Zoufale řízené a žádné brzdy: vývojová stresová expozice a následné riziko zneužívání návykových látek (2009)

Úvod

Dětská nepříznivost vyplývající ze zneužívání, ztráty rodičů, svědectví domácího násilí nebo dysfunkce domácnosti je hlavní příčinou špatného duševního a fyzického zdraví (Chapman a kol., 2004; Dube a kol., 2003; Felitti, 2002). Jedním z hlavních důsledků časné nepříznivé situace je výrazně zvýšené riziko užívání návykových látek, zneužívání a závislosti (Dube a kol., 2003). My a další jsme navrhli, že zneužívání dětí způsobuje kaskádu fyziologických a neurohumorálních jevů, které mění trajektorie vývoje mozku (např. (Andersen, 2003; Teicher a kol., 2002)) a že neurobiologické důsledky expozice dětskému zneužívání paralelně s účinky expozice vývojovému stresu v preklinických studiích (Teicher a kol., 2006). Cílem tohoto přehledu je shrnout některé nedávno oznámené účinky časného stresu na vývoj mozku u zvířat a člověka se zaměřením na potenciální asociace, které mohou pomoci objasnit příčinné souvislosti mezi časnou nepříznivostí a následným zneužíváním alkoholu, nikotinu a nezákonných drog. . Hlavní důraz na tento přezkum bude zaměřen na vývojové / časové faktory, přičemž se uznává, že zneužívání drog je „vývojová porucha“, ve které existují okna zranitelnosti, pokud je pravděpodobnější, že vystavení zneužívání drog povede ke zneužívání a závislosti (Chambers a kol., 2003; Wagner a Anthony, 2002). K tomuto rámci přidáváme nové důkazy o existenci citlivých období, ve kterých jsou jednotlivé mozkové oblasti maximálně citlivé na účinky stresu, a zdůrazňujeme podstatné zpožděné období, které může zasahovat mezi časem expozice a projevem nepříznivých důsledků.

Epidemiologie vývojového stresu a zneužívání návykových látek

Dopad dětské nepříznivosti je nejzřetelněji znázorněn ve studii Nežádoucí zkušenosti s dětstvím (ACE) založené na retrospektivních průzkumech členů 17,337 v Kaiser-Permanente HMO v San Diegu (Chapman a kol., 2004; Dube a kol., 2003; Felitti, 2002). Počet různých ACE „v závislosti na dávce“ zvyšuje symptomy nebo prevalenci onemocnění. Riziko související s populací spojené s časnou nepříznivostí bylo 50% pro zneužívání drog, 54% pro současnou depresi, 65% pro alkoholismus, 67% pro sebevraždu a 78% pro intravenózní užívání drog (Chapman a kol., 2004; Dube a kol., 2003). Jiné studie zkoumaly vztah mezi zneužíváním návykových látek a dětskou nepříznivostí. Závažnost expozice pohlavnímu zneužívání v dětství (CSA) a riziko zneužívání alkoholu a drog byly hodnoceny na základě rozdělení CSA do tří kategorií (Fergusson a kol., 1996). Bez ohledu na psychosociální faktory nebyla nekontaktní CSA spojena s významným zvýšením rizika zneužívání / závislosti na alkoholu nebo jiných látkách. Kontaktujte CSA bez pohlavního styku, zvýšené riziko zneužívání / závislosti na alkoholu, ale ne zneužívání jiných látek. CSA zahrnující pokus o / dokončený pohlavní styk však zvýšilo riziko zneužití / závislosti 2.7-násobně a zvýšené riziko zneužití / závislosti 6.6-násobně. Kendler a jeho kolegové (Kendler a kol., 2000) také ukázaly, že na závažnosti CSA záleží, ale v této studii byly i nízké hladiny spojeny se zvýšeným rizikem. Krátce, zjistili, že negenitální CSA byla spojena s 2.9-násobným zvýšením rizika závislosti na drogách, zatímco CSA zahrnující pohlavní styk byla spojena s 5.7-násobným zvýšením (Kendler a kol., 2000).

