Neurální zpracování odměny u dospívajících hlodavců (2014)

Dev Cogn Neurosci. Listopadu 2014 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

Abstraktní

Předpokládá se, že nezralosti ve zpracování odměn adolescentů přispívají ke špatnému rozhodování a ke zvýšené náchylnosti k rozvoji návykových a psychiatrických poruch. Je známo velmi málo; nicméně o tom, jak dospívající mozek zpracovává odměnu. Současné mechanistické teorie zpracování odměn jsou odvozeny od dospělých modelů. Zde uvádíme přehled nedávného výzkumu zaměřeného na pochopení toho, jak mozek dospívajících reaguje na odměny a události spojené s odměnami. Kritickým aspektem této práce je, že rozdíly související s věkem jsou evidentní v neuronálním zpracování událostí souvisejících s odměnami napříč mnoha oblastmi mozku, i když dospívající krysy projevují chování podobné dospělým. Patří sem rozdíly ve zpracování odměn mezi dospívajícími a dospělými krysy v orbitofrontální kůře a dorzálním striatu. Překvapivě jsou pozorovány minimální věkové rozdíly ve ventrálním striatu, které bylo ústředním bodem vývojových studií. Pokračujeme v diskusi o důsledcích těchto rozdílů pro behaviorální rysy ovlivněné v adolescenci, jako je impulzivita, riskování a behaviorální flexibilita. Souhrnně tato práce naznačuje, že neurální aktivita vyvolaná odměnou se liší v závislosti na věku a že regiony, jako je dorzální striatum, které nejsou tradičně spojovány s afektivním zpracováním u dospělých, mohou být kritické pro zpracování odměn a psychiatrickou zranitelnost u dospívajících.

KEYWORDS:

Puberťák; Dopamin; Elektrofyziologie; Krysa; Odměna; Striatum

Přednosti

  • Dospívající mozek zpracovává odměny jinak než u dospělých.

  • K těmto rozdílům dochází, i když je chování mezi věkovými skupinami podobné.

  • DS byla místem podstatných vývojových rozdílů v odměňování.

  • Překvapivě nebyly rozdíly ve VS tak výrazné

  • Tyto rozdíly mohou mít dopad na psychiatrickou zranitelnost dospívajících.



1. Úvod

Současný výzkum psychiatrických poruch kladl velký důraz na včasnou detekci a léčbu. Mnoho příznaků schizofrenie, poruch nálady a závislosti se poprvé projevuje během adolescentního období (Adriani a Laviola, 2004, Casey a kol., 2008, Schramm-Sapyta a kol., 2009  a  Mitchell a Potenza, 2014). V souladu s tím je zásadní objasnit biologické a environmentální rizikové faktory, které činí adolescenty vysoce citlivými na tyto poruchy. Takové mechanické znalosti jsou nezbytné pro rozvoj zásahů k prevenci nebo zmírnění výskytu nemoci.

Předchozí preklinický výzkum vývoje a onemocnění mozku primárně hodnotil morfologické změny nebo změny na úrovni receptoru. Tyto studie přinesly kritické informace o adolescentní biologii a chování. O dynamice neuronové aktivity v reálném čase během chování je však málo známo. Tato informace je zvláště důležitá ve světle nedávných teorií, které předpokládají, že dysfunkční aktivita neuronové sítě je rozhodujícím přispěvatelem k etiologii nemoci (Uhlhaas a Singer, 2012  a  Moghaddam a Wood, 2014). Abychom plně porozuměli tomu, jak se u zranitelných jedinců mění behaviorální neuronální síťová aktivita, musíme nejprve pochopit, jak jednotlivé neurony a nervové soubory kódují významné události u zdravých adolescentů a dospělých.

Změny v ovlivnění, motivaci a motivačním zpracování během dospívání patří mezi první pozorovaná chování predikující schizofrenii a další psychiatrická onemocnění u vysoce rizikových jedinců (Ernst a kol., 2006, Gladwin a kol., 2011  a  Juckel a kol., 2012). Abychom porozuměli vývoji příznaků během tohoto zranitelného vývojového období, je nezbytné kvantifikovat základní nervové mechanismy, na nichž je založeno zpracování odměn adolescentů. Nedávná data shromážděná v naší laboratoři s použitím adolescentních krys naznačují značné věkem související rozdíly v odměně indukované neuronální aktivitě. Tyto rozdíly se projevují, i když je (1) měřitelné chování rovnocenné mezi dospívajícími a dospělými jedinci a (2) základní úrovně neuronální aktivity jsou rovnocenné mezi věkovými skupinami. Neuronální aktivita vyvolaná odměnou tedy může být v některých případech účinnější než behaviorální měření motivace nebo základní aktivity jako ukazatel včasné zranitelnosti vůči nemoci. V tomto přehledu shrnujeme údaje o zpracování odměn dospívajících získané z modelu potkana napříč několika oblastmi mozku a diskutujeme důsledky těchto rozdílů pro chování dospívajících a zranitelnost nemocí.

