Jak se vaše kůra zvětšuje? (2011)

Abstraktní

Úvod

Od příchodu in-vivo strukturální neuroimaging, anatomie kortexu se dostala pod zvláště intenzivní kontrolu, s kortikální objem (CV) je hlavní morfometrický index zájmu. Průřezové studie zpočátku prokázaly robustní vztahy mezi životopisem a faktory, jako je věk, pohlaví, kognitivní schopnosti a nemoc (Mechelli a kol., 2005). Pak podélné studie schopné přímo měřit anatomickou změnu ukázaly, že (i) normální vývoj CV sleduje křivočarou trajektorii „invertovaného-U“ (Giedd a kol., 1999) a (ii) v této souvislosti je variace CV v kterémkoli časovém bodě často chudším znakem maturace mozku, sexuálního dimorfismu a patologie než variace, jak se CV mění v průběhu času (Giedd a Rapoport, 2010). Spolu s těmito pokroky se však sblížilo několik důkazů, které ukazují, že CV je do značné míry „složeným“ měřítkem kortikální anatomie, která integruje (a tedy potenciálně zakrývá informace o) několik biologicky odlišných morfometrických vlastností mozku.

Kortikální objem je určen dvěma různými rozměry kortikální vrstvy - povrchovou plochou (SA) a kortikální tloušťkou (CT). Povrchová plocha se zase skládá z oblasti exponovaného kortikálního povrchu nebo „oblasti konvexního trupu“ (CHA) a oblasti kůry skryté v sulcích. Stupeň sulkace lze kvantifikovat výpočtem „indexu gyrifikace“ (GI) - poměru mezi celkovým SA a CHA (Van Essen a Drury, 1997). Jako životopis (Schmitt a kol., 2007) a změna životopisu (Brans a kol., 2008), tyto různé neuroanatomické fenotypy, které společně určují CV, jsou všechny velmi dědičné (Panizzon a kol., 2009; Rogers a kol., 2010). Různé determinanty životopisu však zachycují odlišné evoluční (Rakic, 1995), genetické (Panizzon a kol., 2009; Raznahan a kol., 2010b) a mobilní (Chenn a Walsh, 2002) procesy, které jsou všechny spojeny do jediné míry životopisu. Například stavy nemocí (Raznahan a kol., 2010a), běžné genetické varianty (Joyner a kol., 2009) a úpravy prostředí (Park HJ, 2009) mohou mít všechny odlišné důsledky pro různé součásti CV.

Přes CHA, GI, SA a CT, z nichž každý nese jedinečné biologické informace, byl pouze CT studován podélně (Shaw et al., 2008). V důsledku toho je málo známo o tom, jak změny v CHA, GI, SA a CT v průběhu času interagují a formují typický vývoj CV (Giedd a kol., 1999) nebo rozdíly ve vývoji CV mezi skupinami definovanými podle pohlaví nebo stavu nemoci (Giedd a Rapoport, 2010). Průřezové pokusy frakcionovat vývoj životopisu vedly k nekonzistentním výsledkům (Salat a kol., 2004; Ostby a kol., 2009).

Pokud změny v CT a SA (a v rámci SA - CHA a GI) přispívají ke změně CV, které se liší v závislosti na vývojovém stadiu a pohlaví, pak se frakční změna CV stane zásadním krokem k lepšímu pochopení biologického základu kortikálního vývoje ve zdraví a nemoc (Geschwind a Konopka, 2009). Proto jsme použili největší známou longitudinální databázi typického vývoje mozku, abychom charakterizovali referenční maturační trajektorie pro různé mozkové vlastnosti, které definují CV, a určili, zda změny těchto mozkových vlastností přispívají k CV způsobem, který se mění s věkem a pohlavím.

Materiály a metody

Zahrnovali jsme celkem 1274 magnetické rezonanční skenování mozku, odebrané ze zdravých žen 647 (319 / 607) a mužů (328 / 667) ve věku 3 a 30 let [Vlastnosti účastníků jsou shrnuty v Tabulka 1]. Všechny skenování sMRI byly T-1 vážené obrazy s přilehlými axiálními řezy 1.5 mm a koronálními řezy 2.0mm, získané na stejném 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa skeneru pomocí 3D zkažené gradientem vyvolané echo sekvence. Každý sken byl zpracován pomocí dobře validované a plně automatizované techniky pro MRI analýzu (Im a kol., 2008) který odhaduje celkový životopis a vytváří 3-rozměrnou rekonstrukci spleteného kortikálního listu, ze kterého jsou odvozeny čtyři metriky; průměrný CT přes přibližně 80,0000 bodů (vrcholů) na kortikální ploše; celkem SA; celkový CHA; a GI.

