Vývojová neurocirkulace motivace v dospívání: kritická doba závislostí na závislostech (2003)

Am J Psychiatrie. 2003 červen; 160(6): 1041-1052.

PMCID: PMC2919168

R. Andrew Chambers, MD, Jane R. Taylor, Ph.D., a Marc N. Potenza, MD, Ph.D.

Abstraktní

Objektivní

Epidemiologické studie ukazují, že experimentování s návykovými drogami a nástup návykových poruch je primárně soustředěn v dospívání a mladé dospělosti. Autoři popisují základní a klinická data podporující dospívání neurodevelopmentu jako biologicky kritické období větší zranitelnosti při experimentování s látkami a získávání poruch užívání návykových látek.

Metoda

Autoři zhodnotili nedávnou literaturu týkající se základní motivace, impulzivity a závislosti na neurocircuitech se zaměřením na studie zkoumající vývoj neurodet.

výsledky

Dospívající neurodevelopment se vyskytuje v mozkových oblastech spojených s motivací, impulzivitou a závislostí. Adolescentní impulzivita a / nebo hledání novosti jako přechodné rysy chování lze částečně vysvětlit maturačními změnami frontálních kortikálních a subkortikálních monoaminergních systémů. Tyto vývojové procesy mohou s výhodou podporovat učení zaměřené na adaptaci na dospělé role, ale mohou také zvyšovat zranitelnost vůči návykovým účinkům drog.

Závěry

Zkoumání vývojových změn v neurocircuitech zapojených do řízení impulzů má významné důsledky pro porozumění chování adolescentů, zranitelnosti závislostí a prevenci závislosti v dospívání a dospělosti.

Poruchy užívání látek jsou hlavní příčinou lékařské morbidity, mortality a výdajů na zdraví ve Spojených státech (1). Regionální dostupnost látek a sociální trendy ovlivňují prevalenci poruch specifické užívání návykových látek (2). Tři hlavní pozorování naznačují, že vývojová období adolescence a rané dospělosti jsou primární koreláty užívání návykových látek a poruch užívání návykových látek, které fungují napříč kulturními trendy a látkami. Zaprvé, adolescenti a mladí dospělí obvykle vykazují vyšší míru experimentálního užívání a poruch užívání návykových látek než starší dospělí, jak naznačují studie obecné populace zahrnující dvě poslední dekády as použitím alternativních diagnostických kritérií (3-5). Za druhé, návykové poruchy zjištěné u dospělých se nejčastěji vyskytují v období dospívání nebo mladé dospělosti (6, 7). Například většina dospělých kuřáků v USA začíná kouřit před věkem 18 (8) a nástup každodenního kouření je po věku 25 neobvyklý (9). Přes 40% dospělých alkoholiků zažívá příznaky související s alkoholismem ve věku 15 a 19 a 80% všech případů alkoholismu začíná před věkem 30 (10). Střední hlášený věk zahájení užívání nedovolených drog u dospělých s poruchami užívání návykových látek je 16 let, přičemž 50% případů začíná mezi věkem 15 a 18 a vzácné zahájení po věku 20 (3). Zatřetí, dřívější nástup užívání návykových látek předpovídá větší závažnost závislosti a morbiditu, včetně užívání - a poruch užívání návykových látek spojených s - více látek (6, 11, 12). Ačkoli epidemiologické průzkumy obecně ukazují větší prevalenci poruch užívání návykových látek u mužů než u ženských subjektů ve věku, tyto věkově specifické trendy jsou pozorovány jak u mužských, tak u ženských podskupin, což svědčí o existenci faktorů nezávislých na pohlaví při vývojovém počátku poruch užívání návykových látek (4, 13).

Dvě klíčové proměnné v genezi návykových poruch jsou 1) stupeň / množství příjmu drogy a 2) inherentní zranitelnost vůči závislosti vzhledem k pevnému množství příjmu drogy (14, 15). Pochopení toho, zda je jeden nebo oba tyto faktory v dospívání větší, je důležité při vysvětlování vývojového nástupu poruch užívání návykových látek. Ačkoli kulturní, vzájemné a rodinné vlivy přispívají k dostupnosti drog a experimentování s látkami (16), několik řádků důkazů naznačuje, že sociokulturní aspekty, které se týkají pouze dospívání, samy o sobě nezohledňují větší příjem drog. Ačkoli marketing a dostupnost legálních drog (alkohol a nikotin) jsou všudypřítomné napříč věkovými skupinami v americké společnosti a jsou legálně sankcionovány pouze pro dospělé, nástup poruch užívání návykových látek spojených s těmito drogami je soustředěn v dospívání a mladé dospělosti a nezvyšuje se kumulativně s rostoucím věkem. V Evropě, kde se kulturní normy dospívajících a společenská omezení týkající se látek liší od těch ve Spojených státech, se incidence a nemocnost spojená s poruchami užívání látek podobně vyskytují často u dospívajících a mladých dospělých (17, 18).

Předpokládá se, že genetické a neurobiologické faktory u jednotlivců snižují prahovou hodnotu expozice léku, která je nezbytná pro „vypnutí spínače“ z experimentálního na návykové užívání drog (15). Rostoucí klinické důkazy naznačují, že dospívání představuje období zvýšené biologické zranitelnosti vůči návykovým vlastnostem nelegálních a legálně sankcionovaných látek. Například adolescenti vykazují výraznější progresi nezákonného užívání drog než dospělí (4, 19). Přestože kouří méně cigaret než dospělí, vykazují adolescenti vyšší míru závislosti při podobné úrovni užívání (20), a ačkoli míry konzumace alkoholu jsou podobné v období adolescence a dospělosti, míry zneužívání / závislosti se liší s věkem (5). Tento článek shrnuje základní a klinické důkazy o dospívání neurodevelopmentu jako kritické období zranitelnosti závislosti. Chování, která se zdánlivě vyznačují impulzivitou a suboptimálním rozhodováním, jsou popsána jako normativní znaky adolescence, které odpovídají vývoji motivačních obvodů zapojených do patofyziologie závislosti. Vývojové události, které usnadňují motivační mechanismy podporující učení o zkušenostech dospělých, mohou současně zvýšit zranitelnost návykových látek vůči neurobehaviorálním účinkům, což vede k poruchám užívání návykových látek.

Impulzivita a rozhodování

Prevalence poruch užívání návykových látek je zvýšena u dospělých se schizofrenií, závažnými afektivními poruchami, antisociálními a hraničními poruchami osobnosti a patologickým hazardem (2, 3, 10, 21, 22). Dospělí s předchůdci nebo plně vyjádřenými verzemi těchto poruch mají také větší pravděpodobnost poruch užívání návykových látek (23-25). Spojení těchto duševních nemocí a dospívání s poruchami užívání návykových látek naznačuje, že společné mozkové mechanismy mohou v těchto různých kontextech ohrozit zranitelnost vůči poruchám užívání návykových látek. Tyto mechanismy se mohou projevit jako obecný klinický motiv nebo behaviorální rys, který přesahuje skupiny poruch adolescentů, psychiatrů nebo návykových látek. Jedním takovým motivem je narušená impulsní kontrola (23, 26, 27). Stejně jako u jiných popisných konstruktů v klinické psychiatrii je přesný význam impulzivity a její vztah ke zvláštnostem hledání novosti nebo senzace diskutabilní. Byly navrženy varianty impulsivity v závislosti na klinickém měřítku a funkci konkrétních hodnocených oblastí mozku (28). Zde definujeme impulsivitu jako cílené chování charakterizované špatným úsudkem při dosahování odměn, jako jsou návykové drogy, sex, jídlo, sociální síla (pomocí násilí), peníze nebo jiné zdroje (27, 28). S touto definicí impulzivní chování obecně vede k nevýhodným nebo škodlivým důsledkům; chování charakterizovaná zvýšeným hledáním novosti nebo špatným rozhodováním lze považovat za impulzivní (29).

Psychiatrické poruchy, které se běžně ztotožňují s poruchami odměňování a poruchami užívání návykových látek, jsou spojeny s impulzivitou (3, 27, 28, 30). Nástroje měřící rozhodování identifikují impulzivitu jako preferenci pro vysoce rizikové / nízko prospěšné volby nebo menší okamžité odměny před většími zpožděnými odměnami (dočasné diskontování) (31, 32). Vzorce impulzivní odpovědi byly identifikovány ve spojení s poruchami kontroly impulzů, poruchami užívání návykových látek a psychiatrickými diagnózami s poruchou kontroly impulzů a / nebo poruchami komorbidity při užívání návykových látek (26, 33). Ačkoli podobné nástroje dosud nebyly použity u dospívajících, pozoruje se impulsivita a / nebo hledání novinek, jak se zvyšuje s dospíváním a klesá s věkem (34, 35).