2. Zpracování odměn pro dospělé se liší od dospělých v různých regionech

Technika zaměřená v tomto přehledu je jednobuněčný extracelulární záznam, kde lze neuronovou aktivitu více neuronů měřit v reálném čase u chovaných zvířat (Sturman a Moghaddam, 2011b). Pro tuto metodu se do daných oblastí mozku implantují elektrody s více vodiči a elektrické signály se zesilují a filtrují se vysokou propustí, aby se izolovala vysokofrekvenční neuronální aktivita, jako jsou akční potenciály nebo oscilace lokálního pole (Buzsaki, 2004, Sturman a Moghaddam, 2011b  a  Wood a kol., 2012). Měření nervové aktivity u probouzejících se adolescentních krys je náročné úsilí, protože okno adolescentů se rozpíná pouze přibližně mezi postnatálními dny 28 – 55 (Spear, 2000). Po započítání požadovaného času na implantaci elektrody, zotavení a návyku krátké zbývající časové okno vylučuje použití komplexních behaviorálních paradigmat s elektrofyziologií. Proto se musí měřit zpracování odměn u dospívajících krys behaviorální úkoly, které nevyžadují dlouhé tréninkové časy. Naše laboratoř využívá odměnu instrumentálního úkolu, při kterém se krysy naučí nosu strkat do zapáleného portu, aby dostali jednu cukrovou peletu, zatímco nervová aktivita se zaznamenává z elektrodových polí implantovaných do specifických oblastí mozku (Obr. 1). Důležité je, že úkol je dostatečně jednoduchý, aby učení a výkon primárních složek úkolu byly srovnatelné mezi dospělými a dospívajícími (Sturman a kol., 2010), takže jakékoli rozdíly v neuronální aktivitě svědčí spíše o rozdílech ve zpracování odměn než o produktu behaviorální asymetrie mezi skupinami. Každá z těchto behaviorálních událostí může být synchronizována s mírami neurální aktivity s podsekundovým dlouhým časovým rozlišením, což umožňuje vyhodnocení neurální aktivity spojené s odměnami souvisejícími s cíli, cílenými akcemi a očekáváním a doručením odměny. Pomocí variant této úlohy jsme zaznamenali orbitofrontální kůru, dorzální a ventrální striatum a ventrální tegmentální oblast u dospělých a dospívajících potkanů. Poté diskutujeme, jak tyto rozdíly ve zpracování odměn mohou souviset s odměnami souvisejícími kognitivními rysy pozorovanými během dospívání, včetně impulsivity, riskování a flexibility chování.

  • Obrázek v plné velikosti (57 K)
  • Obr. 1. 

     

    (A) Elektrofyziologie jedné jednotky byla prováděna s probouzejícím se adolescentem a dospělými krysy během chování souvisejícího s odměnou. Krysy byly implantovány pomocí mikrodrátových polí a umístěny do komory pro operátory vybavené portem pro nosní nos, potravinovým žlabem, který dodával cukrové pelety, a světlem použitým pro signalizaci dostupnosti odměn. Je třeba poznamenat, že identitou tága bylo světlo, tón nebo složená narážka sestávající z obou. (B) Využívané pomocné úkoly začaly osvětlením světelného tága, během něhož výkon nosu (akce) způsobil dodání odměny za pelety. Poté, co krysa shromáždila odměnu, byl zahájen variabilní interval mezi zkouškami a poté byla zahájena další zkouška. (C) Tento graf tepla ukazuje ukázkové údaje prokazující typickou odpověď jednotlivých neuronů na událost související s odměnou. Podskupina neuronů vykazuje zvýšenou rychlost střelby obklopující událost (dole), jiné ukazují potlačenou rychlost střelby během události (nahoře) a další nereagují (uprostřed).

2.1. Prefrontální kůra

Prefrontální kůra (PFC) prochází podstatným vývojem během adolescence a tento vývoj se podílí na adolescentních behaviorálních tendencích, zejména na schopnosti regulovat a inhibovat motivovaná chování (Brenhouse a kol., 2010, Geier a kol., 2010, Sturman a Moghaddam, 2011a  a  Ernst, 2014). PFC je rozdělen do několika funkčně odlišných podoblastí s různými důsledky pro chování dospívajících a zranitelnost nemocí. Orbitofrontální kůra (OFC) je laterální prefrontální-kortikální oblast, která přijímá vstup ze senzorických oblastí a je značně spojena s limbickými oblastmi (Cena, 2007  a  Rolls a Grabenhorst, 2008). V souladu s tím je OFC ideálně vhodný pro integraci fyzických aspektů odměňujících a averzivních výsledků s emocionálními informacemi, a poté tyto citlivé informace využívá k vedení chování. Neuronová aktivita v OFC byla spojena se zastoupením prospěšných výsledků (van Duuren a kol., 2007, Balleine a kol., 2011  a  Schoenbaum a kol., 2011) a je zapojena do mnoha aspektů impulzivního chování (Berlin a kol., 2004, Winstanley a kol., 2010  a  Zeeb a spol., 2010), která je zvýšená u lidí a potkanů ​​během dospívání (Green et al., 1994, Adriani a Laviola, 2003, Burton a Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater a kol., 2012  a  Mitchell a Potenza, 2014). Protože se ukázalo, že OFC (spolu s dalšími prefrontálními regiony) je u lidských adolescentů nedostatečně rozvinutý (Sowell a kol., 1999  a  Galvan a kol., 2006), OFC je logický cíl pro zkoumání rozdílů ve zpracování odměn souvisejících s věkem.

