Zdroj
Oddělení neurověd, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15260, USA.
Abstraktní
Adolescence je doba kognitivního zrání a zranitelnosti vůči několika závažným psychiatrickým onemocněním a drogové závislosti. Zvyšuje se povědomí o tom, že behaviorální nebo farmakologický zásah během tohoto období může být kritický pro prevenci nemocí u vnímavých jedinců. Proto musíme dosáhnout hlubšího porozumění tomu, jak mozek dospívajících zpracovává významné události relevantní pro motivované chování. Za tímto účelem jsme zaznamenali jednodílnou a místní polní potenciální aktivitu v orbitofrontální kůře potkanů, protože prováděli jednoduchý operativní úkol zaměřený na odměnu. Dospělí kódovali základní prvky úkolu odlišně od dospělých, což naznačuje, že neuronální zpracování významných událostí se u obou věkových skupin liší. Zjišťování místních kmitů potenciálního pole, rozptyl v časování špiček a relativní podíly inhibičních a excitačních odpovědí se lišily v závislosti na události. Celková adolescentní fázová nervová aktivita byla během velké části úlohy méně inhibována a variabilnější. Kortikální inhibice je nezbytná pro účinnou komunikaci mezi neuronovými skupinami a snížená inhibiční kontrola kortikální aktivity se podílí na schizofrénii a dalších poruchách. Tyto výsledky tedy naznačují, že snížené inhibiční odezvy adolescentních kortikálních neuronů na významné události by mohly být kritickým mechanismem pro některé ze zvýšených zranitelností tohoto období.
Úvod
Adolescence je doba přizpůsobení, když člověk dokončí fyzické a psychosociální přechody do dospělosti (Arnett, 1999). Rovněž se považuje za období zranitelnosti, protože se časově shoduje s nástupem příznaků několika závažných psychiatrických problémů, včetně poruch nálady, schizofrenie a zneužívání drog (Volkmar, 1996; Pine, 2002; Johnston a kol., 2008). V posledních letech studie na dospívajících lidech a zvířecích modelech popisovaly posuny v buněčné a molekulární mozkové architektuře související s věkem a rozdíly ve farmakologických účincích různých léků (Oštěp a brzda, 1983; Spear, 2000; Adriani a kol., 2004; Brenhouse a kol., 2008; Paus, 2010). Rovněž byly zkoumány rozdíly v chování související s věkem a často se na ně zaměřuje, ačkoli chování adolescentů bývá ve většině kontextech docela podobné chování dospělých s pouze skromnými změnami v rozhodovací kapacitě od poloviny dospívání (Spear, 2000; Doremus-Fitzwater a kol., 2009; Figner a kol., 2009; Cauffman a kol., 2010). Přesto mohou adolescenti zpracovat významné události odlišně od dospělých. Nedávná studie například pozorovala větší adolescentní expresi proteinu c-fos u dospělých v dorzálním striatu a nucleus accumbens po expozici odměně spojené vůně (Friemel a kol. 2010). Byly také popsány rozdíly v měření neurální aktivity a konektivity mozkové kůry dospívajících (PFC) (PFC) (Ernst a kol., 2006; Galvan a kol., 2006; Liston a kol., 2006; Geier a kol., 2009; Uhlhaas a kol., 2009a). Přesná povaha těchto věkových disparit na neuronální úrovni je však známa jen málo.
Pro přímé porovnání dynamického zpracování kortikálních neuronů u adolescentů s dospělými jsme zaznamenali aktivitu jedné jednotky a lokálního pole (LFP) z orbitofrontální kůry (OFC) potkanů, protože prováděli odměnu motivované chování. OFC byl zaměřen kvůli své ústřední roli při zpracování hodnoty očekávání a předchozí důkazy o jeho nedostatečném vývoji u dospívajících (Schultz a kol., 2000; Galvan a kol., 2006; Schoenbaum a kol., 2009). Úkolem chování bylo jednat na základě naučené asociace akce a výsledkuSturman a kol., 2010), což je základní stavební blok komplexního motivovaného chování. Jednoduchost tohoto úkolu umožnila, aby byla behaviorální opatření mezi skupinami velmi podobná. Mohli bychom proto otestovat hypotézu, že i při podobném výkonu úkolů kóduje adolescent OFC klíčové informace o úkolech odlišně než dospělí. Charakterizace takových základních rozdílů v nervové aktivitě - a to na neuronální úrovni - je rozhodující pro identifikaci vývojových procesů, které mohou být spojeny s rostoucími neuropsychiatrickými riziky adolescence, a pro budoucí návrh intervenčních strategií k prevenci a léčbě takových problémů.
