukturu mozku u zvířat žijících ve standardních laboratorních klecích se zvířaty umístěnými buď v přísně ochuzených prostředích nebo v tzv. Obohacených prostředích. Chov zvířat v chudých prostředích, jako je temnota, ticho nebo sociální izolace, jasně zpomaluje vývoj mozku. Například psí štěňata chovaná samostatně vykazují širokou škálu abnormalit chování, včetně virtuální necitlivosti na bolestivé zážitky (Hebb, 1949). Podobně chov zvířat tak různorodých jako opice, kočky a hlodavci ve tmě vážně narušuje vývoj zrakového systému. Snad nejznámější studie deprivace jsou studie Weisel a Hubel (1963) kdo sešil jedno víčko koťat se zavřel a později ukázal, že při otevření oka došlo k trvalé ztrátě prostorového vidění (amblyopie) (např. Giffin & Mitchell, 1978). Až v poslední době však vyšetřovatelé zvažovali opačný jev, a to dávat zvířatům obohacené vizuální zážitky, aby určili, zda by se vidění mohlo zlepšit. V jedné elegantní studii Prusky et al. (Prusky, Silver, Tschetter, Alam a Douglas, 2008) použili novou formu vizuální stimulace, ve které byly krysy umístěny do virtuálního optokinetického systému, ve kterém se kolem zvířete pohybovaly svislé čáry odlišné prostorové frekvence. Pokud jsou oči otevřené a orientované směrem k pohyblivému roštu, není možné, aby zvířata, včetně lidí, sledovala pohybující se čáry, pokud je prostorová frekvence v percepčním rozmezí. Autoři umísťovali zvířata do aparátu přibližně dva týdny po dni otevření oka (postnatální den 15). Při testování zrakové ostrosti v dospělosti zvířata vykazovala přibližně 25% zvýšení zrakové ostrosti ve srovnání se zvířaty bez časného ošetření. Krása studie Prusky spočívá v tom, že zlepšená vizuální funkce nebyla založena na konkrétním tréninku, jako je učení se problému, ale objevila se přirozeně v reakci na lepší vizuální vstup.

Pokusili jsme se vylepšit taktilní zkušenost pomocí postupu, který poprvé vymyslel Schanberg a pole (1987). V těchto studiích byly kojencům potkanům podány hmatové stimulace malým kartáčem po dobu 15 minut třikrát denně po dobu 10 – 15 dní počínaje narozením. Když byli děti studovány v dospělosti, projevily se jak zlepšené motorické výkony a prostorové učení, tak změny synaptické organizace napříč mozkovou kůrou (např. Kolb a Gibb, 2010). Ačkoli přesný mechanismus účinku dotykové stimulace není znám, ukázali jsme, že taktilní stimulace vede ke zvýšení produkce neurotrofického faktoru, fibroblastového růstového faktoru-2 (FGF-2) v kůži i mozku (Gibb, 2004). Je známo, že FGF-2 hraje roli v normálním vývoji mozku a může stimulovat zotavení z perinatálního poškození mozku (např. Comeau, Hastings a Kolb, 2007). Exprese FGF-2 je také zvýšena v reakci na řadu léčebných postupů, včetně obohaceného bydlení a psychoaktivních léků, které stimulují plastické změny v mozku (viz níže).

Dalším způsobem, jak posílit smyslové a motorické funkce, je umísťovat zvířata do složitých prostředí, ve kterých mají zvířata možnost reagovat na měnící se smyslové a sociální prostředí a zapojit se do mnohem motoričtější činnosti než pravidelné umístění do klecí. Tyto studie identifikovaly širokou škálu nervových změn spojených s touto formou „obohacení“. Patří sem zvýšení velikosti mozku, kortikální tloušťky, velikosti neuronů, dendritického větvení, hustoty páteře, synapsí na neuron, gliových čísel a složitosti a vaskulární arborizace. (např Greenough & Chang, 1989; Siervaag & Greenough, 1987). Velikost těchto změn by neměla být podceňována. Například v našich vlastních studiích účinku umístění mladých potkanů ​​na 60 dny v obohaceném prostředí spolehlivě sledujeme změny v celkové hmotnosti mozku řádově 7 – 10% (např. Kolb, 1995). Toto zvýšení hmotnosti mozku odráží zvýšení počtu glií a krevních cév, velikosti neuronových somů, dendritických prvků a synapsí. Bylo by obtížné odhadnout celkový počet zvýšených synapsí, ale pravděpodobně je to v pořadí 20% v kůře, což je mimořádná změna. Je důležité, že ačkoli takové studie ukazují změny závislé na zkušenostech v každém věku, existují dvě neočekávané vrásky. Zaprvé, dospělé krysy v jakémkoli věku vykazují velké zvýšení dendritické délky a hustoty páteře na většině mozkové kůry, zatímco juvenilní krysy vykazují podobné navýšit v dendritické délce, ale a snížení v hustotě páteře. To znamená, že mladá zvířata vykazují kvalitativně odlišnou změnu v distribuci synapsí na pyramidálních neuronech ve srovnání se staršími zvířaty (Kolb a kol., 2003a). Zadruhé, když byly těhotné matky umístěny do komplexního prostředí po dobu osmi hodin denně před těhotenstvím a poté v průběhu třítýdenního těhotenství, analýza mozku dospělých dětí ukázala snížení v dendritické délce a navýšit v hustotě páteře. Nejenže to má účinek prenatální zkušenost, ale účinek byl kvalitativně odlišný od zkušenosti buď v období mladistvých nebo v dospělosti. Je zajímavé, že všechny změny v reakci na komplexní bydlení vedou k vylepšeným kognitivním a motorickým funkcím.