Pochopení vztahu mezi impulzivitou a poruchami užívání návykových látek může být důležité pro pochopení patogeneze poruch užívání návykových látek a jejich větší prevalence ve specifických klinických kontextech, včetně dospívání. Konceptualizace klinických syndromů poruch užívání návykových látek a špatná kontrola impulzů nebo sdílení rozhodovacích funkcí naznačující podobné formy motivační psychopatologie. Jednotlivci se špatnou impulsní kontrolou vykazují tematickou tendenci k chování, které se vyznačuje dlouhodobými nevýhodnými výsledky. Podobně jsou návykové látky společně spojovány s chemickou stimulací a neuroplastickými změnami substrátů motivujících mozek, což vede k dalšímu užívání drog na úkor sociálních a profesních výsledků (15). Analogické klinické konceptualizace impulzivity a závislosti na dysfunkčních motivačních repertoárech mohou odrážet běžné neurobiologické mechanismy zahrnující motivační neurocircuitry.

Neurocircuitry motivačních substrátů

Pochopení anatomie a funkce motivačních mozkových systémů může poskytnout důležité informace o souvislostech mezi impulzivitou, rizikem poruch užívání návykových látek a dospívání. Motivace může být pojata jako mozková činnost, která zpracovává „vstupní“ informace o vnitřním stavu jednotlivce a vnějšího prostředí a určuje behaviorální „výstup“ (36). Spíše než pracovat jako jednoduchý reflexní systém produkující diskrétní chování v odezvě na diskrétní podněty, motivace zahrnuje zpracování vyššího řádu navržené k uspořádání chování k maximalizaci přežití (37). Chování zaměřené na cíl zahrnuje integraci informací o více měnících se vnitřních stavech (např. Hlad, sexuální touha nebo bolest) a okolních podmínkách (včetně zdrojů nebo reprodukčních příležitostí, přítomnosti nebezpečí) při vytváření výhodné behaviorální reakce (31). Složením této složitosti mohou být současně důležité cíle pro přežití, ale nezávisle dosažitelné v prostoru a čase, a může existovat velké množství potenciálně úspěšných behaviorálních strategií k dosažení jednoho nebo více z těchto cílů. Motivační neurocircuitry by proto měly zahrnovat mechanismy schopné reprezentovat alternativní motivované jednotky a účinně určovat priority a vybírat vhodné motivované jednotky pro uzákonění (36, 38).

Translační neurovědy začínají vytvářet neurobiologické důkazy podporující tyto teoretické úvahy. Důležitost motivace k evoluční zdatnosti by předpověděla, že se podílejí podstatné části mozku, po hierarchické anatomické a funkční organizaci konzervované napříč druhy. Studie na zvířatech a na lidech naznačují existenci primárních motivačních obvodů zahrnujících prefrontální kůru a ventrální striatum, které mají přímý přístup k motorickým „výstupním“ strukturám a ovlivňují je (37). Tento přední systém je podporován širší distribucí a posteriorně situovaným sekundárním motivačním obvodem, který poskytuje rozmanité modality senzorických „vstupních“ informací pomocí přímých axonálních projekcí konvergujících do primárních motivačních obvodů (Obrázek 1) (39-41). Například hippocampus a amygdala poskytují kontextovou paměť a afektivní informace relevantní pro motivační podněty (31, 39, 42, 43), zatímco hypothalamická a septální jádra poskytují informace týkající se primitivních nebo instinktivně motivovaných chování, jako je příjem živin, agrese a reprodukční reakce (44).

Hlavní motivační obvod mozku, který se údajně podílí na impulzivitě, rozhodování a drogové závislosti^a

Nedávná zjištění charakterizují obvody primární motivace jako obsažené populace neuronů schopných generovat vzory střelby, které mohou kódovat více aspektů motivovaných pohonů nebo alternativních motivovaných pohonů (45). Tyto reprezentace se vyskytují mezi neuronovými soubory propojenými paralelními smyčkami sériových axonálních projekcí z prefrontální kůry do ventrálního striata (jádro accumbens do ventrální globus pallidus) do thalamu a zpět do kůry (46, 47) (Obrázek 1 a Obrázek 2). Kortikální-striatální-thalamické-kortikální smyčky jsou popsány jako paralelní, protože specifické podoblasti prefrontální kůry (např. Přední cingulate, ventromediální a dorsolaterální regiony) promítají do specifických kompartmentů v rámci striata, které zase udržují určitý stupeň segregace v projekcích do thalamus a zpět do kůry (48). Jak anatomické, tak neurofyziologické důkazy naznačují, že vzorce vypalování neuronálních souborů uvnitř funkčně specifických kompartmentů striata jsou částečně korelovány se vzory vypalování ve specifických prefrontálních subregionech kůry (42, 49). Na druhou stranu, vzorce střelby v nucleus accumbens a prefrontální kůře jsou ovlivněny glutamatergickými vstupy z hippocampu a amygdaly, což naznačuje, že abnormality v těchto distálních strukturách mohou způsobit duševní onemocnění i motivační poruchy (50). Protože striatální populace mají přímý vliv na premotorické a motorické kortiky a brainstemová motorická centra, jejich činnost přímoji určuje motivační stavy a chování (39, 44). Husté kolekce neuronových inhibičních neuronů kyseliny y-aminomáselné (GABA) ve striatu komunikují pomocí opakující se kolaterální inhibice, která svědčí o vysoké kapacitě lokálních neuronových sítí kódovat obrovské množství alternativních vzorců střelby, které by mohly sloužit jako výpočetní stavební bloky více vysoce propracovaných motivovaných pohonů (39, 47, 51-67).

Kortikálně-striatální-thalamicko-kortikální smyčky v obvodech primární motivace zapojených do zastoupení motivovaných pohonů a neurocomputačních událostí motivačního rozhodování a behaviorálního podněcování^a

Hromadné důkazy naznačují, že neurocirkuitární kódovací repertoár alternativních motivovaných disků podléhá neurobiologickým událostem, které upřednostňují a vybírají motivované jednotky pro chování. Konkrétní nervové substráty byly spojeny s propagací (zvyšující pravděpodobnost uzákonění) nebo inhibicí motivovaných pohonů. Poruchy motivačního repertoáru, včetně různých impulsivity a závislostí, mohou tedy běžně odrážet špatnou koordinaci nebo abnormální fungování propagačních nebo inhibičních nervových systémů, které jsou nedílnou součástí primárních motivačních obvodů (41, 52). V souladu s touto představou neuroimagingové studie implikují společné subkortikálně-striatální regiony a prefrontální kůru v emocionálních a kognitivních procesech rozhodování a farmakologickém působení návykových látek (53). K dalšímu prozkoumání této hypotézy budou popsána data charakterizující substráty propagační a inhibiční motivace, po kterých následuje přehled změn v rámci těchto cest během dospívání.

Propagační motivační substráty

Uvolňování dopaminu do striata je hlavní neuromodulační událost zapojená do přenosu kódovaných motivovaných pohonů do akce, fungující jako obecný signál „go“ (54). Uvolňování dopaminu do ventrálního striatum (nucleus accumbens) a dorzálního striatum (caudate putamen) je vyvoláno excitačními signály z kůry a dalších oblastí, které stimulují aktivitu dopaminových neuronů ve ventrální tegmentální oblasti a substantia nigra, v tomto pořadí (55, 56) (Obrázek 1). Ventrální a dorzální sekce jsou však spojeny s různými úrovněmi zpracování premotorů. Uvolňování dopaminu do dorzálního striata, kompromitované v patogenezi Parkinsonovy choroby, je primárně spojeno se zahájením a tokem konkrétní motorické aktivity a obvyklým chováním (57). Naproti tomu uvolňování dopaminu do nucleus accumbens je spojeno s motivačními podněty, subjektivní odměnou, poznáváním premotorů (myšlenkou) a učením se nového chování (43, 46, 58). Přesný způsob, jakým se uvolňování dopaminu podílí na přenosu myšlenky do akce, není znám. Některé práce naznačují, že dopaminový výboj přímo ovlivňuje vypalovací vzorce neuronálních souborů v nucleus accumbens a ovlivňuje jejich reakce na glutamatergický vstup z kůry, amygdaly a hippocampu (51, 59) (Obrázek 2B). Toto zjištění naznačuje, že smyslové, afektivní a kontextové informace o paměti, které vedou ke generování reprezentací motivovaných pohonů, jsou uvolňovány dopaminem ve striatu, takže motorická centra po proudu mohou přijímat a jednat podle specifických motivačních informací (51, 59, 60). Neurotoxické léze prefrontální kůry, amygdaly nebo hippocampu tedy mění behaviorální repertoár vyvolaný farmakologickou stimulací uvolňování dopaminu v nucleus accumbens (61-63).

