Vývojová zobrazovací genetika: propojení funkce dopaminu s chováním dospívajících (2014)

Brain Cogn. Autorský rukopis; k dispozici v PMC 2015 Aug 1.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

Brain Cogn. 2014 Aug; 89: 27 – 38.

Publikováno online 2013 Říjen 17. doi:  10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

 

Aarthi Padmanabhan1 a Beatriz Luna1

Informace o autorovi ► Autorská a licenční informace

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Brain Cogn

Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Přejít na:

Abstraktní

Adolescence je období vývoje charakterizované četnými neurobiologickými změnami, které významně ovlivňují chování a funkci mozku. Adolescence je obzvláště zajímavá kvůli alarmujícím statistikám, které naznačují, že úmrtnost se během této doby ve srovnání s dětstvím zvyšuje dvakrát až třikrát, což je do značné míry způsobeno vrcholem chování podstupujícího riziko vyplývajícím ze zvýšené impulzivity a vyhledávání pocitů. Kromě toho existuje velká nevysvětlitelná variabilita těchto chování, která jsou částečně zprostředkována biologickými faktory. Nedávný pokrok v molekulární genetice a funkční neuroimaging poskytl jedinečnou a vzrušující příležitost neinvazivně studovat vliv genetických faktorů na mozkové funkce u lidí. Zatímco geny nekódují specifické chování, určují strukturu a funkci proteinů, které jsou nezbytné pro neuronální procesy, které jsou základem chování. Studium interakce genotypu s měřením funkce mozku nad vývojem by proto mohlo osvětlit kritické časové body, kdy se objeví biologicky zprostředkované individuální rozdíly v komplexním chování. Zde uvádíme přehled zvířecí a lidské literatury zkoumající neurobiologický základ vývoje adolescentů v souvislosti s neurotransmisií dopaminu. Dopamin má rozhodující význam z důvodu (1) jeho role v kognitivním a afektivním chování, (2), jeho role v patogenezi hlavní psychopatologie a (3) protahovaného vývoje dopaminových signálních drah v období dospívání. Dále se zaměříme na současný výzkum zkoumající roli genů souvisejících s dopaminem na funkci mozku. Navrhujeme použití zobrazovací genetiky ke zkoumání vlivu geneticky zprostředkované variability dopaminu na funkci mozku během dospívání, přičemž je třeba mít na paměti omezení tohoto přístupu.

Přejít na:

Úvod

V lidském životě se adolescentní období zhruba shoduje s nástupem puberty, kdy se klíčové neuroendokrinní procesy spouštějí a vyskytují se společně s celou řadou biologických změn, včetně významných fyzických, sexuálních, neurochemických, neurofunkčních, fyziologických, kardiovaskulárních a respiračních zrání. (Falkner a Tanner 1986; Romeo 2003). Tyto biologické změny vzájemně ovlivňují životní prostředí a charakterizují zranitelné a dynamické období fyzického, psychologického a sociálního vývoje (Spear, 2000). U druhů a kultur existují během dospívání charakteristické chování, včetně vrcholů v senzaci / novosti, které jsou spojeny se sníženou úrovní vyhýbání se škodám, což vede ke zvýšení rizikového chování (Laviola, Macri a kol. 2003). Normativní zvýšení hledání citů / novinek může být přizpůsobivé, což umožňuje dospívajícím hledat nezávislost mimo domov. Jinými slovy, některá rizika mohou být nezbytná pro usnadnění přechodu na dospělé role ve společnosti. Některá chování, která mají vysokou subjektivní touhu, však mohou také vystavit jedince škodlivým důsledkům (Spear, 2000). Definujeme tak riskování jako zapojení do chování s potenciálně prospěšnými výsledky (také známými jako motivační chování), ale s vysokými potenciálními negativními důsledky. Důsledky rizikového chování, které vrcholí v adolescenci (např. Experimentování s drogami a alkoholem, bezohledné řízení a nechráněný sex), mohou být dramatické, protože úmrtnost a nemocnost se od dětství výrazně zvyšují (Dahl 2004). Kromě rizik normativního vývoje je adolescence často časem, kdy se objevují různá duševní onemocnění, jako jsou poruchy nálady, poruchy užívání návykových látek, poruchy příjmu potravy a psychózy (Pine 2002; Chambers, Taylor a kol. 2003; Sisk a Zehr 2005; Paus, Keshavan a kol. 2008), jejichž rizikové faktory nejsou plně charakterizovány. Ve světle těchto důkazů je také důležité si uvědomit, že adolescenti jsou schopni zralého rozhodování (Paus 2005), abstraktní myšlení a často zapojují racionální chování (Steinberg, Cauffman a kol. 2009). Mnoho tradičních rizikových chování pozorovaných v období dospívání je tedy často v kontextu vysoce emotivních a / nebo hledajících států (Casey, Getz et al. 2008; Blakemore a Robbins 2012), zdůrazňující jedinečnou a univerzální biologickou zranitelnost a neuroplasticitu, která není plně charakterizována.

Přes důkazy o celkovém zvýšení rizikového chování v dospívání, za předpokladu, že každý jednotlivec je na svém vrcholu v senzaci a hledání novosti, existuje velká variabilita v adolescentním chování, která zůstává nevysvětlitelná. To znamená, že zatímco někteří adolescenti jsou vysoce rizikoví, jiní ne, a kontexty, v nichž se určití jednotlivci angažují v riskování, se liší. V posledních letech se pole genetiky spojilo s kognitivní neurovědou, aby prozkoumala neurobiologický základ proměnlivosti chování. Tento přístup, známý jako 'zobrazovací genetika', je založen na myšlence, že funkce a struktura mozku mohou sloužit jako přechodné fenotypy mezi geny a chováním, vzhledem k relativní blízkosti funkce mozku k genotypu (Hariri a Weinberger 2003).

Tento přehled se zaměřuje na vliv neurotransmiteru dopaminu a variací v dopaminových genech na chování motivované motivací v dospívání. Nejprve přezkoumáme literaturu o zrání klíčových mozkových systémů - zejména frontostriatálních obvodů - a jejich roli v chování dospívajících. Dále bude diskutována role dopaminu v modulaci motivovaného chování a zdlouhavý vývoj funkce dopaminu v dospívání. Nakonec se zaměříme na přehled zobrazovacích genetických studií využívajících běžné funkční polymorfismy v klíčových dopaminových signálních genech, což vede k návrhu budoucího výzkumu vývoje mozku adolescentů.

Přejít na:

Motivační řízené chování a frontostriatální obvody v dospívání

Důkazy naznačují, že adolescenti inklinují k oběma procesním pobídkám odlišně než dospělí (recenze viz: Geier a Luna (2009; Ernst, Daniele a kol. 2011)), což vede k suboptimálnímu a často riskantnímu rozhodování. Rámec motivačního zpracování dospívajících je závislý na myšlence, že adolescenti jsou zaujati k potenciálním odměnám (Steinberg 2004) a zobrazují nezralou kognitivní kontrolu (Yurgelun-Todd 2007), s pokračujícím zráním v mozkových systémech, které jsou základem obou (Casey, Getz et al. 2008; Ernst a Fudge 2009).

Lidský striatum je považováno za základní uzel pro motivační zpracování a výsledné chování, konkrétně ve schopnosti syntetizovat měnící se environmentální narážky a vhodně aktualizovat chování prostřednictvím integrace s prefrontální kůrou (PFC) prostřednictvím překrývajících se, ale funkčně oddělených cest (Alexander, DeLong a kol. 1986; Postuma a Dagher 2006; Di Martino, Scheres a kol. 2008), které jsou základem odlišného chování (Tekin a Cummings 2002). Hlavní frontálně-striatální obvody fungují prostřednictvím excitačních projekcí z frontálních oblastí do specifických striatálních oblastí (např. Dorsolaterální PFC do dorzálního caudátu, laterální OFC do ventromediálního caudátu, mediální OFC do jádra accumbens) a zpět přes thalamus. Tyto obvody s uzavřenou smyčkou vedou ke dvěma hlavním cestám; přímé a nepřímé. Přímá cesta, která disalahibuje thalamus, zahrnuje GABAergické projekce ze striata na midbrain do vnitřního segmentu globus pallidus na thalamus. Nepřímá cesta sestává z GABAergických projekcí ze striata do globus pallidus externa do subthalamického jádra, konečně vzrušujících inhibičních neuronů v globus pallidus interna, které inhibují thalamus. Tedy zvýhodněná chování jsou aktivována přímou cestou a nepřímá cesta inhibuje méně žádoucí a konkurenční akce. Nezralosti a poruchy ve funkci frontostriatálních obvodů tedy mohou vést k soutěži mezi přímými a nepřímými cestami, což vede k suboptimálnímu chování.

Za tímto účelem neurobiologické modely vývoje adolescentů naznačují, že příliš aktivní adolescentní pobídkový systém, poháněný striatem, se stále dozrávajícím kognitivním systémem, poháněný PFC, může vytvořit funkční nerovnováhu v optimální regulaci chování (tj. Potlačit potenciální odměňování) , ale nevhodné chování), čímž se zvyšuje riziko riskování v dospívání ((Nelson, Leibenluft a kol. 2005; Ernst, Pine a kol. 2006; Casey, Getz et al. 2008), souhrn těchto modelů viz Sturman a Moghaddam, (2011)). Funkční neuroimagingové studie motivačního zpracování skutečně ukazují rozdílnou aktivaci striatalu a PFC v dospívání ve srovnání s dospělostí (Bjork, Knutson a kol. 2004; Ernst, Nelson a kol. 2005; Galvan, Hare a kol. 2006; Bjork, Smith a kol. 2010; van Leijenhorst, Moor a kol. 2010; Padmanabhan 2011), přičemž většina studií uvedla nárůst striatální aktivace spolu se snížením prefrontálního náboru. Studie funkční konektivity dále naznačují, že integrace a koordinace mezi mozkovými oblastmi, včetně subkortikálních až kortikálních spojení, se v období dospívání stává propracovanější a efektivnější, což vede ke snížení souvislostí bezvýznamných úkolů, posílení spojení podporujících cílené akce a odstranění nadbytečných spojení (Durston, Davidson a kol. 2006; Liston, Watts a kol. 2006; Fair, Cohen a kol. 2009; Stevens, Pearlson a kol. 2009; Hwang, Velanova et al. 2010). Živočišná a postmortální lidská literatura naznačuje nadměrnou expresi receptorů pro serotonin, dopamin, adenergní a endokanabinoidy (Lidow a Rakic ​​1992), vrchol hustoty interneuronů (Anderson, Classey a kol. 1995; Lewis 1997; Erickson a Lewis 2002) a zvýšení hladiny GABA (Hedner, Iversen a kol. 1984). Tyto změny mění excitační-inhibiční rovnováhu v neuronální signalizaci, která zpřesňuje kontrolované zpracování do dospělosti. A konečně, zvýšená myelinizace v kortikálních až subkortikálních axonech, změny kalibru axonů, prořezávání synapsí a receptorů, zmenšení buněk a změny glií (Yakovlev a Lecours 1967; Rakic, Bourgeois et al. 1986; Benes, Turtle a kol. 1994; Andersen 2003) zdokonalit vyvíjející se mozek a posílit a upevnit vysoce využívaná spojení, zatímco pomocí jedinečných zkušeností oslabí nebo odstraní nadbytečná nebo slabě použitá spojení ((Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner et al. 1991; Pfefferbaum, Mathalon a kol. 1994; Giedd, Blumenthal a kol. 1999), pro kontrolu viz: (Paus 2005)). Souhrnně současná literatura zdůrazňuje, že nezralosti ve funkci a integraci frontálních a striatálních oblastí na více úrovních organizace přispívají k výraznému fenotypu mozku dospívajících (a následně behaviorálních).

