Snížení neuronální inhibice a koordinace adolescentní prefrontální kůry během motivovaného chování (2011)

Úvod

Adolescence je doba přizpůsobení, když člověk dokončí fyzické a psychosociální přechody do dospělosti (Arnett, 1999). Rovněž se považuje za období zranitelnosti, protože se časově shoduje s nástupem příznaků několika závažných psychiatrických problémů, včetně poruch nálady, schizofrenie a zneužívání drog (Volkmar, 1996; Pine, 2002; Johnston a kol., 2008). V posledních letech studie na dospívajících lidech a zvířecích modelech popisovaly posuny v buněčné a molekulární mozkové architektuře související s věkem a rozdíly ve farmakologických účincích různých léků (Oštěp a brzda, 1983; Spear, 2000; Adriani a kol., 2004; Brenhouse a kol., 2008; Paus, 2010). Rovněž byly zkoumány rozdíly v chování související s věkem a často se na ně zaměřuje, ačkoli chování adolescentů bývá ve většině kontextech docela podobné chování dospělých s pouze skromnými změnami v rozhodovací kapacitě od poloviny dospívání (Spear, 2000; Doremus-Fitzwater a kol., 2009; Figner a kol., 2009; Cauffman a kol., 2010). Přesto mohou adolescenti zpracovat významné události odlišně od dospělých. Nedávná studie například pozorovala větší adolescentní expresi proteinu c-fos u dospělých v dorzálním striatu a nucleus accumbens po expozici odměně spojené vůně (Friemel a kol. 2010). Byly také popsány rozdíly v měření neurální aktivity a konektivity mozkové kůry dospívajících (PFC) (PFC) (Ernst a kol., 2006; Galvan a kol., 2006; Liston a kol., 2006; Geier a kol., 2009; Uhlhaas a kol., 2009a). Přesná povaha těchto věkových disparit na neuronální úrovni je však známa jen málo.

Pro přímé porovnání dynamického zpracování kortikálních neuronů u adolescentů s dospělými jsme zaznamenali aktivitu jedné jednotky a lokálního pole (LFP) z orbitofrontální kůry (OFC) potkanů, protože prováděli odměnu motivované chování. OFC byl zaměřen kvůli své ústřední roli při zpracování hodnoty očekávání a předchozí důkazy o jeho nedostatečném vývoji u dospívajících (Schultz a kol., 2000; Galvan a kol., 2006; Schoenbaum a kol., 2009). Úkolem chování bylo jednat na základě naučené asociace akce a výsledkuSturman a kol., 2010), což je základní stavební blok komplexního motivovaného chování. Jednoduchost tohoto úkolu umožnila, aby byla behaviorální opatření mezi skupinami velmi podobná. Mohli bychom proto otestovat hypotézu, že i při podobném výkonu úkolů kóduje adolescent OFC klíčové informace o úkolech odlišně než dospělí. Charakterizace takových základních rozdílů v nervové aktivitě - a to na neuronální úrovni - je rozhodující pro identifikaci vývojových procesů, které mohou být spojeny s rostoucími neuropsychiatrickými riziky adolescence, a pro budoucí návrh intervenčních strategií k prevenci a léčbě takových problémů.