Ukázalo se, že celá řada motivačních stimulů zvyšuje dopamin v nucleus accumbens. Patří sem farmakologické účinky návykových látek (včetně nikotinu, alkoholu, kokainu, amfetaminu, opiátů, konopí), přirozené odměny (jídlo, sex nebo jiné zdroje), odměny a situace související s odměnami (hraní videoher) a stresující stres nebo averzivní podněty (43, 64-67). Environmentální povědomí je životně důležité pro efektivní získávání odměnových zdrojů a snaha o hledání a objevování neznámého je sama o sobě silnou primární motivací (43). Environmentální novinka vyvolává uvolňování dopaminu na ventrálně striatální úrovni (68) a podobně jako návykové drogy způsobují lokomotorické chování laboratorních zvířat (69). Novinkou, představovanou ve formě nepředvídaných nepředvídaných událostí nebo environmentálních podnětů, v kombinaci s návykovými drogami je zvláště motivující (70). Odměny poskytované přerušovaným, náhodným nebo neočekávaným způsobem mají při opakovaných pokusech větší kapacitu, aby udržely odpálení dopaminových buněk a chování závislé na odměně (71, 72). Naproti tomu mnoho dobře naučených motivovaných chování nebo návyků prováděných za očekávaných nepředvídaných okolností se stává méně závislým na uvolňování dopaminu v jádře. Zdá se tedy, že přímá farmakologická stimulace dopaminových systémů zprostředkovaná návykovými léky napodobuje a / nebo působí synergicky s přirozenými motivačními vlastnostmi environmentální novosti.

Druhou důležitou funkcí dopaminu, spolu s glutamatergickou aferentní aktivitou v nucleus accumbens a vlastní GABA-ergickou aktivitou neuronů nucleus accumbens, je stanovení budoucích reprezentací a výběrových preferencí motivovaných pohonů. V učení souvisejícím s odměnami je budoucí chování formováno podle minulých zkušeností souvisejících s odměnami pomocí neuroplastických změn v neuronech nucleus accumbens (73). Opakované uvolňování dopaminu vyvolané léčivem v nucleus accumbens indukuje změny v buněčných proteinech zapojených do signálních drah intracelulárního receptoru, genové exprese a buněčné architektury (15). Přenos dopaminu v jádrech accumbens a prefrontálních kortexových oblastech promítajících se do nucleus accumbens byl zapojen do mechanismů učení a plasticity, včetně změn v dlouhodobé potenciaci a morfologii neuronálních dendritických stromů (74-77). Tyto neuroplastické procesy mohou být základem behaviorální senzibilizace, přičemž motivační pohon spojený s odměnou se stává stále silnějším, jak se tento kontext odměňování opakovaně prožívá (78, 79). Senzibilizace, jako zvýšení motivační priority spojené s konkrétní kontextovou odměnou v porovnání s jinými kódovanými motivačními mechanismy, produkuje akviziční chování specifické pro odměny, které je stále nutkavější (78). Tímto způsobem může aktivita dopaminových systémů sloužit dlouhodobé funkci zúžení nebo zaměření repertoáru motivačních pohonů jedince.

Inhibiční motivační substráty

Nedostatky funkce nebo struktury inhibičních systémů jsou spojeny s uzákoněním motivovaných pohonů považovaných za suboptimální nebo nevhodné. Mezi nimi jsou hlavní neurotransmiterový systém serotoninů (5-HT) a prefrontální komponenty kortikální motivace (Obrázek 1). Měření snížené aktivity 5-HT v mozku jsou spojena s impulzivním chováním, včetně násilí navenek a samovolného nasazení, sebevraždy, spouštění ohně a patologického hraní (80-82). Farmakologické poškození systémů 5-HT u zvířat má za následek impulzivní reakci na učení související s odměnou a motivaci (83). Naopak, pro-serotonergní látky snižují sociální agresivitu a impulsivitu u zvířat a lidí (84, 85). Ačkoli mechanismy pro tyto nálezy nebyly úplně rozpracovány, zdá se, že jsou zapojeny projekce 5-HT z jader středního mozku raphae do motivačních obvodů, včetně ventrální tegmentální oblasti, nucleus accumbens, prefrontální kůry, amygdaly a hippocampu (55, 86).

Prefrontální funkce kůry je již dlouho spojována s řízením impulsů. Již v 1848u je poškození ventromediální prefrontální kůry způsobeno všudypřítomnou motivační impulzivitou spojenou s afektivní nestabilitou, špatným rozhodováním a výkonným plánováním a lhostejností ke společenským narážkám (87). Poškozená impulsní kontrola byla následně hlášena u řady neuropsychiatrických stavů (např. Antisociální porucha osobnosti, afektivní poruchy, schizofrenie, poruchy užívání návykových látek, demence a traumatické poškození mozku) charakterizované abnormálními hodnotami prefrontální kortexové funkce (26, 30, 88-90).

Abnormality prefrontální kůry jsou spojeny s větším rizikem vzniku poruch užívání návykových látek, které mohou zahrnovat změny motivačních odpovědí na návykové látky. Klinické studie prokazují spojení traumatického poranění mozku, často postihujícího prefrontální kůru, se zvýšenou komorbiditou při poruchách užívání návykových látek a naznačují, že nástup jednoho z těchto faktorů sám zvyšuje riziko pro druhé (91-93). Funkční nebo anatomické abnormality prefrontální kůry nespecifické etiologie jsou také běžně identifikovány v populacích s poruchami užívání návykových látek (94-97). V souladu s těmito klinickými pozorováními mohou prefrontální kortexové léze u potkanů zesílit posilovací účinnost kokainu během vlastního podávání (98, 99).

Zkoumání kortikostiatálních interakcí naznačuje mechanismus prefrontální dysfunkce kůry, způsobující impulsivitu a větší riziko poruch užívání návykových látek. Excitativní glutamatergické projekce z prefrontální kůry do jádra accumbens a ventrální tegmentální oblasti ovlivňují uvolňování dopaminu, vypalování neuronů a neuroplastické procesy v nucleus accumbens (39, 100, 101). Tyto anatomické a funkční vazby naznačují, že prefrontální kůra je zapojena do reprezentace, provádění a inhibice motivačních pohonů ovlivňováním vzorců odpalování neurálních souborů v nucleus accumbens. Kompromise prefrontální kůry nebo jejích vstupů do nucleus accumbens by mohla 1) změnit různé reprezentace možností motivačního pohonu v nucleus accumbens, 2) změnit vzorce odezvy napříč jádrem accumbens neuronální soubory na „go“ signál poskytovaný dopaminovým přítokem , což má za následek vyšší pravděpodobnost uzákonění konkrétních motivovaných pohonů a / nebo 3), narušuje neuroplastické procesy v nucleus accumbens, které by normálně snížily sílu motivovaných pohonů považovaných za nevhodné podle předchozí zkušenosti. Špatná prefrontální funkce kůry bez ohledu na konkrétní patologii by mohla zvýšit pravděpodobnost provedení nevhodných motivovaných pohonů považovaných za impulzivní. Podobně může mít prefrontální kortexová dysfunkce za následek 1) preferenční motivační reakci na přímo kódované odměny poskytované prodopaminovými účinky léků a / nebo 2) nekontrolovanou progresi neuroadaptivních účinků léků, které jsou základem motivační senzibilizace, a přechod na nutkavé hledání drog (102, 103). Jako takové by relativní poškození inhibičních motivačních systémů v nastavení aktivity robustních systémů motivačních propagací obvykle zvyšovalo impulsivitu a riziko poruch užívání návykových látek. Neurodevoluční změny během dospívání vedoucí k těmto podmínkám by mohly způsobit zvýšenou zranitelnost závislostí.

Zrání motivační neuroobvody během dospívání

Během dospívání dochází k zásadním psychofyziologickým změnám. Adolescenti získávají stále více kognitivní a emocionální styly podobné dospělým (104, 105) a stávají se stále více motivovanými environmentálními podněty dospělých (106). V dětství motivace ke hře podporuje neparticipativní učení o zkušenostech dospělých, což je proces, který minimalizuje škodlivé výsledky (43). V dospívání motivace ke hře postupuje k účasti na nových zážitcích pro dospělé, aniž by výhody kontextových vědomostních znalostí vedly k rozhodování (107). Z pohledu dospělých se dospívající chování založené na novinách může zdát špatným úsudkem a impulzivním (34, 35).

Propagační motivační substráty

Vývojové změny v primárních motivačních obvodech během dospívání mohou podporovat chování při hledání novosti a zvyšovat motivační procesy. Neuropsychiatrické poruchy zahrnující centrální dopaminovou funkci sledují vývojové vzorce v souladu s touto představou. Poruchy tic, léčené blokováním dopaminové aktivity, jsou nejčastější v pozdním dětství a časné adolescenci a mají sklon k remitenci v dospělosti (108). Naproti tomu incidence Parkinsonovy choroby, zahrnující nedostatečnou funkci dopaminu, roste s postupujícím věkem (57). To, že tato pozorování odrážejí obecná vývojová témata, je podporováno studiemi na zvířatech, které ukazují rozdíly v peri adolescentním chování zahrnujícím funkci dopaminových systémů (109). Peri-dospívající krysy vykazují zvýšené explorativní chování v novém otevřeném poli a více se zapojují do společenské hry než mladší a starší krysy (110). Peri-adolescentní potkani vykazují motorickou hyporeaktivitu na prodopaminergní látky a přecitlivělost na blokádu dopaminu, což naznačuje, že jejich dopaminový systém funguje před základní farmakologickou výzvou na úrovni blízké funkčnímu stropu (110). Peri-adolescentní myši vykazují větší výchozí preference pro nová prostředí než dospělé myši (111). Po léčbě amfetaminem dospělí vykazují zvýšení preferencí novosti a peri adolescenti vykazují pokles, místo toho preferují známé prostředí dříve spárované s dodáním amfetaminu (111). Peri-adolescentní krysy vykazují po opakovaných injekcích psychostimulancií větší behaviorální senzibilizaci a uvolňování striatálního dopaminu než dospělé krysy (112, 113). Tato zjištění společně naznačují, že experimenty s adolescentními drogami a zranitelnost vůči návykovým drogám zahrnují vývojové rozdíly v aktivitě a senzibilizaci dopaminového systému.