Přejít na:

Dopamin

Frontostriatální obvody podporující afektivní, kognitivní a motorické procesy jsou významně modulovány neurotransmiterem dopaminem (DA) (přehled viz (Schultz 2002; Wise 2004; Chladí 2008), usnadněním přímé dráhy působením excitačních DA receptorů (D1a inhibice nepřímé dráhy působením inhibičních DA receptorů (D2-jako). Neurony DA v midbrainu projektují středně ostré neurony v NAcc a pyramidální neurony v PFC, čímž modulují rychlost vypalování těchto neuronů a vytvářejí silný vzájemný vztah mezi striatem a PFC (Grace, Floresco a kol. 2007). Hladiny DA jsou modulovány dvěma disociovatelnými procesy výboje DA, které interagují, (1), konstantní tonicitou pozadí regulovanou spouštěním DA neuronů a glutamatergických aferentů z kortikálních do striatálních oblastí, a (2) výbojem s vysokou amplitudou fázového uvolňování (Grace, Floresco a kol. 2007). Bylo zjištěno, že tyto dva mechanismy signalizace DA vedou k odlišným chováním (Floresco, West a kol. 2003) a jsou regulovány enzymy zpětného vychytávání a degradace. K rychlým fázovým událostem dochází v reakci na události související s odměnami, které mohou sloužit jako důležité učební signály pro detekci chyb a modulovat změny chování v reakci na prostředí (Schultz 1998). Pomalé změny v tonických hladinách DA mohou být přípravným mechanismem pro organismus, který reaguje na podněty prostředí spojené s odměnou (Schultz 1998). Tyto systémy také interagují, protože tonická aktivita DA reguluje fázovou signalizaci inhibičním způsobem a ukázalo se, že fázová DA zvyšuje tonickou aktivitu (Niv, Daw a kol. 2007).

Systém DA prochází během dospívání významnou změnou, která je pro chování dospívajících důležitá z několika důvodů. Zaprvé, signalizace DA podporuje učení zesílení, protože vyladí sílu synapsí, čímž ovlivňuje plasticitu. Za druhé, DA modulace striatálních a prefrontálních funkcí ovlivňuje afektivní a motivované chování, které se mění v adolescenci. A konečně, abnormality v signalizaci DA se podílejí na patofyziologii neuropsychiatrických poruch, které se často objevují v adolescenci (např. Schizofrenie, zneužívání drog). Literatura zabývající se vývojem funkce DA a důsledky pro chování adolescentů byla podrobně prozkoumána jinde (Spear 2000; Chambers, Taylor a kol. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins a kol. 2010; Wahlstrom, White a kol. 2010; Luciana, Wahlstrom a kol. 2012) a je shrnuto níže. Většina důkazů o DA systému v adolescenci pochází z nehumánních primátů a modely hlodavců a zjištění nejsou přímočará. S ohledem na tuto námitku je níže stručně shrnuta příslušná literatura, která upozorňuje na celkový trend, který může mít důsledky pro chování dospívajících.

Vrchol aktivity neuronů DA midbrain byl zdokumentován v modelu krysy (McCutcheon, White a kol. 2009), což naznačuje celkové zvýšení hladin DA. Jiné studie zaznamenaly vrchol v tonických koncentracích DA v pozdní adolescenci s následným poklesem dospělosti ((Badanich, Adler a kol. 2006; Philpot, Wecker et al. 2009). Studie primátů (kromě člověka) ukazují, že nejvyšší koncentrace DA během dospívání jsou v PFC před poklesem v dospělosti (Goldman-Rakic ​​a Brown 1982). Ve studiích u lidí po úmrtí se hladiny DA ve striatu zvyšují až do dospívání a poté se snižují nebo zůstávají stejné (Haycock, Becker a kol. 2003). V jedné studii byly extracelulární hladiny DA v NAcc nižší v dospívání ve srovnání s dospělostí (Cao, Lotfipour et al. 2007). Dopaminergní inervace na PFC vrcholy v dospívání (Rosenberg a Lewis 1995; Benes, Taylor a kol. 2000), s největším nárůstem v kortikální vrstvě III, což je oblast, která je vysoce zapojena do kognitivního zpracování (Lewis a Gonzalez-Burgos 2000). K těmto změnám dochází jak v délce jednotlivých axonů, tak v celkovém počtu vyčnívajících axonů (Rosenberg a Lewis 1994; Lambe, Krimer a kol. 2000). Rovněž dochází ke zvýšení hustoty synapsí mezi DA neurony a pyramidálními neurony ve vrstvě III kůry (Lambe, Krimer a kol. 2000) a vrchol v glutamatergické konektivitě z PFC na NAcc, konkrétně v D1-exprimující neurony (Brenhouse, Sonntag a kol. 2008). Pokud jde o hustoty receptorů, výzkum primátů kromě člověka naznačuje, že hustota D1 a D2 receptory v PFC se zvyšují různými rychlostmi, s D1 hustota receptoru vykazující dřívější píky než D2, která vrcholí v pozdní adolescenci / rané dospělosti (Tseng a O'Donnell 2007). Postmortální výzkumná studie u lidí zjistila, že D1 vrchol hustoty receptoru kolem 14 – 18 let (Weickert, Webster a kol. 2007), poté klesá. Pík v buňkách obsahující D1 receptory v PFC byly také zdokumentovány (Andersen, Thompson a kol. 2000; Weickert, Webster a kol. 2007). Ve striatu vrcholy obou D1 a D2 receptory se vyskytují v dětství a začínají klesat v dospívání, což je patrné jak u zvířat, tak u lidí (Seeman, Bzowej a kol. 1987; Lidow a Rakic ​​1992; Montague, Lawler a kol. 1999; Andersen, Thompson a kol. 2002). Jiné důkazy však naznačují, že hustoty DA receptorů klesají v dorzálním, ale nikoli ventrálním striatu (kde hladiny zůstávají stejné) během dospívání (Teicher, Andersen a kol. 1995). Výzkum DA transportérů byl v midbrainu nekonzistentní, což naznačuje, že nedošlo ke konzistentní vývojové změně (Moll, Mehnert a kol. 2000), zvyšuje se v období dospívání (Galineau, Kodas a kol. 2004) a vrcholy v pozdním dětství (Coulter, Happe et al. 1996). Jiný výzkum navrhl, že ve striatu se hladiny DA transportéru zvyšují do pozdního dětství a zůstávají stabilní až do dospívání (Coulter, Happe et al. 1996; Tarazi, Tomasini et al. 1998; Galineau, Kodas a kol. 2004).

Kromě této složitosti nebyly maturační změny ve funkci DA namapovány přímo na chování v adolescenci, což naznačuje, že je nutné komplexní posouzení interakce různých aspektů systému DA (např. Receptory, clearance, inervace) a jejich přímých účinků na chování. (Spear 2011; Luciana, Wahlstrom a kol. 2012). Například zvýšení tonického DA během dospívání může mít vliv na regulaci fázové reakce v reakci na významné nebo obohacující informace (přehled viz (Luciana, Wahlstrom a kol. 2012)), ale toto nebylo empiricky testováno. Předpokládá se, že systém DA je v dospívání ve vztahu k dětství nebo dospělosti „funkční strop“ (Chambers, Taylor a kol. 2003), kvůli vrcholům při aktivaci midbrainových DA buněk, celkovým tonickým hladinám, inervaci a také zvýšeným hustotám receptoru. Literatura pro dospělé naznačuje, že zvyšování DA signalizace podáváním DA nebo DA agonistů zvyšuje chování při vyhledávání a objevování novosti, zatímco snížení DA signalizace s antagonisty takové chování zastavuje (Pijnenburg, Honig a kol. 1976; Fouriezos, Hansson a kol. 1978; Le Moal a Simon 1991). Tato časná zjištění poukazují na hypotetický model adolescentní DA funkce, kdy celkové zvýšené DA signalizace vede ke zvýšené motivaci nebo chování podobnému chování - v důsledku zvýšené aktivace přímé dráhy a inhibice nepřímé dráhy. Jiné důkazy spojující změněné DA v adolescenci s chováním naznačují, že dospívající hlodavci vykazují zvýšené posilovací účinky na léky, které ovlivňují uvolňování DA, jako je alkohol, nikotin, amfetaminy a kokain (Adriani, Chiarotti a kol. 1998; Laviola, Adriani a kol. 1999; Adriani a Laviola 2000; Badanich, Adler a kol. 2006; Shram, Funk a kol. 2006; Frantz, O'Dell a kol. 2007; Mathews a McCormick 2007; Brenhouse a Andersen 2008; Varlinskaya a Spear 2010). Mladiství také vykazují sníženou averzivní reakci na zneužívané látky (tj. Mírnější odezvy, snížené psychomotorické účinky) (Spear 2002; Doremus, Brunell a kol. 2003; Levin, Rezvani a kol. 2003) a zvýšená citlivost na antagonisty DA receptorů (Spear, Shalaby a kol. 1980; Spear and Brake 1983; Teicher, Barber a kol. 1993). Výzkum na modelech dospělých lidí a zvířat naznačil, že střední úrovně DA signalizace jak v PFC, tak ve striatu jsou nezbytné pro optimální výkon, sledujíc Yerkes-Dodsonovou inverzní křivku závislosti odpovědi na dávce ve tvaru U u DA signalizace a chování (Robbins a Arnsten 2009; Cools a D'Esposito 2011). Podle tohoto modelu mohou zvýšené hladiny DA v dospívání překročit prahovou hodnotu potřebnou pro optimální fungováníWahlstrom, Collins a kol. 2010; Wahlstrom, White a kol. 2010). DA signalizace v adolescenci může také ovlivnit a být ovlivněna rozdíly v míře zrání subkortikálních systémů vzhledem k kortikálu a funkční nerovnováhou v mozku dospívajících, která je řízena striatální signalizací s nezralostmi v regulaci řízené PFC (Chambers, Taylor a kol. 2003; Ernst, Pine a kol. 2006).

Přes celkový vrchol v signalizaci DA a obecné maturační procesy, které se vyskytují v adolescenci, existuje značná individuální variabilita jak v signalizaci DA, tak i v chování ovlivňovaném DA, pravděpodobně v důsledku kombinace genetických a environmentálních faktorů (Depue a Collins 1999; Frank a Hutchison 2009). Pochopení povahy těchto individuálních rozdílů může mít významnou predikční sílu. Například adolescenti s vyššími hladinami tonických hladin DA, vyššími hustotami DA receptorů a nižšími hodnotami clearance a degradace DA se mohou zapojit do DA-modulovaného chování (např. Vyhledávání senzace / novosti) ve větší míře než adolescenti se sníženou signalizací DA a dostupnost (pro přehled viz (Luciana, Wahlstrom a kol. 2012)). Tyto předpokládané vzorce jsou založeny na předchozích studiích pro dospělé, které zdůrazňují význam základního stavu systému DA - který se u jednotlivých jedinců liší. Například zvyšování hladin DA u jedinců, kteří mají vysoké výchozí hladiny DA, zhoršuje kognitivní výkon (možná je tlačí přes vrchol převrácené křivky U), zatímco zlepšení jsou zaznamenána u jedinců s nižší základní hladinou (tlačí je blíže k vrcholu vrcholu). křivka) (Mattay, Goldberg a kol. 2003; Apud, Mattay a kol. 2007; Cools, Frank a kol. 2009). I když je tento model zjednodušený, používáme ho jako rámec ke studiu genetických faktorů, které řídí variabilitu funkce DA, a jak tyto faktory mohou interagovat s normativními změnami v průběhu vývoje. Podle tohoto modelu je možné, že základní interindividuální rozdíly v adolescenci by byly jedinečné vzhledem k rozdílům v dospělosti v důsledku zrání v DA systému.

Přejít na:

Genetika vývojového zobrazování

Metodologicky je charakterizace povahy neurochemických systémů ve vývoji člověka náročná, protože farmakologické a jiné invazivní postupy (tj. PET) obvykle nelze použít ke studiu vyvíjejících se populací. Ve snaze vyvinout biologicky věrohodné a testovatelné hypotézy o vlivu DA na mozkovou funkci se nedávné úsilí zaměřilo na identifikaci variant v lidském genomu, které přímo ovlivňují proteinovou funkci a následně buněčnou a systémovou mozkovou funkci. Vědci použili funkční a strukturální neuroimagingová opatření jako přechodné fenotypy, aby lépe porozuměli vlivu genetické variability na lidské chování (Hariri a Weinberger 2003). Tento přístup je založen na myšlence, že genetické vlivy na chování jsou zprostředkovány změnami buněčné a systémové úrovně fungování v mozku. Studium vlivu genetických polymorfismů na funkci mozku nebo „zobrazovací genetiku“ již skutečně poskytlo značný pohled na vliv geneticky řízené variability na fyziologii mozku (např. (Hariri a Weinberger 2003; Brown a Hariri 2006; Drabant, Hariri a kol. 2006; Hariri a Lewis 2006)). Viz však: (Flint a Munafo 2007; Walters a Owen 2007; Kendler a Neale 2010) pro omezení a úvahy tohoto přístupu. Důvodem pro zobrazovací genetické studie je to, že díky vynalézavým metodologickým nástrojům a schopnosti odvodit podrobné strukturální a funkční informace je zobrazování mozku obzvláště slibné pro propojení účinků genů na chování. Vzhledem k tomu, že vývoj systému DA může ovlivnit některé jedince více než jiné a že genetické účinky pravděpodobně nejsou statické, a mění se po celou dobu života, studium vlivu geneticky řízené variability systému DA na vývoj mozku má velký potenciál objasnit biologický základ individuálních rozdílů v chování a riziko rozvoje psychopatologie.