Materiály a metody

Chování

Dospělé a dospívající potkany byly testovány v přístroji s operativním boxem (Coulbourn Instruments, Allentown, PA), který obsahoval domovní světlo, zásobník na pelety, který mohl dodávat potravinové pelety (obohacená dextróza, 45 mg; Bio-serv, Frenchtown, NJ) do žlábek s jídlem a tři díry se špičkami nosu uspořádané vodorovně na stěně naproti žlabu. Po dnech chirurgického zotavení 5-6 byla zvířata mírně omezena na potraviny, podstoupila návyk na aparát pro testování chování a začala trénovat na behaviorální úlohu, která byla dříve charakterizována (Sturman a kol., 2010). Stručně řečeno, krysy se naučily vrazit do osvětlené středové díry s nosem pro posílení potravinových pelet. Zkoušky začaly počátkem narážky uvnitř středové díry. Když krysa vrazila do této díry, světlo se okamžitě zhaslo a do koryta s jídlem byla dodána jediná peleta, která byla poté osvětlena. Dlážděním do potravinového žlabu pro příjem pelety se zhaslo světlo potravinového žlabu a spustil se intervalový interval 5 (Obrázek 1a). Každá relace byla ukončena po pokusech s 100 nebo průchodem 30 min. Předchozí práce ukázala, že tento úkol se mohou rychle naučit jak adolescenti, tak dospělí, s očekávaným maximálním výkonem do třetího dne školení (Sturman a kol., 2010). Mezi hlavní opatření týkající se výkonu úkolu patřil počet celkových pokusů dokončených během každého sezení, latence od cue do instrumentálního poke a latence od instrumentálního poke po vstup do potravinového žlabu (získávání pelet). Věk × relace ANOVA s opakovaným měřením byly provedeny u všech výsledků měření v SPSS (alfa = 0.05). Ve všech případech, kdy byl porušen předpoklad sféricity, byly použity korekce dolních mezí pro maximální konzervativní přizpůsobení stupňů svobody.

Obrázek 1

Umístění elektrod, paradigma úlohy a chování. A) Dospívající a dospělí potkani byli trénováni na jednoduchém paradigmatu instrumentálního učení, ve kterém spojili nosní dírky (instrumentální odezva) do světelně lemované díry s následnou ...

Elektrofyziologická analýza

Elektrofyziologická data byla analyzována pomocí skriptů psaných na míru, prováděných v Matlabu (Mathworks, Natick, MA), spolu s chronuxovým souborem nástrojů (Chronux.org) pro analýzy LFP a funkcí variability rychlosti střelby laskavě poskytnutými Churchlandem a jeho kolegy (http://www.stanford.edu/∼shenoy/GroupCodePacks.htm) (Churchland a kol., 2010). Obecně byla neurální aktivita časově uzamčena ke konkrétním událostem úkolu: narážka na začátek pokusu, instrumentální odezva nosu a vstup do jídla. Nezpracované stopy LFP byly časově uzamčeny do těchto úkolů a před průměrováním byly vyloučeny experimenty s artefakty oříznutí. Jsou uvedeny ukázky jednonázového dospívání a surového napětí LFP u dospělých v období kolem výztuže (Doplňkový obrázek 1). FFT vypočítalo průměrné výkonové spektrum každého subjektu za několik sekund kolem každé události úkolu. To bylo provedeno pomocí 13 předních zúžení, produktu s časovou šířkou pásma 7 a 1 s přesahujícího pohyblivého okna (v krocích po 250 ms). Tyto parametry ve srovnání s ostatními, které jsme zkoumali, umožňovaly frekvenční rozlišení přibližně 2 Hz, což obecně umožňovalo více frekvenčních košů v každém sledovaném pásmu. Byl použit multitaperový přístup, protože zlepšuje odhady spektrogramu při práci s neomezenými daty časových řad (Mitra a Pesaran, 1999), i když použití zúžení 1, 3 a 9 vedlo k velmi podobným spektrogramům. Každý frekvenční zásobník (řádek) v výkonovém spektru byl Z-skóre normalizováno na průměrný spektrální výkon během základní periody (okno 2-s začínající 3 s před cue). Normalizovaná výkonová spektra byla zprůměrována pro dospívající a dospělé.