Souvislost mezi předčasným špatným zacházením a užíváním alkoholu nebo drog se projevuje v alarmujícím věku. V rámci rozsáhlého průzkumu chování dětí ve zdravotním riziku u dospívajících byli studenti ve stupních 8, 10 a 12 (N = 4790) dotázáni na minulé a současné užívání látek a byli dotázáni (ano / ne) na minulé fyzické a sexuálního zneužívání (Bensley a kol., 1999). Zneužívání bylo spojeno s více než 3-násobným zvýšením pravděpodobností, že došlo k experimentům s alkoholem / cigaretou, a více než 12-násobným zvýšením pravděpodobností, že užívání marihuany nebo pravidelného pití se objevilo ve věku 10. U osmých srovnávačů bylo kombinované sexuální a fyzické zneužívání spojeno s 2-krát větším rizikem lehkého až mírného pití as téměř 8-násobným zvýšením rizika silného pití. U srovnávačů 10 bylo špatné zacházení spojeno s 2-násobným zvýšením rizika lehkého až mírného pití a více než 3-násobným zvýšením rizika silného pití. Avšak podle stupně 12th se úroveň pití nezneužívaných adolescentů v podstatě rovnala těm, kteří ohlásili zneužívání. Expozice každé kategorii dětských nepříznivostí je spojena se zvýšením pravděpodobnosti nedovoleného užívání drog podle věku 2 až 4 až 14 (Dube a kol., 2003). CSA dále zdvojnásobila riziko celoživotního užívání parenterálních drog a zvýšila o více než 12 násobek rizika, že by parenterální užívání drog začalo v raném věku (Holmes, 1997). Tyto studie společně naznačují, že vystavení časnému stresu obecně zvyšuje psychopatologii a přesouvá zahájení užívání drog do mladšího věku. Velikost účinku závisí na stupni vystavení různým formám špatného zacházení nebo na závažnosti primární formy. Výsledkem je, že značné procento obětí zneužívání je vystaveno během vývojového okna zranitelnosti, pokud použití pravděpodobně povede k budoucímu zneužívání a závislosti (Král a Chassin, 2007; Orlando a kol., 2004).

Ve zbývajících částech tohoto přehledu popisujeme model, který zahrnuje, jak načasování expozice stresu interaguje s běžnými maturačními procesy, aby se zvýšila zranitelnost vůči zneužívajícím látkám. Nedávno jsme navrhli stresovou inkubaci / kortikoidní vývojovou kaskádu, která naznačuje, že časná nepříznivost může být spojena s dřívějším projevem depresivních symptomů ve srovnání s normální populací (Andersen a kol., 2008; Teicher et al., V tisku). Zde aplikujeme stejný model, abychom vysvětlili, jak může stresová expozice na počátku života také předisponovat jedince k užívání a zneužívání látek v mladším věku, než je obvyklé u normální populace.

Neurobiologie zneužívání návykových látek - a Velmi Základní rámec

Drogy, které jsou považovány za odměny, vyvolávají řadu změn, které jsou zapojeny do procesu závislosti, které jsou zprostředkovány primárně několika klíčovými oblastmi mozku (Hyman a kol., 2006). Za prvé, hedonický, příjemný pocit, který spojuje všechny drogy zneužívání, je spojen se zvýšeným dopaminem v nucleus accumbens (Dayan a Balleine, 2002; Koob a Swerdlow, 1988; Weiss, 2005). Za druhé, hippocampus upevňuje proces učení o tomto vkusu a udržuje paměť asociací zkušenosti (Grace a kol., 2007). Hippocampus pak může modulovat nebo „bránit“ reakce jádra accumbens, aby odrážel tyto předchozí zkušenosti. Zatřetí, environmentálním podnětům, které jsou spojeny se zkušenostmi s užíváním drog, je přidělena hodnota, která se stává motivačně význačnou cestou procesů kondicionování (Berridge, 2007). Výsledný motivační význam je zprostředkován především excitačním prefrontálním kortexovým vstupem do accumbens (Kalivas a kol., 1998; 2005; Pickens a kol., 2003; Robinson a Berridge, 1993), s asociacemi drogových táborů vytvořenými v amygdale (Viz et al., 2003). Závislost na drogách vyplývá ze specifické řady neuroadaptací, ke kterým dochází po opakovaném použití (Hyman a kol., 2006). K těmto adaptacím může dojít na kterékoli ze všech těchto hlavních úrovní po opakované expozici lékům. Předpoklad „zoufale jedoucího bez brzd“ společně zahrnuje tři hlavní myšlenky, jak může časná protivenství odlišně modulovat oblasti mozku, které jsou základem těchto návykových procesů a samotného okruhu (viz viz Obrázek 1).

