Zdroj
Sacklerův institut pro vývojovou psychobiologii, Weill Medical College na Cornell University, New York, New York 10021, USA. [chráněno e-mailem]
Abstraktní
Adolescence byla charakterizována rizikovým chováním, které může vést k fatálním výsledkům. Tato studie zkoumala neurobiologický vývoj nervových systémů zapojených do chování hledajících odměnu. Třicet sedm účastníků (ve věku 7-29 let) bylo skenováno pomocí funkční magnetické rezonance související s událostmi a paradigmatu, které parametricky manipulovalo s hodnotami odměny. Výsledky ukazují přehnanou aktivitu accumbens ve srovnání s prefrontální aktivitou u dospívajících ve srovnání s dětmi a dospělými, která se zdála být poháněna různými časovými směry vývoje pro tyto regiony. Aktivita Accumbens u dospívajících vypadala jako aktivita dospělých jak v rozsahu aktivity, tak v citlivosti na hodnoty odměn, i když rozsah aktivity byl přehnaný. Naproti tomu rozsah aktivity orbitální frontální kůry u adolescentů vypadal spíše jako u dětí než u dospělých, s méně fokálními vzory aktivity. Tato zjištění naznačují, že zrání subkortikálních systémů se nepřiměřeně aktivuje ve srovnání s pozdějšími dozrávajícími kontrolními systémy shora dolů, což ovlivňuje akci adolescenta směrem k okamžitým dlouhodobým ziskům.
Úvod
Nástup zneužívání návykových látek se často objevuje během zvýšené doby riskování adolescence (Silveri a kol., 2004). O neurobiologických faktorech, které mohou vést k náchylnosti dospívajících ke zvýšenému riskování, je dosud známo jen málo. U dospělých jsou mezolimbické regiony zapojeny do odměny (Knutson a kol., 2001; Elliott a kol., 2003; McClure a kol., 2004), riskování (Kuhnen a Knutson, 2005) a závislost (Hyman a Malenka, 2001; Volkow a kol., 2004), ale o vývoji těchto systémů je známo méně. Účelem této studie bylo otestovat hypotézu, že dospívání je vývojové období zvýšené citlivosti vůči odměně v poměru k dětství a dospělosti. Konkrétně jsme zkoumali, zda rozdíly ve vývoji subkortikálních [např. Nucleus accumbens (NAcc)] ve vztahu k prefrontálním [např. Orbitální frontální kůra (OFC)] mohou charakterizovat toto období vývoje, aby pomohly vysvětlit nárůst rizikového chování .
Adolescence se vyznačuje pokračujícím strukturálním a funkčním vývojem frontostriatálních obvodů zapojených do regulace chování. Periadolescentní potkani vykazují zvýšení odměny související s dopaminovým přenosem ve striatu (Laviola a kol., 1999) a nehumánní primáti vykazují zvýšenou dopaminergní inervaci v prefrontální kůře (PFC) (Rosenberg a Lewis, 1994, 1995). Lidské zobrazovací studie ukazují změny v oblasti frontostriatální oblasti (Giedd a kol., 1999; Sowell a kol., 1999; Casey a kol., 2005), které se zdají paralelní se zvýšenou kognitivní kontrolou (Casey a kol., 1997; Rubia a kol., 2000; Luna a kol., 2001; Luna a Sweeney, 2004; Steinberg, 2004). Zdá se, že tyto změny ukazují aktivační posuny prefrontálních oblastí z rozptýlených na fokální nábor v průběhu času (Casey a kol., 1997; Bunge a kol., 2002; Moses a kol., 2002; Durston a kol., 2006). Neuroimagingové studie nemohou definitivně charakterizovat mechanismus takových vývojových změn (např. Synaptické prořezávání, myelinace). Tyto objemové a strukturální změny však mohou odrážet zdokonalení a doladění vzájemných projekcí z těchto oblastí mozku během zrání. Tato interpretace je tedy pouze spekulativní.
Nedávno neuroimagingové studie začaly zkoumat zpracování související s odměnami u dospívajících a ukázaly aktivaci NAcc, jak je ukázáno u dospělých (Bjork a kol., 2004; May a kol., 2004; Ernst a kol., 2005). Výsledky však byly smíšené v tom, jak se liší aktivita adolescentů a dospělých. Tyto studie se při zkoumání změn zaměřily spíše na oblast accumbens než na OFC. Kromě toho byla věnována jen malá pozornost charakterizaci vývoje NAcc a OFC od dětství do dospělosti. Sledování tohoto vývoje poskytuje další omezení v tom, zda jsou změny hlášené v období dospívání specifické pro toto období vývoje nebo odrážejí maturační lineární změny.