Pro každou jednotku byly v oknech kolem událostí úkolu vytvořeny histogramy rychlosti střelby v čase jednotlivých událostí. Průměrná míra střelby u jednotlivých jednotek byla Z-skóre normalizované k hodnotě její základní periody. Jednotky byly v rámci sledovaných oken kategorizovány jako „aktivované“ nebo „inhibované“ na základě toho, zda jejich průměrná normalizovaná aktivita obsahovala tři po sobě jdoucí 50 ms koše se Z ≥ 2, respektive Z ≤ -2. Tato kritéria byla ověřena pomocí neparametrické bootstrapové analýzy v základním období každé jednotky. U každé jednotky bylo základní okno náhodně vzorkováno s náhradou 10,000 2krát. Podíl 2sekundových oken, jejichž převzorkovaná aktivita dosáhla kritérií významnosti, je měřítkem očekávané míry falešně pozitivních výsledků pro tuto jednotku během jakéhokoli 0.0034sekundového okna. To vedlo k celkové očekávané míře falešně pozitivních hodnot alfa = 0.0038 pro všechny dospívající jednotky a alfa = 500 pro všechny dospělé jednotky. Tyto nízké alfy naznačují, že falešná kategorizace jednotek by byla natolik vzácná, že by nepřiměřeně neovlivnila statistická srovnání proporcí kategorií mezi dospívajícími a dospělými. Pro srovnání časového průběhu jednotkových odpovědí byla provedena kategorizační analýza s pohyblivým oknem kolem událostí úkolu (velikost pohyblivého okna 250 ms v krocích 1 ms). Pro časová okna, která jsou obzvláště zajímavá pro statistická srovnání související s věkem (např. XNUMX s po narážce), byly provedeny analýzy chí-kvadrát, které zahrnovaly počet aktivovaných, inhibovaných a nevýznamných jednotek pro dospělé a dospívající. Po významných testech chí kvadrát následovalo post-hoc srovnání proporcí pro každou kategorii (např. Inhibované jednotky mezi dospívajícími a dospělými) pomocí Z-testu pro dva proporce (Tabulka 1). Předchozí práce s tímto vzorcem chování ukázala, že adolescenti i dospělí provádějí instrumentální odezvu na stabilní maximum relací 3 (Sturman a kol., 2010). Proto, pokud není uvedeno jinak, jsou pro relace 3–6 prezentovány elektrofyziologické analýzy, kdy se obě skupiny dobře učí asociaci akce a výsledku. Tady i jinde byla nulová hypotéza odmítnuta, když p <0.05.

Tabulka 1

Porovnání aktivity adolescentů a dospělých jednotek ve vybraných oknech časově uzamčeno podle úkolů. Zajímavá okna jsou časově uzamčena k cue, instrumentální poke (Poke) nebo vstupu do potravinového žlabu (FT). Podíl dospívajících (Adol) a dospělých ...

Analýzy variability rychlosti palby byly vypočteny jako Fano faktory (rozptyl počtu impulzů / průměr) pomocí pohybujícího se okna 80 ms v krocích 50 ms. Pro každou jednotku byl vypočítán rozptyl počtu špiček a průměrný počet špiček v každém časovém bodě. Sklon regrese související s rozptylem a průměrem pro všechny jednotky byl stanoven v každém kroku okna a poskytoval Fano faktorový časový průběh kolem úkolů. Abychom prozkoumali, zda pozorované změny faktoru Fano v průběhu času (a rozdíly související s věkem související s faktorem Fano) byly způsobeny spíše změnami průměrné rychlosti střelby než rozptylem, provedli jsme techniku ​​průměrného porovnávání navrženou Churchlandem a spolupracovníky (Churchland a kol., 2010). V první analýze jsme provedli průměrné porovnání zvlášť pro dospívající a dospělé jednotky. Tato technika udržovala střední distribuční rychlost vypalovací rychlosti v každém časovém bodě náhodnými a opakovaně vyřazujícími jednotkami. Odhady faktoru fano pro každý časový bod byly založeny na průměru iterací tohoto procesu 10. Tento postup byl validován jako účinný přístup k zamezení artefaktů způsobených změnami rychlosti střelby (Churchland a kol., 2010). Kromě toho byla provedena samostatná střední průměrná analýza, ve které byl použit největší společný histogram průměrné rychlosti střelby jak v čase ve věkové skupině (jak je uvedeno výše), tak i mezi věkovými skupinami. Pozorování podobných surových a průměrně shodných Fano faktorů by potvrdilo, že časové průběhy a rozdíly související s věkem v Fano faktoru odrážejí variabilitu časování špiček a nejedná se pouze o artefakty rozdílů v průměrné rychlosti střelby. Fano faktory u dospívajících a dospělých byly statisticky porovnány pomocí testů se součtem bodů v Matlabu.

