Motivační systémy v dospívání: možné důsledky pro věkové rozdíly v zneužívání návykových látek a další rizikové chování (2010)

I. Odměny související s dospíváním

Dospívající se často liší zejména od mladších nebo starších jedinců ve způsobu, jakým reagují na smysluplné podněty ve svém prostředí a jak s nimi interagují. Mezi typické vlastnosti pro dospívající patří výrazné zvýšení interakcí s vrstevníky, vyhledávání a přijímání rizik a konzumní chování (Spear, 2000, 2007a). Interakce s vrstevníky se stávají zvláště důležitými během dospívání, přičemž tyto interakce začínají mít větší vliv na rozhodování a chování než mezi dospělými (Gardner & Steinberg, 2005; Grosbras a kol., 2007; Steinberg, 2005). Během dospívání lidé tráví více času interakcí s vrstevníky než v kterémkoli jiném vývojovém období (Hartup a Stevens, 1997) a tyto vztahy představují významný zdroj pozitivních zkušeností pro dospívající (Brown, 2004; LaGreca a kol., 2001, Steinberg & Morris, 2001). Podobně během věkového intervalu od postnatálních dnů (P) 28 do 42, který byl konzervativně definován jako adolescence u potkanů ​​(přehled viz. Spear, 2000), potkani vykazují vyšší úroveň sociální aktivity než mladší a starší zvířata. Tyto vysoké úrovně sociálních interakcí jsou zvláště charakterizovány bojem v adolescenci, na rozdíl od sociálního výzkumu, který převládá nad mírnějším množstvím sociální interakce pozorovaným u dospělých (viz Vanderschuren a kol., 1997 pro reference a revizi; Varlinskaya & Spear, 2002, 2008). Dospívající se zapojují nejen do více sociálních interakcí než dospělí, ale považují tyto sociální interakce za neobvykle prospěšné (Douglas a kol., 2004).

Další relativně konzervativní behaviorální charakteristika dospívání je zvýšení v podstupování rizik a hledání novinek. Mezi dětstvím a dospíváním je patrné výrazné zvýšení rizikového chování, kdy se adolescenti věnují více rizikovým činnostem než dospělí (Steinberg, 2008). Toto zvýšení rizikového chování u lidských adolescentů je spojeno s motivací zažít několik nových a intenzivních podnětů k dosažení potenciálních odměn (Arnett, 1994; Trimpop a kol., 1999; Steinberg, 2005). Tato motivace hledat nové zkušenosti, tj. Chování při hledání novinek, byla identifikována jako významný přispěvatel k současnému i budoucímu užívání drog, vícenásobnému užívání drog a pozdějšímu zneužívání (Hittner & Swickert, 2006; Kelly a kol., 2006).

Zvýšená odezva na novinky byla prokázána také u dospívajících hlodavců v porovnání s jejich vyspělejšími protějšky v řadě experimentálních paradigmat (Adriani a kol., 1998; Adriani & Laviola, 2000; Beluzzi a kol., 2004; Caster a kol., 2007; Collins a Izenwasser, 2004; Douglas a kol., 2003; Philpot & Wecker, 2008; Spear & Brake, 1983; Stansfield a Kirstein, 2006, ale také vidět Cao a kol., 2007; Caster a kol., 2005). Vzhledem k tomu, že dospívání je časem získávání nových dovedností pro přežití od rodičů, mohlo být v tomto vývojovém období evolučně zachováno zesílené hledání novinek pro jeho adaptivní hodnotu, což přispělo k objevování nových oblastí a poskytovalo příležitost najít nové zdroje potravin, voda a kamarádi (Spear, 2000).

Sociální faktory hrají důležitou roli v odezvě na novost u lidských adolescentů i adolescentů jiných druhů. U lidí ovlivňuje společenská shoda, vzájemná odchylka a sociální podpora hledání novosti a riskování v dospívání (Martin et al., 1995), s rovnocennými účinky na riskování a riskantní rozhodování, které jsou mezi adolescenty silnější než dospělí (Gardner & Steinberg, 2005). Odměnné vlastnosti novosti jsou ovlivňovány sociální deprivací v adolescentních (a pohlavních) způsobech i ve studiích odměňování hlodavců (Douglas a kol., 2003).

Během dospívání je také běžné alespoň některé experimentální užívání alkoholu a jiných drog, přičemž toto použití pravděpodobně odráží příklad chování podstupujícího riziko. Například ve studii Monitorování budoucnosti 2007 uvedlo přibližně 50% seniorů ze střední školy, že během svého života užívali nedovolenou drogu (Johnston a kol., 2008). Časté a nadměrné užívání alkoholu je zvláště rozšířeno mezi adolescenty, přičemž přibližně 25% srovnávačů 12th hlásí epizodu pití alkoholu během posledního měsíce. Důležité je, že užívání drog a alkoholu během dospívání koreluje se zvýšeným výskytem problémů s drogami a alkoholem v dospělosti (DeWit a kol., 2000; Grant a kol., 2001). Podobně jsme pomocí jednoduchého zvířecího modelu dospívání u potkanů ​​prokázali, že dospívající pijí 2 – 3 krát více ethanolu než dospělí (Brunell & Spear, 2005: Doremus a kol., 2005, Vetter a kol., 2007), částečně zdánlivě kvůli jejich necitlivosti na některé nepříznivé a nezpůsobilé účinky ethanolu (viz Spear & Varlinskaya, 2005 reference a recenze). Je pravděpodobné, že behaviorální chování typické pro dospívání částečně přispívá k iniciaci užívání drog a alkoholu, s tlakem vrstevníků (Segal a Stewart, 1996) a touha po uvolněnějších sociálních interakcích (Smith a kol., 1995) pravděpodobně přispívající k příjmu alkoholu mezi dospívajícími lidmi během tohoto vývojového období. Adolescentní hlodavci také vykazují jedinečný vztah mezi etanolem a společenským chováním, přičemž adolescenti vykazují robustní nárůst sociálních interakcí po mírných dávkách ethanolu, ethanolomem vyvolané sociální facilitace, které u dospělých nevidíme (Varlinskaya & Spear, 2002, 2006, 2007).