Varianty v genech, které kódují různé DA-příbuzné proteiny, byly dříve spojovány s jednotlivými individuálními rozdíly ve frontostriatální mozkové funkci a struktuře (např.Bertolino, Blasi a kol. 2006; Drabant, Hariri a kol. 2006; Yacubian, Sommer a kol. 2007; Dreher, Kohn a kol. 2009; Aarts, Roelofs et al. 2010) a s variabilitou behaviorálních fenotypů, které jsou relevantní pro studium adolescence, včetně impulzivity, hledání novosti, agresivních znaků, výkonné funkce, zpracování motivů, zneužívání drog a etiologie neuropsychiatrických poruch, jako je schizofrenie, ADHD a Parkinsonova choroba (((Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtenstein a kol. 2003; Enoch, Schuckit a kol. 2003; Lee, Lahey a kol. 2007), pro kontrolu viz (Nemoda, Szekely a kol. 2011)). V následujících částech uvádíme přehled neuroimagingových studií běžných funkčních polymorfismů v genech, které ovlivňují signalizaci DA. Budeme diskutovat studie polymorfismů s jednoduchými nukleotidy (SNP) a variabilních nukleotidových tandemových opakování (VNTR). Zaměřujeme se zejména na studium genetiky zobrazování pomocí funkčního a strukturního zobrazování magnetickou rezonancí (MRI a fMRI). Jako důkazy o behaviorálních souvislostech s geny souvisejícími s DA byly podrobně prozkoumány jinde (např. (Nemoda, Szekely a kol. 2011; Cormier, Muellner a kol. 2013), zaměřujeme se výhradně na zobrazovací genetický výzkum. Přestože je tento přehled zaměřen na normativní vývoj, shrnuli jsme hlavní nálezy výzkumu vývojové zobrazovací genetiky u typických vývojových i vývojových poruch zahrnujících DA (jako je schizofrenie a ADHD) u Tabulka 1.

Miniaturu tabulky

Přejít na:

Geny receptorů DA (DRD1, DRD2 a DRD4)

Rozdělení obou D1- (D1 a D5) a D2 (D2, D3, D4) jako receptory v mozku vedou ke komplexní rovnováze excitační inhibiční neuronální signalizace, která má silný vliv na frontostriatální funkci a konektivitu, přičemž největší hustota receptorů je ve striatu. Oba D1 a D2Receptory podobné receptorům jsou spojeny s G proteiny a slouží proti sobě, zvyšují a inhibují cyklický adenosin monofosfát, v tomto pořadí, čímž excitují nebo inhibují aktivitu neuronu. D1 a D2 receptory tedy mají komplementární role. D1 stimulace receptorů umožňuje udržování informací online a stabilizaci funkčních stavů, a D2 vazba receptoru se podílí na pružné aktualizaci informací a umožnění přechodu mezi funkčními stavy (Seamans, Durstewitz et al. 2001; Durstewitz a Seamans 2002; Seamans a Yang 2004). D1 receptory jsou hojnější v přímé dráze, vzrušující GABAergické neurony v reakci na preferované chování a D2 v nepřímé dráze, která inhibuje GABAergické neurony a snižuje inhibiční účinek nepřímé dráhy. Zvýšení obou D1 a D2 Receptory, jak je vidět v adolescenci, tak mohou mít celkový excitační účinek na mozek, což by mohlo vést ke zvýšení chování, které je závislé na DA (jako je odměňování a hledání novosti).

V PFC, D1 receptory působí na glutamatergické pyramidální buňky, což zvyšuje palbu související s úkoly (Farde, Halldin et al. 1987; Goldman-Rakic ​​1990; Lidow, Goldman-Rakic ​​et al. 1991). Současně, D1 aktivace receptoru na lokálních GABAergických (inhibičních) interneuronech slouží k inhibici irelevantní glutamatergických vstupů (Durstewitz, Seamans a kol. 2000). Omezený výzkum zkoumal polymorfismy D1-receptorový gen (DRD1) ve vztahu ke struktuře / funkci mozku. Jedna studie s použitím dospělých prokázala změněné prefrontální-parietální funkční konektivitu během úkolu s pamětí u schizofrenních pacientů genotypizovaných pro DRD1 Dde I jednonukleotidový polymorfismus sestávající ze substituce A až G v 50 UTR (Tura, Turner a kol. 2008). AG heterozygoti, kteří zvýšili D1 receptory, vykazovaly zvýšený nábor DLPFC ve srovnání s AA homozygoti, kteří zasáhli více distribuovanou sadu oblastí mozku. Tato zjištění jsou v souladu s další prací, která naznačuje, že zvýšený prefrontální DA tón vede ke zlepšení kognitivního výkonu a efektivnější prefrontální signalizaci (např. (Egan, Goldberg a kol. 2001; Mattay, Goldberg a kol. 2003)).

D2 receptor, který je exprimován hojněji ve striatu ve srovnání s PFC, má silný vliv na frontostriatální konektivitu prostřednictvím inhibice excitační i dezinhibice inhibičních cest (Cepeda a Levine 1998; Goto a Grace 2005). D2 Receptory mají dvě odlišné isoformy, krátkou isoformu (D2-S) působí hlavně jako presynaptický autoreceptor, který inhibuje uvolňování DA, zatímco dlouhá izoforma (D2-L) primárně funguje tak, že inhibuje postsynaptickou buňku (Centonze, Grande a kol. 2003). Snížení D2 funkce autoreceptoru zvyšuje uvolňování DA a jedinců se sníženou D2-S prokazují zvýšenou snahu o novinky a reaktivituZald, Cowan a kol. 2008; Pecina, Mickey a kol. 2012). Funkční polymorfismy v genu, který kóduje D2 receptor (DRD2), které ovlivňují transkripci proteinu mRNA, a nakonec byla identifikována jeho funkce, včetně −141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 a rs1076560 (Zhang, Bertolino a kol. 2007). Polymorfismy, které ovlivňují D2 Vazba zahrnuje DRD2 / ANNK1 TaqIA, polymorfismus délky restrikčních fragmentů, který má za následek substituci aminokyseliny Glu za Lys v sousedním genu ANNK1, a -141C Ins / Del SNP, který je umístěn v promotorové oblasti genu DRD2. Alka TaqI A1 a Del alela jsou spojeny se sníženou striatální vazbou D2 (Arinami, Gao a kol. 1997; Noble 2000), ačkoli jedna studie naznačuje molekulární heterózu s polymorfismem TaqIA, se sníženou D2 hustota v heterozygotech vzhledem k homozygotům (Pohjalainen, Nagren a kol. 1999). Alely Del a A1 byly tedy spojeny se zvýšenou reaktivitou odměny ve ventrálním striatu v dospělosti (Cohen, Young a kol. 2005; Forbes, Brown a kol. 2009). Alela A1 byla také spojena se sníženou prefrontální aktivací a konektivitou ve frontostriatálních obvodech během přepínání úloh (Stelzel, Basten a kol. 2010).

Na rozdíl od výzkumu dospělých, několik studií využívajících pouze adolescentní účastníky zjistilo, že alela A1 je spojena se sníženou reaktivitou odměny ve ventrálním systému (Stice a Dagher 2010) a hřbetní (Stice, Spoor et al. 2008) striatum. V období dospívání, kdy je vyšší hustota D2 receptory, vztah mezi aktivací mozku a D2 dostupnost receptoru by mohla paralelně s předchozími nálezy využívat farmakologické zásahy, které cílí na D2 receptory (Kirsch, Reuter a kol. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg et al. 2012), což naznačuje interakci s věkem podle genotypu, která je ještě empiricky testována.

D4 receptor je D2- a je exprimován na postsynaptických striatálních neuronech i na předsynaptických kortikostriálních glutamatergických aferentech. Omezené důkazy naznačují, že D4 receptory se vyvíjejí podobně jako D2 receptory (s vrcholy v pozdním dětství a následným poklesem do dospělosti) (Tarazi, Tomasini et al. 1998). Gen (DRD4) které kódují D4 Receptor má několik funkčních polymorfismů, z nichž je často studován pár 48-bází VNTR v exonu 3, který vede nejčastěji k variantě opakování 7 nebo 4. 7-opakující se alela je spojena se sníženou postsynaptickou inhibicí DA v důsledku snížené účinnosti redukce cAMP, což vede k dezinhibici striatálních neuronů (Asghari, Sanyal a kol. 1995; Seeger, Schloss a kol. 2001) a byl spojen se zvýšenou reaktivitou související s odměnami ve ventrálním striatu, vzhledem k alely 4-opakování (Schoots a Van Tol 2003; Forbes, Brown a kol. 2009; Stice, Yokum a kol. 2012). SNP v DRD4 gen (rs6277, −521 SNP) má za následek 40% snížení RNA transkripce pro T-alelu relativně k C-alele (Okuyama, Ishiguro et al. 1999), ačkoli jiná studie nezjistila žádné rozdíly (Kereszturi, Kiraly a kol. 2006). Dosud jedna zobrazovací studie uvádí, že jedinci homozygotní pro alelu C vykazují během zpracování velikosti odměny zvýšenou mediální aktivaci PFC / přední cingulaci (Camara, Kramer a kol. 2010). Pouze DRD4 VNTR byl studován u vyvíjejících se populací, které spojují 7 s opakující se alelou sníženou kortikální tloušťku v PFC dětí (Shaw, Gornick a kol. 2007), zvýšená striatální aktivace k pobídkám u dětí a adolescentů jako moderátor úzkosti u adolescentů (Perez-Edgar, Hardee a kol. 2013) a snížená aktivace na odměny za jídlo jako moderátor přírůstku na váze u dospívajících (Stice, Yokum a kol. 2010). Účinky tohoto polymorfismu na funkci mozku v adolescenci tedy mohou paralelizovat zjištění dospělých.

Souhrnně tyto studie ukazují, že funkční varianty v genech DA receptoru ovlivňují frontostriatální mozkovou funkci u dětí, adolescentů a dospělých samostatně. Dosud však žádné studie nezkoumaly vliv těchto polymorfismů na vývoj. Současný výzkum naznačuje, že D1 a D2 Hustota receptorů je nejvyšší v pozdním dětství, což naznačuje, že hustota receptoru je vyšší v dospívání ve srovnání s dospělostí. Podle převráceného modelu U zvýšilo D1 a D2 Dostupnost receptoru může vést ke zvýšené konkurenci mezi přímými a nepřímými cestami, které mohou být ještě více prohloubeny u dospívajících s vyšší dostupností receptoru na začátku, což vede k obecně dezorganizovanému systému zpracování.

Přejít na:

Inaktivační geny DA (COMT, DAT1)

Funkční polymorfismus v EU COMT Gen

Katechol-O methyltransferáza (COMT), enzym pro katabolismus katecholaminů, je životně důležitá pro regulaci obratu DA v PFC, kde jsou transportéry DA vzácné (Hong, Shu-Leong a kol. 1998; Matsumoto, Weickert et al. 2003). V genu COMT (COMT) je jednonukleotidový polymorfismus (SNP) vedoucí k methioninu (splněny) na valine (vlna) substituce na kodonu 158 (Tunbridge 2010). COMT val alela je spojena s vysokou enzymatickou aktivitou a následně nízkými hladinami synaptického dopaminu, zatímco COMT se setkal alela má za následek přibližně o třetinu nižší enzymatickou aktivitu a následně vysokou synaptickou dopamin (Chen, Lipska a kol. 2004). Heterozygoti vykazují střední úrovně COMT aktivita. Přesto, že byl převážně vyjádřen v PFC, COMT val158met polymorfismus je také spojen s downstream účinky na DA aktivitu midbrain (Meyer-Lindenberg, Kohn a kol. 2005).