výsledky

Potenciály místního pole

Elektrofyziologický záznam LFP, opatření, které odráží aktivitu regionálních aferentů, odhalilo poněkud podobné vzorce pro adolescenty a dospělé prostřednictvím velké části úkolu, s pozoruhodnými rozdíly ve spektrální síle bezprostředně po vstupu do potravinového koryta, aby bylo posíleno (Obrázek 2a). V té době dospělí projevovali větší alfa (8-12 Hz) a beta (13-30 Hz) výkon. Theta (4-7 Hz) a nízký výkon gama (31-75 Hz) byly mezi skupinami podobné, zatímco adolescenti měli větší gama (76-100 Hz) výkon než dospělí (Obrázek 2b).

Obrázek 2

Dospívající a dospělí OFC LFP během relací 3-6. A) Výkonová spektra LFP pro adolescenty a dospělé v oknech kolem klíčových událostí byly normalizovány na základní období (3 až 1 sekund před začátkem startu) pro každou frekvenci. Časový průběh normalizován ...

Fano faktorová analýza

Byly pozorovány rozdíly související s věkem v variabilitě rychlosti střelby spojené se specifickými událostmi úkolu. Fano faktor, což je sklon vztahu mezi rozptylem počtu impulzů a průměrem počtu impulzů (Churchland a kol. 2010), byla vypočtena, aby se prozkoumala variabilita časování hrotů napříč testy (Obrázek 3). Dospívající (8 krys 265 jednotek) měli významně větší Fano faktory než dospělí (4 krysy 184 jednotek) během relací 3–6 (srovnání provedená pomocí testů se součtem hodnot) během 2 s výchozího období Z = 6.90, p <0.01, v 1sekundové okno bezprostředně po startovacím tágu Z = 5.48, p <0.01, v 1 s okně soustředěném kolem instrumentální odezvy Z = 3.12, p <0.01 a v jedné vteřině vedoucí k získání výztuže Z = 3.77 , p <0.01 (Obrázek 3). Protože výpočty faktoru Fano závisejí na velikosti okna a kroku, tyto parametry jsme měnili v období kolem instrumentálního poke, abychom ukázali, že zatímco velikost a plynulost výpočtů je ovlivněna, zůstávají obecné časové a věkové rozdíly (Doplňkový obrázek 2). Provedli jsme techniku ​​průměrného porovnávání (Churchland a kol. 2010) udržet průměrnou rychlost střelby v průběhu času přibližně konstantní, takže časové změny rychlosti střelby nezakrývají naši interpretaci Fano faktoru jako míry variability (Doplňkový obrázek 3a). Podobně jsme vyrovnali rozdělení míry střelby mezi věkovými skupinami (Doplňkový obrázek 3b). Surové Fano faktory byly velmi podobné těm, které byly vypočteny pomocí metody průměrování, což potvrdilo, že pozorovaný časový průběh Fano faktoru odráží variabilitu načasování hrotu bez ohledu na střední dynamiku střelby. Výjimkou bylo po vyztužení, kdy dospělí vykazovali větší surové Fano faktory (Obrázek 3). Tento rozdíl byl způsoben přinejmenším částečně změnami průměrné rychlosti střelby, protože v tomto období nebyl statisticky významný rozdíl v průměrně shodných Fano faktorech (Doplňkový obrázek 3). Tato zjištění naznačují, že významné události vedou ke snížení variability časování hrotů u dospívajících i dospělých, a že je zajímavé, že časování nervových hrotů OFC u dospívajících je obecně mnohem variabilnější než u dospělých během celého úkolu. Snížení Fano faktoru řízené stimulací je považováno za obecnou vlastnost kortikální architektury (Churchland a kol. 2010). Vyšší Fano faktory tedy mohou naznačovat vlastní tendenci k časování špiček, které je méně pevně kontrolováno u OFC adolescentů ve srovnání s dospělými.