Souhrnně tato zjištění ukazují, že řada základních chování souvisejících s odměnami pozorovaných na jednoduchém zvířecím modelu dospívání u potkanů ​​je podobná těm, které se pozorují u lidských dospívajících. Tato robustní motivovaná chování adolescence pravděpodobně odrážejí částečně vývojové transformace v evolučně konzervovaných oblastech mozku regulujících motivační a odměnovací procesy, na které se nyní zaměřujeme.

II. Neurobiologie motivačních a odměňovacích systémů

Relativně starodávné oblasti mozku zprostředkovávají základní činnosti závislé na přežití, které si přejí, hledají, lokalizují a užívají si přírodních výhod, jako je jídlo, novinka a sociální podněty. Tyto systémy odměn jsou také aktivovány alkoholem a jinými drogami používanými pro jejich prospěšné účinky, možná abnormálně, s opakovanými expozicemi takovým „supranormálním“ drogovým stimulům přispívajícím k rozvoji drogové závislosti. Jádrový prvek takové odměny související neurocircuitry je již dlouho přisuzován vstupu nucleus accumbens (NAc) a dopaminu (DA), který dostává od těl buněk DA ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) midbrainu. Mezi další kritické komponenty obvodů odměňování patří další předpovězené cíle projekcí DA z VTA, včetně amygdaly, hippocampu a prefrontální kůry (PFC), spolu s dorzálním striatem a vstupem, který dostává od těl buněk DA v midbrain substantia nigra ( SN) (tj. Nigra-striatální DA systém), s těmito mezolimbickými a mezokortikálními mozkovými oblastmi úzce propojenými (např. Viz Berridge, 2004).

Studie léze u laboratorních zvířat odhalily, že motivačně orientované chování vůči přírodním výhodám a drogám lze rozdělit na rozmanitost psychologických složek, z nichž každá má složité, někdy se překrývající a neúplně chápané nervové reprezentace (např. Baxter & Murray, 2002; Cardinal a kol., 2002). Stále však dochází k diskusi o nuancích toho, jak by měly být analyzovány procesy související s odměnami, role specifických neurálních složek v těchto oddělitelných procesech a identifikace složek, které se během vývoje závislosti stanou dysfunkční (viz viz Berridge, 2007). Například jedna vlivná teorie považuje projekce DA, které předpovídají, za kritické pro zprostředkování hedonického dopadu odměn, přičemž opakované užívání drog vyvolává stav hypo-DA, což vede ke snížení citlivosti vůči přirozeným a drogovým odměnám, které zase podporuje zvýšení drog použijte k potlačení této nedostatečnosti (např. Volkow a kol., 2007). Tato hypotéza se výrazně liší od jiného prominentního pohledu, který tyto projekce DA považuje za kritické pro přiřazení motivačních výteček a tedy motivační motivaci k odměnám souvisejícím s odměnami; tato teorie předpokládá, že opakované užívání drog zvyšuje citlivost DA, což vede ke zvýšenému „nechtěnému“ chování nebo touze po drogách (Robinson & Berridge, 2003). Podle této perspektivy není DA rozhodující pro zprostředkování hedonické, afektivní reakce (tj. „Líbivé“ reakce) na odměňující podnět. Místo toho jsou takové „liking“ reakce koordinovány jinými neurochemickými systémy v různých malých, opioidních a kanabinoidně citlivých „horkých bodech“ pozitivního hedonického účinku v částech NAc a ventrálního pallidum (Smith & Berridge, 2005).

Jiní se zaměřili na význam mezolimbických projekcí DA v obvodech zapojených do učení o odměnách, přičemž citovali výzkum, který naznačuje, že DA je kritická pro „razítkování“ učení odměn nebo pro detekci chyb v predikci odměn, přičemž výsledné vydání DA slouží jako „ učební signál “pro nové učení, když není přijata předpokládaná odměna (viz Hollerman a kol., 2000; Berridge, 2007, pro kontrolu a reference). Předpokládá se, že takové učení založené na odměně zahrnuje neurocircuitry, které zahrnuje aferenty a efferenty z obou ventrálních částí striata (tj. NAc) a ze hřbetního striata (např. Nigrostriatální DA systém) (Meredith a kol., 2008), spolu s amygdalou, hippocampem a oblastmi čelní kůry (např. viz Berridge & Kringelbach, 2008).

III. Transformace mozku dospívajících v motivačních a odměňovacích systémech

Vzhledem k pokračující diskusi o tom, jak jsou různé složky systémů odměňování předních mozků funkčně organizovány do systémů, které slouží k přičítání hedonické hodnoty, motivace, učení a relativního motivačního významu k odměnám relevantním pro dospělé, nemělo by být překvapivé, že ještě méně je o funkcích těchto systémů založených na odměňování během dospívání. Je však jasné, že oblasti mozku spojené s odměnami a jejich neurocircuitry procházejí během dospívání zvláště výrazných vývojových změn.

Nedávná data ukázala, že souvislosti mezi těmito regiony souvisejícími s odměnami se i nadále rozvíjejí během dospívání. V souladu s relativně opožděným rozvojem frontálních kortikálních regionů, který pokračuje v adolescenci a do mladé dospělosti (viz Spear, 2007b), neurocircuitry spojující PFC a subkortikální oblasti související s odměnami se v tomto období rovněž vyvíjejí. Například glutaminergní projekce z bazolaterální amygdaly na PFC jsou i nadále zpracovávány v období dospívání (Cunningham a kol., 2008), i když celková synaptická hustota a excitační pohon k PFC klesají zejména během dospívání (viz Spear, 2007b, pro kontrolu a reference). Počet DA vláken končících v PFC se také zvyšuje na dospívání (Benes a kol., 2000), stejně jako inhibiční kontrola aktivity PFC těmito DA aferenty z VTA (Tseng & O'Donnell, 2007). Hladiny enzymu omezujícího rychlost v syntéze DA, tyrosinhydroxylázy, se rovněž zvyšují v dospívání a do dospělosti v mediálním PFC a NAc potkanů ​​(Mathews a kol., 2009).