Maturační rozdíly v propagačních dopaminových systémech a inhibičních systémech 5-HT mohou přispívat k hledání / impulsivitě dospívajících. Koncentrace dopaminu a metabolitů 5-HT v CSF klesají během dětství a ve věku 16 klesají na téměř dospělou úroveň (114). Poměr homaminové kyseliny metabolitu dopaminu k metabolitu 5-HT 5-hydroxyindol-octová kyselina se však zvyšuje, což naznačuje vyšší rychlost přeměny dopaminu na 5-HT (114). U opic se hustota presynaptických zakončení nesoucích dopamin v kůži prefrontální kůry zvyšuje z poloviny dospělých úrovní ve věku 6 na dospělé úrovně v pozdní adolescenci (2 let), kdy je hustota dopaminového axonálního vstupu přibližně trojnásobná 5-HT (115). Naproti tomu produkční místa 5-HT na neuronech mozkové kůry dosahují úrovně dospělých do druhého týdne po narození (115). Tato zjištění společně ukazují, že dospívání může být charakterizováno větší aktivitou v propagačních dopaminových systémech než v inhibičních systémech 5-HT.

Adolescentní hormonální změny ovlivňující obvody sekundární motivace mohou také přispět k propagačnímu fungování dopaminových systémů. Receptory pohlavních steroidů zprostředkující hluboké neuroplastické účinky jsou vysoce exprimovány v hippocampu a hypotalamu (116, 117). Neuroplastická revize během puberty může změnit reprezentaci kontextových motivačních podnětů v těchto strukturách, což mění povahu motivačních pohonů reprezentovaných v primárních motivačních obvodech (118, 119). Například nárůsty sexuálních hormonů přispívají k větší sexuální motivaci, citlivosti na nové sexuální a sociální podněty, sexuální konkurenci a agresi dospívajících (43, 120, 121).

Hippocampální funkce může být důležitá pro změny související s pohlavními hormony v chování zaměřeném na novinky. Hippocampus pomocí široké konektivity s kůrou porovnává bezprostřední environmentální kontexty s minulými vzpomínkami, aby zjistil environmentální novost (122). Výsledné informace mohou být zakódovány v motivačních pohonech pomocí hippocampální regulace amplitudy nebo dopadu dopaminového výboje do nucleus accumbens nebo přímým vlivem na neuronální aktivitu nucleus accumbens (51, 123, 124). Tato představa je v souladu s anatomickými a fyziologickými údaji, které ukazují, že poškození hippocampu mění kvantitativní uvolňování dopaminu do nucleus accumbens a behaviorální reakce na nové prostředí (69). Tato data společně naznačují mechanismus, pomocí kterého mohou hormonální podmínky ve specifických stádiích života (dětství, dospívání, dospělost) ovlivňovat propagační dopaminové systémy k orientaci chování, které se nejvíce přizpůsobuje vývojové fázi.

Inhibiční motivační substráty

Ke změnám substrátů propagační motivace dochází současně s vývojovými událostmi v prefrontální kůře. V adolescenci dosud prefrontální kůra ještě maximalizovala řadu kognitivních funkcí, které mohou zahrnovat její schopnost inhibovat impulsy. Měření funkce prefrontální kůry, včetně pracovní paměti, komplexního řešení problémů, abstraktního myšlení a trvalého logického myšlení, se během dospívání výrazně zlepšují (104, 105, 125). Ačkoli schopnost inhibovat psychomotorické reakce se zlepšuje v dětství, vrcholem je pozdní adolescence (126), přímější míry adolescentní impulzivity (např. rozhodování) zůstávají do značné míry prozkoumány.

Změny v anatomii a funkci mozku časově odpovídají změnám v kognitivní funkci. Během adolescence jsou pozorovány změny EEG míry kortikální aktivity a odpovědí na smyslové podněty (104, 127). Od věku 6 k 12 zůstává poměr laterální komory k objemu mozku konstantní; pak se stabilně zvyšuje z věků 12 na 18 (128). Od stáří 4 do 17 dochází k progresivnímu zvyšování hustoty bílé hmoty ve frontální kůře, pravděpodobně kvůli zvýšené myelinaci neuronů a průměrů axonů a přispívající ke zvýšené účinnosti šíření akčního potenciálu (129). Pozorovány jsou také změny metabolismu mozku odrážející změněné neuroplasticity a zpracování informací. Mozek globálně zvyšuje spotřebu energie, přizpůsobuje dospělé úrovně věku 2, zvyšuje na dvojnásobek vyšší úrovně než dospělé věku 9 a na konci dospívání klesá na dospělé úrovně (130, 131). Ve srovnání s subkortikálními oblastmi podstoupí kortikální oblasti podobné, ale výraznější časové fluktuace metabolických rychlostí a projevují tyto změny později, přičemž frontální kortikální oblasti přecházejí naposledy (131).

Hrubé vývojové změny v prefrontální kůře jsou paralelní s neuroplastickými změnami, jak ukazují hustoty dendritických procesů, synapsí a myelinizací, rychlost syntézy neuronálních membrán a vznik kognitivních stylů dospělých (129, 132-134). Pokles metabolické aktivity ve frontálních a dalších kortikálních regionech může odrážet synaptické prořezávání, čímž dochází ke snižování energeticky náročných neuronových spojení, která účinně nepřenášejí informace týkající se akumulace zkušeností. V lidské prefrontální kůře se synaptická hustota v hlavních axonálních přijímacích zónách zvyšuje na 17 × 10⁸ na mm³ mezi věkem 1 a 5 a klesá na dospělé úrovně 11 × 10⁸ na mm³ podle pozdní adolescence (135). Synaptické prořezávání u peripubertních opic se vyskytuje ve složkách kortikální mikroarchitektury, což ukazuje na specifické účinky na zpracování informací (134). Snížení synapsí prefrontální kůry je větší u redukcí axonů pocházejících z lokálních kortikálních oblastí než ze vzdálených asociačních kortexů a navrhuje se, aby odrážely relativní nárůst spolehlivosti lokálních prefrontálních obvodů kůry na vysoce zpracovaných multimodálních informacích (125). Tato funkce může umožnit zpracování shora dolů, přičemž větší, sofistikovanější repertoár minulých zkušeností uložených ve vzdálených strukturách má větší výpočetní vliv (134). Peri-adolescentní synaptické prořezávání snižuje excitační i inhibiční vstupy (136). Tato vyvážená redukce mohou zvýšit stabilitu střelebných vzorců kortikálních neuronů (137) a zvýšit kapacitu souborů prefrontálních neuronů mozkové kůry střílet trvalým a koordinovaným způsobem (134, 138), usnadňující krátkodobé uchovávání rostoucího množství informací. V souladu s touto představou zlepšený výkon pracovní paměti u dospívajících opic pozitivně odpovídá procentu prefrontálních neuronů mozkové kůry vykazujících trvalou aktivitu během doby zpoždění úkolu (139).

Simulace neuronových sítí naznačují, že nárůst kortikální propojitelnosti v dětství, po kterém následuje pokles na dospělou úroveň během dospívání, odráží optimalizaci vzdělávacího potenciálu, což odpovídá snížení míry neuroplastických změn (125, 140). Tyto procesy určují kompromis mezi schopností učit se nové informace v porovnání s těmi, které lze použít a zpracovat dříve získané informace (140). Protože akumulace informací je uložena ve spojeních v neuronových sítích, měla by se snížit rychlost učení nebo kapacita neuroplasticity reprezentovaná počtem synaptických spojení, což má za následek systém, který funguje tak, aby zabránil ztrátě dříve získaných informací (140). Synaptické prořezávání a další vývojové procesy v prefrontální kůře, souběžné s většími motivačními pobídkami k novým zážitkům dospělých, mohou pracovat v kombinaci, aby usnadnily dospívání získávání stále sofistikovanějšího kognitivního a vnímavého porozumění prostředí. Zrání prefrontální kůry je tak usnadněno motivačními snahami o účast na nových zážitcích podobných dospělým, což nakonec vede k motivaci založené na zkušenostech, která řídí přijetí „vhodnějšího“ rozhodování.