 

Tabulka 1

Charakteristika účastníka

Použili jsme smíšené modely (Pinheiro a DM, 2000) odhadnout stálé účinky věku, pohlaví a interakcí mezi těmito pojmy na každé opatření. Vnořené termíny náhodných efektů modelované v rámci rodiny a v rámci závislostí pozorování na osobě. Tedy (jako příklad je použit růst kubického CT s věkem) byl CT pro k-tý časový bod j-té osoby i-té rodiny modelován jako:

CT_ijk = Intercept + d_i +d_ij + ß₁(sex) + ß₂(věk) + ß₃(stáří²) + ß₄(stáří³) ß₅(sex * věk) + ß₆(sex * věk²) + ß₇(sex * věk³) + e_ijk

Pro každý sledovaný morfometrický index byl nejprve použit F-test, aby se určilo, zda kubický, kvadratický nebo lineární růstový model nejlépe odpovídá datům. Poté byl použit test pravděpodobnosti pro stanovení, zda model zahrnující interakce mezi věkovými podmínkami a pohlavím předpovídal výrazně větší rozptyl v měřené míře ve srovnání s jednodušším modelem zahrnujícím pouze věkové termíny a hlavní účinek pohlaví (tj. Pokud růst křivka „tvar“ pro míru zájmu se významně lišila mezi muži a ženami). Kdykoli nebyly ve tvaru růstové trajektorie nalezeny významné rozdíly v pohlaví, byl použit druhý test pravděpodobnosti, aby se určilo, zda model zahrnující věk a hlavní účinek pohlaví předpovídal výrazně větší rozptyl v měřené míře ve srovnání s model zahrnující pouze věkové období (tj. pokud se „výška“ růstové křivky pro měřící metodu významně lišila mezi muži a ženami). Všechny modely byly provozovány s použitím „středově středních“ věkových termínů, takže koeficient pohlaví v období by se odkazoval spíše na hlavní účinek pohlaví ve středním věku (13.11 let) než na věkovou nulu. Pro ty morfometrické indexy, které následovaly nelineární vývojové trajektorie, byl „věk na vrcholu“ stanoven vyřešením derivátu rovnice růstu trajektorie prvního řádu, který byl definován pro tento morfometrický index, za použití smíšeného modelování.

Za účelem kvantifikace relativního přínosu změny CT a SA ke změně CV a změny GI a CHA ke změně SA - převedli jsme trajektorie růstu pro každé opatření na trajektorie roční změny procenta. Pokud je kůra považována za list, je CV produktem CT a SA. Vzhledem k tomu je procentuální změna CV součtem procentních změn v CT a SA. Podobně, vzhledem k tomu, že SA je produktem CHA a GI, procentuální změna SA je součtem procentních změn CHA a GI. Tyto vztahy lze využít ke kvantifikaci relativního příspěvku změn v CT, SA, CHA a GI ke změnám v CV.

výsledky

Prvním zmapováním životopisu s věkem u mužů a žen [Fig1], replikovali jsme naše dřívější zjištění do menšího vzorku (Lenroot a kol., 2007) že; CV sleduje obrácenou U kubickou trajektorii (F_2,629 = 64.7, p <0.0001), která vrcholí v pozdním dětství / raném dospívání a poté klesá se snižující se rychlostí před stabilizací ve 3^rd desetiletí života; absolutní CV je vyšší u mužů než u žen (t = 14, p <0.00005); a CV trajektorie jsou sexuálně dimorfní [Likelihood Ratio (LR) = 18, p = 0.0002], vrcholící později u mužů (9.3 let) než u žen (8 let). Dva determinanty CV - CT a SA– sledují také kubickou trajektorii obráceného U (F_2,629= 12.8, p <0.0001 a F_2,629= 66.8, p <0.0001), která vrcholí dříve u CT než u SA u obou pohlaví. Trajektorické tvary a vrcholové hodnoty pro dosažení věku jsou sexuálně dimorfní pro SA (rozdíl v trajektorii: LR = 32.9, p <0.0001 / vrchol = 9.7 roku u mužů oproti 8.1 roku u žen), ale ne CT (LR = 0.45, p = 0.8 / vrchol = 8.6 let u mužů vs. 8.4 let u žen). Dva determinanty SA - CHA a GI - také sledují kubické trajektorie obráceného U [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, p <0.0001)]. Trajektorické tvary byly sexuálně dimorfní jak pro CHA (LR = 27.4, p <0.0001), tak pro GI (LR = 11.1, p = 0.01). Konvexní oblast trupu se u obou pohlaví od 3 let výrazně zvyšuje, ale svého vrcholu dosáhne mnohem později u mužů (15.2 let) než u žen (11.8 let). Naproti tomu vrcholové hodnoty GI se vyskytují na spodní hranici našeho věkového rozmezí u obou pohlaví a poté se postupně snižují. Jak CHA (t = 15.7, p <0.00005), tak GI (t = 4.8, p <0.00005) jsou větší u mužů než u žen. Během studovaného věkového rozmezí se odhadované průměrné skupinové trajektorie u mužů a žen neprotínají u CV, CT, SA, CHA nebo GI.