Obrázek 3

Fano faktorová analýza porovnávající variabilitu rychlosti palby u dospívajících a dospělých. Fano faktor je sklon rozptylu počtu impulzů a průměr počtu impulzů pro jednotlivé jednotky. Použitím posuvného okna byl tento odhad variability vypočítán v časových bodech ...

Jednotková aktivita

Analýza neuronové aktivity jedné jednotky během úkolu odhalila podstatné rozdíly specifické pro jednotlivé případy mezi adolescenty a dospělými. Během relace 1, před učením asociací akce a výsledku, se aktivita jednotky málo změnila na události úkolů v jedné skupině. Jakmile se úkol dobře naučil (školení 3-6), události úkolu vyvolaly konzistentní vzorce neurální aktivity (Obrázek 4). Výchozí hodnoty normalizované rychlosti střelby každé jednotky časově uzamčené k událostem úkolu jsou uvedeny v Obrázek 5a, ilustrující rozsah a rozsah fázové nervové aktivity. U dospělých (krysy 4, jednotky 184), ale nikoli u adolescentů (krysy 8, jednotky 265), byla průměrná aktivita snížena při startu a před instrumentální odpovědí (Obrázek 5b). Po odezvě se normalizovaná populační aktivita obou skupin podobně snížila, přičemž adolescenti se vzbouřili více než dospělí. V době posílení populace se aktivita populace zvýšila, přičemž dospělí vrcholili dříve a na nižší úrovni než adolescenti. Maximální adolescentní aktivity bylo dosaženo při vstupu potravou skrz jídlo; v tomto okamžiku byla průměrná aktivita dospělých mnohem nižší. Přestože je příliš málo na to, aby byl učiněn silný závěr, adolescentní (n = 8 jednotky) a dospělí (n = 5 jednotky) předpokládané rychlé spikování (FS) interneurony vykazovaly podobný obecný vzorec aktivity kolem událostí, o které je zájem, jako obecná populace jednotek během relací 3 - 6 (Doplňkový obrázek 4) Porovnání podílu excitační a inhibiční fázové aktivity na události úkolu (Obrázek 5c) obecně odhalily snížené inhibiční odezvy a podobné nebo zesílené excitační odezvy u dospívajících. V 1ech následujících po narážce měli dospělí významně větší podíl inhibovaných jednotek než adolescenti se srovnatelným podílem aktivovaných jednotek (Tabulka 1). Po instrumentální reakci, kdy adolescenti i dospělí měli podobné snížení aktivity populace, byly pozorovány podobné podíly aktivovaných a inhibovaných jednotek. Analýza kategorizace s pohyblivým oknem, která se používá k vizualizaci časového průběhu nervového náboru, prokázala, že kolem instrumentální odezvy se dospělé inhibované jednotky staly inhibovány dříve a byly udržovány déle než u adolescentů (Obrázek 5c). To je potvrzeno zkoumáním podílu inhibovaných jednotek v časových oknech 0.5 s před a 1 - 1.5 s po instrumentální odezvě (Tabulka 1). Zatímco se zdá, že jednotky aktivované dospělými jsou také přijímány dříve než u dospívajících, tyto rozdíly nebyly statisticky významné. Podíly jednotek kategorizovaných jako aktivované a inhibované se podstatně lišily kolem zesílení, přičemž dospělí měli větší podíl inhibovaných jednotek a dospívající měli větší podíl aktivovaných jednotek. O 0.5 - 1 s po posílení nebyly v kategorizaci jednotek žádné věkové rozdíly. Tato zjištění ukazují, že i když se podobné podíly dospívajících a dospělých jednotek mohou aktivovat nebo inhibovat v různých dobách (např. Instrumentální poke), u většiny úkolů měli adolescenti menší podíly inhibovaných jednotek.