Jediná jednotka extracelulárního záznamu byla použita k měření aktivity vyvolané úkoly v jednotlivých neuronech. U dospělých se neuronální aktivita populace OFC snížila během získávání odměn (Obr. 1B). Na rozdíl od toho byla adolescentní aktivita populace OFC během vyhledávání zvýšena (Sturman a Moghaddam, 2011b). K tomuto výraznému rozdílu v aktivitě došlo i přes podobnou základní rychlost vypalování mezi skupinami a srovnatelnou inhibici neuronů během fáze výkonu instrumentálního působení, která vedla k doručení odměny. Tato data naznačují, že zpracování odměn v OFC může být účinným biomarkerem rozdílů souvisejících s věkem, i když základní neuronální aktivita a chování jsou mezi skupinami rovnocenné.

Ačkoli základní rychlost střelby byla mezi věkovými skupinami podobná, alternativní analýza vzorců střelby odhalila další rozlišení. Dospívající OFC vykazoval zvýšenou variabilitu ve srovnání s dospělými, pokud jde o rychlost palby, ve více studiích, jak bylo hodnoceno fano faktorem, což poskytuje míru normalizované variability a lze jej vypočítat pomocí rozptylu ross-trial průměrem z různých studií (Churchland a kol., 2010). Tato variabilita může svědčit o neefektivním nervovém kódování událostí souvisejících s odměnami, protože variabilita špiček podkopává účinnou meziregionální komunikaci prostřednictvím koherence špičkových polí (Fries, 2005  a  Churchland a kol., 2010). Důležité je, že toto zjištění naznačuje, že k detekci funkčních rozdílů v nervovém zpracování mezi věkovými skupinami a případně mezi zdravými kontrolami a nemocnými nebo ohroženými pacienty mohou být nezbytná opatření nad rámec jednoduché palby.

OFC hraje modulační roli v impulzivní volbě, definované jako preference pro okamžité odměny / uspokojení (Winstanley, 2007). Dospívající lidé a krysy zvýšili preference okamžitého uspokojení ve srovnání s dospělými lidmi a krysy, což se podílí na zneužívání dospívajících drog a maladaptivním chování (Adriani a Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater a kol., 2012, Mitchell a Potenza, 2014  a  Stanis a Andersen, 2014). Impulzivní rozhodování je spojeno s několika psychiatrickými poruchami (Bechara a kol., 2001, Ahn a kol., 2011  a  Nolan a kol., 2011) a je prediktorem zneužívání drog a důsledkem dlouhodobého vystavení drogám (Simon et al., 2007, Perry a kol., 2008, Anker a kol., 2009, de Wit, 2009  a  Mendez a kol., 2010). Může se tedy vyvinout podmínka, že se u osob s psychiatrickými zranitelnostmi, které zahrnují aberantní impulsivní regulaci, budou zneužívat drogy, což pak zvyšuje impulsivitu zvláštností (Garavan a Stout, 2005  a  Setlow a kol., 2009). Naše data naznačují, že věkové rozdíly v impulzivitě mohou být částečně způsobeny rozdíly v neuronálním zpracování v OFC, protože OFC kóduje informace o zpožděních souvisejících s odměnou (Roesch a Olson, 2005  a  Roesch a kol., 2006). Vysoce variabilní nervové zpracování během výkonu úkolu (podle hodnocení fano faktoru) a hyperaktivní odměnou vyvolaná odpověď pozorovaná u dospívajícího OFC mohou proto souviset s nestabilními reprezentacemi událostí souvisejících s odměnami. Naše pozorování může také souviset se suboptimální schopností přemostit dlouhé zpoždění mezi akcemi a výsledky, což je funkce spojená s neurony OFC (Roesch a kol., 2006). To by zase usnadnilo trvalý výběr okamžitého nadměrného uspokojení.