Z těchto studií existují tři jasné zprávy. Zaprvé, celá řada senzorických a motorických zážitků může vyvolat dlouhodobé plastické změny v mozku. Za druhé, stejná zkušenost může měnit mozek různě v různých věcích. Zatřetí, neexistuje žádný jednoduchý vztah mezi detaily synaptické plasticity a chování během vývoje. Je však jisté, že tyto rané zkušenosti mají silný vliv na organizaci mozku jak během vývoje, tak v dospělosti.

2. Psychoaktivní drogy

Již dlouho je známo, že časná expozice alkoholu je škodlivá pro vývoj mozku, ale teprve nedávno bylo prokázáno, že další psychoaktivní léky, včetně léků na předpis, mohou dramaticky změnit vývoj mozku. Robinson a Kolb (2004) zjistili, že expozice psychomotorickým stimulátorům v dospělosti vyvolala velké změny ve struktuře buněk v PFC a nucleus accumbens (NAcc). Konkrétně, zatímco tato léčiva (amfetamin, kokain, nikotin) vyvolala zvýšení dendritické délky a hustoty páteře ve střední prefrontální kůře (mPFC) a NAcc, došlo buď ke snížení těchto opatření v orbitální frontální kůře (OFC), nebo v některých případech , žádná změna. Následně ukázali, že prakticky každá třída psychoaktivních drog také vede ke změnám v PFC a že účinky se v obou prefrontálních regionech trvale liší. Vzhledem k tomu, že vyvíjející se mozek je často vystaven psychoaktivním lékům, buď in utero, nebo během postnatálního vývoje, ptali jsme se, jaké účinky by tyto drogy měly na kortikální vývoj.

Naše první studie se zaměřily na účinky amfetaminu nebo methylfenidátu podávané během juvenilního období (např. Diaz, Heijtz, Kolb a Forssberg, 2003). Obě drogy změnily organizaci PFC. Dendritické změny byly spojeny s neobvyklým herním chováním u potkanů ​​léčených léčivem, protože vykazovaly sníženou iniciaci hry ve srovnání s kamarády ošetřenými fyziologickým roztokem, jakož i zhoršenou výkonnost při testu pracovní paměti. Zdá se tedy, že psychomotorické stimulanty mění vývoj PFC, což se projevuje abnormalitami chování na prefrontálních chováních později v životě.

Děti mohou být také vystaveny lékům na předpis v děloze nebo postnatálně. Tři běžně předepsané třídy léků jsou antipsychotika, antidepresiva a anxiolytika. Všechny tři mají dramatický vliv na kortikální vývoj. Frost, Cerceo, Carroll a Kolb (2009) analyzovala dendritickou architekturu u dospělých myší léčených paradigmatickými typickými (haloperidol) nebo atypickými (olanzapinovými) antipsychotiky ve vývojových stádiích odpovídajících fetálním (postnatální dny 3 – 10) nebo fetálním a raným dětstvím (postnatální dny 3 – 20) u lidí. Obě léky způsobily snížení dendritické délky, složitosti dendritického větvení a hustoty páteře jak v mediální prefrontální, tak orbitální kůře. V následné studii na potkanech autoři prokázali poškození neuropsychologických úkolů souvisejících s PFC, jako je pracovní paměť.

V paralelním souboru studií jsme zkoumali účinek prenatální expozice diazepamu nebo fluoxetinu u potkanů ​​(Kolb, Gibb, Pearce a Tanguay, 2008). Oba léky ovlivnily vývoj mozku a chování, ale opačně. Prenatální diazepam zvyšoval dendritickou délku a hustotu páteře v pyramidálních buňkách v mozkové kůře a to bylo spojeno se zlepšenými zkušenými motorickými funkcemi. Na rozdíl od toho fluoxetin snižoval dendritická měřítka, což korelovalo se zhoršenými deficity prostorového učení v dospělosti.

Jednou z dalších otázek je, zda včasné vystavení psychoaktivním drogám může pozměnit plasticitu mozku později v životě. Již dříve jsme prokázali, že pokud dospělým potkanům bude podán amfetamin, kokain nebo nikotin a později umístěny do složitých prostředí, bude blokována neuronální plasticita (Hamilton & Kolb, 2005; Kolb, Gorny, Samaha a Robinson, 2003b). V následující studii jsme dali mláďatům potkanů ​​methylfenidát a potom jsme v dospělosti umístila tato zvířata do složitých prostředí a znovu jsme zjistili, že časná expozice léku blokovala očekávané změny v kůře, které jsou závislé na zkušenostech (Comeau & Kolb, 2011). Dále jsme v paralelní studii ukázali, že expozice mladistvého methylfenidátu zhoršila výkon neuropsychologických úkolů citlivých na prefrontální fungování.

Stručně řečeno, vystavení jak lékům na předpis, tak i zneužívání drog má výrazný vliv na prefrontální vývoj a na prefrontální chování. Tyto účinky se zdají být trvalé nebo trvalé a mohou ovlivnit plasticitu mozku v dospělosti. Neočekávané závažné účinky léků na předpis na vývoj mozku a chování jsou nepochybně důležité pro vývoj mozku u kojenců. Není zjevně jednoduché vyzvat, zda by těhotné matky s těžkou depresí, psychózou nebo úzkostnými poruchami neměly být předepisovány léky, protože tyto behaviorální stavy pravděpodobně ovlivní vývoj mozku u kojenců, a to zejména do té míry, že existují patologické matky dětské interakce. Výzkum však naznačuje, že takové léky by měly být používány v co nejnižší účinné dávce, jak je to možné, a ne pouze pro jejich „uklidňující“ účinky na matky s mírnou úzkostí.