 

Obrázek 1

Vývojové trajektorie pro kortikální objem a každou jeho dílčí složku u mužů a žen

Abychom lépe ilustrovali příspěvek CT a SA ke změně životopisu a CHA a GI ke změně SA, zakreslili jsme roční procentuální změnu pro každé z těchto opatření proti věku [Obrázek 2]. Obrázek 2a odhaluje, že zatímco rychlá expanze CV v dětství je stejně vedena změnami CT a SA u žen, přibližně 2 / 3 změny CV u mužů je zodpovědná za SA. Také ve všech sledovaných věkových skupinách dochází k rozdílům v pohlaví při změně CV v důsledku rozdílů mezi pohlavími v tom, jak se SA s věkem mění spíše než CT. Protože tempo maturace CT se mezi pohlavími liší jen málo, rychlejší a trvalejší vzestup SA u mužů (následovaný pomalejší ztrátou SA), se promítá do zpožděného vrcholu CV ve srovnání se ženami (následuje pomalejší ztráta CV). Obrázek 2b ukazuje, že faktory ovlivňující tento pohlavní rozdíl ve zrání SA se liší s věkem. K pohlavním rozdílům v míře expanze SA v dětství přispívají stejně tak rozdíly v pohlavním dozrávání v CHA a GI, ale v průběhu času se pohlavní rozdíly v maturaci GI stávají menší složkou pohlavních rozdílů v SA. Tedy po věku 12.9 let (když se GI mění trajektorie mužů a žen), jsou rozdíly mezi pohlavími v SA SA téměř úplně započítávány CHA. U obou pohlaví však ztráta CHA představuje menší zlomek pozdní adolescentní ztráty SA než snížení GI.

 

Obrázek 2

a) Procentní změna objemu kortikálu (CV), tloušťky (CT) a plochy povrchu (SA) vynesená proti věku pro muže a ženy: Relativní příspěvky CT a SA k nárůstu CV v dětství jsou sexuálně dimorfní. Sexuální rozdíly v objemu se mění ...

Diskuse

Naše studie poprvé ukazuje, jak maturační změny a sexuální dimorfismy CV vznikají složitou hrou několika odlišných aspektů kortikální anatomie. „Ne všechny změny životopisů jsou vytvořeny rovnocenné“, protože změna životopisů je tak odlišně složena ze změn v CT, CHA a GI, v závislosti na uvažované pohlavní a vývojové fázi. Znalost těchto disociací umožňuje nové zúžení hledání těch genetických a environmentálních faktorů, které jsou základem normativních a patologických variací v kortikálním vývoji. Například studie sexuálně dimorfní anatomie mozku u zdravých lidí se teprve nedávno posunuly od průřezového srovnání objemových měr, aby se více zaměřily na sexuální rozdíly v tempu objemového mozkového zrání (Lenroot a kol., 2007). Nyní ukážeme, že sexuální dimorfismus v dynamice maturace CV je sám o sobě velmi vznikající vlastností vývojových pohlavních rozdílů v CHA (která se mění s velikostí mozku), spíše než stupněm kortikálního skládání (indexovaného GI) nebo CT. Konkrétně rozdíly mezi pohlavími ve změně CV s věkem jsou do velké míry dány zpožděným vrcholem a pomalejším následným poklesem CHA u mužů ve srovnání se ženami. Navíc vzhledem k tomu, že se nám nepodařilo nalézt významné sexuální rozdíly v tempu celkové průměrné změny CT, naše studie naznačuje, že sexuální dimorfní vývoj CHA a CV musí podléhat jiným neortikálním determinantům velikosti mozku. Klíčové další kroky při rozrušení pohlavních rozdílů v tempu změny CV tedy budou (i) podélně zkoumat, jak se mění radiální dimenze hmoty tkáně, která je základem kortikálního pláště, s věkem, a (ii) pak zjistit, jak se rozdíly pohlaví v toto radiální zrání vzniká z vývojových změn objemu mozkové bílé hmoty, subkortikální šedé hmoty a mozkomíšního moku.