Rozdíly související s věkem jsou také pozorovány v infralimbických a prelimbických oblastech středního PFC, které se podílejí na plánování chování a zpětné vazbě, pozornosti a inhibici odezvy (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross a Coutureau, 2003, Magno a kol., 2006, Peters et al., 2008, Burgos-Robles a kol., 2013  a  Pezze a kol., 2014). Zatímco neuronální aktivita dosud nebyla v těchto oblastech zaznamenána v chování dospívajících zvířat, vývojové koreláty zpracování odměn byly odhaleny kvantifikací okamžitých časných genů. Po samoinjekci heroinu vykazovali adolescenti oslabený nárůst Fos pozitivních neuronů v prelimbických a infralimbických kortikách ve srovnání s dospělými, což svědčí o snížené aktivaci dospívajícího mediálního PFC hledáním lékových odměn (Doherty a kol., 2013). Zprávy o aktivitě vyvolané nikotinem jsou protichůdné, což dokazuje buď zvýšený nárůst Arc nebo podobné změny v cfos u dospívajících ve srovnání s mediánem PFC dospělých (Leslie a kol., 2004  a  Schochet a kol., 2005). Konečně expozice kokainu způsobila zvýšení exprese c-fos u dospívajících PFC (Cao a kol., 2007). I když tyto studie poskytují užitečná data, přímé měření nervového zpracování léku a přírodních přínosů v adolescentním mediálním PFC poskytne časově specifické informace o adolescentní mediální funkci PFC.

Exprese dopaminového receptoru v píku předimbické kůry během dospívání (Andersen a kol., 2000). Zejména receptory dopaminu D1 byly spojeny s chováním motivovaným adolescenty. Dospívající krysy vykazují zvýšenou zranitelnost vůči narážkám spojeným s drogami ve srovnání s dospělými krysy (Leslie a kol., 2004, Brenhouse a Andersen, 2008, Brenhouse a kol., 2008  a  Kota a kol., 2011); blokování D1 receptorů v adolescentní předimbické kůře snižuje citlivost na tyto narážky (Brenhouse a kol., 2008). Kromě toho nadměrná exprese D1 receptorů u dospělých preimbických kortexů rekapitulovala adolescentní behaviorální tendence, včetně impulzivity a zvýšené citlivosti na narážky spojené s léčivem (Sonntag a kol., 2014). Manipulace s D1 receptorem také moduluje behaviorální citlivost na amfetamin ve větší míře u dospívajících než dospělých (Mathews a McCormick, 2012).

2.2. Striatum

Neurální vývoj během dospívání probíhá ve striatu (Sowell a kol., 1999, Ernst a kol., 2006, Casey a kol., 2008, Geier a kol., 2010  a  Somerville a kol., 2011). Striatum se zabývá učením, zpracováním odměn a pohybem a je silně zapojen do psychiatrických poruch včetně schizofrenie a závislosti (Kalivas a Volkow, 2005, Everitt a kol., 2008  a  Horga a Abi-Dargham, 2014). Jak ventrální, tak i dorzální striatum dostávají husté dopaminergní projekce ze středního mozku a přenos dopaminu se opakovaně liší od dospělosti do dospívání (Adriani a Laviola, 2004, Volz a kol., 2009  a  McCutcheon a kol., 2012). I když existuje velké množství údajů ze zvířecích modelů popisujících neuroanatomické a farmakologické rozdíly ve striatu mezi dospívajícími a dospělými hlodavci (Andersen a kol., 1997, Bolanos a kol., 1998  a  Tarazi a kol., 1998), existuje výrazně méně údajů popisujících rozdíly neurální aktivity související s věkem. Většina studií nervového zobrazování prováděných u dospívajících lidí se zaměřila na ventrální striatum (VS), zejména na nucleus accumbens (NAc), které se podílí na motivaci, učení a zpracování tága (Robbins a Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst a kol., 2006, Galvan a kol., 2006, Geier a kol., 2010  a  Hart a kol., 2014). Dorsální striatum (DS) se však podílí na učení, výběru akcí a tvorbě návyků (Packard a White, 1990, Balleine a kol., 2007  a  Kimchi a kol., 2009), byl z velké části přehlížen jako místo vývojových rozdílů. Abychom kvantifikovali a porovnali nervové koreláty zpracování odměn v obou striatálních oblastech, naše laboratoř zaznamenala jednobuněčnou extracelulární aktivitu v DS i NAc dospělých a adolescentních potkanů ​​během cíleného chování.

Poněkud překvapivě se aktivita vyvolaná úkolem u NAc podstatně nelišila mezi dospělými a dospívajícími krysy (Sturman a Moghaddam, 2012). V DS však byly pozorovány robustní rozdíly související s věkem. Dospívající neurony byly aktivovány těsně před akcí zaměřenou na odměnu, zatímco dospělé neurony neodpověděly až po dokončení akce (Obr. 1B). Dospívající neurony v DS byly také aktivovány před získáním odměny, zatímco dospělé neurony byly inhibovány odměnou (Obr. 1B). To prokázalo, že dospívající mozek rekrutuje obvody DS jak dříve, tak ve větší míře než dospělí, během získávání odměn.