Projekt COMT val158met SNP byl široce studován v souvislosti s frontostriatální aktivací během kognitivních úkolů (Egan, Goldberg a kol. 2001; Bilder, Volavka a kol. 2002; Malhotra, Kestler a kol. 2002; Goldberg, Egan a kol. 2003; Mattay, Goldberg a kol. 2003; Diamond, Briand a kol. 2004) včetně pracovní paměti, inhibice odezvy, řazení a zpracování odměn. Důkazy naznačují, že jednotlivci s splněny alela prokazuje účinnější kortikální funkci (např. (Egan, Goldberg a kol. 2001; Mattay, Goldberg a kol. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn a kol. 2005)) a také zvýšení striatální aktivace související s odměnami (Yacubian, Sommer a kol. 2007; Dreher, Kohn a kol. 2009) ve vztahu k jednotlivcům s vlna alela. Navíc zvyšující se hladiny DA interagují s COMT val158met SNP odpovídá předpokládanému invertovanému modelu U s splněny - jednotlivci prokazující sníženou kortikální účinnost během úkolů kognitivní kontroly a vlna jednotlivci prokazující zlepšení (Mattay, Goldberg a kol. 2003; Apud, Mattay a kol. 2007). Na základě těchto důkazů se předpokládá, že adolescenti, kteří mají zvýšené hladiny DA ve srovnání s dospělými, mohou následovat podobný vzorec jako funkce COMT genotyp jako farmakologické studie u dospělých. Tohle jsou adolescenti splněny alela může překonat optimální prahy, což by mohlo vést k méně účinné kortikální funkci vzhledem k vlna (Wahlstrom, Collins a kol. 2010; Wahlstrom, White a kol. 2010). Je tedy možné, že rozdíly mezi jednotlivci jsou vyjádřeny odlišně jako funkce relativního DA napříč vývojem založeným na genotypu (např. vlna alela může poskytnout relativní výhodu kognitivní funkci dříve ve vývoji, když jsou hladiny DA vyšší než v dospělosti). Omezený výzkum však zkoumal vliv COMT val158met polymorfismus v mozku dospívajících a tyto počáteční studie jsou smíšené a vyžadují replikaci. Během úlohy visuoprostorové pracovní paměti u jedinců ve věku 6 a 20Dumontheil a kol. (2011), prokázali, že aktivace v frontálních a parietálních regionech se zvýšila v průběhu vývoje u jedinců homozygotních pro vlna alela, ale ne splněny nosiče, což naznačuje zpožděný vývoj kognitivní funkce u jedinců s vlna alela. Val/vlna homozygoti také vykazovali pomalejší kortikální ředění v průběhu vývoje v zadní mozkové kůře, možná odrážející pomalejší prořezávání a relativní neefektivnost v kortikálním zpracování. COMT Účinky v adolescenci byly také nalezeny ve studiích strukturální a funkční konektivity, u dospívajících s vlna alela vykazující zvýšenou integritu bílé hmoty a sníženou klidovou perfuzi mozku vzhledem k splněny (Thomason, Waugh et al. 2009; Thomason, Dougherty a kol. 2010), ačkoli tyto studie nebyly vývojové bez porovnávacích skupin pro dospělé. Jedna studie o délce života (v rozmezí od 6 – 84 let) ukázala snížený objem šedé hmoty ve ventrálním PFC v met / met jednotlivci ve vztahu k val / val ale žádný věk podle genotypových interakcí (Williams, Gatt a kol. 2008).

Funkční polymorfismus v EU DAT1 Gen

Transportér DA (DAT) je převážně exprimován ve striatu a je zodpovědný za zpětné vychytávání DA, přičemž po uvolnění se uvolní DA z extracelulárního prostoru (Jaber, Bloch a kol. 1998). Polymorfismus VNTR v genu, který kóduje DAT (DAT1 or SLC6A3) vede k alelám mezi opakováními 3 a 13 sekvence párů 40-bází v nepřekládané oblasti 3 (Vandenbergh, Persico a kol. 1992), protože varianty kódující oblasti jsou poměrně vzácné. Hustota vazebného místa DAT pro nejběžnější opakující se alely (9-opakování a 10-opakování) je významně nižší pro 9-opakující alelu než 10-opakovací alela, spojující 9-opakující alelu se sníženou expresí DAT a větší striatální synaptickou DA (Fuke, Suo a kol. 2001; Mill, Asherson a kol. 2002; VanNess, Owens a kol. 2005), ačkoli některé studie naznačují opak (Mill, Asherson a kol. 2002; van de Giessen, de Win a kol. 2009). Nižší exprese DAT snižuje synaptickou clearance DA, čímž zvyšuje hladiny DA (Cagniard, Balsam a kol. 2006; Cagniard, Beeler a kol. 2006). Výzkum FMRI spojuje alelu 9R se zvýšenou reaktivitou odměny ve striatu (Yacubian, Sommer a kol. 2007; Dreher, Kohn a kol. 2009; Forbes, Brown a kol. 2009). Přestože je DAT primárně vyjádřen ve striatu, důkaz spojuje opakující se alelu 9 se zvýšenou aktivací ventrálního striatálního a dorzomediálního PFC během aktualizace pracovní paměti a přepínání úkolů (Aarts, Roelofs et al. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo a kol. 2010) a zvýšenou aktivaci PFC během inhibiční kontroly, která byla interpretována jako podpora zlepšené inhibiční kontroly (Congdon, Lesch a kol. 2008; Congdon, Constable a kol. 2009). Vývojové studie využívající DAT1 polymorfismus naznačuje, že typicky se vyvíjející adolescenti s 9-opakující se alelou vykazují sníženou aktivaci prefrontálních a striatálních oblastí během inhibiční kontroly (Braet, Johnson a kol. 2011) a predikce odměn (Paloyelis, Mehta a kol. 2012). Tyto výsledky naznačují, že genotyp DAT1 může ovlivnit systém odlišně v adolescenci - s alely 9-opakování, což má za následek sníženou striatální a kortikální reaktivitu - než v dospělosti -, když je alel 9-opakování spojena se zvýšenou aktivací. Je možné, že v době dospívání, když jsou přítomny nadměrné hladiny DA, mají jednotlivci nesoucí opakující se alelu 9 nadbytek synaptické dostupnosti DA, což může mít opačné účinky na mozkovou funkci než v dospělosti.

Přejít na:

Geno-genové interakce

Výzkum zobrazovací genetiky se převážně zaměřil na jednotlivé funkční polymorfismy v kandidátních genech. Složitost systému DA, rozdílné míry zrání různých aspektů systému, interakce různých složek systému a interakce systému DA s jinými mozkovými procesy naznačují, že genové účinky pravděpodobně nejsou nezávislé nebo dichotomický. Vyšetřovatelé nedávno začali studovat interakce nebo kumulativní účinky více genů. Vzhledem k důkazům, že různé aspekty systému DA jsou v dospívání zvýšeny nebo změněny a že účinky jednoho genu se mohou v mozku dospívajících projevit odlišně, je také možné, že genové interakce se liší v mozku dospívajících než v mozku dospělých. Za předpokladu stejných velikostí účinku každého polymorfismu prokázaly předchozí studie účinky na aktivaci mozku jako funkci interakcí mezi geny (Bertolino, Blasi a kol. 2006; Yacubian, Sommer a kol. 2007; Bertolino, Di a kol. 2008; Dreher, Kohn a kol. 2009). Například předchozí studie prokázaly aditivní účinky COMT val158met SNP a DAT1 3'VNTR během očekávání odměny a výsledných fází zpracování odměny v PFC i ve striatu, vykazující zvýšenou aktivaci spojenou s genotypy, které zvýšily dostupnost DA (Yacubian, Sommer a kol. 2007; Dreher, Kohn a kol. 2009). Vzhledem k omezené velikosti vzorku však tyto studie zkoumaly pouze dva polymorfismy jednou. V poslední době vědci zkoumali vliv několika genů DA na mozkovou funkci během zpracování odměn pomocí „multilokusového kompozitního skóre“ (Plomin, Haworth a kol. 2009), přiřazení každému účastníkovi jediné aditivní skóre založené na relativních úrovních signalizace DA. Myšlenka tohoto přístupu spočívá v tom, že kombinace více funkčně relevantních genů prostřednictvím kumulativního skóre profilu může vysvětlit větší variabilitu než jednotlivé lokusy, které mohou mít nezávisle nevýznamné účinky. Tento výzkum kombinující genotypy receptorů COMT, DAT1 a DA ukázal prokázanou zvýšenou reaktivitu ventrálního striatalu jako funkci zvýšení DA signalizace v dospělosti (Nikolova, Ferrell a kol. 2011) a caudate a putamen v dospívání (Stice, Yokum a kol. 2012) během přijímání peněžních odměn. Pro lepší pochopení kumulativních účinků genotypu je nezbytná replikace těchto nálezů a zkoumání genových interakcí v průběhu vývoje.

Přejít na:

Úvahy a budoucí směry pro studium genetické zobrazovací techniky

Genetický základ komplexních behaviorálních rysů je pravděpodobně výsledkem alelické variace napříč mnoha geny / polymorfismy a jejich vzájemných interakcí mezi sebou navzájem a prostředím. Většina zobrazovacího genetického výzkumu se zaměřila na asociace mezi funkcí mozku a jedním nebo hrstkou genů nebo polymorfismů. Kromě toho, protože neuroimagingové studie vyžadují relativně rovnoměrně distribuované skupiny, je výzkum zobrazovací genetiky zaměřen převážně na vysokofrekvenční alely, které jsou rovnoměrně distribuovány v populaci, což má příznivé nebo neutrální účinky. Nevýhodou tohoto přístupu je, že tyto varianty vysvětlují pouze malou část rozptylu u komplexních poruch nebo zvláštností. Hlavním účelem zobrazovací genetiky proto není nalezení příčinných genetických vazeb, ale lepší porozumění nervovým základům komplexního chování.

Protože jednotlivé genetické polymorfismy mají velmi malé účinky na vícerozměrné a heterogenní chování a vlastnosti, studium vlivu společných variant na funkci mozku vyžaduje maximální citlivost a spolehlivost získaných opatření. Zobrazovací genetické studie by měly využívat dobře definované a objektivně měřené fenotypy zájmu (tj. Použité úkoly fMRI musí spolehlivě a důkladně zapojit ohraničené mozkové systémy a prokázat rozptyl mezi účastníky). fMRI je jednou z nejběžnějších a nejspolehlivějších metod měření funkce mozku při slušných prostorových a časových rozlišeních, ale vzhledem k tomu, že se jedná o nepřímé měřítko mozkové aktivity, odrážející změnu metabolické spotřeby související s paradigmatem (Logothetis, Pauls a kol. 2001), interpretace genových efektů je omezená. Kombinace multimodálních přístupů, které měří funkci a strukturu mozku při různých prostorových a časových rozlišeních, a vytváření odpovídající míry environmentálních faktorů by tedy bylo prospěšné pro další pochopení genetických účinků na funkci mozku (Bigos a Hariri 2007; Fisher, Munoz et al. 2008; Nemoda, Szekely a kol. 2011). Výzkum v oblasti genetiky by měl také prospěch z translační práce, studování vlivu kandidátních genů u člověka i geneticky modifikovaných zvířecích modelů pomocí podobných behaviorálních / neurofunkčních fenotypů (Casey, Soliman a kol. 2010). Navzdory omezením přenosu lidského chování na zvířata studie využívající geneticky modifikované myší modely pro klíčové DA geny, včetně COMT a DA Geny receptorů prokázaly podobné kognitivní a behaviorální účinky podobně jako u lidí (přehled viz (Casey, Soliman a kol. 2010)). Je tedy možné, že genové účinky na mozek by také vykazovaly důležité podobnosti napříč druhy. Kromě toho mají vývojové zvířecí modely výhodu kratších životností a přísnější kontroly životního prostředí.