3. Gonadální hormony

Nejviditelnějším účinkem expozice gonadálním hormonům během vývoje je diferenciace pohlavních orgánů, která začíná prenatálně. V tomto případě vede produkce testosteronu u mužů k rozvoji mužských genitálií. Později v životě jak estrogen, tak testosteron ovlivňují receptory v mnoha oblastech těla, včetně mozku. MRI studie vývoje lidského mozku ukázaly velké rozdíly v rychlosti vývoje mozku u obou pohlaví (O'Hare & Sowell, 2008). Konkrétně celkový objem mozku dosahuje asymptoty u žen ve věku kolem 11 a 15 u mužů a žen. V mozku je však více než sexuální dimorfismus než míra zrání. Například, Kolb a Stewart (1991) u potkanů ​​ukázaly, že neurony v mPFC měly u mužů větší dendritická pole a že neurony v OFC měly větší buňky u žen. Tyto rozdíly zmizely, když byla zvířata při narození gonadektomizována. Podobně, Goldstein a kol. (2001) provedlo komplexní vyhodnocení objemu 45 různých mozkových oblastí z MRI skenů zdravých dospělých subjektů. Byly zjištěny rozdíly v objemu v poměru k celkovému objemu mozku, a to zejména v PFC: ženy měly relativně větší objem dorsolaterálního PFC, zatímco muži měli relativně větší objem OFC. Tento sexuální dimorfismus je korelován s relativně vysokými regionálními hladinami receptorů sexuálních steroidů během raného života u laboratorních zvířat. U lidí i laboratorních zvířat se tedy zdá, že gonadální hormony mění kortikální vývoj. To je zvláště důležité, když uvážíme, že účinky jiných zkušeností, jako je expozice komplexnímu bydlení nebo psychomotorické stimulanty, jsou také sexuálně dimorfní. Zdá se pravděpodobné, že mnoho jiných vývojových zkušeností může odlišně změnit mozek ženy a muže, ačkoli jen málo studií toto srovnání skutečně provedlo.

4. Vztahy rodič-dítě

Savci, kteří se narodili v nezralém stavu, čelí v raném životě významné výzvě. Jsou závislí na svých rodičích a musí se naučit identifikovat, pamatovat si a dávat přednost jejich pečovatelům. I když víme, že mladá zvířata (a dokonce i prenatální zvířata) se mohou naučit více, než se dříve uznávalo (viz Hofer & Sullivan, 2008), není pochyb o tom, že vztahy mezi rodiči a dětmi jsou kritické a že hrají klíčovou roli ve vývoji mozku. Rozdíly ve struktuře časných interakcí mezi matkou a kojencem mohou vyvolat dlouhodobé vývojové účinky, které přetrvávají do dospělosti (Myers, Brunelli, Squire, Shindledecker a Hofer, 1989). Například studie na hlodavcích ukázaly, že čas strávený v kontaktu, velikost lízání a péče o matku a čas, který matky tráví ve vysoce stimulující klidové poloze v klidu, korelují s řadou somatických a behaviorálních rozdílů. Během posledního desetiletí Meaney a jeho kolegové (např Cameron a kol., 2005) byli schopni prokázat tyto interakce hlodavců s matkami a kojenci systematicky modifikovat vývoj reakce na hypotalamicko-adrenální stres a různé emoční a kognitivní chování v dospělosti. Tyto změny jsou korelovány se změnami kortikosteronových receptorů membrány hipokampálních buněk, které jsou zase řízeny změnami v genové expresi (Weaver a kol., 2006).

Účinky změn v péči o matku se však neomezují pouze na hippocampus a mohou být docela rozšířené. Například, Fenoglio, Chen a Barum (2006) ukázali, že zvýšená péče o matku během prvního týdne života vyvolala trvalé změny v buněčných signálních drahách v hypotalamu a amgydale (viz také přehled Fenoglio, Bruson a Barum, 2006).

Nevíme o podobných studiích zaměřených na neokortikální a zejména prefrontální plasticitu v reakci na rozdíly v interakcích mezi matkou a kojencem, ale takové změny se zdají pravděpodobné. Ukázali jsme například, že každodenní oddělení matek, což je postup, který byl používán ke zvýšení interakcí mezi matkou a kojencem v Fenoglio a kol. (2006) studie, zvyšuje dendritickou délku a hustotu páteře u mPFC a OFC u dospělých potkanů ​​(Muhammad & Kolb, 2011).