Zatímco adolescentní DS neurony jsou citlivé na odměny, uvolňování dopaminu vyvolané amfetaminem je ve srovnání s dospělými v této oblasti oslabeno. Nižší úrovně dopaminu vyvolaného amfetaminem v DS, ale opět ne NAc dospívajících potkanů ​​ve srovnání s dospělými (Matthews a kol., 2013). Je zajímavé, že opačný účinek byl pozorován u dopaminergních léčiv, která působí jako inhibitory vychytávání, jako je kokain a methylfenidát, které způsobují zvýšený výtok dopaminu u dospívajících ve srovnání s dospělými DS (Walker a Kuhn, 2008  a  Walker a kol., 2010). Stejně jako u amfetaminu byl tento kokainový účinek související s věkem v DS výraznější než NAc (Frantz a kol., 2007  a  Walker a Kuhn, 2008). Tento rozdíl mezi uvolňováním dopaminu DS může být funkcí výchozí dostupnosti dopaminu, protože snížená dostupnost dopaminu v projekci dopaminových neuronů by pravděpodobně ovlivnila léky, které usnadní uvolňování dopaminu (jako je amfetamin) ve větší míře než léky, které udržují dopamin v synapse (jako je například jako kokain). V důsledku toho byla tyrosinhydroxyláza, enzym zapojený do syntézy dopaminu, redukována v adolescentním DS, ale nikoli NAc (Matthews a kol., 2013). Toto snížení neurotransmise s evokovaným dopaminem naznačuje, že dopaminové projekce do DS, které vyplývají z substantia nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971  a  Lynd-Balta a Haber, 1994), mohou být během dospívání hypoaktivní. Dopamin má inhibiční vliv na středně ostnaté neurony ve striatu (Kreitzer a Malenka, 2008). Hypoaktivní dopaminová neurotransmise v adolescenci DS tedy může přispět k naší pozorované zvýšené odměně vyvolané aktivitě v DS neuronech. Budoucí studie zaznamenávající dopaminové projekce do adolescentního DS tento mechanismus přímo řeší.

Oblast striata tradičně spojená s přidělením hodnoty a motivace tágům a odměnám je VS (Robbins a Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper a Knutson, 2008  a  Flagel a kol., 2011). Mnoho teorií adolescentní nemoci a behaviorální zranitelnosti závisí na aberantním odměněném motivovaném chování a citlivosti mozkových obvodů souvisejících s odměnou (Bjork a kol., 2004, Galvan a kol., 2006, Geier a kol., 2010  a  Van Leijenhorst a kol., 2010). Předchozí údaje naopak naznačují, že rozdíly v odměňování související s věkem mohou být v DS ještě větší (Sturman a Moghaddam, 2012  a  Matthews a kol., 2013). I když to nevylučuje roli vyvíjejícího se VS v adolescentním behaviorálním chování a zranitelnosti nemoci, naznačuje, že DS může také hrát významnou roli v adolescentních behaviorálních tendencích.

DS je silně spojena s učením a fyzickým projevem lokomotivního chování (Robbins a Everitt, 1992, Packard a Knowlton, 2002  a  Gittis a Kreitzer, 2012). Zejména dorsomediální striatum (DMS), nebo asociativní striatum region DS, se podílí na propojování akcí s odměňováním výsledků, protože léze DMS ruší učení a vyjadřování cíleného chování (Jin a Knowlton, 2004  a  Ragozzino, 2007) a činnost DMS se také podílela na kódování flexibilních vzorů odezvy (Kimchi a Laubach, 2009). Naopak dorsolaterální striatum (DLS) je zapojeno do konsolidace a vyjádření obvyklého chování, během něhož akce již nejsou závislé na reprezentaci výsledku (Yin a kol., 2004  a  Yin a kol., 2009). Studie adolescentní neuronální aktivity a uvolňování dopaminu podrobně popsané v tomto přehledu (Sturman a Moghaddam, 2012  a  Matthews a kol., 2013) byly lokalizovány do DMS, což zdůraznilo význam tohoto regionu v rozvoji směrem k fenotypu chování adolescentů a zranitelnosti nemocí. V souladu s touto myšlenkou bylo pozorováno několik rozdílů v instrumentálním chování mezi dospělými a dospívajícími potkani, přičemž adolescenti prokazují rozdíly v instrumentálním chování, včetně rozdílů v motivaci chuti k jídlu, sníženému vymírání, potlačení tlumené reakce a snížené schopnosti přizpůsobit se změnám v akci - výsledné nepředvídané události (Friemel a kol., 2010, Sturman a kol., 2010, Andrzejewski a kol., 2011, Spear, 2011, Burton a Fletcher, 2012  a  Naneix a kol., 2012). Kromě toho vykazují adolescenti sníženou schopnost rychle iniciovat odpovídající odpověď po signálu zastavení (Simon et al., 2013), podobný účinku pozorovanému po lézích DMS (Eagle a Robbins, 2003).