Spojení z PFC na NAc nadále roste i během dospívání, s vývojovým nárůstem počtu pyramidových buněk PFC, které se promítají do NAc, spolu s přechodným zvýšením podílu těchto projekčních neuronů, které exprimují receptory DA D1 (D1-Rs ). Výsledkem je, že procento pyramidálních buněk vyčnívajících z akumbalu, které obsahují D1-R, vrcholí na úrovních výrazně vyšších pozdě v dospívání (> 40%) než v mladším nebo starším věku (<4–5%) (Brenhouse a kol., 2008). Tato zjištění jsou zajímavá, vzhledem k důkazům o důležitosti PFC projekcí na NAc při hledání drog (např. Kalivas a kol., 2005) a pro potenciální roli PFC D1-R při zvyšování posilovací účinnosti léčiv (viz Brenhouse a kol., 2008). Prořezávání těchto PFC DA receptorů nedochází až v časné dospělosti, přičemž mezi P1 a P2 je patrný výrazný pokles hustoty D60- a D80-R (Andersen a kol., 2000).

Naopak výrazné vývojové vrcholy hustoty DA receptoru pozorované při dorzálním striatu během adolescence jsou následovány podstatným prořezáváním těchto receptorů během adolescentního přechodu, které je charakterizováno ztrátou 1 / 3 - 1 / 2 populace DA receptorů mezi časnou adolescencí a mladá dospělost, ztráta patrná jak v lidském pitevním materiálu, tak ve studiích na zvířecích modelech (např. Seeman a kol., 1987; Tarazi a Baldessarini, 2000; Teicher a kol., 2003). NAc rovněž vykazuje maximální úrovně D1- a D2-R během dospívání, i když se následující ořezávání zdá být relativně skromné, přičemž zprávy o významném poklesu 20 – 35% mezi rannou adolescencí a mladou dospělostí (např. Andersen, 2002; Tarazi a Baldessarini, 2000😉 v kontrastu s nedostatkem významného prořezávání v jiných studiích (např. Viz Andersen a kol., 2000).

V těchto regionech souvisejících s odměnami byly také hlášeny vývojové změny v tónu DA. Například zvýšení DA tónu („hyperdopaminergní“ stav) předpokládané k dosažení během pozdní adolescence v NAc a dorzálním striatu na základě údajů o akumulaci cAMP indukované foskolinem (Andersen, 2002) a odhadované míry obratu (viz Spear, 2000 pro přehled) je v kontrastu s (možná kompenzačním) otupením reakce cAMP na stimulaci DA D1- a D2-R (naznačující DA „hyposenzitivitu“), která je také pozorována v těchto oblastech během pozdní adolescence (Andersen, 2002). O takových kompenzačních reakcích se již dlouho ví, že v systémech DA rostou (např. Zigmond a kol., 1990) a dokonce napříč systémy. Pro příklad posledně jmenovaného byly příznaky zvýšeného přenosu DA během dospívání spojeny s kompenzačními změnami v cholinergních neuronech, na které se promítají ve striatu, což vede k funkčně hyposenzitivnímu DA systému (Bolanos a kol., 1998), spolu s oslabenou psychomotorickou stimulační reakcí na DA agonisty často (např. Bolanos a kol., 1998; Frantz a kol., 2007; Mathews a kol., 2009; Spear & Brake, 1983; Zombeck et al., 2008), ale ne vždy (Collins a Izenwasser, 2002; Niculescu a kol., 2005; Smith & Morrell, 2008) pozorováno při porovnání dospívajících potkanů ​​s dospělými. K těmto různým psychofarmakologickým nálezům mohou ve studiích přispívat proměnné prostředí (jako je množství předběžné manipulace nebo manipulace).Maldonado a Kirstein, 2005a,b; Doremus-Fitzwater & Spear, v revizi), pravděpodobně prostřednictvím jejich vlivu na mezokortikolimbické systémy DA (Brake a kol., 2004) přidání další složitosti.

Není jasné, jak vývojové změny v těchto projekcích DA na odměny relevantní oblasti předních mozků mohou ovlivnit chování související s odměnami během dospívání. Pokud by tyto změny odrážely hyposenzitivitu systémů DA, mohlo by dojít k narušení přisuzování motivační výtečnosti nebo vyjádření cílového chování během dospívání (např. Viz Berridge, 2007). Alternativně by bylo možné předpokládat, že jakákoli hyposenzitivita DA spojená s adolescentem povede k oslabené citlivosti na přírodní nebo drogové odměny, což zesílí užívání drog, aby kompenzovalo tento nedostatek odměny (podobně jako teorie závislosti jako představující nedostatky odměny - např. Volkow a kol., 2007). Přesto existuje mnoho dalších potenciálních „hráčů“ v regionech souvisejících s odměnami, které se také mění během dospívání. Zvažte například kanabinoidní systém s receptory (CB1-R), které jsou z velké části lokalizovány na presynaptické zakončení, kde slouží jako důležité regulátory nervových vstupů do cílových oblastí DA (Cohen a kol., 2008). Vrchol CB1-R se vyvíjí vývojově ve striatu a limbických oblastech během dospívání (P30 – 40 u potkanů), než se výrazně sníží, aby dosáhl úrovně dospělých (Rodriguez de Fonseca a kol., 1993). Pozoruhodné vývojové transformace v hladinách endokanabinoidů jsou také patrné během adolescence, s například vývojovým zvýšením anandamidu, ale poklesem 2-Arachidonoylglycerolu (2-AG) pozorovaným během adolescence v PFC (Ellgren a kol., 2008). Ačkoliv se doposud velká pozornost věnovala změnám v systémech souvisejících s DA v dospívání, jsou tyto začleněny do jiných transformací v systémech odměňování souvisejících s odměnami, které ještě musí být rozsáhle prozkoumány, ale které pravděpodobně pravděpodobně kriticky přispějí k dospívání typickým reagovat na odměňující podněty.