5. Vzájemné vztahy

O vzájemných vztazích bylo známo, že ovlivňují chování dospělých od studií Harlow (např. Harlow a Harlow, 1965). Jedním z nejsilnějších partnerských vztahů je hra, která se ukázala jako důležitá pro rozvoj sociální kompetence dospělých (např. Pellis & Pellis, 2010). Čelní lalok hraje zásadní roli v herním chování. Poranění dítěte mPFC a OFC ohrožuje chování při hraní, i když různými způsoby (např. Pellis a kol., 2006). Vzhledem k těmto výsledkům jsme předpokládali, že vývoj a následné fungování dvou prefrontálních oblastí by se odlišně změnilo, pokud by se herní chování ve vývoji zmanipulovalo. Juvenilní krysy tak dostaly příležitost hrát si s dospělými krysy 1 nebo 3 nebo s dalšími mladistvými zvířaty 1 nebo 3. S dospělými zvířaty nebyla prakticky žádná hra, ale herní chování bylo zvýšeno, čím více mladých jedinců byla přítomna. Analýza buněk v PFC ukázala, že neurony OFC odpověděly na počet přítomných vrstevníků a ne, zda došlo nebo nedošlo ke hře, zatímco neurony mPFC reagovaly na množství hry, ale ne na počet specifik (Bell, Pellis a Kolb, 2010). Následně jsme v řadě studií prokázali, že různé rané zkušenosti mění chování her krysy, včetně prenatálního stresu, postnatální dotykové stimulace a juvenilní expozice methylfenidátu (např. Muhammad, Hossain, Pellis a Kolb, 2011) a v každém případě existují abnormality v prefrontálním vývoji. Může se jednat o důležitou lekci, když vezmeme v úvahu podmínky, za nichž není hra lidského dětství normální, jako například u autismu nebo poruchy hyperaktivity s deficitem pozornosti (ADHD). Abnormality v herním chování mohou ovlivnit prefrontální vývoj a později i chování dospělých.

6. Raný stres

V uplynulých letech 60u byla shromážděna obrovská literatura ukazující účinky stresu na mozek a chování u dospělých, ale teprve nedávno byla hodnocena role perinatálního stresu u kojenců. Nyní je známo, že jak gestační, tak kojenecký stres predisponuje jednotlivce k různým maladaptivním chováním a psychopatologickým stavům. Například prenatální stres je rizikovým faktorem ve vývoji schizofrenie, ADHD, deprese a drogové závislosti (Anda a kol., 2006; van den Bergh & Marcoen, 2004). Experimentální studie s laboratorními zvířaty potvrdily tato zjištění s celkovým výsledkem, že perinatální stres u hlodavců i primátů (kromě člověka) vyvolal abnormality chování, jako je zvýšená a prodloužená stresová reakce, zhoršené učení a paměť, deficity v pozornosti, pozměněné průzkumné studie. chování, změněné sociální a herní chování a zvýšená preference alkoholu (např. přezkoumání podle Weinstock, 2008).

Plastické změny v synaptické organizaci mozků perinatálně stresovaných zvířat jsou však méně studovány a účinky se zdají být spojeny s podrobnostmi stresového zážitku. Například, Murmu a kol. (2006) uvádí, že mírný prenatální stres během třetího týdne těhotenství vedl ke snížení hustoty páteře a dendritické délky jak u mPFC, tak u OFC dospělého degus. V porovnání, Muhammad & Kolb (2011) zjistili, že mírný prenatální stres během druhého týdne těhotenství snížil hustotu páteře v mPFC, ale neměl žádný účinek na OFC a zvýšenou hustotu páteře u NAcc dospělých potkanů. Analýza dendritické délky ukázala poněkud odlišný vzorec, protože došlo ke zvýšení dendritické délky v mPFC a NAcc, ale ke snížení OFC. Zvědavě, Mychasiuk, Gibb a Kolb (2011) zjistili, že mírný stres během druhého gestačního týdne zvýšil hustotu páteře jak u mPFC, tak u OFC, když byly mozky vyšetřovány spíše u mladistvých než u dospělých krys. Dohromady tyto studie ukazují, že rozdíly v načasování prenatálního stresu a věku, ve kterém je mozek vyšetřen, vedou k rozdílným plastickým změnám v neuronálních obvodech. Jedno je však jasné, že účinky prenatálního stresu se zdají odlišné od účinků stresu dospělých. Například, Liston a kol. (2006) nejprve ukázalo, že stres dospělých vedl ke snížení dendritického větvení a hustoty páteře v mPFC, ale ke zvýšení OFC.

Jsme si vědomi pouze jedné studie zaměřené na účinky časného postnatálního stresu (oddělení matek) na synaptickou organizaci v mozcích dospělých. Tím pádem, Muhammad & Kolb (2011) zjistili, že separace matek zvýšila hustotu páteře u mPFC, OFC a NAcc u dospělých krys. Co ještě musí být určeno po prenatálním nebo kojeneckém stresu, je to, jak tyto rozdíly v synaptických změnách souvisejí s pozdějším chováním nebo jak plastické budou neurony v reakci na další zkušenosti, jako je komplexní bydlení, hra nebo vztah kojenců a rodičů. Tyto studie jsou jistě základem budoucích studií.

7. Střevní flóra

Ihned po narození jsou savci rychle osídleni řadou původních mikrobů. Tyto mikroby ovlivňují vývoj mnoha tělesných funkcí. Například střevní mikrobiota má systémové účinky na funkci jater (např. Björkholm a kol., 2009). Protože existuje známý vztah mezi neurodevelopmentálními poruchami, jako je autismus a schizofrenie, a infekcemi mikrobiálními patogeny během perinatálního období (např. Finegold a kol., 2002; Mittal, Ellman a Cannon, 2008), Diaz Heijtz et al. (v tisku) přemýšlel, jestli by takové infekce mohly změnit vývoj mozku a chování. Dělají. Autoři porovnávali míry motorického chování a mozku u myší, které se vyvinuly s normální normální střevní mircrobiotou nebo bez ní. Autoři zjistili, že střevní bakterie ovlivňují signální dráhy, obrat neurotransmiterů a produkci synaptických proteinů v kůře a striatu u vyvíjejících se myší a tyto změny byly spojeny se změnami motorických funkcí. Toto je vzrušující zjištění, protože poskytuje vhled do toho, jak infekce během vývoje mohou změnit vývoj mozku a následné chování dospělých.