Zde jsme použili funkční magnetickou rezonanci (fMRI) ke zkoumání behaviorálních a nervových reakcí k odměňování manipulací s hodnotami v průběhu vývoje. Zaměřili jsme se na NAcc a OFC uvedené předchozí zprávy u zvířat (Hikosaka a Watanabe, 2000; Pecina a kol., 2003), zobrazování (O'Doherty a kol., 2001; Zald a kol., 2004) a závislost (Hyman a Malenka, 2001) studie, které je zapojují do učení souvisejícího s odměnami. Na základě modelů hlodavců (Laviola a kol., 1999; Spear, 2000) a předchozí zobrazovací práce (Ernst a kol., 2005), předpokládali jsme, že vzhledem k dětem a dospělým by adolescenti v tomto období vykazovali přehnanou akumbensovou reakci naznačující rafinované fokální aktivace uvnitř accumbens, ve shodě s méně vyspělými aktivacemi v regionech PFC shora dolů.
Materiály a metody
Účastníci.
Šestnáct dětí (sedm žen; ve věku 7 – 11, se středním věkem 9.8 let), 13 adolescentů (šest žen; ve věku 13 – 17, se středním věkem 16 let) a 12 zdravých dospělých dospělých (šest žen; ve věku 23 – 29 s průměrným věkem 25 let) se účastnil experimentu fMRI. Dříve byla hlášena samostatná statistická analýza údajů pro dospělé (Galvan a kol., 2005). Tři děti a jeden adolescent byli z analýzy vyloučeni kvůli nadměrnému pohybu (> 2 mm). Pohyb byl> 0.5 voxelů (1.56 mm) v libovolném směru u dvou subjektů (jednoho dítěte a jednoho dospělého) zahrnutých do analýzy. Vyloučení těchto subjektů z analýzy nezměnilo výsledky a různé věkové skupiny se významně nelišily v pohybu v rovině (dospělí: x = 0.48, y = 0.76, z = 0.49; adolescenti: x = 0.26, y = 0.58, z = 0.45; děti: x = 0.18, y = 0.76, z = 0.36). Subjekty neměly v anamnéze neurologické nebo psychiatrické poruchy a každý dal informovaný souhlas (souhlas rodičů a souhlas dítěte s adolescenty a dětmi) s protokolem schváleným Institucionální revizní radou Weill Cornell Medical College na Cornell University. Experiment s adolescenty a dětmi byl simulován v simulovaném skeneru před experimentem, ve kterém byly vystaveny zvukům, které slyší během skutečného experimentu.
Experimentální úkol.
Účastníci byli testováni s použitím přizpůsobené verze zpožděné odezvy s dvojím výběrem, která byla dříve použita u primátů (Cromwell a Schultz, 2003) a popsané výše (Galvan a kol., 2005) ve studii fMRI související s událostmi (Obr. 1). V této úloze byly tři narážky (vyvážené) spojeny s odlišnou hodnotou odměny. Subjekty byly instruovány, aby stiskly buď svůj index, nebo prostředníček, aby označily stranu, na které se na výzvu objevila narážka, a aby reagovaly co nejrychleji bez chyb.
Behaviorální paradigma. Levý panel, každá tři tága byla spárována se zřetelnou hodnotou odměny (vyváženou napříč subjekty), která zůstala po celou dobu experimentu konstantní. Pravý panel, paradigma spočívala v narážce, reakci a odměně, která byla časově oddělena ITI 12. Celková délka zkoušky byla 20 s.
Parametry stimulu byly následující. Jeden ze tří pirátských kreslených obrázků byl uveden v pseudonáhodném pořadí na levé nebo pravé straně středové fixace pro 1000 ms (Obr. 1). Po 2000 ms zpoždění byly subjekty prezentovány s výzvou k odpovědi dvou truhly s pokladem na obou stranách fixace (2000 ms) a bylo jim přikázáno stisknout tlačítko pravým ukazováčkem, pokud byl pirát na levé straně fixace nebo jejich pravý prostřední prst, pokud byl pirát na pravé straně fixace. Po dalším zpoždění 2000 ms byla ve středu obrazovky představena odměna zpětné vazby malého, středního nebo velkého množství mincí (1000 ms). Každý pirát byl spojen se zřetelnou odměnou. Před zahájením dalšího pokusu byl intertriální interval 12 (ITI). Celková délka zkoušky byla 20 s. Subjekty nebyly odměněny, pokud neodpověděly nebo pokud udělali chybu; v obou případech dostali chybovou zprávu v době, kdy by za normálních okolností dostávali zpětnou vazbu o odměně.
Subjektům byla zaručena účast na studii $ 50 a bylo jim řečeno, že si mohou vydělat až $ 25 více, v závislosti na výkonu (podle indexu podle doby reakce a přesnosti) na úkolu. Přestože se výše odměny od sebe výrazně lišila, přesná hodnota každé odměny nebyla subjektu odhalena, protože během pilotních studií subjekty hlásily počítání peněz po každém pokusu a chtěli jsme se vyhnout tomuto možnému rozptýlení. Stimuli byli představeni s integrovaným funkčním zobrazovacím systémem (PST, Pittsburgh, PA) pomocí displeje s tekutými krystaly ve vývrtu skeneru s magnetickou rezonancí (MR) a sběrného zařízení s optickými vlákny.