IV. Motivace dospívajících k přirozeným odměnám a zneužívání drog

Vzhledem k výše popsaným vývojovým změnám v mozkových oblastech souvisejících s odměnami není překvapivé, že se adolescenti liší od svých mladších a starších protějšků způsobem, jakým reagují na odměňující podněty. Například nálezy u laboratorních zvířat využívající paradigma preferovaného místa (CPP) naznačují, že motivace k mnoha přírodním odměnám, včetně sociálních podnětů a novosti, může být zvýšena během dospívání ve srovnání s dospělostí. Procedura kondicionování místa v podstatě spáruje přítomnost stimulu (např. Podávání léčiva, přítomnost nového objektu nebo sociálního partnera) s odlišnou komorou, zatímco párování nepřítomnosti stimulu s jinou odlišnou komorou v samostatných pokusech. V den zkoušky jsou zvířatům umožněn simultánní přístup do obou komor, aniž by byl přítomen výcvikový stimul. Více času stráveného na straně dříve spárované s tréninkovým podnětem se používá jako index preference pro tento stimul (tj. Stimul byl odměňující), s více času stráveného na alternativní straně indexováním averze k podnětu (tj. Podmíněný averze k místu). Při použití tohoto postupu bylo prokázáno, že sociálně chované dospívající samce potkanů ​​vykazují CPP pro nové podněty, což nebylo u jejich dospělých protějšků zřejmé (Douglas a kol., 2003). Podobně, když byla v naší laboratoři hodnocena exprese sociálního CPP za použití stejného pohlaví, neznámého partnera jako sociálního podnětu, jak muži, tak ženy obecně vykazovali robustnější CPP než dospělí (Douglas a kol., 2004). Tyto prospěšné vlastnosti sociálních interakcí byly posíleny předchozí sociální deprivací u adolescentů i dospělých, ačkoli sociální podněty byly pro adolescenty stále přínosné i bez předchozího zbavení sociálního kontaktu (Douglas a kol., 2004). Relativně krátkodobá sociální deprivace (5 - 7 dní izolovaného ustájení) dospívajících potkanů ​​rovněž uvádí, že zvyšuje sociální chování, zejména pokud jde o boj s hrami (Holloway & Suter, 2004; Panksepp, 1981; Takahashi a Lore, 1983; Varlinskaya a kol., 1999), účinky, které jsou zvláště patrné na začátku adolescence (Varlinskaya & Spear, 2008).

Podobně jako příznivé účinky přírodních podnětů se mohou i odměňující vlastnosti stimulací léčiv lišit mezi adolescenty a dospělými. Mnoho z těchto ontogenetických studií se zaměřilo na nikotin a tradiční stimulanty, zejména kokain, přičemž výsledky doposud obecně ukazují zvýšenou preferenci těchto léků mezi dospívajícími ve srovnání s dospělými. Ve studii z naší laboratoře bylo zjištěno, že adolescentní samci a samice potkanů ​​vykazují signifikantní nikotinem indukovaný CPP na relativně nízkou dávku nikotinu (0.6 mg / kg), zatímco jejich dospělé protějšky za těchto okolností nepotvrdily expresi CPP (Vastola a kol., 2002). Bylo hlášeno, že adolescenti vykazují silnější nikotinem indukovaný CPP než dospělí v jiných studiích (např. Shram a kol., 2006; Torres a kol., 2008).

Větší exprese CPP na kokain byla také hlášena u dospívajících ve srovnání s dospělými. Například dospívající samci potkanů ​​vykazovali CPP při nižších dávkách kokainu než dospělí samci (Badanich a kol., 2006; Brenhouse & Andersen, 2008; Brenhouse a kol., 2008; Zakharova et al., 2008a), s tímto věkovým rozdílem v citlivosti na kokainový CPP také hlášeny u žen (Zakharova et al., 2008b). Ukázalo se, že CPP indukovaný kokainem se vyvíjí nejen při nižších dávkách během dospívání, ale také pomaleji a vykazují větší náchylnost k opětovnému výskytu u dospívajících ve srovnání s dospělými (Brenhouse & Andersen, 2008). Zprávy o zvýšeném CPP na kokainu u adolescentů nejsou všudypřítomné, avšak některé studie nepozorují rozdíly související s věkem (Aberg a kol., 2007; Campbell a kol., 2000).

Vývojová zkoumání prospěšných vlastností ethanolu se ukázala jako náročná, částečně kvůli obtížím při stanovování CPP pro etanol u potkanů, u myší, naopak, prokázala spolehlivý etanolem indukovaný CPP (viz viz. Green & Grahame, 2008 reference a recenze). Potkani však obvykle vykazují averzi k místu vyvolané averzí (CPA) vyvolanou ethanolem, přičemž CPP s ethanolem je hlášena u zvířat po předchozí expozici etanolu (viz Fidler a kol., 2004 pro reference). Častý výskyt ethanem indukovaného CPA (spíše než CPP) u dospělých krys dosud neléčených ethanolem pravděpodobně souvisí se zvýšenou citlivostí dospělých krys na averzní postabsorpční účinky ethanolu (Fidler a kol., 2004). Při použití jiných strategií pro hodnocení odměny za ethanol však několik nedávných zpráv poskytlo určitý počáteční důkaz, že dospívající krysy mohou považovat ethanol za posilující než dospělí. Při zkoumání kondicionování druhého řádu experimentální (párové) krysy dostávaly intragastrické infúze ethanolu (nepodmíněný stimul [US]) spárované s intraorálními infuzemi sacharózy (CS1) během fáze 1, zatímco nepárová kontrolní zvířata byla vystavena sacharóze. CS1 čtyři hodiny před podáním ethanolu USA (Pautassi a kol., 2008). Ve druhé kondicionační fázi byla zvířata v párových i nepárových skupinách vystavena sacharóze CS1 v diskrétním prostředí (CS2). Při zkoušce, kdy dospívající a dospělé krysy dostaly příležitost prozkoumat aparát 3 s komorou, který obsahoval prostředí CS2, vykazovali adolescenti v párovém stavu větší preference pro CS2 než jejich nepárové kontroly, což naznačuje, že CS2 dosáhl pozitivního posílení vlastnosti prostřednictvím CS1-zprostředkované asociace s ethanolem USA. Takové kondicionování druhého řádu nebylo zřejmé u dospělých, přičemž dospělí dostávali párovou expozici CS1 / US ve fázi 1, která se neliší od nepárových dospělých při zkoumání preference CS2 při testu.