Na rozdíl od adolescentního DMS je přítomnost vývojových rozdílů v DLS méně jasná. Během vyjadřování cíleného chování jsou akce zpočátku pevně spojeny s reprezentací výsledku. Po přetrénování jsou však akce méně ovlivněny reprezentací výsledků a automatizovanější („obvyklé“) (Dickinson, 1985). K plasticitě spojené s tímto návykem dochází v DLS (Yin a kol., 2009, Balleine a O'Doherty, 2010  a  Thorn a kol., 2010) a posun od cílového k obvyklému chování je částečně zprostředkován přenosem dopaminu v DS (Packard a White, 1991  a  Belin a Everitt, 2008). Existují protichůdné údaje o vývoji formování návyků u dospívajících a dospělých potkanů. Dospívající potkani prokazují neschopnost přizpůsobit se reakci na změny v nepředvídané události, stejně jako zvýšené zvykové chování v úkolu posílení devalvace (Naneix a kol., 2012  a  Hammerslag a Gulley, 2014). Existují důkazy o behaviorální rigiditě nebo flexibilitě u dospívajících potkanů ​​na úkolu řazení v porovnání s dospělými na základě návrhu úkolu a parametrů (Leslie a kol., 2004, Newman a McGaughy, 2011  a  Snyder a kol., 2014). Zdá se, že složitější úkoly u adolescentů trvale přinášejí vyšší úroveň flexibility. Úloha se čtyřmi možnostmi zvratu, která vyžaduje větší kognitivní zatížení než standardní návrh řazení se dvěma možnostmi, odhalila větší flexibilitu u dospívajících ve srovnání s dospělými myšmi (Johnson a Wilbrecht, 2011). Kromě toho nedávná data ukazují, že poté, co se naučili zadržet akci v přítomnosti narážky, dospívající krysy získají tuto narážku rychleji jako Pavlovův podmíněný stimul predikující odměnu, jak je hodnoceno zvýšením chování odměňování. To naznačuje, že adolescenti jsou schopni rychle upravit hodnotu tága, které bylo dříve výběžkem (které se liší od úkolů obrácení, které obvykle zahrnují přidělení hodnoty dříve neodměněnému tágu). Nedávný experiment v naší laboratoři testoval tuto schopnost přizpůsobit se změnám identity cue dalším trénováním potkanů ​​v instrumentálním paradigmatu cued, během kterého bylo představeno 10 s cue (světlo nebo tón) a vniknutí nosu do osvětleného portu dodávka potravinových pelet. U tohoto úkolu nebyl pozorován žádný rozdíl ve správných odpovědích mezi dospělými a dospívajícími (F(1,12) = 23, p = 64; n = 7 / věková skupina; Obr. 2). Ve druhé fázi tohoto experimentu bylo instrumentální tágo posunuto v modalitě na 10 s pavlovianské tágo. Po posunu ve vztahu tágo-výsledek vykazovali dospívající během tohoto tága vyšší procento pavlovianského přístupu než dospělí, jak bylo hodnoceno časem stráveným v žlebu během tága (F(1,12) = 6.96, p = 023; Obr. 2). V kontrolním experimentu získali adolescentní a dospělí potkani Pavlovianův přístup k novému tágu stejnou rychlostí, což naznačuje, že tento účinek nesouvisel s věkem souvisejícím rozdílem v obecné schopnosti učit se nebo provádět Pavlovianovu kondici (F(1,12) = 26, p = 62). Tato data proto naznačují, že když narážka v instrumentálním kontextu funguje buď jako signál stop nebo go, mohou adolescentní krysy flexibilně získat změny ve vztazích cue-výsledek rychleji než dospělí. Tato charakteristika adolescentního mozku by mu umožnila efektivněji se přizpůsobovat změnám v hodnotě dříve významných podnětů nebo prostředí než mozek dospělého. Toto je zajímavé zjištění, protože velká část výzkumu adolescentů se zaměřuje na maladaptivní chování, zatímco flexibilita chování je obecně považována za výhodnou vlastnost.

  • Obrázek v plné velikosti (23 K)
  • Obr. 2.   

    (A) Dospělé a dospívající krysy se naučily provádět instrumentální akci za odměnu po podání nápovědy. (B) Stejná narážka byla převedena na pavlovské narážky, během nichž odměna již nebyla závislá na odpovědi, ale byla vždy doručena po ukončení narážky. Dospívající krysy získaly Pavlovianovu reakci na tágo (definovanou jako čas strávený v potravě díky očekávání odměny během tága) rychleji než dospělí.