8. Strava

Existuje rozsáhlá literatura o účincích bílkovin a / nebo kalorií omezených diet na vývoj mozku a chování (např. Lewis, 1990), ale mnohem méně je známo o účincích zvýšené stravy na vývoj mozku. Obecně se předpokládá, že tělo se uzdravuje lépe, když má dobrou výživu, takže je rozumné předpovídat, že vývoj mozku může být usnadněn vitamínovými a / nebo minerálními doplňky. Doplněk stravy cholínem v perinatálním období způsobuje řadu změn chování i mozku (Meck & Williams, 2003). Například suplementace perinatálním cholinem vede ke zlepšení prostorové paměti při různých testech prostorové navigace (např. Meck & Williams, 2003; Tees, & Mohammadi, 1999) a zvyšuje hladiny nervového růstového faktoru (NGF) v hippocampu a neokortexu (např. Sandstrom, Loy a Williams, 2002). Halliwell, Tees a Kolb (2011) provedli podobné studie a zjistili, že suplementace cholinem zvýšila dendritickou délku v mozkové kůře a v hippocampálních pyramidálních neuronech CA1.

Halliwell (2011) také studoval účinky přidání vitamínového / minerálního doplňku do potravy kojících potkanů. Rozhodla se použít doplněk stravy, o kterém bylo hlášeno, že zlepšuje náladu a agresivitu u dospělých a adolescentů s různými poruchami (Leung, Wiens & Kaplan, 2011) a snížený vztek, úroveň aktivity a sociální stažení v autismu se zvýšením spontánnosti (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul a Kaplan, 2010). Analýza dospělých potomků kojících potkanů ​​krmených stejným doplňkem zjistila zvýšení dendritické délky v neuronech v mPFC a parietální kůře, ale nikoli v OFC. Kromě toho byla dieta účinná při zvracení účinků mírného prenatálního stresu na snížení dendritické délky u OFC.

O účincích dietního omezení a suplementace na rozvoj neuronových sítí a chování se zbývá hodně dozvědět. Oba postupy mění vývoj mozku, ale stejně jako v mnoha dalších faktorech zde diskutovaných nemáme jasnou představu o tom, jak budou rané zkušenosti interagovat s pozdějšími zkušenostmi, jako jsou psychoaktivní drogy, ke změně mozku a chování.

Závěry

Naše chápání povahy normálního vývoje mozku prošlo v posledních 30 letech dlouhou cestu, ale teprve začínáme chápat některé z faktorů, které tento vývoj modulují. Pochopení této modulace bude nezbytné, abychom začali rozmotávat hádanky neurodevelopmentálních poruch a zahájit včasné léčení za účelem blokování nebo zvrácení patologických změn. Zřejmou komplikací je, že zážitky nejsou jedinečné události, ale spíše když procházíme životem, interakce zkušeností mění chování i mozek, což je proces často označovaný jako metaplasticita.

Když jsme diskutovali o různých zkušenostech závislých změnách ve vyvíjejícím se mozku, použili jsme „vyvíjející se mozek“, jako by to byl jediný čas. To samozřejmě není pravda a není pochyb o tom, že nakonec zjistíme, že existují kritická okna času, v nichž vyvíjející se mozek reaguje více (nebo méně) než jindy. Kromě toho je pravděpodobné, že různé mozkové oblasti budou zobrazovat různá kritická okna. Zjistili jsme například, že pokud je motorická kůra zraněna v časné adolescenci, je špatný výsledek vzhledem ke stejnému zranění v pozdní adolescenci (Nemati & Kolb, 2010). Je však zajímavé, že opak je pravdou pro zranění prefrontální kůry. Vyřešení kritických oken závislých na ploše bude výzvou pro příští desetiletí.

Zaměřili jsme se zde na míry synaptické plasticity, ale určitě si uvědomujeme, že plastické změny v organizaci mozku lze studovat na mnoha dalších úrovních. Nakonec základní mechanismus synaptické změny bude nalezen v genové expresi. Obtížnost spočívá v tom, že je pravděpodobné, že zkušenosti, které významně změní chování, budou souviset se změnami v desítkách nebo stovkách genů. Úkolem je identifikovat změny, které jsou nejužší spojeny s pozorovanými změnami chování.

Poděkování / střety zájmů

Chtěli bychom poděkovat NSERC i CIHR za jejich dlouhodobou podporu studií souvisejících s naší prací diskutovanou v tomto přehledu. Děkujeme také Cathy Carrollové, Wendy Comeauové, Dawn Dance, Grazyně Gorny, Celeste Halliwell, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammad a Kehe Xie za jejich mnoho příspěvků do studií.