Obrázek 1

„Zoufalý pohon bez brzd“ je znázorněn tímto obvodem mozku vystaveného stresu. V neaduitivních stavech dostává jádro accumbens vstup od řady oblastí mozku, včetně hippocampu a prefrontální oblasti. ...

Stresová inkubace / kortikoidní vývojová kaskádní hypotéza zranitelnosti zneužívání drog

3. K tomu, aby se projevily účinky předchozí stresové expozice, musí docházet k určité úrovni zrání mozku

Adolescence představuje kritické okno náchylnosti k drogovým závislostem, ačkoli v každé třídě drog existuje značná variabilita ve věku nástupu (viz viz Obrázek 2). Tak jako Obrázek 2 ukazuje, že užívání drog není zahájeno u 50% populace do dospívání (princip #3). Zdá se, že to platí pro všechny třídy drog. Statistiky ukazují, že dřívější zahájení užívání drog podstatně zvyšuje relativní riziko závislosti a celoživotní závislosti (Hill a kol., 2000; SAMHSA, 1999). Například zvýšené riziko alkoholismu zvyšuje 40% pro ty, kteří začnou pít před 15 lety (SAMHSA, 1999). Podobně je relativní riziko závislosti na kokainu po počáteční expozici čtyřnásobné oproti riziku, pokud je užívání zahájeno před 12 letem, a dramaticky klesá s každým dalším rokem abstinence (O'Brien a Anthony, 2005). Trvalé riziko zneužívání marihuany, tabáku a inhalačních látek se také zvyšuje, pokud k expozici dojde během dospívání (Waylen a Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). Zde zvyšujeme hypotézu, že vystavení stresu během citlivých vývojových období (princip č. 2) má také důsledky tím, že vyvolává posun doleva ve křivce zahájení experimentu s drogami.

Obrázek 2

Věk prvního použití různých typů zneužitelných látek. Údaje jsou vyneseny jako kumulativní procento celkových uživatelů pro daný typ zneužitelné látky podle věku prvního použití. Data byla sbírána Národním průzkumem užívání drog a zdraví, 2002 ...

Tenet #3 navrhuje, aby plné účinky časného stresu na zranitelnost k užívání látek spočívaly relativně nečinně až do dospívání, jak se předpokládá u schizofrenie (Weinberger, 1987), Deprese (Andersen a Teicher, 2008; Teicher et al v tisku) a včasná expozice lékům (Andersen, 2005). Události raného života programují trajektorii vývoje, která pokračuje v adolescenci a mladé dospělosti. Některé účinky stresu jsou v krátkodobém horizontu snadno pozorovatelné, včetně dendritických přeskupení (Leussis a Andersen, 2008; Radley a kol., 2005). Jiné, jako je útlum v hippocampální synaptické hustotě, se mohou objevit až později v životě (Andersen a kol., 1999; Andersen a Teicher, 2004). Navrhujeme, že maturační změny v prefrontální kůře, která hraje klíčovou roli při hledání a relapsu drog, mohou být klíčem k pochopení nástupu zneužívání drog u dospívajících.

Proces závislosti zahrnuje silnou motivační složku, která je znovu aktivována narážkami spojenými s užíváním drog a je považována za klíčový faktor relapsu (Kalivas a kol., 2005; Volkow, 2005; Robinson a Berridge, 1993; Vezina a Stewart, 1984)). Data ze studií zobrazování na lidech ukazují, že narážky spojené s užíváním drog a touhou (tj. Environmentální kontext, paraphenalia) u lidí aktivují motivační obvody ve frontální kůře zapojené do zpracování odměny (Goldstein a Volkow, 2002; Grant a kol., 1996; Maas a kol., 1998; Tzschentke, 2000). Tato informace se používá k odhadu motivační hodnoty podnětů na základě potenciální odměny (Elliott a kol., 2003; London et al., 2000) a vytváří podmíněný stimul (touha po drogách) (Childress a kol., 1999). Během neaktivních podmínek zvyšuje aktivita GABA flexibilitu chování tím, že umožňuje více zdrojům informací modulovat výstup glutamátu (Seamans a Yang, 2004). Avšak za podmínek, které podporují závislost a relaps, jsou receptory D1 selektivně nadměrně exprimovány na glutamatergických neuronech, které se promítají do accumbens. Výsledkem je, že zvýšená aktivita dopaminu vyvolaná cued je pravděpodobnější, že tuto cestu stimuluje a zlepšuje chování při hledání léků na úkor jiných chování (tj. Sníženou flexibilitu chování; Obrázek 1; (Kalivas a kol., 2005)).