Materiály a metody
Předměty
Byli použiti adolescentní (postnatální dny P28-42; n = 8) a dospělí (P70 +; n = 4) samci potkanů Sprague-Dawley (Harlan, Frederick MD). Juvenilní (P21) a dospělí potkani byli obdrženi jeden týden před operací. Subjekty byly umístěny v klimaticky kontrolovaném viváriu za podmínek 12 h světlo-tma (světla zapnutá v 7 pm), s ad lib přístup ke krmivu a vodě před tréninkem. Všechny postupy při používání zvířat byly schváleny Výborem pro péči o zvířata a používání zvířat v Pittsburghu.
Chirurgické a elektrofyziologické metody
Krysy podstoupily implantační operace elektrodového pole, jak bylo popsáno výše (Totah a kol., 2009). Stručně řečeno byla do OFC implantována mikroelektrodická pole (NB Labs, Denison, TX), sestávající z osmi teflonem izolovaných drátů z nerezové oceli uspořádaných ve vzoru 2 × 4. Dospělí byli implantováni bilaterálně 2.8 až 3.8 mm před bregma, 3.1 až 3.5 mm laterálně k bregma a 4.5 mm ventrálně k povrchu dura. Dospívající (P28-29) byli implantováni jednostranně (kvůli omezením velikosti) 2.8 až 3.2 mm před bregmou, 2.8 až 3.2 mm laterálně k bregma a 4.0 mm ventrálně k povrchu dura. Během nahrávání bylo k tranzistorovi připojené tranzistorové rozhraní tranzistoru spojeného s jednotkou a ziskem připojené k lehkému kabelu (NB Labs) připojeno k komutátoru (NB Labs), který umožnil krysám volně se pohybovat v testovací krabici. Zaznamenaná aktivita jedné jednotky byla amplifikována při 100 × zesílení a analogový pásmový filtr filtrován při 300 - 8000 Hz; LPF byly pásmově filtrovány při 0.7 - 170 Hz. Aktivita jedné jednotky byla digitalizována při 40 kHz a LFP byly digitalizovány při 40 kHz a downsampled na 1 kHz pomocí softwaru Recorder (Plexon). Aktivita jedné jednotky byla digitálně horní propustí filtrována při 300 Hz a LFP byly dolní propustí filtrovány při 125 Hz. Značky událostí chování z operant boxu byly zaslány do záznamníku, aby se označily události, které nás zajímají. Jednotlivé jednotky byly izolovány v offline třídiči (Plexon) pomocí kombinace ručních a poloautomatických třídicích technik, jak bylo popsáno výše (Homayoun a Moghaddam, 2008; Totah a kol., 2009).