Reference

  • Anda RF, Felitti VJ, Bremner JD, Walker JD, Whitfield C, Perry BD, Giles WH. Trvalé účinky zneužívání a související nepříznivé zkušenosti v dětství. Sbližování důkazů z neurobiologie a epidemiologie. Evropský archiv psychiatrie a klinické neurovědy. 2006; 256: 174 – 186. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Baranauskas G. Bolestivost míchy vyvolaná bolestí. In: Shaw CA, McEachern J, editoři. Směrem k teorii neuroplasticity. Philadelphia, PA: Psychology Press; 2001. str. 373 – 386.
  • Bell HC, Pellis SM, Kolb B. Zkušenost s hrou pro mladistvé a vývoj orbitofronální a mediální prefrontální kůry. Behaviorální výzkum mozku. 2010; 207: 7 – 13. [PubMed]
  • Černý JE, Kodish IM, Grossman AW, Klintsova AY, Orlovskaya D, Vostrikov V, Greenough WT. Patologie pyramidálních neuronů vrstvy V v prefrontální kůře pacientů se schizofrenií. American Journal of Psychiatry. 2004; 161: 742 – 744. [PubMed]
  • Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR. Nová hranice pro vývojové behaviorální neurovědy. In: Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR, editoři. Oxfordská příručka vývojové behaviorální neurovědy. New York, NY: Oxford University Press; 2010. str. 1 – 6.
  • Björkholm B, Bok CM, Lundin A, Rafter J, Hibberd ML, Pettersson S. Střevní mikrobiota reguluje xenobiotický metabolismus v játrech. PLoS ONE. 2009; 4: e6958. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Cameron NM, Champagne FA, Carine P, Fish EW, Ozaki-Kuroda K, Meaney M. Programování individuálních rozdílů v obranných reakcích a reprodukčních strategiích u potkanů ​​prostřednictvím variací v péči o matku. Neurovědy a biobehaviorální recenze. 2005; 29: 843 – 865. [PubMed]
  • Comeau W, Hastings E, Kolb B. Diferenciální účinek pre-a postnatálního FGF-2 po mediálním prefrontálním kortikálním poškození. Behaviorální výzkum mozku. 2007; 180: 18 – 27. [PubMed]
  • Comeau WL, McDonald R, Kolb B. Změny v prefrontálních kortikálních obvodech vyvolané učení. Behaviorální výzkum mozku. 2010; 214: 91 – 101. [PubMed]
  • Comeau W, Kolb B. Expozice mladistvých methylfenidátu blokuje pozdější plasticitu závislou na zkušenosti v dospělosti. 2011. Rukopis v podání.
  • Diaz Heijtz R, Kolb B, Forssberg H. Může terapeutická dávka amfetaminu během pre-adolescence změnit vzorec synaptické organizace v mozku? European Journal of Neuroscience. 2003; 18: 3394 – 3399. [PubMed]
  • Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Pettersson S. Normální střevní mikrobiota moduluje vývoj a chování mozku. Sborník Národní akademie věd (USA) (v tisku). [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Eriksson PS, Perfi lieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH. Neurogeneze u dospělého lidského hippocampu. Přírodní medicína. 1998; 4: 1313 – 1317. [PubMed]
  • Fenoglio KA, Brunson KL, Baram TZ. Hippocampální neuroplasticita vyvolaná stresem v raném věku: funkční a molekulární aspekty. Hranice v neuroendokrinologii. 2006; 27: 180 – 192. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Fenoglio KA, Chen Y, Baram TZ. Neuroplasticita hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové osy na počátku života vyžaduje opakovaný nábor mozkových oblastí regulujících stres. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 2434 – 2442. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Finegold SM, Molitoris D, Song Y, Liu C, Vaisanen ML, Bolte E, Kaul A. Studie gastrointestinální mikroflóry u autismu s pozdním nástupem. Klinické infekční nemoci. 2002; 35 (dodatek 1): S6 – S16. [PubMed]
  • Frost DO, Cerceo S, Carroll C, Kolb B. Včasné vystavení haloperidolu nebo olanzapinu vyvolává dlouhodobé změny dendritické formy. Synapse. 2009; 64: 191 – 199. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Gibb R. Perinatální zkušenosti a zotavení z poškození mozku. 2004. Nepublikovaná disertační práce, University of Lethbridge, Kanada.
  • Gibb R, Gonzalez CLR, Wegenast W, Kolb B. Hmatová stimulace usnadňuje zotavení po kortikálním poškození u dospělých krys. Behaviorální výzkum mozku. 2010; 214: 102 – 107. [PubMed]
  • Giffin F, Mitchell DE. Míra zotavení zraku po časné monokulární deprivaci u koťat. Journal of Physiology. 1978; 274: 511 – 537. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Goldstein JM, Seidman LJ, Horton NJ, Makris N, Kennedy DN, Cainess VS, Tsuang MT. Normální sexuální dimorfismus dospělého lidského mozku hodnocený in vivo magnetickou rezonancí. Mozková kůra. 2001; 11: 490 – 497. [PubMed]
  • Gould E, Tanapat P, Hastings NB, Shors TJ. Neurogeneze v dospělosti: Možná role v učení. Trendy v kognitivní vědě. 1999; 3: 186 – 192. [PubMed]
  • Greenough WT, Black JE, Wallace CS. Zkušenosti a vývoj mozku. Vývojová psychobiologie. 1987; 22: 727 – 252. [PubMed]