Naše výsledky mají také významné důsledky pro budoucí studie atypického vývoje mozku. Například je dobře známo, že muži jsou u dětského autismu více ohroženi než ženy a že výskyt poruchy v raném dětství je silně spojen s přerůstáním CV (Raznahan a Bolton, 2008). Naše frakcionace maturace CV nyní ukazuje, jak by tyto dva hlavní aspekty fenotypu ASD mohly být současně vysvětleny novou (ale testovatelnou) hypotézou, že rizikové faktory ASD fungují vykolejením SA (spíše než CT) maturací. Obrázek 2a ilustruje, proč by se očekávalo, že aberantní SA zrání bude mít maximální dopad na vývoj CV během raného dětství, a to spíše u mužů než u žen. Takovéto poznatky představují nezbytně nutné vedení v biologické studii vysoce dědičných stavů neurodevoluce, jako je autismus, protože je známo, že genetické vlivy na CT a SA jsou do značné míry nepřekrývající se (Panizzon a kol., 2009) a diferencovaně změněné alelickou variací uvnitř zavedených rizikových genů pro vývojovou poruchu (Joyner a kol., 2009). Naše nálezy také poskytují dosud nejsilnější důkaz, že identifikace disociovaných změn různých komponent CV v chorobných stavech může pomoci „datovým“ vývojovým urážkám. Například proto, že zjistíme, že maximální GI je dosaženo během nebo před batolatstvím (což se sbližuje s in-utero studiemi jiných primátů (Kochunov a kol., 2010)), variace v kortikální gyrifikaci se objevují jako potenciálně užitečný ukazatel tohoto klíčového raného vývojového okna.

Zjištění, která předkládáme, by měla být posuzována s ohledem na určité výhrady. Za prvé, kritéria vyloučení byla použita během náboru účastníků (podrobně v (Giedd a kol., 1996)) omezit potenciální matoucí faktory, jako je osobní nebo rodinná anamnéza duševního onemocnění nebo vývojové postižení. Výsledné výhody posílení vnitřní platnosti našeho velkého podélného vzorku musí být vyváženy s potenciálními nevýhodami neúmyslného selhání výběru pro jiné atributy, které mohou také souviset s rozdíly ve vývoji mozku, jako je IQ. Zadruhé, zatímco naše studie je první, která podélně charakterizovala vývojové trajektorie pro několik odlišných determinant CV současně, nedokázali jsme zkoumat, jak mohou specifické genetické a environmentální rozdíly působit a interagovat v průběhu vývojové doby, což vede ke vzniku každé z popsaných anatomických trajektorií. Zatřetí, aby bylo možné odpovědět na naši otázku, jak změny v CT, CHA a GI přispívají ke změně CV, musely být odhady absolutní anatomické změny pro každé z těchto různých opatření převedeny na společnou a srovnatelnou metriku procentuální změny. Absolutní změna však může být vhodnějším fenotypem než procentuální změna za účelem řešení různých otázek o vývojových změnách v anatomii mozku. Začtvrté, mnoho CV dílčích složek zkoumaných v naší studii by mohlo být v zásadě dále frakcionováno (např. Změny tloušťky v různých kortikálních vrstvách přispívajících k CT, změny v hloubce sulcal vs. sulcal délka jako přispěvatelé do GI), a to bude důležité zaměření pro budoucí práci, protože metody pro získávání a zpracování sMRI pokračují.

I přes tato omezení naše studie poprvé ukazuje, jak biologicky odlišné determinanty CV přispívají ke změně CV způsobem, který se dramaticky liší v závislosti na pohlaví a vývojovém stadiu. Znalost těchto disociací umožňuje, aby budoucí otázky týkající se příčin a důsledků kortikální maturace byly kladeny efektivněji.

Poděkování

Poznámky pod čarou

Reference