Experiment se skládal z pěti pokusů s 18 (šest každého z malých, středních a velkých odměn), které trvaly 6 min a 8. Každá jízda měla šest pokusů o každou hodnotu odměny v náhodném pořadí. Na konci každého běhu byly subjekty aktualizovány o tom, kolik peněz vydělaly během tohoto běhu. Částka vydělaných peněz byla u všech subjektů shodná a všichni obdrželi nepřetržitý plán posilování (odměňováno za 100% pokusů). Před zahájením experimentu byly subjektům ukázány skutečné peníze, které mohly vydělat, aby zajistily motivaci. Obdrželi podrobné pokyny, které zahrnovaly seznámení s použitými stimuly. Například, subjektům byly ukázány tři narážky a tři odměny, které by během experimentu viděli. Nebylo jim řečeno, jak tága souvisí s odměnami. Výslovně jsme zdůraznili, že existují tři částky odměn, z nichž jedna je malá, další střední a druhá velká. Tato množství jsou v experimentu vizuálně zřejmá, protože počet mincí v podnětech se zvyšuje s rostoucí odměnou. Pouze jeden subjekt mohl vyjádřit asociaci mezi specifickými stimuly a částkami odměny, když byl o tuto asociaci výslovně požádán během debriefingu subjektu na konci experimentu.
Získání obrazu.
Zobrazování bylo prováděno pomocí MN skeneru 3T General Electric (Milwaukee, WI) pomocí kvadraturní hlavové cívky. Funkční skenování bylo získáno pomocí spirály dovnitř a ven sekvence (Glover a Thomason, 2004). Parametry zahrnovaly následující: opakovací čas (TR), 2000 ms; echo čas (TE), 30 ms; Matice 64 × 64; 29 5 mm koronální plátky; Rozlišení 3.125 × 3.125 mm v rovině; flip, 90 ° pro opakování 184, včetně čtyř vyřazených akvizic na začátku každého cyklu. Byly shromážděny anatomické T1-vážené skenování v rovině (TR, 500; TE, min; 256 × 256; zorné pole, 200 mm; tloušťka řezu 5 mm) na stejných místech jako funkční obrazy kromě trojrozměrného datová sada zkazeného získání s rozmazaným gradientem s vysokým rozlišením v obrazech v ustáleném stavu (TR, 25; TE, 5; tloušťka řezu 1.5 mm; řezy 124).
Analýza obrazu.
Softwarový balíček Brainvoyager QX (Brain Innovations, Maastricht, Nizozemsko) byl použit k provedení analýzy náhodných účinků zobrazovacích dat. Před analýzou byly na surových obrazech provedeny následující postupy předzpracování: trojrozměrná korekce pohybu pro detekci a korekci malých pohybů hlavy prostorovým zarovnáním všech objemů k prvnímu objemu pomocí transformace tuhého těla, korekce času skenování řezů (pomocí interpolace sinu ), lineární odstraňování trendů, časové propouštění s vysokým průchodem pro odstranění nelineárních posunů tří nebo méně cyklů za časový průběh a vyhlazování prostorových dat pomocí gaussovského jádra s plnou šířkou 4 mm při polovičním maximu. Odhadované rotační a translační pohyby nikdy nepřesáhly 2 mm u subjektů zahrnutých do této analýzy. Funkční data byla zaregistrována do anatomického objemu zarovnáním odpovídajících bodů a ručním nastavením pro získání optimálního přizpůsobení vizuální kontrolou a poté byla transformována do Talairachova prostoru. Funkční voxely byly interpolovány z velikosti akvizičního voxelu 48.83 mm3 do rozlišení 1 mm3 během transformace Talairachu. NAcc a OFC byly definovány souřadnicemi Talairach ve spojení s odkazem na mozkový atlas Duvernoy (Talairach a Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999).
Počáteční analýza obecného lineárního modelu (GLM) všeho druhu zahrnovala všechny subjekty a všechny běhy v celém pokusu (vzhledem k základnímu stavu pretria) k určení oblastí citlivých na odměnu (NAcc a OFC). Aby se zajistilo, že statistické analýzy byly provedeny ve stejných regionech pro každou věkovou skupinu, byly provedeny samostatné analýzy GLM. Každá skupina vykázala aktivaci v NAcc a OFC na základě odměny versus základní kontrast. Lokalizace těchto regionů byla dále potvrzena pro každou skupinu zvlášť pomocí Talairachových souřadnic ve spojení s odkazem na mozkový atlas Duvernoy (Talairach a Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999), jak je popsáno výše. Předchozí metodologická práce ukázala, že stereotaktická registrace a časový průběh hemodynamické odezvy napříč věky testovanými v této studii nejsou odlišné (Burgund a kol., 2002; Kang a kol., 2003). Následná analýza a post hoc byly provedeny kontrasty na regionech identifikovaných tímto počátečním omnibusovým GLM pro všechny skupiny společně a poté samostatně pro každou skupinu. Nakonec byla provedena spojovací analýza, která identifikovala voxely, které byly běžně aktivovány ve všech třech skupinách, v NAcc a OFC (doplňkový obrázek 1, k dispozici na adrese www.jneurosci.org as doplňkový materiál). Oblasti zájmu identifikované ve spojovací analýze se překrývají s regiony identifikovanými s počátečním omnibusem GLM a post hoc testy potvrdily podobné účinky jako účinky získané výše uvedenými analýzami.