Dalším způsobem, jak zlepšit spolehlivost při zobrazovacím výzkumu, je použít velikosti vzorků, které umožňují detekovat malé až střední efekty. Počáteční zprávy naznačují, že relativní blízkost mozkové funkce k genotypu může umožnit pozorování genových účinků u méně účastníků než typické behaviorální studie. Například,Munafo a kol. (2008) provedl metaanalýzu studií, které uváděly asociace mezi polymorfismem VNTR v genu pro transportér serotoninu (5-HTTLPR) a aktivaci amygdaly a navrhl, že zobrazovací genetická studie bude vyžadovat celkový vzorek asi 70 účastníků, aby bylo dosaženo .8 síly pro alfa sílu .05. Za předpokladu relativně rovnoměrného rozdělení alel by to mělo za následek přibližně 30 – 35 účastníků na skupinu. Podobně další navrhli, že pro obecné studie fMRI jsou nezbytné velikosti vzorků více než 25 subjektů v každé skupině, aby byla zajištěna dostatečná spolehlivost (Thirion, Pinel a kol. 2007). Metaanalýzy pro stanovení velikosti efektů předchozích studií zobrazovací genetiky a ideální velikosti vzorků pro budoucí studie jsou zaručeny pro studium polymorfismů DA-genu (Munafo, Bowes a kol. 2005; Barnett, Scoriels a kol. 2008). Je však také důležité mít na paměti, že metaanalýzy bývají zkreslené, protože studie s nulovými nálezy nejsou obecně publikovány. Je pravděpodobné, že se bude muset zvětšit velikost vzorku, aby se replikovaly předchozí nálezy a aby se vytvořilo přesné vyhodnocení velikosti účinků různých polymorfismů.

Přejít na:

Shrnutí / závěry

Neschopnost důsledně kontrolovat chování souběžně se zvýšeným vyhledáváním pocitů přetrvává v dospívání, což vede ke zvýšení rizikového chování. Ačkoli tato chování mohou být zprostředkována nebiologickými faktory, musíme charakterizovat biologické mechanismy, které řídí vývoj, abychom lépe porozuměli jejich důsledkům. Důkazy ukazují na zdlouhavý vývoj mozkových systémů včetně PFC a striata v dětství a dospívání. Tyto systémy podporují motivačně řízené chování a mohou přispět ke zranitelnostem při vzniku psychopatologie. PFC a striatum podporují motivační chování prostřednictvím své jedinečné propojitelnosti, která je modulována funkcí DA. Dostupnost a signalizace DA je během adolescentního období zvýšena a může podporovat adaptační hledání novinek s cílem získat dovednosti, které podporují přežití dospělých. Přehnané hladiny DA v striatu a PFC v adolescenci však mohou vést ke zvýšené citlivosti na odměny spojené se špatnou výkonnou regulací chování řízeného impulsy, čímž se zvyšuje zranitelnost rizikového chování. Navzdory obecným vzorcům maturační změny u DA existuje velká variabilita v adolescentním chování, která vyvolává otázky o biologických mechanismech, které jsou základem této proměnlivosti, což je řada výzkumů, které je třeba prozkoumat. Genová exprese je jedním z primárních zdrojů variability, která působí prostřednictvím buněčných a systémových nervových procesů a vytváří komplexní jevy, které se projevují ve behaviorálních funkcích a dysfunkcích. Většina dosud zobrazovaného genetického výzkumu se zaměřila na rozdíly mezi genotypy v dospělosti nebo v diskrétních věkových skupinách, a to navzdory rostoucím důkazům, že mozkové systémy se po celou dobu života reorganizují a že genové účinky se pravděpodobně projevují různě v různých stádiích. Identifikace povahy těchto měnících se trajektorií bude pro studium mozku více informativní než měření statických rozdílů ve věkových skupinách. Omezený vývojový zobrazovací genetický výzkum (tj.Dumontheil, Roggeman et al. 2011) navrhl, že směr genových účinků na mozkové funkce se může měnit v průběhu vývoje, jak se mozkové systémy reorganizují. Budoucí zobrazovací genetická práce by měla studovat genové účinky napříč vývojem (a délkou života), ideálně podélně. To může mít silné důsledky pro pochopení neurobiologie zvýšeného riskování během dospívání, rozpoznání zranitelnosti pro vznik psychopatologie, rozvoj léčby specifické pro věk a identifikaci jednotlivých cest, které vedou k behaviorálním výsledkům v dospělosti.

Přednosti

  • Frontostriatální systémy, které jsou základem motivovaného chování, jsou v dospívání nezralé
  • Dopaminový systém prochází významnou reorganizací během dospívání
  • Zobrazovací genetika může být použita ke studiu biologického základu variability ve funkci mozku
  • Zobrazovací genetika může být cenná pro studium vlivu dopaminu v dospívání

Přejít na:

Poznámky pod čarou

Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.

Přejít na:

Seznam referencí

  1. Aarts E, Roelofs A, et al. Striatální dopamin zprostředkuje rozhraní mezi motivační a kognitivní kontrolou u lidí: důkaz z genetického zobrazování. Neuropsychofarmakologie. 2010; 35 (9): 1943 – 1951. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  2. Adriani W, Chiarotti F, et al. Zvýšené hledání novosti a zvláštní senzibilizace d-amfetaminem u periadolescentních myší ve srovnání s dospělými myšmi. Behav Neurosci. 1998; 112 (5): 1152 – 1166. [PubMed]
  3. Adriani W, Laviola G. Unikátní hormonální a behaviorální hyporeaktivita jak na vynucené novinky, tak na d-amfetamin u periadolescentních myší. Neurofarmakologie. 2000; 39 (2): 334 – 346. [PubMed]
  4. Alexander GE, DeLong MR, et al. Paralelní organizace funkčně segregovaných obvodů spojujících bazální ganglii a kůru. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357 – 381. [PubMed]
  5. Andersen SL. Trajektorie vývoje mozku: místo zranitelnosti nebo okno příležitosti? Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 3 – 18. [PubMed]
  6. Andersen SL, Thompson AP, et al. Pubertální změny v gonadálních hormonech nepodporují nadprodukci dospívajících dopaminových receptorů. Psychoneuroendokrinologie. 2002; 27 (6): 683 – 691. [PubMed]
  7. Andersen SL, Thompson AT, et al. Prořezávání dopaminového receptoru v prefrontální kůře během periadolescentního období u potkanů. Synapse. 2000; 37 (2): 167 – 169. [PubMed]
  8. Anderson SA, Classey JD, et al. Synchronní vývoj pyramidálních neuronových dendritických páteří a parvalbuminově imunoreaktivních lustrových neuronových axonových terminálů ve vrstvě III opičí prefrontální kůry. Neurovědy. 1995; 67 (1): 7 – 22. [PubMed]
  9. Apud JA, Mattay V, a kol. Tolkapon zlepšuje kognitivní a kortikální zpracování informací u normálních lidských subjektů. Neuropsychofarmakologie. 2007; 32 (5): 1011 – 1020. [PubMed]
  10. Arinami T, Gao M, et al. Se schizofrenií je spojen funkční polymorfismus v promotorové oblasti genu pro dopaminový D2 receptor. Lidská molekulární genetika. 1997; 6 (4): 577 – 582. [PubMed]
  11. Asghari V, Sanyal S, a kol. Modulace hladin intracelulárního cyklického AMP různými variantami receptoru lidského dopaminu D4. Neurochemický žurnál. 1995; 65 (3): 1157 – 1165. [PubMed]
  12. Badanich KA, Adler KJ, et al. Dospívající se liší od dospělých v kokainovém kondicionovaném preferenčním místě a kokainem indukovaném dopaminu v nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550 (1 – 3): 95 – 106. [PubMed]
  13. Barnett JH, Scoriels L, et al. Metaanalýza kognitivních účinků polymorfismu katechol-Omethyltransferázy Val158 / 108Met. Biol Psychiatry. 2008; 64 (2): 137 – 144. [PubMed]
  14. Bedard AC, Schulz KP, et al. Varianta transportního genu dopaminu moduluje aktivaci striata u mládeže s ADHD. Neuroimage. 2010; 53 (3): 935 – 942. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  15. Benes FM, Taylor JB, et al. Konvergence a plasticita monoaminergních systémů v mediální prefrontální kůře v postnatálním období: důsledky pro vývoj psychopatologie. Cereb Cortex. 2000; 10 (10): 1014 – 1027. [PubMed]
  16. Benes FM, Turtle M, et al. K myelinaci klíčové reléové zóny v hippocampální formaci dochází v lidském mozku během dětství, dospívání a dospělosti. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (6): 477 – 484. [PubMed]
  17. Bertolino A, Blasi G, et al. Aditivní účinky genetické variace v genech regulujících dopamin na pracovní kortikální aktivitu paměti v lidském mozku. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (15): 3918 – 3922. [PubMed]
  18. Bertolino A, Di GA, et al. Epistáza mezi geny regulujícími dopamin identifikuje nelineární odpověď lidského hippocampu během paměťových úkolů. Biol Psychiatry. 2008; 64 (3): 226 – 234. [PubMed]
  19. Bigos KL, Hariri AR. Neuroimaging: technologie na rozhraní genů, mozku a chování. Neuroimaging Clin.N.Am. 2007; 17 (4): 459 – 467. viii. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  20. Bilder RM, Volavka J, et al. Neurocognitivní koreláty polymorfismu COMT Val (158) Met v chronické schizofrénii. Biol Psychiatry. 2002; 52 (7): 701 – 707. [PubMed]
  21. Bjork JM, Knutson B, et al. Incentivně vyvolaná aktivace mozku u dospívajících: podobnosti a rozdíly od mladých dospělých. J Neurosci. 2004; 24 (8): 1793 – 1802. [PubMed]
  22. Bjork JM, Smith AR, et al. Adolescenti, dospělí a odměny: porovnání motivačního náboru neurocircuitry pomocí fMRI. PLoS.One. 2010; 5 (7): e11440. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  23. Blakemore SJ, Robbins TW. Rozhodování v mozku dospívajících. Nat Neurosci. 2012; 15 (9): 1184 – 1191. [PubMed]
  24. Braet W, Johnson KA, et al. Aktivace fMRI během inhibice odezvy a zpracování chyb: role genu DAT1 u typicky vyvíjejících se adolescentů a těch, kterým byla diagnostikována ADHD. Neuropsychologia. 2011; 49 (7): 1641 – 1650. [PubMed]
  25. Brenhouse HC, Andersen SL. Opožděné vymírání a silnější znovunastolení kokainu podmíněné místo u dospívajících krys ve srovnání s dospělými. Behav Neurosci. 2008; 122 (2): 460 – 465. [PubMed]
  26. Brenhouse HC, Sonntag KC, a kol. Přechodná exprese dopaminového receptoru D1 na neuronech projekce prefrontální kůry: vztah ke zvýšenému motivačnímu významu drogových naráz v adolescenci. J Neurosci. 2008; 28 (10): 2375 – 2382. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  27. Brown SM, Hariri AR. Neuroimagingové studie polymorfismů serotoninových genů: zkoumání souhry genů, mozku a chování. Cogn Affect.Behav.Neurosci. 2006; 6 (1): 44 – 52. [PubMed]
  28. Cagniard B, Balsam PD, et al. Myši s chronicky zvýšeným dopaminem vykazují zvýšenou motivaci, ale ne učení, za odměnu za jídlo. Neuropsychofarmakologie: oficiální publikace American College of Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362 – 1370. [PubMed]
  29. Cagniard B, Beeler JA, et al. Dopamin škáluje výkon při absenci nového učení. Neuron. 2006; 51 (5): 541 – 547. [PubMed]
  30. Camara E, Kramer UM, et al. Účinky dopaminových genotypů COMT (Val108 / 158Met) a DRD4 (SNP-521) na mozkové aktivace související s valencí a velikostí odměn. Mozková kůra. 2010; 20 (8): 1985 – 1996. [PubMed]
  31. Cao J, Lotfipour S, et al. Dospívající zrání nervových mechanismů citlivých na kokain. Neuropsychofarmakologie. 2007; 32 (11): 2279 – 2289. [PubMed]
  32. Casey BJ, Getz S, et al. Dospívající mozek. Dev Rev. 2008; 28 (1): 62 – 77. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  33. Casey BJ, Soliman F, et al. Zobrazovací genetika a vývoj: výzvy a přísliby. Hum.Brain Mapp. 2010; 31 (6): 838 – 851. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  34. Centonze D, Grande C, et al. Podtypy receptorů zapojené do presynaptických a postsynaptických účinků dopaminu na striatálních interneuronech. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2003; 23 (15): 6245 – 6254. [PubMed]
  35. Cepeda C, Levine MS. Interakce dopaminového a N-methyl-D-aspartátového receptoru v neostrii. Dev Neurosci. 1998; 20 (1): 1 – 18. [PubMed]
  36. Chambers RA, Taylor JR, et al. Vývojová neurocircuitry motivace v dospívání: kritické období zranitelnosti závislosti. Am J Psychiatry. 2003; 160 (6): 1041 – 1052. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  37. Chen J, Lipska BK, et al. Funkční analýza genetické variace v katechol-Omethyltransferase (COMT): účinky na mRNA, protein a enzymatickou aktivitu v mozku postmortem. American Journal of Human Genetics. 2004; 75 (5): 807 – 821. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  38. Cohen MX, Young J, et al. Individuální rozdíly ve extraverzi a dopaminové genetice předpovídají reakce na nervové odměny. Výzkum mozku. Kognitivní výzkum mozku. 2005; 25 (3): 851 – 861. [PubMed]
  39. Congdon E, Constable RT, et al. Vliv změn SLC6A3 a COMT na nervovou aktivaci během inhibice odpovědi. Biologická psychologie. 2009; 81 (3): 144 – 152. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  40. Congdon E, Lesch KP, et al. Analýza polymorfismů DRD4 a DAT a inhibice chování u zdravých dospělých: důsledky pro impulsivitu. Americký časopis lékařské genetiky. Část B, Neuropsychiatrická genetika: oficiální publikace Mezinárodní společnosti psychiatrické genetiky. 2008; 147B (1): 27 – 32. [PubMed]
  41. Cools R. Úloha dopaminu v motivační a kognitivní kontrole chování. Neuro vědec. 2008; 14 (4): 381 – 395. [PubMed]
  42. Cools R, D'Esposito M. Dopaminové akce ve tvaru obráceného u na lidskou pracovní paměť a kognitivní kontrolu. Biol psychiatrie. 2011; 69 (12): e113 – e125. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  43. Cools R, Frank MJ, et al. Striatální dopamin předpovídá výsledné reverzní učení a jeho citlivost na podávání dopaminergních léčiv. Journal of Neuroscience. 2009; 29 (5): 1538 – 1543. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  44. Cormier F, Muellner J a kol. Genetika poruch kontroly impulzů u Parkinsonovy choroby. J Neural Transm. 2013; 120 (4): 665–671. [PubMed]
  45. Coulter CL, Happe HK, et al. Postnatální vývoj dopaminového transportéru: kvantitativní autoradiografická studie. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92 (2): 172 – 181. [PubMed]
  46. Dahl RE. Vývoj mozku u dospívajících: období zranitelností a příležitostí. Proslov. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 1 – 22. [PubMed]
  47. Depue RA, Collins PF. Neurobiologie struktury osobnosti: dopamin, usnadnění motivační motivace a extraverze. Behaviorální a mozkové vědy. 1999; 22 (3): 491 – 517. diskuse 518 – 469. [PubMed]
  48. Di Martino A, Scheres A, et al. Funkční konektivita lidského striata: studie klidového stavu FMRI. Mozková kůra. 2008; 18 (12): 2735 – 2747. [PubMed]
  49. Diamond A, Briand L, et al. Genetická a neurochemická modulace prefrontálních kognitivních funkcí u dětí. Am.J.Psychiatry. 2004; 161 (1): 125 – 132. [PubMed]
  50. Doremus TL, Brunell SC, et al. Anxiogenní účinky při vysazení z akutního ethanolu u dospívajících a dospělých potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75 (2): 411 – 418. [PubMed]
  51. Drabant EM, Hariri AR, et al. Katechol O-methyltransferáza val158met genotyp a nervové mechanismy související s afektivním vzrušením a regulací. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (12): 1396 – 1406. [PubMed]
  52. Dreher JC, Kohn P, et al. Variace v dopaminových genech ovlivňují citlivost systému lidské odměny. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106 (2): 617 – 622. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  53. Dumontheil I, Roggeman C, et al. Vliv genotypu COMT na změny pracovní paměti a mozkové aktivity během vývoje. Biol Psychiatry. 2011 [PubMed]
  54. Durstewitz D, Seamans JK. Výpočtová role dopaminových D1 receptorů v pracovní paměti. Neuronové sítě: oficiální časopis Mezinárodní společnosti neuronových sítí. 2002; 15 (4 – 6): 561 – 572. [PubMed]
  55. Durstewitz D, Seamans JK, et al. Dopaminem zprostředkovaná stabilizace zpoždění v síťovém modelu prefrontální kůry. Žurnál neurofyziologie. 2000; 83 (3): 1733 – 1750. [PubMed]
  56. Durston S, Davidson MC, et al. Posun od difúzní k fokální kortikální činnosti s vývojem. Dev Sci. 2006; 9 (1): 1 – 8. [PubMed]
  57. Durston S, Fossella JA, et al. Genotyp dopaminového transportéru představuje rodinné riziko poruchy pozornosti / hyperaktivity prostřednictvím striatální aktivace. J Am Acad Dětská dospívající psychiatrie. 2008; 47 (1): 61 – 67. [PubMed]
  58. Egan MF, Goldberg TE, et al. Účinek genotypu COMT Val108 / 158 Met na funkci frontálního laloku a riziko schizofrenie. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (12): 6917 – 6922. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  59. Eley TC, Lichtenstein P, et al. Dlouhodobá behaviorální genetická analýza etiologie agresivního a neagresivního antisociálního chování. Dev.Psychopathol. 2003; 15 (2): 383 – 402. [PubMed]
  60. Enoch MA, Schuckit MA, et al. Genetika alkoholismu s využitím přechodných fenotypů. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27 (2): 169 – 176. [PubMed]
  61. Erickson SL, Lewis DA. Postnatální vývoj imunoreaktivních axonových terminálů parvalbuminu a GABA v prefrontální kůře opic. J.Comp Neurol. 2002; 448 (2): 186 – 202. [PubMed]
  62. Ernst M, Daniele T, et al. Nové pohledy na chování motivované adolescenty: pozornost a kondice. Vývojová kognitivní neurovědy. 2011; 1 (4): 377 – 389. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  63. Ernst M, Fudge JL. Vývojový neurobiologický model motivovaného chování: anatomie, konektivita a ontogeneze triadických uzlů. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 367 – 382. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  64. Ernst M, Nelson EE, a kol. Amygdala a nucleus accumbens v odezvě na příjem a opomenutí zisků u dospělých a dospívajících. Neuroimage. 2005; 25 (4): 1279 – 1291. [PubMed]
  65. Ernst M, Pine DS, et al. Triadický model neurobiologie motivovaného chování v dospívání. Psychol Med. 2006; 36 (3): 299 – 312. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  66. Fair DA, Cohen AL a kol. Sítě funkčních mozků se vyvíjejí z „místní distribuované organizace“. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  67. Falkner FT, Tanner JM. Lidský růst: komplexní pojednání. New York: Plenum Press; 1986.