Souhrnná data naznačují, že dospívající krysy mohou kódovat vztahy mezi narážkami a výsledky, ve kterých byly narážky dříve smysluplnější než dospělí (Simon et al., 2013; Obr. 2) nebo v situacích s vyšší kognitivní zátěží (Johnson a Wilbrecht, 2011). Hyperreaktivita pozorovaná v adolescentním DMS během událostí souvisejících s odměnami (Sturman a Moghaddam, 2012) může podporovat zvýšenou schopnost měnit strategie chování (Kimchi a Laubach, 2009). Bylo by zajímavé zaznamenat od dospívajícího DLS, který se podílí na učení a vyjadřování obvyklého chování, a pozorovat, zda je tento region ve srovnání s dospělými hypoaktivní. Zrychlená formace návyku je navržena na podporu závislosti, protože obvyklé chování při hledání drog je méně citlivé na negativní důsledky zneužívání drog a závislosti (Everitt a kol., 2008  a  Hogarth a kol., 2013). Probíhající studie role vyvíjející se DS ve formování návyků je tedy velmi důležitá pro převahu adolescentní drogové závislosti.

DS i VS jsou zapojeny do rizikového rozhodování (Kardinál, 2006, Simon et al., 2011, Kohno a kol., 2013  a  Mitchell a kol., 2014), definované jako preference rizikových před bezpečnými odměnami. Rizikové chování je charakteristickým znakem dospívání a je spojeno se zneužíváním drog (Bornovalova a kol., 2005  a  Balogh a kol., 2013). Nedávné důkazy potkaního modelu rizikového rozhodování navíc ukazují, že rizikové chování u dospívajících předpovídá vlastní podání kokainu (Mitchell a kol., 2014), což může usnadnit zneužívání drog a závislost na návykových látkách během dospívání (Adriani a Laviola, 2004, Merline a kol., 2004  a  Doremus-Fitzwater a kol., 2010). Snížená dostupnost dopaminového receptoru v obou striatálních oblastech predikuje vyšší úroveň rizikového rozhodování u potkanů ​​a lokální infúze selektivních agonistů dopaminu buď systémově nebo do adolescentního striata snižuje rizikové chování (Simon et al., 2011  a  Mitchell a kol., 2014). V souladu s tím vykazují dospívající krysy sníženou citlivost na dopamin a expresi TH v DS (Matthews a kol., 2013), což může poskytnout částečný mechanismus rizikového chování dospívajících. Rizikové rozhodování je také spojeno s neuronální aktivitou a expresí dopaminových receptorů v OFC (Eshel a kol., 2007, Van Leijenhorst a kol., 2010, Simon et al., 2011  a  O'Neill a Schultz, 2013). Je možné, že reakce hyperaktivní odměny v OFC i DS (Sturman a Moghaddam, 2011b  a  Sturman a Moghaddam, 2012) souvisí s nadměrným a občas maladaptivním rizikovým rozhodováním během dospívání. Další studium těchto obvodů by mohlo přinést zajímavá data a terapeutické možnosti pro raná stádia nemocí charakterizovaných rizikovým chováním, které se projevuje během dospívání, včetně závislosti, schizofrenie a deprese (Ludewig a kol., 2003, Bornovalova a kol., 2005  a  Taylor Tavares a kol., 2007).

2.3. Ventrální tegmentální oblast

Dopaminové neurony, zejména neurony lokalizované ve ventrální tegmentální oblasti (VTA), jsou zapojeny do zpracování odměn, asociativního učení a patofyziologie závislosti, poruch nálady a schizofrenie (Wise a Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Wise, 2004, Sesack a Grace, 2010  a  Howes a kol., 2012). Dopaminový systém se podílí na zranitelnosti dospívajících v oblasti chování a nemoci (Luciana a kol., 2012, Matthews a kol., 2013  a  Niwa a kol., 2013) a aspekty přenosu dopaminu a aktivity VTA se liší u dospělých a dospívajících (Robinson a kol., 2011, McCutcheon a kol., 2012  a  Matthews a kol., 2013). Kromě toho dopaminové neurony ve VTA projektují prefrontální kůru a ventrální striatum, regiony procházející vývojem během dospívání. O tom, jak dospívající neurony VTA zpracovávají události související s odměňováním ve srovnání s dospělými, je však málo známo. Nedávné předběžné zaznamenávání extracelulární aktivity z neuronů VTA u dospělých a dospívajících potkanů ​​naznačuje, že tyto neurony mají podobnou bazální rychlost střelby a odpovídají na odměny související s narážkami (Kim a Moghaddam, 2012) a probíhá práce, která vyhodnotí zpracování odměn dospívajících v tomto a dalších dopaminergních regionech.