V analýze celé skupiny byl omnibus GLM složen ze všech běhů v celé zkoušce (série 5 × subjekty 37 = 185 z(normalizované funkční časové kurzy) a byl proveden s odměnou velikosti jako primární prediktor. Prediktory byly získány konvolucí ideální odezvy boxcar (za předpokladu hodnoty 1 pro objem prezentace úkolu a objemu 0 pro zbývající časové body) s lineárním modelem hemodynamické odpovědi (Boynton a kol., 1996) a používá se k sestavení konstrukční matice každého časového průběhu experimentu. Byly zahrnuty pouze správné pokusy a pro predikce chyb byly vytvořeny samostatné prediktory. Celkový počet správných pokusů pro každou skupinu byl následující: 1130 pro děti (n = 13), 1061 pro dospívající (n = 12) a 1067 pro dospělé (n = 12). Menší počet pokusů pro děti byl opraven zahrnutím dalšího dětského subjektu.
Post hoc kontrastní analýzy pak byly provedeny na základě t testy na β hmotnosti prediktorů pro identifikaci oblasti zájmu v NAcc a OFC. Kontrasty byly prováděny analýzou náhodných účinků. Časové řady a procentuální změny v signálu MR, v každém datovém bodě celé studie (18) vzhledem k 2 s fixaci před začátkem pokusu (celková doba trvání pokusu byla 20 s), byly vypočteny pomocí průměrování vztahujícího se k události na výrazně aktivních voxelech získané analýzou kontrastu. Výpočet počtu voxelů přijatých v každé oblasti podle věkové skupiny byl založen na analýzách GLM provedených v každé skupině popsané výše.
Opravy pro vícenásobná srovnání vycházely ze simulací Monte Carlo, které byly spuštěny pomocí programu AlphaSim v rámci AFNI (Cox, 1996), aby se stanovily vhodné prahové hodnoty sousednosti k dosažení korigované hladiny a p <0.01 (Forman a kol., 1995) na základě objemu vyhledávání 450 mm3 pro NAcc. Opravená a hladina α p <0.05 v OFC bylo založeno na objemu vyhledávání ∼25,400 XNUMX mm3 (Forman a kol., 1995). Aktivace OFC nepřežila přísnější práh p <0.01 napříč skupinami.a
výsledky
Zobrazovací výsledky
Omnibus GLM analýza obrazových dat identifikovala NAcc [right (x = 6, y = 5, z = −2) a vlevo (x = -8, y = 6, z = −2)] a pravé OFC (x = 46, y = 31, z = 1) znázorněné na obrázku Obrázek 2, A a C, s hodnotou odměny jako primárním prediktorem, napříč všemi subjekty a průběhy experimentu pro celou zkoušku (18 s), vzhledem k intertriálnímu intervalu 2 před začátkem další zkoušky (např. odměna vs. základní kontrast). V těchto regionech byl hlavní účinek hodnoty odměny (F(2,72) = 8.424; p = 0.001) (Obr. 2B) v NAcc, ale ne v OFC (F(2,72) = 1.3; p = 0.44) (Obr. 2D). Post hoc t testy hlavního účinku odměny pro NAcc potvrdily významné rozdíly mezi velkým a malým (t(36) = 4.35; p <0.001), velké a střední (t(36) = 2.01; p <0.05) a střední a malé (t(36) = 2.09; p <0.04) odměny, s větší aktivací pro větší odměny.
Lokalizace nucleus accumbens (A) a orbitální čelní kůra (C) aktivace za odměnu. V jádru accumbens byl hlavní účinek hodnoty odměny (B) [že jo (x = 6, y = 5, z = −2) a vlevo (x = -8, y = 6, z = −2)] ale ne v pravé laterální orbitální frontální kůře (x = 46, y = 31, z = 1) (D). Chybové sloupce označují SEM. Hvězdičky označují významné rozdíly mezi malými a středními, středními a velkými a malými a velkými.
Vývojové rozdíly ve velikosti a rozsahu činnosti k odměňování
Protože se tato studie zaměřila na to, jak odměna ovlivňuje nervový nábor napříč vývojem, zkoumali jsme vývojové rozdíly v rozsahu a rozsahu accumbens a aktivity OFC pro zkoušky s největší odměnou. Velikost aktivity byla vypočtena jako procento změny signálu MR zprůměrované přes první 18 s pokusu vzhledem k intertriálnímu intervalu fixace bezprostředně předcházejícímu pokusu (2 s), který byl zprůměrován skrz celý experiment (90 = 900) skenování). Tento výpočet byl proveden pro každou skupinu. Rozsah aktivity byl vypočítán jako objem aktivity (počet voxelů) napříč cykly, podle skupiny, s použitím stejného kontrastu.
Rozsah činnosti.