Chování
Dospělé a dospívající potkany byly testovány v přístroji s operativním boxem (Coulbourn Instruments, Allentown, PA), který obsahoval domovní světlo, zásobník na pelety, který mohl dodávat potravinové pelety (obohacená dextróza, 45 mg; Bio-serv, Frenchtown, NJ) do žlábek s jídlem a tři díry se špičkami nosu uspořádané vodorovně na stěně naproti žlabu. Po dnech chirurgického zotavení 5-6 byla zvířata mírně omezena na potraviny, podstoupila návyk na aparát pro testování chování a začala trénovat na behaviorální úlohu, která byla dříve charakterizována (Sturman a kol., 2010). Stručně řečeno, krysy se naučily vrazit do osvětlené středové díry s nosem pro posílení potravinových pelet. Zkoušky začaly počátkem narážky uvnitř středové díry. Když krysa vrazila do této díry, světlo se okamžitě zhaslo a do koryta s jídlem byla dodána jediná peleta, která byla poté osvětlena. Dlážděním do potravinového žlabu pro příjem pelety se zhaslo světlo potravinového žlabu a spustil se intervalový interval 5 (Obrázek 1a). Každá relace byla ukončena po pokusech s 100 nebo průchodem 30 min. Předchozí práce ukázala, že tento úkol se mohou rychle naučit jak adolescenti, tak dospělí, s očekávaným maximálním výkonem do třetího dne školení (Sturman a kol., 2010). Mezi hlavní opatření týkající se výkonu úkolu patřil počet celkových pokusů dokončených během každého sezení, latence od cue do instrumentálního poke a latence od instrumentálního poke po vstup do potravinového žlabu (získávání pelet). Věk × relace ANOVA s opakovaným měřením byly provedeny u všech výsledků měření v SPSS (alfa = 0.05). Ve všech případech, kdy byl porušen předpoklad sféricity, byly použity korekce dolních mezí pro maximální konzervativní přizpůsobení stupňů svobody.
Histologie
Po dokončení experimentu byly krysy anestetizovány chloral hydrátem (400 mg / kg ip) a 200 μA proud byl veden skrz záznamové elektrody pro 5 s pro označení umístění hrotu elektrody. Zvířata byla perfundována fyziologickým roztokem a 10% pufrovaným formalinem. Mozky byly poté odstraněny a umístěny do 10% formalinu. Mozky byly rozděleny na koronální plátky, obarveny krezylovou fialkou a namontovány na mikroskopická sklíčka. Umístění elektrodového hrotu bylo zkoumáno světelným mikroskopem. Pouze krysy se správným umístěním v OFC (Obrázek 1b) byly zahrnuty do elektrofyziologických analýz.
Elektrofyziologická analýza
Elektrofyziologická data byla analyzována pomocí skriptů psaných na míru, prováděných v Matlabu (Mathworks, Natick, MA), spolu s chronuxovým souborem nástrojů (Chronux.org) pro analýzy LFP a funkcí variability rychlosti střelby laskavě poskytnutými Churchlandem a jeho kolegy (http://www.stanford.edu/∼shenoy/GroupCodePacks.htm) (Churchland a kol., 2010). Obecně byla neurální aktivita časově uzamčena ke konkrétním událostem úkolu: narážka na začátek pokusu, instrumentální odezva nosu a vstup do jídla. Nezpracované stopy LFP byly časově uzamčeny do těchto úkolů a před průměrováním byly vyloučeny experimenty s artefakty oříznutí. Jsou uvedeny ukázky jednonázového dospívání a surového napětí LFP u dospělých v období kolem výztuže (Doplňkový obrázek 1). FFT vypočítalo průměrné výkonové spektrum každého subjektu za několik sekund kolem každé události úkolu. To bylo provedeno pomocí 13 předních zúžení, produktu s časovou šířkou pásma 7 a 1 s přesahujícího pohyblivého okna (v krocích po 250 ms). Tyto parametry ve srovnání s ostatními, které jsme zkoumali, umožňovaly frekvenční rozlišení přibližně 2 Hz, což obecně umožňovalo více frekvenčních košů v každém sledovaném pásmu. Byl použit multitaperový přístup, protože zlepšuje odhady spektrogramu při práci s neomezenými daty časových řad (Mitra a Pesaran, 1999), i když použití zúžení 1, 3 a 9 vedlo k velmi podobným spektrogramům. Každý frekvenční zásobník (řádek) v výkonovém spektru byl Z-skóre normalizováno na průměrný spektrální výkon během základní periody (okno 2-s začínající 3 s před cue). Normalizovaná výkonová spektra byla zprůměrována pro dospívající a dospělé.