2.4. Souhrn obvodů zpracování odměn

Dospívající vykazují ve srovnání s dospělými zlepšené impulzivní chování, riskování, podněcování, hledání drog a odměn a flexibilitu chování. Jak je podrobně uvedeno výše, jedna jednotka elektrofyziologie odhalila věkové rozdíly ve zpracování odměn, které jsou pravděpodobně spojeny s těmito behaviorálními tendencemi. Dospívající prokazují hyperaktivaci k odměňování ve srovnání s dospělými v OFC i DS (Obr. 3). OFC přímo promítá do DS, alespoň u dospělých hlodavců, což naznačuje, že nezralá konektivita OFC-DS může také přispět k těmto pozorovaným účinkům (Berendse a kol., 1992  a  Reep a kol., 2003). Dopaminergní neurony promítající se z substantia nigra také promítají do DS (Voorn a kol., 2004) a aberantní odměnou vyvolaná aktivita v těchto neuronech může přispívat k zpracování hyperaktivní DS odměny v dospívání. Snížený výtok dopaminu pozorovaný v DS po expozici amfetaminu naznačuje, že tyto neurony mohou být ve skutečnosti hyperaktivní ve srovnání s dospělými, i když jsou nutné další experimenty k potvrzení tohoto funkčního rozdílu. Odměna vyvolaná aktivita v DLS, která přijímá nejsilnější dopaminergní vstup od substantia nigra (Groenewegen, 2003  a  Voorn a kol., 2004) se také pravděpodobně liší mezi dospělými a dospívajícími, protože vývoj behaviorálních návyků se v průběhu života liší (Johnson a Wilbrecht, 2011, Newman a McGaughy, 2011, Simon et al., 2013  a  Snyder a kol., 2014).

  • Obrázek v plné velikosti (25 K)
  • Obr. 3.   

    Upravený okruh odměn pro mozek dospívajících. Spojení běžných „odměňovacích obvodů“ je znázorněno černě a zahrnuje jádro accumbens (NAc), ventrální tegmentální oblast (VTA) a mediální prefrontální kůru (mPFC). Naše zjištění u dospívajících identifikují komplementární cestu zpracování odměn zobrazenou červeně. Zjistili jsme, že dopaminové projekce do dorzálního striata (DS), které vycházejí z substantia nigra (SNc), mohou být u dospívajících hypoaktivní (Matthews a kol., 2013) zatímco orbitofrontální kůra (OFC) a DS neurony adolescentů jsou hyperreaktivní na odměnu ve srovnání s dospělými (Sturman a Moghaddam, 2011a, Sturman a Moghaddam, 2011b  a  Sturman a Moghaddam, 2012). Na druhé straně je uvolňování dopaminu NAc a aktivita vyvolaná odměnou a základní vypalování dopaminových neuronů ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) srovnatelné mezi dospělými a adolescenty (Kim a Moghaddam, 2012  a  Matthews a kol., 2013).

Zajímavé je, že při zpracování odměn NAc nebyly pozorovány žádné významné věkové rozdíly, přestože VS byl významným faktorem v modelech zranitelnosti dospívajících (Ernst a kol., 2009  a  Geier a kol., 2010). Tato podobná nervová aktivita mezi věkovými skupinami je konzistentní se zprávami o věkových souvislostech v efluxu dopaminu vyvolaného drogami v NAc (Frantz a kol., 2007  a  Matthews a kol., 2013), ačkoli studie o expresi dopaminového receptoru v NAc jsou v rozporu (Teicher a kol., 1995  a  Tarazi a Baldessarini, 2000). Nedostatek rozdílů ve zpracování odměn NAc nevylučuje vliv vyvíjejícího se dospívajícího NAc na zranitelnost v oblasti chování a psychopatologie; pozorované rozdíly v motivačních procesech během dospívání (Spear, 2011) mohou vznikat z funkční neurální aktivity v oblastech DS a PFC ve větší míře než NAc. Souhrnně toto zjištění naznačuje, že tradiční obvody odměňování mozku by měly být upraveny pro dospívající (Obr. 3).

3. závěr

Zde popsaná zjištění informují budoucí výzkum adolescentů dvěma způsoby: (1) základní aktivita nebo reakce na smyslové podněty, jako jsou signály předpovídající odměnu, nejsou ovlivněny nebo jsou méně ovlivněny než zpracování neuronů v době odměny. Zaměření na odpověď na odměny může tedy poskytnout ideální biomarker pro včasnou zranitelnost vůči poruchám motivace a ovlivnění. (2) Robustní neuronální odpovědi byly pozorovány v regionech, které obvykle nejsou spojeny se zpracováním odměn u dospělých. Dynamické obvody motivovaného chování se tedy mohou lišit od našich modelů pro dospělé a mohou zahrnovat kortikální a bazální oblasti ganglií, které nejsou klasicky spojeny se zpracováním odměn. Budoucí důraz na regiony, jako je DS, může výrazně zlepšit naše znalosti o tomto dynamickém obvodu a jeho příspěvku k zranitelnosti nemocí u ohrožených jedinců.

Střet zájmů

Autoři prohlašují, že nedochází ke střetu zájmů.

Poděkování

Tuto práci podpořil OD 035050 (NWS) a MH048404-23 (BM).

Reference

  •  
  • Odpovídající autor: University of Pittsburgh, Neurovědy, A210 Langley Hall, Pittsburgh, PA 15260, Spojené státy americké. Tel .: + 1 412 624 2653; fax: + 1 412 624 9198.