Závěry

Dospělý neurodevelopment zahrnuje změny v organizaci mozku a funkci charakterizované relativně větším vlivem substrátů propagační motivace v nastavení nezralých inhibičních substrátů. Větší motivační snahy o nové zkušenosti spojené s nezralým inhibičním kontrolním systémem by mohly vést k predispozici k provádění impulzivních akcí a rizikového chování, včetně experimentování a zneužívání návykových látek. Podobně psychiatrická onemocnění, která jsou běžně komorbidní s poruchami užívání návykových látek, často zahrnují impulsní diskontrolu, která údajně odráží chronicky deficientní inhibiční a / nebo hyperaktivní propagační mechanismy motivačního neurocircuitry. V normální adolescenci prochází motivační neurocircuitry přechodnou fází podobnou těmto podmínkám. Během těchto vývojových epoch mohou být urychleny přímé farmakologicko-motivační účinky návykových látek na dopaminové systémy, což zvyšuje progresi nebo stálost nervových změn, které jsou základem závislosti.

Hlavním důsledkem tohoto modelu je, že poruchy užívání návykových látek představují neurodevelopmentální poruchy. Proto výzkum a léčba zaměřená na dospívající a mladé dospělé může být přínosem pro všechny věkové skupiny s poruchami užívání návykových látek. Další charakterizace specifických složek motivačního neurocircuitry podstupujícího dospívání neurodevelopmentu (včetně subkortikálního dopaminu a prefrontální kůry a dalších souvisejících substrátů) může odhalit diskrétní mechanismy spojené s rozdíly v zranitelnosti vůči poruchám užívání návykových látek souvisejících s pohlavím nebo duševními chorobami. Dopad praktik v dětské a dospívající psychofarmakologii na rozvoj motivační neurocircuitry a riziko poruch užívání návykových látek je prakticky neprobádán. Existují omezené údaje, přičemž většina informací je odvozena ze zpráv o použití psychostimulancií pro poruchu hyperaktivity s deficitem pozornosti. Zjištění naznačují ochranné účinky proti poruchám užívání návykových látek ve zvláštních diagnostických skupinách nebo podskupinách a případně žádné nebo škodlivé účinky u jiných (141-144).

K vyzkoušení navrhovaných mechanismů a důsledků tohoto modelu je nutné další šetření. Důkazy o souvislosti mezi impulzivitou a rizikem poruch užívání návykových látek v klinických kontextech, včetně adolescence a / nebo psychiatrických poruch, jsou silné, ale většinou korelační. K přímému prozkoumání navrhovaných příčinných vztahů je nutný koordinovaný výzkum s různými přístupy. U zvířat s impulsivitou a návykovým chováním při samopodávání léků by měly být testovány subjekty s průřezovým i podélným přístupem. Na tyto modely by měly být použity genetické, molekulární, neurochemické a neurofyziologické metody k identifikaci společných a jedinečných aspektů motivačních obvodů, které jsou náchylné k impulzivitě i závislosti. Neurocomputační simulace primárních motivačních obvodů, které zahrnují více řádků biologických dat, mohou být vyžadovány pro zkoumání jevů na úrovni nervových systémů, které se při unimodálních biologických vyšetřováních nedají snadno studovat.

Vzhledem k navrhované existenci mozkových mechanismů, které běžně vytvářejí impulsivitu a riziko poruch užívání návykových látek u duševních nemocí, které se také často objevují v mladém dospělosti, zbývá určit, do jaké míry odráží zranitelnost adolescentů poruchami užívání návykových látek 1) včasný projev dospělých psychiatrické syndromy, které představují větší riziko poruch užívání návykových látek a / nebo 2), představují větší riziko ve všech adolescentních podskupinách. Pravděpodobně nastanou obě možnosti, což vede k větší zranitelnosti poruch užívání návykových látek u všech adolescentů, ale ve větší míře u psychiatricky ohrožené mládeže. Taková interpretace by byla v souladu s existencí individuálně jedinečného genetického a environmentálního rizika a ochranných faktorů, které by ve spojení s dočasnými vývojovými změnami mozkové funkce vytvářely specifickou úroveň zranitelnosti závislosti. Při posuzování relativního přínosu těchto možností bude důležité modelování poruch užívání návykových látek u jedinců v různých vývojových stádiích na zvířatech, s alternativními schématy expozice adolescentů, včetně použití zvířecích modelů duševních chorob a látek uvnitř subjektu používat poruchy. Dlouhodobé klinické studie, zejména ty, které používají objektivní míry impulzivity a rozhodování a využívají genetické a funkční neuroimagingové technologie, budou mít významnou hodnotu při porozumění zranitelnosti závislosti ve věkových skupinách u zdravých a psychiatricky nemocných dospívajících (31). Identifikace dospívajících podskupin se zvýšenou zranitelností vůči poruchám užívání návykových látek, rozvoj preventivních strategií založených na důkazech a zdokonalení farmakoterapeutických a psychosociálních léčebných postupů jsou důležité oblasti, které je třeba sledovat, aby se snížil velký dopad poruch užívání návykových látek na společnost.

Poděkování

Podporováno stipendiem pro stipendia Neurovědy pro výzkum a granty od Národní aliance pro výzkum schizofrenie a deprese (Cena mladých vyšetřovatelů), Národní institut pro zneužívání drog (DA-11717, DA-00167), Americká psychiatrická asociace (DA) -00366) a Národní středisko pro zodpovědné hraní.

Autoři děkují George Heningerovi za komentáře k rukopisu.

Reference

1. Studie dopadu a chování na hazardní hry. Chicago: University of Chicago, Národní centrum pro výzkum veřejného mínění; 1999.

2. Bucholz KK. Nosologie a epidemiologie návykových poruch a jejich komorbidita. Addict Disord. 1999;22: 221-239.

3. Anthony J, Helzer J. Syndromes o zneužívání drog a závislosti. In: Robins LN, Regier DA, editoři. Psychiatrické poruchy v Americe: Studie oblasti epidemiologického úlovku. New York: Free Press; 1991. str. 116 – 154.

4. Warner LA, Kessler RC, Hughes M, Anthony JC, Nelson CB. Prevalence a korelace užívání drog a závislosti ve Spojených státech: výsledky z Národního průzkumu komorbidity. Arch Gen Psychiatrie. 1995;52: 219-229. [PubMed]

5. Grant BF. Prevalence a korelace užívání alkoholu a závislosti alkoholu na DSM-IV ve Spojených státech: výsledky celostátního longitudinálního epidemiologického průzkumu alkoholu. J Stud Alkohol. 1997;58: 464-473. [PubMed]

6. Kandel DB, Yamaguchi K, Chen K. Etapy vývoje v zapojení drog od dospívání do dospělosti: další důkaz pro teorii brány. J Stud Alkohol. 1992;53: 447-457. [PubMed]

7. Wagner FA, Anthony JC. Od prvního užívání drog po drogovou závislost: vývojová období rizika závislosti na marihuaně, kokainu a alkoholu. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 479-488. [PubMed]

8. Giovino GA. Epidemiologie užívání tabáku mezi americkými adolescenty. Nicotine Tobacco Res Suppl. 1999;1: S31-S40.

9. Breslau N, Johnson EO, Hiripi E, Kessler R. Závislost na nikotinu ve Spojených státech: prevalence, trendy a přetrvávání kouření. Arch Gen Psychiatrie. 2001;58: 810-816. [PubMed]

10. Helzer JE, Burnam MA, McEvoy LT. Zneužívání alkoholu a závislost. In: Robins LN, Regier DA, editoři. Psychiatrické poruchy v Americe: Studie oblasti epidemiologického úlovku. New York: Free Press; 1991. str. 81 – 115.

11. Taioli E, Wynder E. Vliv věku, ve kterém začalo kouření, na frekvenci kouření v dospělosti. N Engl J Med. 1991;325: 968-969. [PubMed]

12. Anthony JC, Petronis KR. Předčasné užívání drog a riziko pozdějších problémů s drogami. Alkohol drog závisí. 1995;40: 9-15. [PubMed]

13. Kandel D, Chen K, Warner LA, Kessler RC, Grant B. Prevalence a demografické korelace symptomů loňské závislosti na alkoholu, nikotinu, marihuaně a kokainu v americké populaci. Alkohol drog závisí. 1997;44: 11-29. [PubMed]

14. Carroll ME, Lac ST. Pořízení IV amfetaminu a kokainu v závislosti na dávce u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 1997;129: 206-214. [PubMed]

15. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. FOSB: trvalý molekulární přepínač pro závislost. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98: 11042-11046. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

16. Trad PV. Vývojové situace, které podporují zneužívání drog u dospívajících. Am J zneužívání alkoholu drogami. 1994;20: 459-481. [PubMed]

17. Perkonigg A, Lieb R, Wittchen HU. Prevalence užívání, zneužívání a závislosti nedovolených drog u dospívajících a mladých dospělých ve vzorku komunity. Eur Addict Res. 1998;4: 58-66. [PubMed]

18. Rehm J, Gmel G, místnost R, Frick U. Průměrný objem konzumace alkoholu, konzumních návyků a související břemeno úmrtnosti mladých lidí v zavedených tržních ekonomikách Evropy. Eur Addict Res. 2001;7: 148-151. [PubMed]

19. Estroff TW, Schwartz RH, Hoffman NG. Zneužívání kokainu u dospívajících: návykový potenciál, behaviorální a psychiatrické účinky. Clin Pediatr. 1989;28: 550-555.