V accumbens a OFC došlo k významným vývojovým rozdílům v procentní změně signálu MR (F(2,22) = 6.47, p <0.01; F(2,22) = 5.02, p = 0.01, v tomto pořadí) (Obr. 3A,B). U accumbens vykazovali adolescenti největší změnu signálu. Post hoc testy potvrdily významné rozdíly mezi adolescenty a dětmi (t(11) = 4.2; p = 0.03) a mezi adolescenty a dospělými (t(11) = 5.5; p = 0.01) v rozsahu aktivity accumbens. V OFC post hoc testy potvrdily významné rozdíly mezi dětmi a dospívajícími (t(11) = 4.9; p = 0.01) a děti a dospělí (t(11) = 3.99; p = 0.01). Dospívající tedy vykazovali zvýšenou aktivitu u akcentů a tento vzorec se lišil od chování u OFC a od dětí a dospělých.
Rozsah a rozsah accumbens a OFC činnosti za odměnu. A„Dospívající vykázali přehnanou procentuální změnu signálu MR k velké odměně ve srovnání s dětmi a dospělými v akumbensech. B„V OFC měly děti největší procentuální změnu signálu MR ve srovnání s adolescenty a dospělými. CDěti vykazovaly největší objem aktivity v akcentech ve srovnání s adolescenty a dospělými. DDěti a dospívající vykazovali větší objem aktivity v OFC ve srovnání s dospělými. Chybové sloupce označují SEM. Hvězdičky označují významné aktivační rozdíly mezi dětmi a adolescenty a adolescenty a dospělými v EU A; větší aktivace u dětí ve srovnání s adolescenty a dospělými v roce 2006 B; větší objem aktivity u dětí ve srovnání s adolescenty a dospělými v roce 2006 C; a větší objem aktivity u dětí ve srovnání s adolescenty a adolescenty ve vztahu k dospělým v roce 2006 D.
Rozsah činnosti.
Tam byly významné vývojové rozdíly v rozsahu aktivity v accumbens (F(2,22) = 4.7; p <0.02) a OFC (F(2,22) = 5.01; p = 0.01). Post hoc testy potvrdily největší objem aktivity v accumbens pro děti (503 ± 43 interpolované voxely) vzhledem k adolescentům (389 ± 71 interpolované voxely) (t(22) = 4.2; p <0.05) a dospělí (311 ± 84 interpolovaných voxelů) (t(22) = 3.4; p <0.05) (Obr. 3C). Adolescenti a dospělí se nelišili (t(22) = 0.87; p = 0.31). Pro OFC, děti (864 ± 165 interpolované voxely) (t(22) = 7.1; p = 0.01) a adolescenti (671 ± 54) (t(22) = 5.8; p = 0.01) vykazoval největší rozsah aktivity ve srovnání s dospělými (361 ± 45 voxely) (Obr. 3D), ale nebyly žádné významné rozdíly mezi dětmi a dospívajícími (t(22) = 1.8; p = 0.07). Tento model aktivity odráží zdlouhavý vývoj OFC vzhledem k NAcc (Obr. 4, graf).
Normalizovaná míra aktivity pro jádro accumbens a OFC pro všechny subjekty, upravená o průměrný rozsah aktivity (x - průměr / průměr) pro každou oblast.
Vývojové rozdíly v časovém zpracování hodnoty odměny
Abychom zkoumali diferenciální změny v nervovém náboru během experimentu, zkoumali jsme hlavní účinek a interakce s časem (časné, střední a pozdní pokusy) na změnu signálu MR v NAcc nebo OFC. Účinek času byl pozorován pouze v interakci času podle skupiny odměnou v accumbens (F(8,136) = 3.08; p = 0.003) a méně robustně v OFC (F(8,136) = 2.71; p = 0.02). Tato interakce byla způsobena především změnami, ke kterým došlo během pozdních studií experimentu (změny jako funkce časných, středních a pozdních studií, viz doplňkový obrázek 2, k dispozici na adrese www.jneurosci.org as doplňkový materiál). Čísla 5 a 6 znázorňují časový průběh změny signálu MR jako funkci malých, středních a velkých hodnot odměn za pozdní zkoušky podle skupin pro každou oblast. Tyto časové řady ukazují přehnanou změnu aktivity accumbens u adolescentů ve vztahu k dětem nebo dospělým pro malé a velké pokusy o odměny, které se vyskytují ∼5 – 6 s po odezvě, a v bodě, ve kterém všechny tři věkové skupiny ukazují změnu signálu MR. Tento vzor je graficky znázorněn v Obrázek 7 pro přehlednost (pro změnu aktivity OFC v tomto časovém bodě pro všechny tři věkové skupiny, viz doplněk) Obr. 3, dostupné v www.jneurosci.org as doplňkový materiál).
Časové změny v jádru jsou funkcí malých, středních a velkých hodnot odměn za pozdní pokusy experimentu pro každou věkovou skupinu. Šedé pruhy odpovídají bodu (bodům) ∼5 – 6 s po odezvě. Chybové sloupce označují SEM. Hvězdičky označují aktivační rozdíly mezi skupinami.
Časové změny v orbitofrontální kůře jako funkce malých, středních a velkých hodnot odměn za pozdní pokusy experimentu pro každou věkovou skupinu. Šedé pruhy odpovídají bodu (bodům) ∼5 – 6 s po odezvě. Chybové sloupce označují SEM. Hvězdičky označují aktivační rozdíly mezi skupinami.