  • Greenough WT, Chang FF. Plasticity struktury a struktury synapsí v mozkové kůře. In: Peters A, Jones EG, editoři. Cerebral Cortex, Vol 7. New York, NY: Plenum Press; 1989. str. 391 – 440.
  • Gregg CT, Shingo T, Weiss S. Neurální kmenové buňky savčího předního mozku. Symposium Společnosti experimentální biologie. 2001; 53: 1 – 19. [PubMed]
  • Halliwell CI. Léčebné intervence po prenatálním stresu a novorozenecké kortikální poranění. 2011. Nepublikovaná disertační práce, University of Lethbridge, Kanada.
  • Ošetření Halliwell C, Tees R, Kolb B. Prenatální cholín zvyšuje zotavení z perinatálního čelního poškození u potkanů. 2011. Rukopis v podání.
  • Hamilton D, Kolb B. Nicotine, zkušenosti a plasticita mozku. Behaviorální neurovědy. 2005; 119: 355 – 365. [PubMed]
  • Harlow HF, Harlow MK. Affekční systémy. In: Schier A, Harlow HF, Stollnitz F, editoři. Chování primátů. Sv. 2. New York, NY: Academic Press; 1965.
  • Hebb DO. Organizace chování. New York, NY: McGraw-Hill; 1949.
  • Hofer MA, Sullivan RM. Směrem k neurobiologii připoutání. In: Nelson CA, Luciana M, editoři. Příručka vývojové kognitivní neurovědy. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. str. 787 – 806.
  • Jacobs B, Scheibel AB. Kvantitativní dendritická analýza Wernickeho oblasti u lidí. I. Změny životnosti. Žurnál srovnávací neurologie. 1993; 327: 383 – 396. [PubMed]
  • Kempermann G, Gage FH. Nové nervové buňky pro mozek dospělých. Vědecký Američan. 1999; 280 (5): 48 – 53. [PubMed]
  • Kolb B. plasticita a chování mozku. Mahwah, NJ: Erlbaum; 1995.
  • Kolb B, Cioe J, Comeau W. Kontrastní účinky motorických a vizuálních učebních úkolů na dendritickou arborizaci a hustotu páteře u potkanů. Neurobiologie učení a paměti. 2008; 90: 295 – 300. [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R. Taktilní stimulace usnadňuje funkční zotavení a dendritickou změnu po novorozeneckých mediálních frontálních nebo posteriorních parietálních lézích u potkanů. Behaviorální výzkum mozku. 2010; 214: 115 – 120. [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Gorny G. Změny dendritického trnu a hustoty páteře v neokortexu závislé na zkušenostech se liší podle věku a pohlaví. Neurobiologie učení a paměti. 2003a; 79: 1 – 10. [PubMed]
  • Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamin nebo kokain omezuje schopnost pozdějších zkušeností podporovat strukturální plasticitu v neokortexu a nucleus accumbens. Sborník Národní akademie věd (USA) 2003b; 100: 10523 – 10528. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Pearce S, Tanguay R. Prenatální expozice lékům na předpis mění zotavení po časném poškození mozku u potkanů. Společnost pro neurovědové souhrny. 2008; 349: 5.
  • Kolb B, Morshead C, Gonzalez C, Kim N, Shingo T, Weiss S. Tvorba nové kortikální tkáně stimulovaná růstovým faktorem a funkční zotavení po poškození mozkové kůry potkanů ​​mrtvicí. Žurnál mozkového průtoku krve a metabolismu. 2007; 27: 983 – 997. [PubMed]
  • Kolb B, Stewart J. Sexuální rozdíly v dendritickém větvení buněk v prefrontální kůře krys. Neuroendokrinologie. 1991; 3: 95 – 99. [PubMed]
  • Kolb B, Whishaw IQ. Základy lidské neuropsychologie. 6th edition. New York, NY: Worth; 2009.
  • Leung BM, Wiens KP, Kaplan BJ. Zlepšuje prenatální suplementace mikroživin mentální vývoj dětí? Systematické přezkoumání. BCM těhotenství porod. 2011; 11: 1 – 12. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Lewis PD. Výživa a anatomický vývoj mozku. In: van Gelder NM, Butterworth RF, Drujan BD, editoři. (Mal) Výživa a mozek dítěte. New York, NY: Wiley-Liss; 1990. str. 89 – 109.
  • Liston C, Miller MM, Godwater DS, Radley JJ, Rocher AB, Hof PR, McEwen BS. Stresem indukované změny v prefrontální kortikální dendritické morfologii předpovídají selektivní poruchy v perceptuálním pozorném set-shiftingu. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 7870 – 7874. [PubMed]
  • Mattson MP, Duan W, Chan SL, Guo Z. In: Směrem k teorii neuroplasticity. Shaw CA, McEachern J, editoři. Philadelphia, PA: Psychology Press; 2001. str. 402 – 426.
  • Meck WH, Williams CL. Metabolické otiskování cholinu podle dostupnosti během těhotenství: Důsledky pro zpracování paměti a pozornost během celého života. Neurovědy a biobehaviorální recenze. 2003; 27: 385 – 399. [PubMed]
  • Mehl-Madrona L, Leung B, Kennedy C, Paul S, Kaplan BJ. Mikronutrienty versus standardní léky v autismu: Naturalistic case-control study. Journal of Child Adolescent Psychopharmacology. 2010; 20: 95 – 103. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD. Interakce mezi genem a prostředím u schizofrenie: Úloha porodnických komplikací. Schizofrenie Bulletin. 2008; 34: 1083 – 1094. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Muhammad A, Hossain S, Pellis S, Kolb B. Hmatová stimulace během vývoje utlumuje senzibilizaci amfetaminu a mění morfologii neuronů. Behaviorální neurovědy. 2011; 125: 161 – 174. [PubMed]