20. Kandel DB, Chen K. Rozsah kouření a závislosti na nikotinu ve Spojených státech: 1991 – 1993. Nicotin Tob Res. 2000;2: 263-274. [PubMed]

21. Regier DA, farmář ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL, Goodwin FK. Komorbidita duševních poruch s alkoholem a jinými návykovými látkami. JAMA. 1990;264: 2511-2518. [PubMed]

22. Blanco C, Moreyra P, Nunes EV, Saiz-Ruiz J, Ibanez A. Patologické hráčství: závislost nebo nutkání. Seminární neuropsychiatrie. 2001;6: 167-176. [PubMed]

23. Swadi H. Jednotlivé rizikové faktory pro použití u dospívajících. Alkohol drog závisí. 1999;55: 209-224. [PubMed]

24. Zeitlin H. Psychiatrická komorbidita se zneužíváním návykových látek u dětí a dospívajících. Alkohol drog závisí. 1999;55: 225-234. [PubMed]

25. Shaffer HJ. Úvod: hazardní hry pro mládež. J Gambl Stud. 2000;16: 113-114.

26. Rogers RD, Robbins TW. Zkoumání neurokognitivních deficitů spojených s chronickým zneužíváním drog. Curr Opin Neurobiol. 2001;11: 250-257. [PubMed]

27. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psychiatrické aspekty impulsivity. Am J Psychiatrie. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]

28. Evenden JL. Odrůdy impulsivity. Psychofarmakologie (Berl) 1999;146: 348-361. [PubMed]

29. Vitacco MJ, Rogers R. Prediktoři adolescentní psychopatie: úloha impulsivity, hyperaktivity a hledání citů. J Am Acad psychiatrické právo. 2001;29: 374-382. [PubMed]

30. Dervaux A, Baylé FJ, Laqueille X, Bourdel MC, Le Borgne MH, Olié JP, Krebs MO. Souvisí zneužívání návykových látek u schizofrenie s impulzivitou, hledáním pocitů nebo anhedonií? Am J Psychiatrie. 2001;158: 492-494. [PubMed]

31. Bechara A. Neurobiologie rozhodování: riziko a odměna. Seminární neuropsychiatrie. 2001;6: 205-216. [PubMed]

32. Petry NM, Casarella T. Nadměrné diskontování odložených odměn u zneužívajících drog s problémy s hazardními hrami. Alkohol drog závisí. 1999;56: 25-32. [PubMed]

33. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE. Deficit rozhodování, spojený s dysfunkcí ventromedial prefrontální kůry, odhalil u alkohol a návykové stimulanty. Neuropsychologia. 2001;39: 376-389. [PubMed]

34. Arnett J. Bezohledné chování v dospívání: vývojová perspektiva. Dev Rev. 1992;12: 339-373.

35. Spear LP. Adolescentní mozkové a věkové behaviorální projevy. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]

36. Dorman C, Gaudiano P. Motivace. In: Arbib MA, editor. Příručka teorie mozku a neuronových sítí. Cambridge, Mass: MIT Press; 1998. str. 591 – 594.

37. Kalivas PW, Churchill L, Romanides A. Zapojení palladal-thalamocortical obvodu do adaptivního chování. Ann. NY Acad Sci. 1999;877: 64-70. [PubMed]

38. Rolls ET, stromy A. Neuronové sítě a funkce mozku. New York: Oxford University Press; 1998. Motorické systémy: mozeček a bazální ganglie; str. 189 – 226.

39. Pennartz CMA, Groenewegen HJ, Lopez da Silva FH. Jádro připadá jako komplex funkčně odlišných neuronových souborů: integrace behaviorálních, elektrofyziologických a anatomických dat. Prog Neurobiol. 1994;42: 719-761. [PubMed]

40. Jentsch JD, Roth RH, Taylor JR. Role dopaminu v behaviorálních funkcích prefrontálního kortikostriálního systému: důsledky pro duševní poruchy a psychotropní působení drog. Prog Brain Res. 2000;126: 433-453. [PubMed]

41. Chambers RA, Potenza MN. Poruchy kontroly impulzů. In: Aminoff MJ, Daroff RB, editoři. Encyklopedie neurologických věd. San Diego, Kalifornie: Academic Press; (v tisku)

42. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. Konvergence a segregace ventrálních striatálních vstupů a výstupů. Ann. NY Acad Sci. 1999;877: 49-63. [PubMed]

43. Panksepp J. Afektivní neurovědy. New York: Oxford University Press; 1998.

44. Swanson LW. Regulace motivačního chování v cerebrální polokouli. Brain Res. 2000;886: 113-164. [PubMed]

45. Woodward D, Chang J, Janak P, Azarov A, Anstrom K. Mezolimbická neuronální aktivita napříč behaviorálními stavy. Ann. NY Acad Sci. 1999;877: 91-112. [PubMed]

46. Masterman DL, Cummings JL. Frontální a subkortikální obvody: anatomický základ exekutivního, sociálního a motivačního chování. J Psychopharmacol. 1997;11: 107-114. [PubMed]

47. Rolls ET, stromy A. Neuronové sítě a funkce mozku. New York: Oxford University Press; 1998.

48. Kolomiets BP, Deniau JM, Mailly P, Menetrey A, Thierry AM. Segregace a konvergence informačního toku kortiko-subthalamickými cestami. J Neurosci. 2001;21: 5764-5772. [PubMed]

49. Chang JY, Janak PH, Woodward DJ. Neuronální a behaviorální korelace v mediální prefrontální kůře a jádru accumbens během samopodávání kokainu krysy. Neurovědy. 2000;99: 433-443. [PubMed]

50. Komory RA, Krystal JK, Self DW. Neurobiologický základ pro zneužívání návykových látek v komorbiditě u schizofrenie. Biol Psychiatry. 2001;50: 71-83. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

51. O'Donnell P, Greene J, Pabello N, Lewis BL, Grace AA. Modulace střelby buněk v nucleus accumbens. Ann. NY Acad Sci. 1999;877: 157-175. [PubMed]

52. Potenza MN. Neurobiologie patologického hazardu. Seminární neuropsychiatrie. 2001;6: 217-226. [PubMed]

53. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkční zobrazování neuronálních odpovědí na očekávání a zkušenosti s peněžními zisky a ztrátami. Neuron. 2001;30: 619-639. [PubMed]

54. Panksepp J. Afektivní neurovědy: základy lidských a zvířecích emocí. New York: Oxford University Press; 1998. SEEKING systémy a předvídatelné stavy nervové soustavy; str. 144 – 163.

55. Kalivas PW. Regulace neurotransmiterů dopaminových neuronů ve ventrální tegmentální oblasti. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 75-113. [PubMed]

56. Strafella AP, Paus T, Barrett J., Dagher A. Opakovaná transkraniální magnetická stimulace lidské prefrontální kůry indukuje uvolňování dopaminu v jádru kaudátu. J Neurosci. 2001;21: RC157. [PubMed]

57. Sano M, Marder K, Dooneief G. Basal ganglia disease. In: Fogel BS, Schiffer RB, Rao SM, editoři. Neuropsychiatrie. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996. str. 805–834.

58. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Uvolňování dopaminu v hřbetním striatu během chování kokainu pod kontrolou tága souvisejícího s léky. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]

59. Finch DM. Neurofyziologie konvergujících synaptických vstupů z prefrontální kůry krysy, amygdaly, středního talamu a hippocampu na jednotlivé neurony caudate / putamen a nucleus accumbens. Hippocampus. 1996;6: 495-512. [PubMed]

60. Lavin A, Grace AA. Modulace aktivity dorzálních thalamických buněk ventrálním pallidem: její role v regulaci thalamo-kortikální aktivity bazálním gangliem. Synapse. 1994;18: 104-127. [PubMed]

61. Burns LH, Robbins TW, Everitt BJ. Diferenciální účinky excitotoxických lézí bazolaterální amygdaly, ventrálního subikula a mediální prefrontální kůry na reakci s kondicionovaným zesílením a lokomotorickou aktivitou potencovanou infúzí D-amfetaminu intra-accumbens. Behav Brain Res. 1993;55: 167-183. [PubMed]

62. Everitt BJ, Wolf ME. Závislost psychomotorických stimulantů: perspektiva nervových systémů. J Neurosci. 2002;22: 3312-3320. [PubMed]

63. Komory RA, Self DW. Motivační reakce na přírodní a lékové výhody u potkanů s novorozeneckými ventrálními hippocampálními lézemi: zvířecí model duální diagnózy schizofrenie. Neuropsychopharmacology. 2002;27: 889-905. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

64. Vlastní DW, Nestler EJ. Relaps na hledání drog: nervové a molekulární mechanismy. Alkohol drog závisí. 1998;51: 49-60. [PubMed]

65. Finlay JM, Zigmond MJ. Účinky stresu na centrální dopaminergní neurony: možné klinické důsledky. Neurochem Res. 1997;22: 1387-1394. [PubMed]

66. Koepp MJ, Gunn RN, Lawrence AD, Cunningham VJ, Dagher A, Jones T, Brooks DJ, Bench CJ, Grasby PM. Důkazy o uvolnění striatálního dopaminu během videohry. Příroda. 1998;393: 266-268. [PubMed]

67. Volkow ND, Fowler JS. Závislost, onemocnění nutkání a pohnutí: zapojení orbitofrontální kůry. Cereb Cortex. 2000;10: 318-325. [PubMed]

68. Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Odpovědi opičích dopaminových neuronů během učení behaviorálních reakcí. J Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]

69. Lipska BK, Jaskiw GE, Chrapusta S, Karoum F, Weinberger DR. Léze kyseliny ibotenové ventrálního hippocampu odlišně ovlivňuje dopamin a jeho metabolity v jádru accumbens a prefrontální kůru krysy. Brain Res. 1992;585: 1-6. [PubMed]

70. Badiani A, Oates MM, Robinson TE. Modulace morfinové senzibilizace u potkanů kontextovými stimuly. Psychofarmakologie (Berl) 2000;151: 273-282. [PubMed]

71. Ferster CB, Skinner BF. Plány vyztužení. New York: Appleton-Century-Crofts; 1957.

72. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminové odpovědi odpovídají základním předpokladům teorie formálního učení. Příroda. 2001;412: 43-48. [PubMed]

73. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR. Zvýšení pohybové aktivity a podmíněná odměna za kokain neurotrofickým faktorem pocházejícím z mozku. J Neurosci. 1999;19: 4110-4122. [PubMed]

74. Gurden H, Tassin JP, Jay TM. Integrita mezokortikálního dopaminergního systému je nezbytná pro úplnou expresi dlouhodobé potenciace kortiko-prefrontální kůry in vivo. Neurosci. 1999;94: 1019-1027.

75. Mulder AB, Arts MPM, Lopes da Silva FH. Krátkodobá a dlouhodobá plasticita hipokampu vůči jádru accumbens a prefrontální kortexové dráhy u potkanů in vivo. Eur J Neurosci. 1997;9: 1603-1611. [PubMed]

76. Robinson T, Kolb B. Změny v morfologii dendritů a dendritických páteří v nucleus accumbens a prefrontální kůře po opakovaném ošetření amfetaminem nebo kokainem. Eur J Neurosci. 1999;11: 1598-1604. [PubMed]

77. Hyman SE, Malenka RC. Závislost a mozek: neurobiologie donucení a vytrvalosti. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 695-703. [PubMed]

78. Robinson TE, Berridge KC. Neurální základ pro nutkání drog: stimulační-senzitizující teorie závislosti. Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]

79. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Podávání kokainu zvyšuje motivační motivaci léčiva u potkanů. Eur J Neurosci. 1999;11: 2731-2736. [PubMed]

80. Brown GL, Linnoila MI. Studium metabolitu serotoninu CSF (5-HIAA) v depresi, impulzivitě a násilí. J Clin Psychiatry. 1990 duben;51(dodatek): 31 – 41. [PubMed]

81. Virkunnen M, Rawlins R, Tokola R. CSF biochemie, metabolismus glukózy a rytmy denních aktivit u alkoholických násilných pachatelů, hasičů požáru a zdravých dobrovolníků. Arch Gen Psychiatrie. 1994;51: 20-27. [PubMed]

82. Nordin C, Eklundh T. Altered CSF 5-HIAA dispozice u patologických mužských hráčů. Spektrum CNS. 1999;4: 25-33. [PubMed]

83. Taylor JR, Jentsch JD. Opakované přerušované podávání psychomotorických stimulačních látek mění získání chování Pavlovianova přístupu u potkanů: rozdílné účinky kokainu, d-amfetaminu a 3,4-methylenedioxymetamfetaminu („extáze“) Biol Psychiatry. 2001;50: 137-143. [PubMed]

84. Plnější RW. Účinky fluoxetinu na funkci serotoninu a agresivní chování. Ann. NY Acad Sci. 1996;794: 90-97. [PubMed]

85. Cherek DR, Lane SD, Pietras CJ, Steinberg JL. Účinky chronického podávání paroxetinu na míru agresivních a impulsivních odpovědí dospělých mužů s poruchou chování v anamnéze. Psychofarmakologie (Berl) 2002;159: 266-274. [PubMed]

86. White SR, Obradovic T, Imel KM, Wheaton MJ. Účinky methylendioxymetamfetaminu (MDMA, „extáze“) na monoaminergní neurotransmise v centrálním nervovém systému. Prog Neurobiol. 1996;49: 455-479. [PubMed]

87. Damasio H, Grabowski T, Frank R, Galaburda AM, Damasio AR. Návrat Phineas Gage: vodítka o mozku z lebky slavného pacienta. Science. 1994;264: 1102-1105. [PubMed]

88. McAllister TW. Neuropsychiatrické následky poranění hlavy. Psychiatr Clin North Am. 1992;15: 395-413. [PubMed]

89. Ames D, Cummings JL, Wirshing WC, Quinn B, Mahler M. Opakující se a nutkavé chování při degeneraci frontálních laloků. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1994;6: 100-113. [PubMed]

90. Raine A, Lencz T, Bihrele S, LaCasse L, Colletti P. Snížený prefrontální objem šedé hmoty a snížená autonomní aktivita u antisociální poruchy osobnosti. Arch Gen Psychiatrie. 2000;57: 119-127. [PubMed]

91. Ommaya AK, Salazar AM, Dannenberg AL, Ommaya AK, Chervinsky AB, Schwab K. Výsledek po traumatickém poranění mozku ve vojenském zdravotnickém systému USA. J Trauma. 1996;41: 972-975. [PubMed]

92. Barnfield TV, Leathem JM. Výskyt a následky traumatického poranění mozku a zneužívání návykových látek u novozélandské vězeňské populace. Brain Inj. 1998;12: 455-466. [PubMed]

93. Delmonico RL, Hanley-Peterson P, Englander J. Skupinová psychoterapie pro osoby s traumatickým zraněním mozku: zvládání frustrace a zneužívání návykových látek. J Head Trauma Rehab. 1998;13: 10-22.

94. Dao-Castellana MH, Samson Y, Legault F, Martinot JL, Aubin HJ, Crouzel C, Feldman L, Barrucand D, Rancurel G, Kočka A, Syrota A. Čelní dysfunkce u neurologicky normálních chronických alkoholických subjektů: metabolické a neuropsychologické nálezy. Psychol Med. 1998;28: 1039-1048. [PubMed]

95. Liu X, Matochik JA, Cadet JL, London ED. Menší objem prefrontálního laloku u zneuživatelů polysubstance: studie magnetické rezonance. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 243-252. [PubMed]

96. Rogers RD, Everitt B, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K, Baker NB, Hunter J, Carthy T, Booker E, London M, Deakin JFW, Sahakian BJ, Robbins TW. Disociovatelné deficity v rozhodovacím poznání chronických zneužívání amfetaminů, opiátů, pacientů s fokálním poškozením prefrontální kůry a normálních dobrovolníků s deplecí tryptofanu: důkaz o monoaminergních mechanismech. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-339. [PubMed]

97. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA, O'Brien CP, Childress AR. Snížená koncentrace šedé hmoty v ostrovních, orbitofrontálních, cingulačních a časových kortexech pacientů s kokainem. Biol Psychiatry. 2002;51: 134-142. [PubMed]

98. McGregor A, Baker G, Roberts DC. Vliv 6-hydroxydopaminových lézí střední prefrontální kůry na intravenózní podání kokainu v progresivním poměrovém schématu zesílení. Pharmacol Biochem Behav. 1996;53: 5-9. [PubMed]

99. Weissenborn R, Robbins TW, Everitt BJ. Účinky mediálních prefrontálních a předních cingulačních lézí na kůře na reakci na kokain v rámci plánů zesílení u krys s fixním poměrem a druhého řádu. Psychofarmakologie (Berl) 1997;134: 242-257. [PubMed]

100. Karreman M, Westerink BHC, Moghaddam B. Excitativní receptory aminokyselin ve ventrální tegmentální oblasti regulují uvolňování dopaminu ve ventrálním striatu. J Neurochem. 1996;67: 601-607. [PubMed]

101. Youngren KD, Daly DA, Moghaddam B. Výrazné působení endogenních excitačních aminokyselin na odtok dopaminu v jádru accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1993;264: 289-293. [PubMed]

102. Brady KT, Myrick H, McElroy S. Vztah mezi poruchami užívání návykových látek, poruchami kontroly impulzů a patologickou agresí. Am J Addict. 1998;7: 221-230. [PubMed]

103. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivita vyplývající z dysfunkce frontostriatal při zneužívání drog: důsledky pro kontrolu chování podněcujícími stimuly. Psychofarmakologie (Berl) 1999;146: 373-390. [PubMed]

104. Feinberg I. Schizofrenie: způsobená poruchou naprogramované synaptické eliminace během dospívání? J Psychiatr Res. 1983;17: 319-334. [PubMed]

105. Yates T. Teorie kognitivního vývoje. In: Lewis M, editor. Dětská a dospívající psychiatrie. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996. str. 134–155.