Zrání adolescentního mozku je spojeno s náchylností k narážkám spojeným s drogami

Epidemiologický výzkum (Obrázek 2) ukazuje, že většina závislostí se neobjeví až do dospívání. Důležitým faktorem načasování tohoto procesu může být zrání prefrontální kůry a její propojení s jinými regiony (Ernst a kol., 2006). Ve studiích BOLD fMRI u dětí byly pozorovány vývojové rozdíly ve zpracování odměn. Nezralá čelní kortikální reakce na odměnu je ve srovnání s dospělými rozptýlenější a utlumená (Durston, 2003). Naproti tomu děti vykazují větší aktivaci v accumbens (Ernst a kol., 2005). Zrání vede k více prostorově omezenému (méně rozptýlenému) kortikálnímu vzoru aktivace (Rubia a kol., 2000), což pravděpodobně odráží ořezávání synaptických spojení.

V návaznosti na práci Kalivas et al., Brenhouse a jeho kolegové {Brenhouse, 2008 #7113} nedávno prokázali, že dopaminové receptory D1 na vláknech vyčnívajících z prefrontální kůry do jádra accumbens jsou obvykle během dospívání nadměrně exprimovány, ale receptory D1 v této oblasti a umístěné na těchto terminálech jsou nižší u mladších a starších zvířat. Toto pozorování je v souladu s předchozími předklinickými studiemi na potkanech, které naznačují, že stimulanty mají snížené účinky ve frontálních oblastech mozku v porovnání se subkortikálními účinky před adolescenci (Andersen a kol., 2001; Leslie a kol., 2004). Zvýšené receptory D1 v prefrontální kůře zvyšují citlivost na prostředí / narážky spojené s kokainem u adolescentů, kteří vyžadují nižší dávky kokainu než mladší nebo starší zvířata, aby vytvořili významné místo preference (Badanic a kol., 2006; Brenhouse a kol., 2008a). Jakmile jsou tato adolescentní asociace lékových kontextů vytvořena, jsou odolnější vůči vyhynutí než asociace dospělých (Brenhouse a Andersen, 2008b). V souhrnu lze říci, že princip #3 naznačuje, že návyková chování přicházejí během adolescence on-line jak u stresovaných, tak nestresovaných jedinců, částečně kvůli zrání prefrontální kůry.

Závěry

Vystavení časné nepříznivosti v tomto okně posune vyhledávání drog do dřívějšího věku, ale zda tyto posuny jsou způsobeny změnami v branách hippocampu (časný stres), zvýšeným dopaminem v accumbens (časný stres) nebo synaptickými změnami v prefrontální kůra (dospívající stres) zůstává teprve stanovena. Zoufale řízený model užívání drog bez brzd je uveden v Obrázek 1. Data přezkoumaná v této studii společně naznačují, že systém odměňování je vylepšen. Disregulovaná osa HPA může předisponovat jedince k nutkavému použití, zatímco zvýšená anhedonie dále zvyšuje riziko použití a závislosti. Normální brzdy, které snižují užívání látek, které se nacházejí v hippocampu a prefrontální kůře, jsou dysfunkční a mohou ve skutečnosti vést systém k hledání drog ještě více, než se očekávalo. Tento přehled poskytuje důkaz, že vystavení nepříznivým událostem v průběhu vývoje předurčuje jednotlivce k zneužívání látek dříve než u nezneužívaných jedinců. Porozumění úloze, kterou hraje vývoj při vyjadřování těchto rizikových faktorů, je často přehlíženo, ale vyžaduje více pozornosti, aby bylo možné plně pochopit plný dopad stresu v raném věku (CSA, separace matek) na zneužívání návykových látek. Ve skutečnosti mohou být účinky časné nepříznivé reakce zpožděny v jejich vyjádření, ale najednou se projeví během rané adolescence. Toto počáteční zpoždění může poskytnout falešný pocit bezpečí, že časná nepříznivost způsobila jednotlivci jen malé až dlouhodobé poškození. Toto zpoždění však může poskytnout příležitost, kde včasné zásahy mohou vyloučit vliv vývojové nepříznivosti.

Poděkování

Poznámky pod čarou

Reference