Další důkazy o větším prospěšném účinku ethanolu u dospívajících než u dospělých byly nedávno získány na základě posouzení tachykardie vyvolané ethanolem, přičemž se ukázalo, že autonomní opatření pozitivně korelovalo s uvolňováním DA ve ventrálním striatu (Boileau a kol., 2003) a se subjektivními měřeními účinků etanolu ve studiích na lidech (Conrod a kol., 1998; Holdstock & de Wit, 2001; Holdstock a kol., 2000). Ristuccia & Spear (2008) použil ethanem indukovanou tachykardii k indexaci hedonické hodnoty ethanolu jak u dospívajících, tak dospělých dospělých samců potkanů ​​během relace 2-h s omezeným přístupem, orální samo-podávání. Za těchto podmínek dospívající krysy nejen konzumovaly více ethanolu než dospělí, což byl opakovaně pozorován věkový rozdíl v příjmu ethanolu (Brunell & Spear, 2005; Doremus a kol., 2005; Vetter a kol., 2007), ale také prokázaly výrazně vyšší srdeční frekvenci při pití ethanolu ve srovnání s roztokem pro kontrolu sacharinu - rozdíl mezi dospělými nebyl pozorován. Tyto výsledky naznačují, že tachykardické odpovědi na samostatně podávaný ethanol představují platný index jeho prospěšných / pozitivních hedonických účinků, a proto tyto výsledky naznačují, že u dospívajících je větší pravděpodobnost, že než dospělí dobrovolně konzumují dostatečné množství ethanolu, aby získali jeho prospěšné výhody.

Nedávné studie na lidech a zvířatech naznačují, že přínosná hodnota drog zneužívání může být ovlivněna sociálním kontextem, přičemž tato interakce je výraznější v dospívání než v dospělosti. Dopad sociálního kontextu na pití během dospívání je považován za zvláště důležitý (Číst et al., 2005) s nejvyšší mírou pití u dospívajících, kteří silně podporují sociální motivy pití (Mohr a kol., 2005). Sociální vlivy patří mezi nejrobustnější prediktory užívání návykových látek u dospívajících, přičemž užívání drog mezi vrstevníky a přáteli je hlavním rizikovým faktorem pro užívání drog u dospívajících (Epstein a kol., 2007; Skara & Sussman, 2003). Sklon ke zvýšenému užívání drog a zvláštní význam sociálního kontextu během dospívání může být částečně biologický. Dospívající krysy, připomínající své lidské protějšky, jsou zvláště citlivé na sociální pomocné účinky ethanolu než dospělí (Varlinskaya & Spear, 2002). Kromě toho se ukázalo, že expozice drogám v sociálním kontextu zvyšuje prospěšnou hodnotu kokainu (Thiel a kol., 2008) a nikotin (Thiel a kol., 2009) u dospívajících potkanů ​​při testování v paradigmatu CPP, ačkoli v těchto studiích nebylo provedeno srovnání věku. Toto sociální posílení nikotinové a kokainové odměny pozorované u dospívajících zvířat může souviset s aktivací endogenního mu opioidního systému pomocí sociálních podnětů, protože tento systém se podílí na sociálním chování i na odměně za drogy (Van Ree a kol., 2000; Gianoulakis, 2004).

Na rozdíl od často zvýšené citlivosti na prospěšné vlastnosti přírodních odměn a zneužívání drog u dospívajících ve srovnání s dospělými se jejich citlivost na averzní důsledky drog (a možná dokonce na některé přirozené odměny) jeví jako oslabená. Například oddělené studie ve stejné experimentální sérii zjistily, že v porovnání s dospělými vykazovali adolescenti jak větší citlivost na CPP indukovanou nikotinem, ale slabší averzní odpovědi na nikotin, když se indexovali buď prostřednictvím averzních chmelových averzí (CTA) na nikotin (Shram a kol., 2006) nebo prostřednictvím kondicionovaných averzí k vyšším dávkám nikotinu (Torres a kol., 2008). Dospívající mohou vykazovat nejen zesílené pozitivní prospěšné účinky, ale také utlumené averzní následky s jinými drogami. Nedávno jsme použili postupy CTA k posouzení averzivních důsledků ethanolu, u dospívajících vyžadujících mnohem vyšší dávky než dospělí, abychom stanovili významnou etanolem indukovanou CTA pro párovaný roztok CS (Anderson a kol., 2008a, b; Varlinskaya a kol., 2006). Dále Infurna & Spear (1979) prokázala oslabenou účinnost amfetaminu při indukci CTA v dospívání, což je v kontrastu s často uváděným zvýšeným CPP pro psychomotorické stimulanty během dospívání diskutované dříve (např. Badanich a kol., 2006; Brenhouse & Andersen, 2008; Brenhouse a kol., 2008; Zakharova a kol., 2009a , b). Sociální kontext může nejen zvýšit odměnu za drogy u dospívajících zvířat, ale také zmírnit averzivní důsledky expozice ethanolu. Například vystavení sociálnímu kontextu během intoxikace snižuje citlivost na averzní účinky ethanolu indexované CTA, což je účinek pozorovaný u dospívajících, ale nikoli dospělých samců potkanů ​​(Vetter-O'Hagen a kol., 2009).

Přestože přesné nervové mechanismy této necitlivosti spojené s adolescentem na averzivní důsledky na léky jsou stále neznámé, existují určité důkazy, že systémy dynorphyn / kappa opioidních receptorů umístěné v neurocircuitech souvisejících s odměnou mohou být zapojeny do citlivosti na negativní důsledky drog, včetně kokainu a ethanolu. (Chefer a kol., 2005; Zapata & Shippenberg, 2006). Zvýšení aktivity tohoto endogenního opioidního systému je proti aktivaci mezolimbického DA systému vyvolané kokainem nebo ethanolem, čímž se buď sníží pozitivní přínosy těchto léků nebo dokonce vyvolá dysforie (viz viz. Shippenberg a kol., 2007). Naše nedávné studie ukázaly, že dospívající krysy jsou relativně necitlivé na sociální anxiogenní účinky nejen na etanol (Varlinskaya & Spear, 2002), ale také selektivního kappa agonisty, U60,622E, přičemž jak drogy snižují sociální výzkum, tak transformují sociální preference na sociální vyhýbání se (Varlinskaya & Spear, 2009). Probíhá práce na dalším zkoumání vlivu ontogenetických rozdílů v kappa opioidním systému na adolescentní necitlivost na nepříznivé následky alkoholu.