Procentní změna signálu MR ∼5 – 6 s po odezvě vzhledem k výchozímu stavu pro pretrial pro každou věkovou skupinu, což ukazuje přehnanou změnu aktivity accumbens u adolescentů ve vztahu k dětem nebo dospělým pro malé a velké pokusy o odměny. Chybové sloupce označují SEM. Hvězdičky označují aktivační rozdíly mezi skupinami.
Výsledky chování
Účinky času na hodnotu úkolu a odměny byly testovány s 5 (běhy) × 3 (malé, střední a velké odměny) × 3 (skupina) ANOVA pro závislé proměnné střední reakční doby pro správné pokusy a střední přesnost. Tam byly hlavní účinky hodnoty odměny (F(2,72) = 9.51; p = 0.001) a skupina (F(2,220) = 4.37; p = 0.02) a významné interakce odměn v čase (F(8,288) = 4.176; p <0.001) a seskupte podle odměn podle času (F(16,272) = 3.01; p = 0.01) pro střední reakční dobu. Hlavní účinek odměny ukázal, že u všech subjektů byly průměrné reakční doby rychlejší k největší odměně (průměr, 515.47; SD, 178.75; t(36) = 3.8; p <0.001) relativně k střední (průměr 556.89; SD 180.53) nebo malé odměně (průměr 552.39; SD 180.35). Významná interakce odměny v čase byla způsobena především třícestnou interakcí skupiny odměnou v čase. Dospělí se do konce experimentu lišili v průměrné reakční době na všechny tři hodnoty odměny (Obr. 8). Dospívající byli významně rychlejší k velkým vzhledem k střední a malé odměně bez rozdílu mezi střední a malou odměnou. Děti nevykazovaly žádné významné rozdíly v průměrné době reakce na malé, střední nebo velké odměny. Nebyla zjištěna žádná významná korelace mezi průměrnou dobou reakce nebo přesností a akumbens nebo orbitofrontální aktivitou.
Výsledky chování. Průměrná doba reakce jako funkce malých, středních a velkých hodnot odměny je uvedena pro časné, střední a pozdní pokusy experimentu pro každou věkovou skupinu. Chybové sloupce označují SEM. Hvězdičky označují pomalejší reakční dobu k malým a středním přínosům ve srovnání s malými u dospívajících a pomalejší reakční doba k malým ve srovnání se středními a středními ve srovnání s velkými u dospělých.
Nebyly zjištěny žádné významné účinky odměny (F(2,72) = 0.26; p = 0.40), skupina (F(2,220) = 0.73; p = 0.80) nebo čas (F(4,476) = 0.57; p = 0.44) nebo interakce pro střední přesnost. Všechny subjekty měly vysokou přesnost v hodnotách odměn (děti: malé, 96%; střední, 98%; velké 96%; dospívající: malé, 98%; střední, 99%; velké, 99%; a dospělí: malé, 98%; střední, 99%; velké, 99%).
Diskuse
Tato studie zkoumala behaviorální a nervové reakce na odměny za manipulaci s hodnotami v průběhu vývoje. Naše zjištění podporují naši hypotézu, že adolescenti se liší od dětí a dospělých v náboru NAcc a OFC, regionech dříve zapojených do zpracování odměn (Knutson a kol., 2001) a závislost (Volkow a kol., 2004). Naše výsledky jsou v souladu s hlodavci (Laviola a kol., 2003) a předchozí vývojové zobrazování (Ernst a kol., 2005) studie zvýšené aktivity accumbens během dospívání. Tato zjištění naznačují, že různé vývojové trajektorie pro tyto regiony mohou souviset se zvýšeným impulzivním a rizikovým chováním pozorovaným během tohoto období vývoje.
Vývojové změny struktury a funkce
Zvýšená aktivita accumbens byla paralelizována rafinovaným vzorcem aktivity pro dospívající ve vztahu k dětem, ale podobným jako u dospělých. Naopak adolescenti vykazovali více difúzní nábor OFC více podobný dětem než dospělí. Interpretujeme tato data, abychom naznačili, že vývoj NAcc může předcházet vývoji OFC během adolescence. Dlouhodobý rozvoj prefrontálních oblastí s přechodem z difúzního na fokální nábor je v souladu s neuroanatomickými neurologickými metodami založenými na MRI (Sowell a kol., 1999; 2003; Gogtay a kol., 2004) a studie fMRI (Casey a kol., 1997, 2002; Brown et al., 2005, Durston a kol., 2006) prefrontálního vývoje (Casey a kol., 2005).
Vývojové změny objemu aktivity v rámci frontostriatálních regionů (Sowell a kol., 1999) jsou zajímavé ve světle známých vývojových procesů (např. dendritické arborizace, synaptické prořezávání, myelinizace), ke kterým dochází v tomto období. Ani fMRI ani MRI však neposkytují úroveň analýzy, s níž definitivně charakterizovat mechanismus takových změn. Měření objemu byla zčásti použita k omezení interpretace velikostí rozdílů, ale můžeme jen spekulovat, že naše změny v objemu a velikosti aktivity NAcc a OFC odrážejí doladění tohoto obvodu se zkušenostmi a vývojem.