  68. Farde L, Halldin C, et al. Analýza PET subtypů lidského dopaminového receptoru pomocí 11C-SCH 23390 a 11C-raclopridu. Psychofarmakologie (Berl) 1987; 92 (3): 278 – 284. [PubMed]
  69. Fisher PM, Munoz KE, et al. Identifikace neurogenetických cest rizika psychopatologie. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008; 148 (2): 147 – 153. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  70. Flint J, Munafo MR. Koncept endofenotypu v psychiatrické genetice. Psychol Med. 2007; 37 (2): 163 – 180. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  71. Floresco SB, West AR, et al. Aferentní modulace dopaminu neuronového odpalování diferencovaně reguluje tonický a fázový přenos dopaminu. Nat Neurosci. 2003; 6 (9): 968 – 973. [PubMed]
  72. Forbes EE, Brown SM, et al. Genetická variabilita složek dopaminové neurotransmise ovlivňuje ventrální striatální reaktivitu spojenou s impulzivitou. Mol.Psychiatry. 2009; 14 (1): 60 – 70. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  73. Fouriezos G, Hansson P, et al. Neurolepticky indukovaný atenuace odměny za stimulaci mozku u potkanů. J.Comp Physiol Psychol. 1978; 92 (4): 661 – 671. [PubMed]
  74. Frank MJ, Hutchison K. Genetické příspěvky k rozhodnutím založeným na vyhýbání se: polymorfismy striatálních receptorů D2. Neurovědy. 2009; 164 (1): 131 – 140. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  75. Frantz KJ, O'Dell LE a kol. Behaviorální a neurochemické reakce na kokain u periadolescentních a dospělých potkanů. Neuropsychofarmakologie. 2007; 32 (3): 625–637. [PubMed]
  76. Fuke S, Suo S, et al. Polymorfismus VNTR genu pro lidský dopaminový transportér (DAT1) ovlivňuje genovou expresi. Farmakogenomika. 2001; 1 (2): 152 – 156. [PubMed]
  77. Galineau L, Kodas E, a kol. Ontogeneze dopaminových a serotoninových transportérů v mozku potkana: autoradiografická studie. Neurosci Lett. 2004; 363 (3): 266 – 271. [PubMed]
  78. Galvan A, Hare TA, et al. Dřívější vývoj accumbens vzhledem k orbitofrontální kůře by mohl být základem rizikového chování u dospívajících. J Neurosci. 2006; 26 (25): 6885 – 6892. [PubMed]
  79. Garcia-Garcia M, Barcelo F, et al. Role dopaminového transportéru DAT1 na nervové koreláty kognitivní flexibility. European Journal of Neuroscience. 2010; 31 (4): 754 – 760. [PubMed]
  80. Geier CF, Luna B. Zrání motivačního zpracování a kognitivní kontroly. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009; 93 (3): 212 – 221. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  81. Giedd JN, Blumenthal J, et al. Vývoj mozku během dětství a dospívání: longitudinální MRI studie. Nat Neurosci. 1999; 2 (10): 861 – 863. [PubMed]
  82. Gilsbach S, Neufang S, a kol. Účinky genotypu DRD4 na neuronové sítě spojené s výkonnými funkcemi u dětí a dospívajících. Vývojová kognitivní neurovědy. 2012; 2 (4): 417 – 427. [PubMed]
  83. Goldberg TE, Egan MF, et al. Výkonné podprocesy v pracovní paměti: vztah ke katechol-O-methyltransferáze Val158Met genotypu a schizofrenie. Arch.Gen.Psychiatry. 2003; 60 (9): 889 – 896. [PubMed]
  84. Goldman-Rakic ​​PS. Paralelní systémy v mozkové kůře: topografie poznání. In: Arbib MA, Robinson JA, editoři. Přirozené a umělé paralelní výpočty. New York: MIT Press; 1990. str. 155 – 176.
  85. Goldman-Rakic ​​PS, Brown RM. Postnatální vývoj obsahu a syntézy monoaminu v mozkové kůře opic rhesus. Brain Res Brain Res Rev. 1982; 256 (3): 339 – 349. [PubMed]
  86. Goto Y, Grace AA. Dopaminově závislé interakce mezi limbickou a prefrontální kortikální plasticitou v jádru accumbens: narušení senzibilizací kokainu. Neuron. 2005; 47 (2): 255 – 266. [PubMed]
  87. Grace AA, Floresco SB, et al. Regulace palby dopaminergních neuronů a kontrola chování zaměřeného na cíl. Trendy Neurosci. 2007; 30 (5): 220 – 227. [PubMed]
  88. Hariri AR, Lewis DA. Genetika a budoucnost klinické psychiatrie. Am.J.Psychiatry. 2006; 163 (10): 1676 – 1678. [PubMed]
  89. Hariri AR, Weinberger DR. Zobrazovací genomika. Br.Med.Bull. 2003; 65: 259 – 270. [PubMed]
  90. Haycock JW, Becker L, et al. Výrazný rozdíl mezi změnami dopaminu a jinými presynaptickými dopaminergními markery v lidském striatu souvisejícím s věkem. Neurochemický žurnál. 2003; 87 (3): 574 – 585. [PubMed]
  91. Hedner T, Iversen K, et al. Mechanismy centrální GABA během postnatálního vývoje u potkanů: neurochemické vlastnosti. J Neural Transm. 1984; 59 (2): 105 – 118. [PubMed]
  92. Hong J, Shu-Leong H, a kol. Distribuce exprese katechol-O-methyltransferázy v lidském centrálním nervovém systému. Neuroreport. 1998; 9 (12): 2861 – 2864. [PubMed]
  93. Huttenlocher PR. Morfometrické studium vývoje mozkové kůry člověka. Neuropsychologia. 1990; 28 (6): 517 – 527. [PubMed]
  94. Hwang K, Velanova K, a kol. Posílení front-kognitivních řídících sítí shora dolů, které jsou základem pro vývoj inhibiční kontroly: studie funkční konektivity zobrazující funkční magnetickou rezonanci. J Neurosci. 2010; 30 (46): 15535 – 15545. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  95. Jaber M, Bloch B, et al. Behaviorální, buněčné a molekulární důsledky inaktivace transportního genu dopaminu. CR Seances Soc Biol Fil. 1998; 192 (6): 1127 – 1137. [PubMed]
  96. Jernigan TL, Trauner DA, et al. Zrání lidského mozku pozorované in vivo během dospívání. Mozek. 1991; 114 (PA 5): 2037 – 2049. [PubMed]
  97. Karayiorgou M, Altemus M, et al. Genotyp určující nízkou aktivitu katechol-Omethyltransferázy jako rizikový faktor pro obsedantně-kompulzivní poruchu. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94 (9): 4572 – 4575. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  98. Kendler KS, Neale MC. Endofenotyp: koncepční analýza. Molekulární psychiatrie. 2010; 15 (8): 789 – 797. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  99. Kereszturi E, Kiraly O, et al. Žádný přímý účinek polymorfismu C / T-521 v promotoru genu pro lidský dopaminový D4 na transkripční aktivitu. Molekulární biologie BMC. 2006; 7: 18. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  100. Kirsch P, Reuter M, et al. Interakce zobrazovacích genů a látek: účinek polymorfismu DRD2 TaqIA a dopaminového agonisty bromokriptinu na aktivaci mozku během očekávání odměny. Neurosci Lett. 2006; 405 (3): 196 – 201. [PubMed]
  101. Lambe EK, Krimer LS, a kol. Diferenciální postnatální vývoj vstupů katecholaminu a serotoninu do identifikovaných neuronů v prefrontální kůře makaků rhesus. Journal of Neuroscience. 2000; 20 (23): 8780 – 8787. [PubMed]
  102. Laviola G, Adriani W, et al. Psychobiologické rizikové faktory zranitelnosti vůči psychostimulanciam u dospívajících a zvířecích modelů. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23 (7): 993 – 1010. [PubMed]
  103. Laviola G, Macri S, a kol. Rizikové chování u dospívajících myší: psychobiologické determinanty a časný epigenetický vliv. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 19 – 31. [PubMed]
  104. Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic dopaminergic network: funkční a regulační role. Fyziologické recenze. 1991; 71 (1): 155 – 234. [PubMed]
  105. Lee SS, Lahey BB, et al. Asociace genového transportéru dopaminu s poruchami poruch chování v osmileté longitudinální studii dětí a dospívajících. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007; 144B (3): 310 – 317. [PubMed]
  106. Levin ED, Rezvani AH, et al. Samostatné podávání nikotinu u dospívajících bylo modelováno u samic potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2003; 169 (2): 141 – 149. [PubMed]
  107. Lewis DA. Vývoj prefrontální kůry během dospívání: vhled do zranitelných nervových obvodů u schizofrenie. Neuropsychofarmakologie. 1997; 16 (6): 385 – 398. [PubMed]
  108. Lewis DA, Gonzalez-Burgos G. Vnitřní excitační spojení v prefrontální kůře a patofyziologie schizofrenie. Brain Res Bull. 2000; 52 (5): 309 – 317. [PubMed]
  109. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, et al. Synchronizovaná nadprodukce neurotransmiterových receptorů v různých oblastech mozkové kůry primátů. Proc Natl Acad Sci USA A. 1991; 88 (22): 10218 – 10221. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  110. Lidow MS, Rakic ​​P. Plánování exprese monoaminergních neurotransmiterových receptorů v neokortexu primátů během postnatálního vývoje. Cereb Cortex. 1992; 2 (5): 401 – 416. [PubMed]
  111. Liston C, Watts R, et al. Frontostriatální mikrostruktura moduluje efektivní nábor kognitivní kontroly. Mozková kůra. 2006; 16 (4): 553 – 560. [PubMed]
  112. Logothetis NK, Pauls M JA, et al. Neurofyziologické zkoumání základu signálu fMRI. Příroda. 2001; 412: 150 – 157. [PubMed]
  113. Luciana M, Wahlstrom D, et al. Dopaminergní modulace motivační motivace v adolescenci: změny v signalizaci související s věkem, individuální rozdíly a důsledky pro rozvoj samoregulace. Dev Psychol. 2012; 48 (3): 844 – 861. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  114. Malhotra AK, Kestler LJ, et al. Funkční polymorfismus v genu COMT a výkon při testu prefrontální kognice. Am.J.Psychiatry. 2002; 159 (4): 652 – 654. [PubMed]
  115. Mathews IZ, McCormick CM. Samice a samci potkanů ​​v pozdní adolescenci se liší od dospělých v amfetaminem indukované lokomotorické aktivitě, ale ne na preferovaném místě preferují amfetamin. Behav Pharmacol. 2007; 18 (7): 641 – 650. [PubMed]
  116. Matsumoto M, Weickert CS, et al. Exprese katechol O-methyltransferázy mRNA v mozku člověka a potkana: důkaz o roli v kortikální neuronální funkci. Neurovědy. 2003; 116 (1): 127 – 137. [PubMed]
  117. Mattay VS, Goldberg TE, et al. Katechol O-methyltransferáza val158-met genotyp a individuální variace v mozkové odpovědi na amfetamin. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003; 100 (10): 6186 – 6191. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  118. McCutcheon JE, White FJ, et al. Individuální rozdíly v neuroadaptacích dopaminových buněk po samopodání kokainu. Biol Psychiatry. 2009; 66 (8): 801 – 803. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  119. Mechelli A, Tognin S, a kol. Genetická zranitelnost vůči afektivní psychopatologii v dětství: kombinovaná morfometrie založená na voxelu a funkční zobrazovací studie magnetické rezonance. Biol Psychiatry. 2009; 66 (3): 231 – 237. [PubMed]
  120. Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, et al. Dopamin midaminu a prefrontální funkce u člověka: interakce a modulace genotypem COMT. Nat.Neurosci. 2005; 8 (5): 594 – 596. [PubMed]
  121. Mill J, Asherson P a kol. Exprese dopaminového transportního genu je regulována 3 'UTR VNTR: Důkazy z mozku a lymfocytů pomocí kvantitativní RT-PCR. Am J Med Genet. 2002; 114 (8): 975–979. [PubMed]
  122. Moll GH, Mehnert C, a kol. Změny v hustotě presynaptických monoaminových transportérů v různých oblastech mozku potkana od raného mladistvého života do pozdní dospělosti spojené s věkem. Výzkum mozku. Vývojový výzkum mozku. 2000; 119 (2): 251 – 257. [PubMed]
  123. Montague DM, Lawler CP, et al. Vývojová regulace dopaminového D1 receptoru v lidském kaudátu a putamenu. Neuropsychofarmakologie. 1999; 21 (5): 641 – 649. [PubMed]
  124. Munafo MR, Bowes L, et al. Nedostatek asociace genu COMT (Val158 / 108 Met) a schizofrenie: metaanalýza studií případových kontrol. Mol.Psychiatry. 2005; 10 (8): 765 – 770. [PubMed]
  125. Munafo MR, Brown SM, et al. Genotyp sérotoninového transportéru (5-HTTLPR) a aktivace amygdaly: metaanalýza. Biol Psychiatry. 2008; 63 (9): 852 – 857. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  126. Nelson EE, Leibenluft E, et al. Sociální re-orientace adolescence: neurovědní pohled na proces a jeho vztah k psychopatologii. Psychol Med. 2005; 35 (2): 163 – 174. [PubMed]
  127. Nemoda Z, Szekely A, et al. Psychopatologické aspekty polymorfismů dopaminergních genů v adolescenci a mladé dospělosti. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1665 – 1686. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  128. Nikolova YS, Ferrell RE, et al. Multilokusový genetický profil pro signalizaci dopaminu předpovídá reaktivitu ventrálního striata. Neuropsychopharmacology: oficiální publikace americké vysoké školy neuropsychopharmacology. 2011; 36 (9): 1940 – 1947. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  129. Niv Y, Daw ND, et al. Tonický dopamin: náklady na příležitost a kontrolu intenzity reakce. Psychofarmakologie (Berl) 2007; 191 (3): 507 – 520. [PubMed]
  130. Noble EP. Gen DRD2 u psychiatrických a neurologických poruch a jeho fenotypy. Farmakogenomika. 2000; 1 (3): 309 – 333. [PubMed]
  131. O'Donnell P. Dospívající dospívání kortikálního dopaminu. Výzkum neurotoxicity. 2010; 18 (3–4): 306–312. [PubMed]
  132. Okuyama Y, Ishiguro H, et al. Genetický polymorfismus v promotorové oblasti DRD4 spojený s expresí a schizofrenií. Biochemické a biofyzikální výzkumné komunikace. 1999; 258 (2): 292 – 295. [PubMed]
  133. Padmanabhan A. Vývojové změny ve funkci mozku, které jsou základem vlivu zpracování odměn na inhibiční kontrolu. Vývojová kognitivní neurovědy. 2011 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  134. Paloyelis Y, Mehta MA, et al. Striatální citlivost při zpracování odměny u poruchy pozornosti / hyperaktivity. J Am Acad Dětská dospívající psychiatrie. 2012; 51 (7): 722 – 732. e729. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  135. Paus T. Mapování zrání mozku a kognitivního vývoje během dospívání. Trendy Cogn Sci. 2005; 9 (2): 60 – 68. [PubMed]