106. Moore SM, Rosenthal DA. Venturesomeness, impulsivnost a riskantní chování mezi staršími dospívajícími. Percept mot dovednosti. 1992;76: 98. [PubMed]

107. Siegel J, Shaughnessy MF. Na všechno je poprvé: porozumění dospívání. Dospívání. 1995;30: 217-221. [PubMed]

108. Leckman JF, Cohen DJ. Poruchy Tic. In: Lewis M, editor. Dětská a dospívající psychiatrie. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996. str. 622–629.

109. Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psychobiologické rizikové faktory zranitelnosti vůči psychostimulancím u dospívajících a zvířecích modelů. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23: 993-1010. [PubMed]

110. Spear LP, Brake SC. Periadolescence: chování závislé na věku a psychofarmakologická citlivost u potkanů. Dev Psychobiol. 1983;16: 83-109. [PubMed]

111. Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Zvýšené hledání novosti a typická senzibilizace d-amfetaminem u periadolescentů ve srovnání s dospělými myšmi. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]

112. Laviola G, Wood RG, Kuhn C, Francis RLP. Senzibilizace kokainu u periadolescentních a dospělých potkanů. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 345-357. [PubMed]

113. Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatální senzibilizace D-amfetaminu dopaminem u periadolescentních, ale nikoli dospělých potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68: 115-124. [PubMed]

114. Takeuchi Y, Matsushita H, Sakai H, Kawano H, Yoshimoto K, Sawada T. Vývojové změny koncentrací cerebrospinálních tekutin látek souvisejících s monoaminem odhalené pomocí Coulochemova elektrodového systému. J Child Neurol. 2000;15: 267-270. [PubMed]

115. Lambe E, Krimer LS, Goldman-Rakic PS. Diferenciální postnatální vývoj vstupů katecholaminu a serotoninu do identifikovaných neuronů v prefrontální kůře makaků rhesus. J Neurosci. 2000;20: 8780-8787. [PubMed]

116. Garcia-Segura L, Chowen J, Parducz A, Naftolin F. Gonadální hormony jako promotory strukturální synaptické plasticity: buněčné mechanismy. Prog Neurobiol. 1994;44: 279-307. [PubMed]

117. Shughrue PJ, Merchenthaler I. Estrogen je více než jen „pohlavní hormon“: nová místa pro působení estrogenu v hippocampu. Přední neuroendokrinol. 2000;21: 95-101. [PubMed]

118. Zarrow MX, Naqvi RH, Denenberg VH. Androgenem indukovaná předčasná puberta u samic potkanů a její inhibice hippocampálními lézemi. Endokrinologie. 1969;84: 14-19. [PubMed]

119. Gorski R. Vývoj mozkové kůry, XV: sexuální diferenciace centrálního nervového systému. J Am Acad dítě Adolesc psychiatrie. 1999;38: 344-346. [PubMed]

120. Sizonenko PC. Endokrinologie u preadolescentů a adolescentů. Am J Dis Child. 1978;132: 704-712. [PubMed]

121. Buchanan CM, Eccles JS, Becker JB. Jsou adolescenti oběťmi zuřící hormonů: důkaz aktivačních účinků hormonů na nálady a chování v adolescenci. Psychol Bull. 1992;111: 62-107. [PubMed]

122. McClelland JL, McNaughton BL, O'Reilly RC. Proč jsou v hipokampu a neokortexu doplňkové vzdělávací systémy? postřehy z úspěchů a neúspěchů konektistických modelů učení a paměti. Psychol Rev. 1995;102: 419-457. [PubMed]

123. Schmajuk NA, Christionsen B, Cox L. Haloperidol obnovuje latentní inhibici narušenou hippocampálními lézemi: data a teorie. Behav Neurosci. 2000;114: 659-670. [PubMed]

124. Legault M, Wise R. Novelty vyvolané zvýšení jádra accumbens dopaminu: závislost na impulzním toku z ventrálního subikula a glutamatergické neurotransmise ve ventrální tegmentální oblasti. Eur J Neurosci. 2001;13: 819-828. [PubMed]

125. Woo TU, Pucak ML, Kye CH, Matus CV, Lewis DA. Peripubertální zdokonalení vnitřních a asociačních obvodů v prefrontální kůře opice. Neurovědy. 1997;80: 1149-1158. [PubMed]

126. Williams BR, Ponesse JS, Schachar RJ, Logan GD, Tannock R. Vývoj inhibiční kontroly po celou dobu životnosti. Dev Psychol. 1999;35: 205-213. [PubMed]

127. Goodin DS, Squires KC, Henderson BH, Starr A. Věkové variace evokovaných potenciálů pro sluchové podněty u normálních lidských subjektů. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1978;44: 447-458. [PubMed]

128. Giedd JN, Snell JW, Lange N, Rajapakse JC, Casey BJ, Kozuch PL, Vaituzis AC, Vauss YC, Hamburger SD, Kaysen D, Rapoport JL. Kvantitativní zobrazování lidského mozku pomocí magnetické rezonance: stáří 4 – 18. Cereb Cortex. 1996;6: 551-560. [PubMed]

129. Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Strukturální zrání nervových drah u dětí a dospívajících: studie in vivo. Science. 1999;283: 1908-1911. [PubMed]

130. Kety SS. Lidský mozkový průtok krve a spotřeba kyslíku ve vztahu ke stárnutí. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis. 1956;35: 31-45. [PubMed]

131. Chugani HR, Phelps ME, Mazziotta JC. Pozitronová emisní tomografická studie vývoje lidského mozku. Ann Neurol. 1987;322: 487-497. [PubMed]

132. Yakovlev PI, Lecours AR. Myelogenetické cykly regionální maturace mozku. Philadelphia: FA Davis; 1967.

133. Nudo RJ, Masterton RB. Stimulačně indukované [14C] 2-deoxyglukóza značení synaptické aktivity v centrálním sluchovém systému. J Comp Neurol. 1986;245: 553-565. [PubMed]

134. Lewis DA. Vývoj prefrontální kůry během dospívání: vhled do zranitelných nervových obvodů u schizofrenie. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 385-398. [PubMed]

135. Huttenlocher PR. Synaptická hustota v lidské frontální kůře: vývojové změny a účinky stárnutí. Brain Res. 1979;163: 195-205. [PubMed]

136. Anderson SA, Classey JD, Conde F, Lund JS, Lewis DA. Synchronní vývoj pyramidálních neuronových dendritických páteří a parvalbuminově imunoreaktivních lustrových neuronových axonových terminálů ve vrstvě III opičí prefrontální kůry. Neurosci. 1995;67: 7-22.

137. Rutherford LC, Nelson SB, Turrigiano GG. BDNF má opačné účinky na kvantovou amplitudu pyramidálních neuronů a excitačních synapsí mezi neurony. Neuron. 1998;21: 521-530. [PubMed]

138. Miller KD. Synaptická ekonomie: konkurence a spolupráce v synaptické plasticitě. Neuron. 1996;17: 371-374. [PubMed]

139. Alexander GE. Funkční vývoj kortexu frontální asociace u opic: behaviorální a elektrofyziologické studie. Neurosci Res Prog Bull. 1982;20: 471-479.

140. Spitzer M. Mysl v síti. Cambridge, Mass: MIT Press; 1999.

141. Milberger S, Biederman J, Faraone SV, Wilens T, Chu MP. Asociace mezi ADHD a poruchami užívání psychoaktivních látek. Am J Addict. 1997;6: 318-329. [PubMed]

142. Biederman J, Wilens T, Mick E, Spencer T, Faraone SV. Farmakoterapie poruchy pozornosti / hyperaktivity snižuje riziko poruchy užívání návykových látek. Pediatrie. 1999;104: 1-5. [PubMed]

143. Lynskey MT, Hall W. Porucha hyperaktivity s deficitem pozornosti a poruchy užívání návykových látek: existuje příčinná souvislost? Závislost. 2001;96: 815-822. [PubMed]

144. DelBello MP, Soutullo CA, Hendricks W, Niemeier RT, McElroy SL, Strakowski SM. Předchozí stimulační léčba u adolescentů s bipolární poruchou: souvislost s věkem při nástupu. Bipolární porucha. 2001;3: 53-57. [PubMed]