Společně tyto studie poskytují stále více důkazů, že adolescence může být ontogenetickým obdobím jedinečné motivační citlivosti pro přirozené odměny, stejně jako pro drogy a alkohol, přičemž sociální kontext zvyšuje prospěšné účinky drog (Theil a kol., 2008, 2009) a zmírnění jejich averzivních vlastností (Vetter-O'Hagen a kol., 2009). Během dospívání mohla zvýšená citlivost na odměnu za léčivo v kombinaci s relativní rezistencí na averzivní drogové důsledky zvýšit nejen pravděpodobnost pokračování v užívání v důsledku počátečních příjemných drogových zkušeností, ale také velikost následného užívání v důsledku snížené citlivosti na averzní komponenty tohoto použití.

Přestože je CPP užitečná pro odhalení obecných odměňovacích a averzivních vlastností smysluplných podnětů, odráží různé složky odměny, jako je afektivní přiřazování, cílené chování a procesy učení (Berridge & Robinson, 2003). Věkové rozdíly v nálezech CPP by tedy mohly odrážet jakýkoli soubor procesů souvisejících s odměnami. Proto jsme se v naší práci začali zaměřovat na více diskrétní aspekty procesů odměňování napříč ontogenií, abychom lépe charakterizovali motivační rozdíly mezi adolescenty a dospělými. Jednou takovou strategií je zaměřit se na hodnocení ontogenetických rozdílů v předpokládaném hedonickém účinku přirozeně prospěšných podnětů (za předpokladu, že hedonický vliv samozřejmě představuje platný konstrukt u savců jiného než lidského původu). Mezi tradiční metody indexování hedonického stavu ve studiích na laboratorních zvířatech patří zkoumání spotřeby sacharózy, vzhledem k tomu, že příjem chutného roztoku je u hlodavců oslaben v různých anhedonických stavech (např. Papp & Moryl, 1996; Willner a kol., 1987). Když byla tato metoda použita ke stanovení možných věkových rozdílů v příjmu sacharózy mezi dospívajícími a dospělými krysy, bylo zjištěno, že adolescenti vykazují vyšší spotřebu sacharózy na bázi ml / kg ve srovnání s jejich dospělými protějšky (Wilmouth & Spear, 2009).

Posouzení reaktivity chuti bylo také použito k indexování hedonických vlastností (nebo „líbení“) chuťových podnětů, s touto odpovědí vysoce konzervativní napříč druhy (přehledy viz. Berridge, 2007; Grill & Berridge 1985). Například rytmické nebo laterální výčnělky jazyka se projevují jako reakce na dodání chutné chuti (pozitivní reakce), zatímco averzní chutě vyvolávají další reakce, jako je zející reakce (Berridge a Treit, 1986; Grill & Norgren, 1978). Počet a intenzita pozitivních odpovědí na chutná řešení byla navržena pro indexování pozitivních hedonických vlastností přisuzovaných zkoušenému subjektu (Grill & Berridge, 1985). V řadě experimentů zkoumajících reaktivitu chuti mezi adolescenty a dospělými na různé koncentrace sacharózy a jiných roztoků dodávaných prostřednictvím intraorálních kanyl bylo prokázáno, že adolescentní krysy vykazují větší pozitivní chuťové reakce (např. Rytmičtější a laterální výčnělky jazyka) než dospělí (Wilmouth & Spear, 2009). Takové zvýšení pozitivní reaktivity chuti a příjmu sacharózy u adolescentů připomíná vyšší motivaci k přirozeným, lékovým a alkoholovým odměnám odhaleným v CPP, studiích druhého řádu a tachykardií popsaných výše. Zvýšené účinky pozorované během dospívání pomocí těchto předpokladů pozitivního hedonického účinku jsou také evokující lidské zobrazovací studie naznačující větší nábor NAc během přijímání odměn u dospívajících než dospělých (např. Ernst et al., 2005; Galvan a kol., 2006), ačkoli tato zjištění nejsou všudypřítomná (např. Bjork a kol., 2004).

Kromě toho, že vykazovaly větší pozitivní reakce na roztoky sacharosy v paradigmatu reaktivity chuti, bylo také zjištěno, že dospívající krysy vykazují snížené negativní chuťové reakce ve srovnání s dospělými na averzivní roztok, jako je chinin (Wilmouth & Spear, 2009), vzor nálezů připomínajících zesílené obohacující, ale utlumené averzivní vlastnosti drog zneužívání během adolescence popsané výše. Podobná zjištění se objevují v nedávné zobrazovací práci, kdy bylo hlášeno, že dorsolaterální prefrontální kůra vykazuje větší nábor k pozitivní než negativní zpětné vazbě během období před / v časném dospívání, s pozvolným přechodem k většímu náboru negativním než pozitivní zpětnou vazbou v pozdním dospívání / raná dospělost (van Duijvenvoorde a kol., 2008). Crone a jeho kolegové (2008) stejně tak existují důkazy o zpožděném vývoji dospělých typických zvýšení aktivace k negativní zpětné vazbě napříč různými oblastmi mozku v přední části v období adolescentů.