  • Muhammad A, Kolb B. Mírný prenatální stres moduluje chování a hustotu páteře neuronů bez ovlivnění senzibilizace amfetaminem. Vývojová neurovědy (v tisku). [PubMed]
  • Muhammad A, Kolb B. Separace matek změnila chování a hustotu neuronální páteře, aniž by ovlivnila senzibilizaci amfetaminu. Behaviorální výzkum mozku. 2011; 223: 7 – 16. [PubMed]
  • Murmu M, Salomon S, Biala Y, Weinstock M, Braun K, Bock J. Změny hustoty páteře a dendritické složitosti v prefrontální kůře u potomků matek vystavených stresu během těhotenství. European Journal of Neuroscience. 2006; 24: 1477 – 1487. [PubMed]
  • Mychasiuk R, Gibb R, Kolb B. Prenatální stres kolemjdoucího vyvolává neuroanatomické změny v prefrontální kůře a hippocampu vyvíjejících se potomků krysy. Výzkum mozku. 2011; 1412: 55 – 62. [PubMed]
  • Myers MM, Brunelli SA, Squire JM, Shindledecker R, Hofer MA. Mateřské chování potkanů ​​SHR ve vztahu k potomkům krevního tlaku. Vývojová psychobiologie. 1989; 22: 29 – 53. [PubMed]
  • Nemati F, Kolb B. Poškození motorické kůry má různé behaviorální a anatomické účinky u juvenilních a dospívajících potkanů. Behaviorální neurovědy. 2010; 24: 612 – 622. [PubMed]
  • O'Hare ED, Sowell ER. Zobrazování vývojových změn šedé a bílé hmoty v lidském mozku. In: Nelson CA, Luciana M, editoři. Příručka vývojové kognitivní neurovědy. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. str. 23 – 38.
  • Pellis SM, Hastings E, Takeshi T, Kamitakahara H, Komorowska J, Forgie ML, Kolb B. Účinky poškození orbitální čelní kůry na modulaci defenzivních odpovědí potkanů ​​v hravých a nehrajících sociálních kontextech. Behaviorální neurovědy. 2006; 120: 72 – 84. [PubMed]
  • Pellis S, Pellis V. Hravý mozek. New York, NY: Oneworld Publications; 2010.
  • Prusky GT, Silver BD, Tschetter WW, Alam NM, Douglas RM. Plastičnost od otevření oka závislá na zkušenostech umožňuje trvalé vizuální kortexové zlepšení vidění pohybu. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 9817 – 9827. [PubMed]
  • Raison C, Capuron L, Miller AH. Cytokiny zpívají blues: Zánět a patogeneze deprese. Trendy v imunologii. 2006; 27: 24 – 31. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Rampon C, Jiang CH, Dong H, Tang YP, Lockart DJ, Schultz PG, Hu Y. Účinky obohacení prostředí na genovou expresi v mozku. Sborník Národní akademie věd (USA) 2000; 97: 12880 – 12884. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Strukturální plasticita spojená s drogami zneužívání. Neurofarmakologie. 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46. [PubMed]
  • Sandstrom NJ, Loy R, Williams CL. Prenatální suplementace cholínem zvyšuje hladiny NGF v hippocampu a frontální kůře mladých a dospělých potkanů. Výzkum mozku. 2002; 947: 9 – 16. [PubMed]
  • Schanberg SM, Field TM. Senzorický deprivační stres a doplňková stimulace u krysího mláďat a předčasně předčasně narozeného člověka Vývoj dítěte. 1987; 58: 1431 – 1447. [PubMed]
  • Sirevaag AM, Greenough WT. Vícerozměrné statistické shrnutí opatření synaptické plasticity u potkanů ​​vystavených složitému, sociálnímu a individuálnímu prostředí. Výzkum mozku. 1987; 441: 386 – 392. [PubMed]
  • Tees RC, Mohammadi E. Účinky doplňkové stravy novorozeného cholinu na prostorové a konfigurální učení dospělých a paměť u potkanů. Vývojová psychobiologie. 1999; 35: 226 – 240. [PubMed]
  • Teskey GC, Monfils MH, Silasi G, Kolb B. Neokortikální vznícení je spojeno s protichůdnými změnami v dendritické morfologii v neokortikální vrstvě V a striatu z neokortikální vrstvy III. Synapse. 2006; 59: 1 – 9. [PubMed]
  • Teskey GC. Pomocí podpalování modelovat neuroplastické změny spojené s učením a pamětí, neuropsychiatrickými poruchami a epilepsií. In: Shaw CA, McEachern JC, editoři. Směrem k teorii neuroplasticity. Philadelphia, PA: Taylor a Francis; 2001. str. 347 – 358.
  • van den Bergh BR, Marcoen A. Vysoká předporodní mateřská úzkost souvisí s příznaky ADHD, externalizujícími problémy a úzkostí u 8 a 9 let. Vývoj dítěte. 2004; 75: 1085 – 1097. [PubMed]
  • Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szf M, Meaney MJ. Epigenetické programování podle mateřského chování. Nature Neuroscience. 2004; 7: 847 – 854. [PubMed]
  • Weaver ICG, Meaney M, Szf M. Účinky péče o matku na mateřský transkriptom a chování zprostředkované úzkostí u potomků, které jsou v dospělosti reverzibilní. Sborník Národní akademie věd (USA) 2006; 103: 3480 – 3486. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Weinstock M. Dlouhodobé behaviorální důsledky chování. Neurovědy a biobehaviorální recenze. 2008; 32: 1073 – 1086. [PubMed]
  • Wiesel TN, Hubel DH. Jednobuněčné reakce v pruhovaném kortexu koťat zbavených zraku v jednom oku. Žurnál neurofyziologie. 1963; 26: 1003 – 1017. [PubMed]