Obrázek 4

Průměrná základní palebná rychlost + 1 sem (stínování) pro všechny dospělé a dospívající jednotky, časově uzamčená k událostním úkolům během každé ze šesti relací. Střední rychlost střelby pro všechny dospívající jednotky byla 4.66Hz a všechny jednotky pro dospělé 5.18Hz. ...

Obrázek 5

Fázická populace OFC a aktivita jedné jednotky během relací 3-6. A) Teplotní grafy představují základní střelu normalizovanou rychlost střelby pro každou dospívající (n = 265; horní grafy) a dospělou (n = 184; dolní grafy) jednotku. Každý řádek je aktivita jednotlivé jednotky ...

Diskuse

Na úrovni populace i jednotlivých jednotek zpracovával adolescent OFC chování motivované odměnou odlišně než chování dospělých, přičemž nejvýznamnějším rozdílem bylo méně výrazné snížení nervové aktivity u dospělých během odměny a jiných významných událostí. Adolescenti také vykazovali větší variabilitu časování špiček během velké části úkolu. Během posilování byl kromě menšího snížení aktivity vyšší podíl adolescentních jednotek, které zvýšily jejich aktivitu, a také rozdíly v síle alfa, beta a gama LFP ve srovnání s dospělými. Je důležité, aby tyto nervové procesy spojené s věkem byly pozorovány, i když výkon úkolů byl podobný, což naznačuje, že tyto rozdíly neodrážejí pouze zmatek v chování (Schlaggar a kol., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). I když přidání dalších předmětů mělo odhalit behaviorální rozdíly během raného tréninku, jak adolescenti, tak i dospělí plnili úkol na maximální úrovni od třetího sezení. Naše elektrofyziologické analýzy se zaměřily na tato pozdější zasedání, když se obě skupiny dobře seznámily s asociací akce a výsledku. Vybrali jsme si behaviorální úkol, který, i když dostatečně jednoduchý na to, aby se naučil v krátkém časovém rámci dospívání potkanů, mohl být považován za základní stavební blok složitějšího motivovaného chování. Tato zjištění tedy ukazují, že i když adolescenti vykonávají stejné motivované chování jako dospělí, jejich nervové kódování významných událostí a zjevná efektivita zpracování (vzhledem k variabilitě časování špiček) se zásadně liší.

Dospívající neurony měly tendenci mít méně sníženou aktivitu než dospělí během důležitých behaviorálních událostí, jako je tágo při zahájení pokusu, před instrumentální odpovědí a před a během odměny. Takové rozdíly související s věkem by mohly být způsobeny menší inhibicí neuronů OFC v těchto časech. Neuronální inhibice hraje rozhodující roli při synchronizaci oscilační aktivity (Fries a kol., 2007; Cardin a kol., 2009; Sohal a kol., 2009), kontrola přesného načasování špiček a zlepšení účinnosti neuronální komunikace (Buzsaki a Chrobak, 1995). Takové oscilace, měřeno pomocí EEG a LFP, jsou rytmické fluktuace neuronální excitability, o nichž se předpokládá, že odrážejí interakce vnitřních vlastností buněk a obvodů (Buzsaki a Draguhn, 2004), které doladí načasování výstupu špice (Fries, 2005). Synchronizace oscilací může poskytnout vedení pro komunikaci neuronálních skupin (Fries, 2005) a může být ústředním prvkem vnímání vazby a dalších procesů (Uhlhaas a kol., 2009b). Míra neuronální synchronizace ve specifických frekvenčních pásmech koreluje s kognitivním výkonem v mnoha kontextech (Basar a kol., 2000; Hutcheon a Yarom, 2000) a jsou redukovány v několika patologických stavech, jako je schizofrenie (Uhlhaas a Singer, 2010). Uhlhaas a kolegové našli rozdíly v oscilacích EEG souvisejících s úkoly mezi lidskými adolescenty a dospělými (Uhlhaas a kol., 2009a). V souladu s těmito zjištěními jsme zjistili menší zvýšení alfa a beta síly v OFC adolescentů během posilování. Tato kmitočtová pásma jsou považována za důležitá pro neuronovou komunikaci na větší vzdálenosti (Pfurtscheller a kol., 2000; Brovelli a kol., 2004; Klimesch a kol., 2007), což by mohlo být u dospívajících méně efektivní. Tato interpretace je v souladu se studiemi, které ukazují, že funkční konektivita se mění z lokální na distribuovanou prostřednictvím vývoje (Fair a kol., 2009; Somerville a Casey, 2010).