Na rozdíl od výsledků studií spotřeby sacharózy a reaktivity chuti však byl při použití emisí ultrazvukové vokalizace 50 KHz (USV) jako indexu pozorován určitý důkaz adolescentního útlumu v hedonické reakci na prospěšný sociální stimul. pozitivní vliv (Blanchard a kol., 1993; Fu & Brudzynksi, 1994). V předchozím výzkumu bylo prokázáno, že krysy emitují USV v rozsahu 22 KHz za různých averzivních okolností (viz viz Brudzynski, 2001), včetně otřesů nohou (Tonoue a kol., 1986) a přítomnost zápachu predátora (Blanchard a kol., 1991). Vyjádření USV v rozsahu 50 – 55 KHz však bylo spojeno s okolnostmi vyvolávajícími pozitivní afektivní stav, jako je například hraní her (Knutson a kol., 1998), experimentátor „lechtání“ (Panksepp & Burgdorf, 2000) a elektrická stimulace cesty odměn (Burgdorf a kol., 2000). Když byla produkce těchto 50 KHz USV hodnocena během 10minutového období sociální interakce s věkem a pohlavím odpovídajícím specifikům, bylo zjištěno, že adolescenti produkují výrazně méně pozitivních volání než dospělí během tohoto „konzumního“ období, přestože adolescenti během testu se zapojily do podstatně více sociálního chování než dospělí (Willey a kol., 2009). Tyto výsledky jsou vysoce replikovatelné a nejsou způsobeny konkurencí mezi produkcí USN 50 KHz a projevem sociálního chování, vzhledem k tomu, že sociální deprivace je pozitivně korelována jak s frekvencí sociálního chování, tak s USV 50 KHz (Knutson a kol., 1998; Willey a kol., 2007). Výsledky těchto experimentů USV tedy naznačují vývojovou disociaci mezi společenským chováním a 50 KHz USV emitovanými v tomto kontextu - předpokladem hedonické hodnoty sociálních interakcí.

Pomocí argumentu, že USV 50 kHz odrážejí pozitivní vliv, je Willey a kol. (2009) údaje poskytují důkaz o sníženém pozitivním vlivu na sociální podněty během dospívání ve vztahu k dospělosti, možná vedou dospívající k kompenzačnímu zvýšení „spotřeby“ této přirozené odměny (tj. zvýšených sociálních interakcí) za účelem dosažení požadovaného množství hedonického potěšení. Údaje o příjmu sacharózy a reaktivitě chuti diskutované výše však naopak poskytují důkaz na podporu zvýšeného pozitivního hedonického dopadu chutných roztoků během dospívání, přičemž toto zvýšené potěšení z hedoniky možná vyvolává zvýšenou spotřebu odměny za jeho příjemné aspekty během tohoto vývojového přechodu. Dosavadní údaje tedy nevedou k jednoduchému závěru o tom, zda je adolescence obdobím zesílených nebo utlumených hédonických odpovědí na přirozené odměňující podněty, ani k jasným předpovědím týkajícím se změn citlivosti vůči lékům souvisejícím s věkem. Je zřejmé, že k vyřešení těchto otázek je zapotřebí dalšího výzkumu, možná se zvláštní pozornost zaměřuje na stav potřeb, jakož i na modalitu a relativní intenzitu odměny. Při použití fMRI ve skutečnosti k porovnání aktivace NAc k odměnám u lidských adolescentů a dospělých, Galvan a jeho kolegové (2006) zjistili, že vztah mezi aktivací NAc a velikostí odměn normálně pozorovaným u dospělých je přehnaný během adolescence, přičemž adolescenti vykazují dramatičtější nárůst náboru NAc s většími odměnami než dospělí, ale mají tendenci vykazovat slabší nábor v reakci na malé odměny. Společně mohou studie fMRI citlivosti lidských adolescentů na odměny kombinované s dalšími studiemi využívajícími základní zvířecí modely dospívání poskytnout důležité informace, pokud jde o afektivní význam potenciálně odměňujících podnětů a jejich dopad na chování zaměřené na odměňování během dospívání ve srovnání s dospělostí.

Další stopy týkající se možné zvláštní reakce adolescentů na odměny lze získat ze zaměření na to, jak jsou adolescenti motivováni odměnami - tj. Vyšetřováním potenciálních věkových rozdílů v procesu motivačního vyznění. Koncept pobídky nebo „chtění“ byl velmi popularizován společností Robinson & Berridge (Robinson & Berridge, 2003, 1993, 2008), s „chtením“ odkazujícím na cílené chování vůči relevantním environmentálním podnětům. Organismy potřebují proces k rozpoznání a hledání odměnujících podnětů v životním prostředí, jako je jídlo a voda, aby se zajistilo přežití. Podle této hypotézy je proces motivace důležitý pro přiřazování motivační hodnoty tágům spojeným s přírodními odměnami a drogami (Robinson a kol., 1998). Důležité je, že se předpokládalo, že drogy zneužívání jsou schopné hi-jacking procesů zodpovědných za přidělování pobídek, které byly původně zavedeny za účelem získání přirozených odměn (přehled viz. Robinson & Berridge, 2003, 1993, 2008). Konkrétně, když opakovaná setkání s drogami vyvolávají behaviorální senzibilizaci, má se za to, že dochází také ke senzibilizaci motivačních schopností pro drogy a narážky spojené s drogami (prostřednictvím nervových změn v mozkových obvodech souvisejících s odměnami) - jev nazývaný „stimulační senzibilizace“ (Robinson & Berridge, 1993, 2008).

Práce v naší laboratoři (Doremus-Fitzwater & Spear, 2008) začala zkoumat potenciální věkové rozdíly v motivačním výnosu pro přirozené odměny pomocí hodnocení chování při sledování znaků (Flagel a kol., 2007, 2008, 2009). Sledování znaménka nastává, když narážka spojená s chutnou odměnou vyvolává přístup a chování zaměřené na cíl směrem k samotné narážce, což je chování zaměřené na narážku, které se může postupem času stát přílišným (Tomie, 1995). Flagel a jeho kolegové předpokládali, že vyjádření přístupu a cíleného chování k těmto narážkám (spíše než k prostorovému umístění hrozícího odměňování) svědčí o zvýšeném motivačním významu pro narážku (přehled viz. Flagel a kol., 2009).