V několika vývojových studiích fMRI bylo hlášeno rozdílné přijímání frontostriatálních regionů (Casey a kol., 2002; Monk a kol., 2003; Thomas a kol., 2004). Tato zjištění byla obvykle interpretována spíše jako nezralé prefrontální oblasti, než nerovnováha mezi prefrontálními a subkortikálními regiony. Doklady o prefrontálních regionech při vedení vhodných akcí v různých kontextech (Miller a Cohen, 2001) nezralá prefrontální činnost by mohla bránit vhodnému odhadu budoucích výsledků a hodnocení rizikových rozhodnutí, a proto by mohla mít na ocenění odměn menší vliv než na accumbens. Tento vzorec je v souladu s předchozím výzkumem, který ukazuje zvýšené subkortikální účinky ve srovnání s kortikální aktivitou, pokud jsou rozhodnutí ovlivněna okamžitým nad dlouhodobým ziskem (McClure a kol., 2004). Kromě toho bylo prokázáno, že aktivita accumbens pozitivně koreluje s následným rizikovým chováním (Kuhnen a Knutson, 2005).
Učení související s odměnami napříč vývojem
Jedním z cílů této studie bylo charakterizovat učení odměn napříč vývojem. Dospělí vykazovali behaviorální rozlišení na tři podněty, s nejrychlejšími odpověďmi na velkou odměnu. Mladiství projevili méně diskrétní reakce a děti se učí jen málo a žádné učení. Pomalejší učení napříč vývojem paralelizuje zobrazovací výsledky protahovaného vývoje OFC, které mohou bránit asociativnímu učení mezi prediktivními událostmi a výsledky odměňování. Tuto interpretaci podporuje zvíře (Hikosaka a Watanabe, 2000; Chudasama a Robbins, 2003; Cetin a kol., 2004; Hosokawa a kol., 2005) a zobrazování lidí (Elliott a kol., 2000; O'Doherty a kol., 2003; McClure a kol., 2004; Cox a kol., 2005; Galvan a kol., 2005) studie prokazující roli OFC při učení a reprezentaci vazeb mezi prediktivními událostmi (podněty a reakce) a výsledky odměňování při optimalizaci chování při výběru.
Jen málo zobrazovacích studií odměn k dnešnímu dni bylo schopno prokázat rozdíly v chování jako funkci výsledku odměny (Haruno a kol., 2004; Delgado a kol., 2005; Galvan a kol., 2005). Naše data naznačují, že nervové reakce související s odměnami ovlivňují behaviorální výstup. Minimální variabilita chování mohla zabránit předchozím autorům v určení, zda různé podmínky odměny ovlivňují výstup chování. Jedním z důvodů, proč jsme byli schopni škádlit rozdíly v chování, může být to, že naše paradigma bylo navrženo tak, aby maximalizovalo reakce na chování a učení pomocí nepřetržitého plánu posilování (Dickinson a Mackintosh, 1978; Gottlieb, 2004, 2005). Studie na zvířatech ukazují rychlejší učení s kontinuálním vzhledem k přerušovaným plánům zesílení (Gottlieb, 2004), která mohla vysvětlit rychlejší odezvy na velké zkoušky odměn napříč subjekty a odlišný vzorec chování pro každou hodnotu odměny u dospělých v pozdních zkouškách.
Odměny jsou relativní pro různé kontexty a věky
Preferovaná odměna se liší v závislosti na kontextu odměňování (Tversky a Kahneman, 1981; Tremblay a Schultz, 1999). Důkazy z naší studie podporují názor, že preference relativní odměny je během adolescence zveličována: adolescenti projevili zvýšenou accumbensovu reakci na velkou odměnu a pokles aktivity na malou odměnu ve srovnání s jinými odměnami a jinými věky. Dospívající hlásí větší intenzitu pozitivních pocitů a pozitivnější intenzitu signálu BOLD než dospělí během stavu vítězství (Ernst a kol., 2005). Mladiství mohli považovat malou odměnu za opomenutí odměny, podobné nedostatku očekávané události v daném čase, dříve prokázané, že snižuje striatální aktivitu (Davidson a kol., 2004). Toto zjištění odpovídalo zpomalení reakční doby z časných do pozdních zkoušek u menších odměn, což poskytuje další důkaz, že tento stav mohl být vnímán jako negativnější u dospívajících. Společně tato zjištění naznačují, že vnímání odměny může být ovlivněno změnami nervových systémů během dospívání (Irwin, 1993).
Vývojové změny se mohou paralelně měnit s učením
Nedávno, Pasupatie a Miller (2005) ukázalo, že u opic detekovaly striatální oblasti nejprve nepředvídané odměny, které pak podle všeho předjímaly předfrontální regiony. Jiná práce ukázala, že se zdá, že OFC se podílí na propojování odpovědí s výsledky (Elliott a kol., 2000; Galvan a kol., 2005). Tento efekt však může záviset na zralosti prefrontálních systémů a vzájemných vazbách mezi frontostriatálními regiony (Haber, 2003), které spojují činnosti s výsledkem, protože děti a dospívající neprokázali učení, jak je indexováno podle střední reakční doby, do té míry, do jaké dospělí. Zůstává otevřenou otázkou, zda se děti nemohly naučit rozlišovat mezi různými hodnotami odměn, nebo zda byly stejně šťastné s malou odměnou jako velkou odměnou.