Rovněž jsme pozorovali rozdíly ve variabilitě rychlosti střelby v závislosti na věku, které byly hodnoceny pomocí analýzy Fano faktoru. Nedávná práce ukázala, že v mnoha kortikálních regionech je aktivita neuronů stabilizována stimulací nebo instrumentálním chováním, což se odráží ve snížených faktorech Fano (Churchland a kol., 2010). Ve skutečnosti jsme pozorovali, že v OFC vedlo instrumentální chování, přístup / očekávání odměňování a posilování (u dospělých) ke snížení naší míry variability rychlosti střelby. K největšímu snížení variability došlo, když krysy provedly instrumentální odpověď a v období před zesílením. Větší variabilita rychlosti střelby by se dala očekávat, pokud by načasování fázové nervové aktivity bylo méně přísně kontrolováno, jak tomu může být u OFC adolescentů. Dospělí měli větší roli Fano faktorů než dospělí během velké části úkolu, s výjimkou období 1 bezprostředně po vstupu potravou do koryta. Tyto výsledky ukazují, že adolescenti mají tendenci mít větší variabilitu rychlosti střelby, což může naznačovat sníženou účinnost v nervovém kódování. To znamená, že větší Fano faktory naznačují, že dospívající neurony OFC kódují stejné výběry s větší variabilitou, od pokusu k pokusu, což by mohlo zase znamenat nižší poměr signál-šum v odpovídajícím rychlostním kódu ve srovnání s dospělými. To je v souladu se zjištěním, že potenciály související s událostmi u dětí a adolescentů mají nižší poměry signál-šum než dospělí, což by mohlo být způsobeno „intra-individuální nestabilitou“ mozkových oblastí produkujících tyto signály (Segalowitz a kol., 2010). Stejně jako je nervová inhibice kritická pro strhávání oscilací, inhibiční sítě poskytují přesné načasování rozkmitávání hlavních buněk (Buzsaki a Chrobak, 1995). Může tedy existovat souvislost mezi tendencí adolescentních jednotek vykazovat menší fázovou inhibici výkyvným událostem a větší variabilitou rychlosti vypalování adolescentních jednotek. Musíme však být opatrní, že takové spojení není pravděpodobně přímé, protože načasování největších faktorů Fano faktoru nebylo také načasováním největších rozdílů ve fázové inhibici.

Během dospívání dochází k velkým neurodevelopmentálním změnám. Během tohoto období dochází ke snížení šedé hmoty a zvýšení bílé hmoty (Benes a kol., 1994; Paus a kol., 1999; Paus a kol., 2001; Sowell a kol., 2001; Sowell a kol., 2002; Sowell a kol., 2003; Gogtay a kol., 2004). Receptory pro několik neuromodulátorů, jako je dopamin, jsou exprimovány na vyšších hladinách u dospívajících než u dospělých v PFC a bazálních gangliích (Gelbard a kol., 1989; Lidow a Rakic, 1992; Teicher a kol., 1995; Tarazi a kol., 1999; Tarazi a Baldessarini, 2000). U anestetizovaných potkanů ​​je spontánní nervová aktivita dopaminových neuronů vyšší u dospívajících než mladistvých nebo dospělých (McCutcheon a Marinelli, 2009). V kortikálních řezech jsou aktivační účinky agonisty dopaminového D2 receptoru přítomny pouze v pozdní adolescenci nebo v ranné dospělosti, kdy je pozorován náhlý posun (Tseng a O'Donnell, 2007). Exprese NMDA receptorů na neuronech s rychlým tempem (FS) se také dramaticky mění v PFC adolescentů. Většina adolescentních interneuronů FS nevykazuje žádné proudy zprostředkované synaptickým NMDA receptorem. Buňky, které je mají, vykazují výrazně snížený poměr NMDA: AMPA (Wang a Gao, 2009). Tyto studie demonstrují zásadní rozdíly v architektuře a fyziologii dospívajících mozkových oblastí a vysílačů spojených s motivovaným chováním a psychiatrickou zranitelností. Tato studie, která je, podle našich znalostí, první, která používá mimobuněčný elektrofyziologický záznam při probuzení, chová dospívající zvířata, zvyšuje funkční význam těchto buněčných a molekulárních nálezů tím, že demonstruje, že neurální aktivita související s úkolem je u adolescentů během zpracování výběžků zásadně odlišná Události.