  136. Paus T, Keshavan M, et al. Proč se během dospívání objevuje mnoho psychiatrických poruch? Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (12): 947 – 957. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  137. Pecina M, Mickey BJ, et al. Polymorfismy DRD2 modulují zpracování odměn a emocí, dopaminovou neurotransmise a otevřenost vůči zážitkům. Kůra; časopis věnovaný studiu nervového systému a chování. 2012 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  138. Perez-Edgar K, Hardee JE, et al. DRD4 a striatální modulace vazby mezi dětskou chováním a adolescentní úzkostí. Sociální kognitivní a afektivní neurovědy. 2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  139. Pfefferbaum A, Mathalon DH, et al. Kvantitativní studie magnetické rezonance zobrazující změny morfologie mozku od dětství do pozdní dospělosti. Archivy neurologie. 1994; 51 (9): 874 – 887. [PubMed]
  140. Philpot RM, Wecker L, et al. Opakovaná expozice ethanolu během dospívání mění vývojovou trajektorii dopaminergní produkce z jádra accumbens septi. Mezinárodní žurnál vývojové neurovědy: oficiální žurnál Mezinárodní společnosti pro vývojovou neurovědu. 2009; 27 (8): 805 – 815. [PubMed]
  141. Pijnenburg AJ, Honig WM, et al. Další zkoumání účinků ergometrinu a dalších derivátů ergotu po injekci do jádra accumbens krysy. Archives internationales de farmakdynamie et de therapie. 1976; 222 (1): 103 – 115. [PubMed]
  142. Pine DS. Vývoj mozku a nástup poruch nálady. Seminář Neuropsychiatrie. 2002; 7 (4): 223 – 233. [PubMed]
  143. Plomin R, Haworth CM, et al. Časté poruchy jsou kvantitativní vlastnosti. Recenze přírody. Genetika. 2009; 10 (12): 872 – 878. [PubMed]
  144. Pohjalainen T, Nagren K a kol. 2'-lemující varianta dopaminového D5 receptoru, -141C Ins / Del, není spojena se sníženou hustotou dopaminového D2 receptoru in vivo. Farmakogenetika. 1999; 9 (4): 505–509. [PubMed]
  145. Postuma RB, Dagher A. Funkční konektivita bazálních ganglií založená na metaanalýze pozitronové emisní tomografie 126 a publikací o funkční magnetické rezonanci. Mozková kůra. 2006; 16 (10): 1508 – 1521. [PubMed]
  146. Rakic ​​P, Bourgeois JP, et al. Souběžná nadprodukce synapsí v různých oblastech mozkové kůry primátů. Věda. 1986; 232 (4747): 232 – 235. [PubMed]
  147. Raznahan A, Greenstein D, et al. Katechol-o-methyltransferáza (COMT) val158met polymorfismus a adolescentní kortikální vývoj u pacientů s dětskou schizofrenií, jejich nelidskými sourozenci a zdravými kontrolami. Neuroimage. 2011; 57 (4): 1517 – 1523. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  148. Robbins TW, Arnsten AF. Neuropsychofarmakologie fronty-exekutivní funkce: monoaminergní modulace. Annu Rev Neurosci. 2009; 32: 267 – 287. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  149. Romeo RD. Puberta: období organizačních a aktivačních účinků steroidních hormonů na neurobehaviourální vývoj. J.Neuroendocrinol. 2003; 15 (12): 1185 – 1192. [PubMed]
  150. Rosenberg DR, Lewis DA. Změny dopaminergní inervace prefrontální kůry opic během pozdního postnatálního vývoje: imunohistochemická studie tyrosinhydroxylázy. Biol Psychiatry. 1994; 36 (4): 272 – 277. [PubMed]
  151. Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatální zrání dopaminergní inervace opičí prefrontální a motorické kortiky: imunohistochemická analýza tyrosinhydroxylázy. Žurnál srovnávací neurologie. 1995; 358 (3): 383 – 400. [PubMed]
  152. Schoots O, Van Tol HH. Opakovací sekvence lidského dopaminového D4 receptoru modulují expresi. Farmakogenomický časopis. 2003; 3 (6): 343 – 348. [PubMed]
  153. Schultz W. Prediktivní signál odměny dopaminových neuronů. Žurnál neurofyziologie. 1998; 80 (1): 1 – 27. [PubMed]
  154. Schultz W. Získání formálního dopaminu a odměny. Neuron. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
  155. Seamans JK, Durstewitz D, et al. Dopaminová D1 / D5 receptorová modulace excitačních synaptických vstupů do prefrontálních kortexových neuronů vrstvy V. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (1): 301 – 306. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  156. Seamans JK, Yang CR. Hlavní rysy a mechanismy modulace dopaminu v prefrontální kůře. Prog Neurobiol. 2004; 74 (1): 1 – 58. [PubMed]
  157. Seeger G, Schloss P a kol. Polymorfismy markerových genů u hyperkinetické poruchy - prediktory klinické odpovědi na léčbu methylfenidátem? Neurosci Lett. 2001; 313 (1–2): 45–48. [PubMed]
  158. Seeman P, Bzowej NH, et al. Receptory dopaminu v lidském mozku u dětí a dospělých. Synapse. 1987; 1 (5): 399 – 404. [PubMed]
  159. Shaw P, Gornick M, a kol. Polymorfismy dopaminového D4 receptoru, klinický výsledek a kortikální struktura u poruchy pozornosti / hyperaktivity. Arch.Gen.Psychiatry. 2007; 64 (8): 921 – 931. [PubMed]
  160. Shram MJ, Funk D, a kol. Periadolescentní a dospělí krysy reagují odlišně v testech měřících odměňující a averzní účinky nikotinu. Psychofarmakologie (Berl) 2006; 186 (2): 201 – 208. [PubMed]
  161. Sisk CL, Zehr JL. Pubertální hormony organizují dospívající mozek a chování. Přední Neuroendocrinol. 2005; 26 (3 – 4): 163 – 174. [PubMed]
  162. Spear LP. Dospívající mozek a projevy chování související s věkem. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (4): 417 – 463. [PubMed]
  163. Spear LP. Účinky alkoholu na dospívající. Výzkum a zdraví v oblasti alkoholu: časopis Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismus. 2002; 26 (4): 287–291. [PubMed]
  164. Spear LP. Odměny, averze a vliv v adolescenci: vznikající konvergence napříč laboratorními údaji o zvířatech a lidech. Vývojová kognitivní neurovědy. 2011; 1 (4): 392 – 400. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  165. Spear LP, Brake SC. Periadolescence: chování závislé na věku a psychofarmakologická citlivost u potkanů. Dev Psychobiol. 1983; 16 (2): 83 – 109. [PubMed]
  166. Spear LP, Shalaby IA, et al. Chronické podávání haloperidolu během vývoje: behaviorální a psychofarmakologické účinky. Psychofarmakologie (Berl) 1980; 70 (1): 47 – 58. [PubMed]
  167. Steinberg L. Riskování v dospívání: jaké změny a proč? Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 51 – 58. [PubMed]
  168. Steinberg L, Cauffman E a kol. Jsou adolescenti méně dospělí než dospělí ?: Přístup nezletilých k potratům, trest smrti mladistvých a údajný „klopný chod“ APA. Jsem Psychol. 2009; 64 (7): 583–594. [PubMed]
  169. Stelzel C, Basten U, a kol. Frontostriatální zapojení do přepínání úkolů závisí na genetických rozdílech v hustotě receptoru d2. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2010; 30 (42): 14205 – 14212. [PubMed]
  170. Stevens MC, Pearlson GD, a kol. Změny v interakci klidových neuronových sítí od dospívání do dospělosti. Mapování lidského mozku. 2009; 30 (8): 2356 – 2366. [PubMed]
  171. Stice E, Dagher A. Genetická variabilita dopaminergní odměny u lidí. Forum Nutr. 2010; 63: 176 – 185. [PubMed]
  172. Stice E, Spoor S, et al. Vztah mezi obezitou a otupenou striatální reakcí na jídlo je zmírněn alel TaqIA A1. Věda. 2008; 322 (5900): 449 – 452. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  173. Stice E, Yokum S, et al. Odměna obvodových reakcí na jídlo předpovídá budoucí nárůst tělesné hmotnosti: zmírňující účinky DRD2 a DRD4. Neuroimage. 2010; 50 (4): 1618 – 1625. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  174. Stice E, Yokum S, et al. Multilokusový genetický kompozit odrážející dopaminovou signalizační kapacitu předpovídá odměnu obvodové odezvy. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2012; 32 (29): 10093 – 10100. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  175. Sturman DA, Moghaddam B. Neurobiologie dospívání: změny v mozkové architektuře, funkční dynamice a behaviorálních tendencích. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1704 – 1712. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  176. Tarazi FI, Tomasini EC, et al. Postnatální vývoj dopaminových a serotoninových transportérů u potkanů ​​caudate-putamen a nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998; 254 (1): 21 – 24. [PubMed]
  177. Teicher MH, Andersen SL, et al. Důkaz ořezávání dopaminových receptorů mezi adolescenci a dospělostí ve striatu, ale ne nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995; 89 (2): 167 – 172. [PubMed]
  178. Teicher MH, Barber NI, a kol. Vývojové rozdíly v reakci na akutní nigrostriatální a mezokortikoidní systém na haloperidol. Neuropsychofarmakologie. 1993; 9 (2): 147 – 156. [PubMed]
  179. Tekin S, Cummings JL. Frontální-subkortikální neuronální obvody a klinická neuropsychiatrie: aktualizace. Žurnál psychosomatického výzkumu. 2002; 53 (2): 647 – 654. [PubMed]
  180. Thirion B, Pinel P, et al. Analýza velké kohorty fMRI: Statistické a metodologické otázky pro skupinové analýzy. Neuroimage. 2007; 35 (1): 105 – 120. [PubMed]
  181. Thomason ME, Dougherty RF, a kol. Genotyp COMT ovlivňuje prefrontální dráhy bílé hmoty u dětí a adolescentů. Neuroimage. 2010; 53 (3): 926 – 934. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  182. Thomason ME, Waugh CE, et al. Genotyp COMT a klidová perfúze mozku u dětí. Neuroimage. 2009; 48 (1): 217 – 222. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  183. Tseng KY, O'Donnell P. Dopaminová modulace prefrontálních kortikálních interneuronů se mění během dospívání. Mozková kůra. 2007; 17 (5): 1235–1240. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  184. Tunbridge EM. Gen katechol-o-methyltransferázy, její regulace a polymorfismy. Int.Rev.Neurobiol. 2010; 95: 7 – 27. [PubMed]
  185. Tura E, Turner JA, et al. Multivariační analýzy naznačují genetické dopady na neurocircuitry u schizofrenie. Neuroreport. 2008; 19 (6): 603 – 607. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  186. van de Giessen EM, de Win MM, et al. Dostupnost striatálního dopaminového transportéru spojená s polymorfismy v dopaminovém transportním genu SLC6A3. J.Nucl.Med. 2009; 50 (1): 45 – 52. [PubMed]
  187. van der Schaaf ME, van Schouwenburg MR, et al. Stanovení dopaminové závislosti lidských striatálních signálů během učení o odměně a trestu. Mozková kůra. 2012 [PubMed]
  188. van Leijenhorst L, Moor BG, et al. Rizikové rozhodování dospívajících: Neurocognitivní rozvoj oblastí odměňování a kontroly. Neuroimage. 2010 [PubMed]
  189. Vandenbergh DJ, Persico AM, et al. Lidský gen pro dopaminový transportér (DAT1) mapuje chromozom 5p15.3 a zobrazuje VNTR. Genomika. 1992; 14 (4): 1104 – 1106. [PubMed]
  190. VanNess SH, Owens MJ, et al. Proměnný počet tandemových opakujících se prvků v DAT1 reguluje in vitro hustotu dopaminového transportéru. Genet BMC. 2005; 6: 55. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  191. Varlinskaya EI, Spear LP. Senzibilizace na sociální anxiolytické účinky ethanolu u dospívajících a dospělých krys Sprague-Dawley po opakované expozici ethanolu. Alkohol. 2010; 44 (1): 99 – 110. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  192. Wahlstrom D, Collins P, et al. Vývojové změny v dopaminové neurotransmise v dospívání: behaviorální implikace a problémy v hodnocení. Brain Cogn. 2010; 72 (1): 146 – 159. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  193. Wahlstrom D, White T a kol. Neurobehaviorální důkazy o změnách v aktivitě dopaminového systému během dospívání. Neurovědy a biobehaviorální recenze. 2010; 34 (5): 631–648. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  194. Walters JT, Owen MJ. Endofenotypy v psychiatrické genetice. Molekulární psychiatrie. 2007; 12 (10): 886 – 890. [PubMed]
  195. Weickert CS, Webster MJ, et al. Postnatální změny v dopaminergních markerech v lidské prefrontální kůře. Neurovědy. 2007; 144 (3): 1109 – 1119. [PubMed]
  196. Williams LM, Gatt JM a kol. Integrovaný model emocí, myšlení a seberegulace: aplikace na „paradox stárnutí. Journal of integrative neuroscience. 2008; 7 (3): 367–404. [PubMed]
  197. Wise RA. Dopamin, učení a motivace. Nat Rev Neurosci. 2004; 5 (6): 483 – 494. [PubMed]
  198. Yacubian J, Sommer T, et al. Interakce gen-gen spojená s citlivostí nervových odměn. Proc Natl Acad Sci USA A. 2007; 104 (19): 8125 – 8130. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  199. Yakovlev PI, Lecours AR. Regionální rozvoj mozku v raném životě. A. Minkowski. Oxford: Blackwell Scientific; 1967. Myelogenetické cykly regionální maturace mozku; str. 3 – 70.
  200. Yurgelun-Todd D. Emoční a kognitivní změny během dospívání. Curr Opin Neurobiol. 2007; 17 (2): 251 – 257. [PubMed]
  201. Zald DH, Cowan RL, a kol. Dostupnost dopaminového receptoru midbrainu je nepřímo spojena s rysy hledajícími novinky u lidí. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2008; 28 (53): 14372 – 14378. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  202. Zhang Y, Bertolino A, et al. Polymorfismy v lidském dopaminovém D2 receptorovém genu ovlivňují expresi genu, sestřih a neuronální aktivitu během pracovní paměti. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007; 104 (51): 20552 – 20557. [PMC bezplatný článek] [PubMed]