Nálezy menší citlivosti v behaviorální odpovědi než v neurální odezvě u mladších předmětů mohou být v souladu s předchozími studijními studiemi, které ukazují, že nervové změny předcházejí změnám chování (Tremblay a kol., 1998). Dospívající byli na konci experimentu významně rychlejší než pokusy s většími odměnami ve srovnání s ostatními hodnotami odměn, ale accumbens vykazoval odlišné vzorce aktivity pro každou hodnotu odměny podobné dospělým. Pokud by toto vysvětlení bylo pravdivé, mohli bychom s dalším tréninkem očekávat, že behaviorální výkon adolescentů bude nakonec paralelní s činností accumbens. Podobně by se dalo očekávat, že se u dětí objeví podobné vzorce, ale s rozsáhlejším tréninkem.
Kontrasty mezi současnými a předchozími nálezy
I když přehnaná accumbensova reakce u dospívajících replikuje ty z May a kol. (2004) a Ernst a kol. (2005), Bjork a kol. (2004) zjistil sníženou accumbens aktivitu ve srovnání s dospělými během zisku proti kontrastu bez zisku. Zatímco Bjork a kol. (2004) hlásil změnu signálu MR v průběhu celého experimentu, zkoumali jsme změny MR v celém experimentu a také během časných a pozdních studií, přičemž pozdější studie ukázaly větší aktivaci u dospívajících ve srovnání s dospělými.
Druhý rozdíl v současné studii oproti stávající literatuře (O'Doherty a kol., 2001, Elliott a kol., 2003, Galvan a kol., 2005), byl nedostatek hlavního účinku hodnoty odměny v OFC napříč subjekty. Při zkoumání tohoto hlavního účinku jsme zhroutili aktivitu OFC napříč věkovými skupinami a napříč experimentem. Jiné studie odměňování OFC nezahrnují vývojové populace, které mají rozptýlené a variabilnější vzorce aktivity v této oblasti (Casey a kol., 1997). Zahrnutí vývojových populací tak zvýšilo variabilitu náboru tohoto regionu s méně konzistentními vzory aktivity OFC. Naše data dále ukázala, že v pozdějších pokusech experimentu se aktivita OFC lišila ve větším poměru k menším odměnám, ale ukázala méně přesné mapování hodnoty odměny vzhledem k NAcc, což ukázalo diskrétní vzorce aktivity na každou hodnotu odměny v průběhu věku skupiny, v souladu s naší předchozí prací (Galvan a kol., 2005) a ostatních (Elliott a kol., 2003).
Důsledky
Naše výsledky naznačují, že v regulačních systémech shora dolů ve vztahu k subkortikálním regionům jsou zahrnuty vleklé maturační změny, které se podílejí na chutném chování. Tyto různé vývojové trajektorie mohou přispět k suboptimálním volbám u dospívajících, kteří jsou poháněni spíše apetitivními systémy než kontrolními systémy (Spear, 2000). Porozumění vývoji strukturální a funkční konektivity mezolimbických obvodů souvisejících s odměnami může dále informovat pole o neurobiologickém základě zvýšené závislosti na odměňování a závislosti na nástupu adolescentů.
Nervový rámec podobný tomu, který zde navrhujeme, byl navržen k vysvětlení závislosti. V souladu s tím je PFC „unesen“ impulzivním subkortikálním systémem, který by mohl způsobit, že nebude schopen náležitě modulovat rozhodnutí v souvislosti s budoucími důsledky (Bechara, 2005). Naše zjištění jsou v souladu s touto spekulací, ale objevují se během typického vývoje. Nepřiměřené příspěvky subkortikálních systémů ve srovnání s prefrontálními regulačními systémy tedy mohou být základem špatného rozhodování, které predisponuje dospívající k užívání drog a nakonec ke závislosti.
Poznámky pod čarou
- Přijaté Leden 5, 2006.
- Revize byla přijata Může 15, 2006.
- Přijato Může 25, 2006.
↵a Těmito simulacemi byly určeny velikosti klastrů 6 a 10 pro accumbens a OFC. Velikost clusteru 8 a 10 v datech pro dospívající a podřízené přežila přísnější limity (p <0.002 a p <0.001). V OFC přežily velikosti shluků 14 a 18 u dospívajících a dětí přísnější prahové hodnoty (p <0.004 a p <0.001).
Tato práce byla částečně podpořena Národním institutem pro granty na zneužívání drog R01 DA18879 a R21 DA15882, Státním grantovým ústavem pro duševní zdraví P50 MH62196 (BJC) a Národním očním institutem Grant T32 EY07138 (AG). Děkujeme všem účastníkům a jejich rodinám za účast v této studii a třem anonymním recenzentům.
- Korespondence by měla být adresována buď Adrianě Galvan nebo BJ Casey, 1300 York Avenue, Box 140, New York, NY 10021. E-mailem: [chráněno e-mailem] or [chráněno e-mailem]
Reference
Články citující tento článek
;