Studie na lidském fMRI zjistily, že adolescenti zpracovávají odměny a očekávání odměny odlišně než dospělí na větší regionální úrovni (Ernst a kol., 2005; Galvan a kol., 2006; Geier a kol., 2009; Van Leijenhorst a kol., 2009). Aktuální vysvětlení některých zranitelností chování dospívajících zahrnuje představu, že PFC je „nedostatečně rozvinutý“, co se týče jeho činnosti a / nebo jeho funkční konektivity a modulace subkortikálních struktur (Ernst a kol., 2006; Casey a kol., 2008; Steinberg, 2008). Tato studie zjistila, že vývojové rozdíly jsou pozorovatelné i při velmi základním odměňování motivovaném chování a zásadně se projevují na úrovni jedné jednotky sníženou náchylností ke snížené nervové aktivitě u adolescentního OFC k většině, nikoli však všem, významným událostem. I když je k vytvoření takového spojení zapotřebí budoucí práce, rozdíly na úrovni jedné jednotky v podílech inhibičních odpovědí mohou být zdrojem některých adolescentních rozdílů pozorovaných v oscilační síle a variabilitě časování špiček. Kvůli důležitosti inhibice při kontrole přesného načasování hrotů, strhávání oscilací, a tím usnadnění efektivní komunikace neuronálních skupin (Buzsaki a Chrobak, 1995; Fries a kol., 2007), snížená inhibice PFC adolescentů je konzistentní s pozorováním velkých rozdílů v kortikálním zpracování pozorovaných v této studii a dalších. Tendence adolescentů mít menší snížení jednotkové aktivity kolem významných událostí však může být výsledkem nižšího snížení aktivity excitačních aferentů a snížené inhibice.

Pozměněná kortikální inhibiční aktivita může ovlivnit inhibici chování (Chudasama a kol., 2003; Narayanan a Laubach, 2006) a byl spojen s některými patologickými stavy (Chamberlain a kol., 2005; Lewis a kol., 2005; Behrens a Sejnowski, 2009; Lewis, 2009). Například jedinci se schizofrenií snížili expresi mRNA GAD67, enzymu podílejícího se na syntéze inhibičního neurotransmiteru GABA (Akbarian a kol., 1995). Pacienti se schizofrenií mají také snížené imunoreaktivní axonové patrony GABA (GAT-1) v PFC (Woo a kol., 1998). To je zvláště důležité pro výzkum u dospívajících, protože GAT-1 imunoreaktivní patrony (které jsou také imunoreaktivní vůči parvalbuminu) píkují těsně před adolescencí a poté podstoupí dramatickou redukci prostřednictvím pozdní adolescence (Cruz a kol., 2003), typický čas nástupu schizofrenie. Budoucí práce vymezující přesný zdroj fázové aktivity související s věkem během normálního vývoje může být přímo relevantní pro patofyziologii a symptomatický časový průběh psychiatrických chorob, které se objevují během dospívání.

Doplňkový materiál

Poděkování

Reference