Pokud je vyšší spotřeba přírodních a drogových odměn během dospívání spojena se zvýšenou motivační motivací pro odměny související s odměnami, u dospívajících by se očekávalo, že projeví větší chování při sledování příznaků ve srovnání s dospělými. V počáteční práci, aby se tato hypotéza prozkoumala, byli adolescentní a dospělí samci potkanů ​​(se zvířaty 12 na věkovou skupinu) umístěny do situace autošapování, přičemž 8-s představila osvětlenou zatahovací páku před doručením banánové pelety nezávislou na reakci. Potkanům byl každý den podáván pár páskových pelet 25, celkem 5 dní. Postupem času se některé krysy přiblížily a kontaktovaly páku CS při její prezentaci („sign-trackery“), zatímco jiné krysy se přiblížily a vstoupily do potravinového žlabu, když byla páka vložena do komory („sledovače cílů“), i když byly kontakty ani páka, ani koryto jídla neměly dopad na dodání odměny za jídlo. Ačkoli dospívající i dospělá věková skupina obsahovala určitá zvířata, která vykazovala známky sledování známek, celkově vykazovali adolescenti výrazně slabší sledování známek než jejich dospělí protějšky (viz Obr. 1). Toto adolescentní snížení chování při sledování příznaků je také patrné u samic potkanů ​​(Doremus-Fitzwater & Spear, 2008; Doremus-Fitzwater & Spear, v revizi) a byla potvrzena dalšími pracemi také v naší laboratoři (Anderson & Spear, 2009). Tento útlum při sledování znaménka u dospívajících zvířat ve srovnání s dospělými byl překvapující a opačný, než jsme předpokládali. Namísto toho podporuje návrh, že pobídka pro diskrétní předpovídání odměny za jídlo může být během dospívání nižší než v dospělosti. Pokud sledování stopy představuje platný index motivační motivace a zobecňuje se na narážky předpovídající jiné odměny, lze zjištění interpretovat tak, že adolescenti nemusí být zranitelnější vůči touze vyvolané touhou po odměnách za drogy. Přestože jsou tato data v rozporu s naší původní hypotézou, připomínají nálezy z lidské práce s fMRI, které ukazují, že adolescenti vykazují méně náboru NAc než dospělí, když očekávají odměnu, zatímco podobně reagují na příjem odměny, data interpretovaná tak, že „adolescenti selektivně vykazují snížené nábor motivačních, ale nikoli konzumních složek chování orientovaného na odměny “(Bjork a kol., 2004, p.1793).

 

Obrázek 1

Dospělí (černé kruhy) a dospělí (bílé kruhy) samci potkanů ​​byli vystaveni autoshapovací proceduře, ve které po 8-s prezentaci osvětlené páky (podmíněný stimul) následovalo dodání banánové pelety nezávislé na odezvě. ...

Je také možné, že výrazně oslabené sledování příznaků pozorované u dospívajících ve srovnání s dospělými by se mohlo odrazit v částečných věkových rozdílech ve výběru podnětů a náchylnosti k učení. Například v rámci úkolu pasivního vyhýbání se starší studie zjistila, že dospívající krysy byly méně narušeny změnou redundantního diskriminačního tága, zatímco více byly narušeny kontextovou změnou než mladší nebo starší krysy (Barrett a kol., 1984). V nedávné práci bylo u potkanů ​​vyškolených k samovolnému podávání kokainu nebo morfinu v adolescenci ve srovnání se zvířaty, které zahájily užívání drog jako dospělí, pozorováno méně navozené navrácení příjmu drogy (Doherty a kol., 2009, Li & Frantz, 2009), údaje také odpovídají návrhu, že dospívající mohou snad motivaci stimulovat odlišně než dospělí. Je zřejmé, že k vyřešení otázky, jak se adolescenti liší od dospělých, je třeba více výzkumu, pokud jde o přisuzování pobídkových výhod pro odměny a pokyny, které tyto odměny předpovídají, a také pro stanovení potenciálních důsledků těchto vývojových rozdílů pro náchylnost k adolescentům užívání a někdy zneužívání drog a alkoholu.

Shrnutí a závěry

Adolescence je vývojová fáze, která je charakterizována jedinečnými transformacemi v mozku a chování. Mladiství napříč různými druhy vykazují nejen nárůst rizikového chování a chování při hledání novinek, ale také projevují zvýšené sociální interakce se svými vrstevníky. Změny mozku v regionech podílejících se na zprostředkování motivačního a odměnového chování pravděpodobně přispívají k vyjádření těchto chování typických pro dospívající. Systém časného zrání nebo přehnaného systému odměn, možná spojeného s rozšířenou reakcí NAc, může vést v této vývojové fázi ke zvýšené citlivosti na pozitivní hedoniku potenciálních odměn. Další behaviorální důkazy naznačují, že adolescenti mohou naopak vykazovat utlumenou citlivost na averzivní vlastnosti podnětů, pravděpodobně částečně prostřednictvím vývojových změn v nervových složkách stejných motivačních systémů, ačkoli nervové mechanismy, které jsou základem těchto averzivních vlastností, nebyly v dospívání systematicky zkoumány. Nakonec tato adolescentní kombinace zvýšených pozitivních / atenuovaných averzivních předpojatostí vůči drogám a jiným podnětům může přispět ke zvýšenému užívání drog během dospívání. Při prvním použití nového léku mohou dospívající dospět k pozitivním účinkům při absenci výrazných averzivních účinků (např. Nevolnosti, lehkosti hlavy), což zvyšuje pravděpodobnost opakování tohoto počátečního použití. Při pokračujícím používání tyto vzorce citlivosti umožňují relativně vysokou úroveň použití a vznik zneužívajících vzorců užívání u zranitelných jedinců. Vzhledem k vývojovým rozdílům v mozkových obvodech mezi adolescenty a dospělými může být u dospělých přítomna jiná cesta k zneužívání, s možným opakovaným použitím, které vede k senzibilizaci „touhy po drogách“ (např. Robinson & Berridge, 2003) nebo k zesílení averzivních následků po použití, které vedou k dalšímu používání pro jejich úlevu (např. viz Koob, 2001). Aby bylo možné lépe porozumět rizikovým a drogovým chováním během dospívání, je zapotřebí více výzkumu, aby se charakterizovalo zpracování související s odměnami mezi adolescenty, jakož i dopad vývojových změn v souvisejícím odměňování souvisejícím neuroccitářství na tyto procesy.

Poznámky pod čarou

Reference