Pro každou jednotku byly v oknech kolem událostí úkolu vytvořeny histogramy rychlosti střelby v čase jednotlivých událostí. Průměrná míra střelby u jednotlivých jednotek byla Z-skóre normalizované k hodnotě její základní periody. Jednotky byly v rámci sledovaných oken kategorizovány jako „aktivované“ nebo „inhibované“ na základě toho, zda jejich průměrná normalizovaná aktivita obsahovala tři po sobě jdoucí 50 ms koše se Z ≥ 2, respektive Z ≤ -2. Tato kritéria byla ověřena pomocí neparametrické bootstrapové analýzy v základním období každé jednotky. U každé jednotky bylo základní okno náhodně vzorkováno s náhradou 10,000 2krát. Podíl 2sekundových oken, jejichž převzorkovaná aktivita dosáhla kritérií významnosti, je měřítkem očekávané míry falešně pozitivních výsledků pro tuto jednotku během jakéhokoli 0.0034sekundového okna. To vedlo k celkové očekávané míře falešně pozitivních hodnot alfa = 0.0038 pro všechny dospívající jednotky a alfa = 500 pro všechny dospělé jednotky. Tyto nízké alfy naznačují, že falešná kategorizace jednotek by byla natolik vzácná, že by nepřiměřeně neovlivnila statistická srovnání proporcí kategorií mezi dospívajícími a dospělými. Pro srovnání časového průběhu jednotkových odpovědí byla provedena kategorizační analýza s pohyblivým oknem kolem událostí úkolu (velikost pohyblivého okna 250 ms v krocích 1 ms). Pro časová okna, která jsou obzvláště zajímavá pro statistická srovnání související s věkem (např. XNUMX s po narážce), byly provedeny analýzy chí-kvadrát, které zahrnovaly počet aktivovaných, inhibovaných a nevýznamných jednotek pro dospělé a dospívající. Po významných testech chí kvadrát následovalo post-hoc srovnání proporcí pro každou kategorii (např. Inhibované jednotky mezi dospívajícími a dospělými) pomocí Z-testu pro dva proporce (Tabulka 1). Předchozí práce s tímto vzorcem chování ukázala, že adolescenti i dospělí provádějí instrumentální odezvu na stabilní maximum relací 3 (Sturman a kol., 2010). Proto, pokud není uvedeno jinak, jsou pro relace 3–6 prezentovány elektrofyziologické analýzy, kdy se obě skupiny dobře učí asociaci akce a výsledku. Tady i jinde byla nulová hypotéza odmítnuta, když p <0.05.
Analýzy variability rychlosti palby byly vypočteny jako Fano faktory (rozptyl počtu impulzů / průměr) pomocí pohybujícího se okna 80 ms v krocích 50 ms. Pro každou jednotku byl vypočítán rozptyl počtu špiček a průměrný počet špiček v každém časovém bodě. Sklon regrese související s rozptylem a průměrem pro všechny jednotky byl stanoven v každém kroku okna a poskytoval Fano faktorový časový průběh kolem úkolů. Abychom prozkoumali, zda pozorované změny faktoru Fano v průběhu času (a rozdíly související s věkem související s faktorem Fano) byly způsobeny spíše změnami průměrné rychlosti střelby než rozptylem, provedli jsme techniku průměrného porovnávání navrženou Churchlandem a spolupracovníky (Churchland a kol., 2010). V první analýze jsme provedli průměrné porovnání zvlášť pro dospívající a dospělé jednotky. Tato technika udržovala střední distribuční rychlost vypalovací rychlosti v každém časovém bodě náhodnými a opakovaně vyřazujícími jednotkami. Odhady faktoru fano pro každý časový bod byly založeny na průměru iterací tohoto procesu 10. Tento postup byl validován jako účinný přístup k zamezení artefaktů způsobených změnami rychlosti střelby (Churchland a kol., 2010). Kromě toho byla provedena samostatná střední průměrná analýza, ve které byl použit největší společný histogram průměrné rychlosti střelby jak v čase ve věkové skupině (jak je uvedeno výše), tak i mezi věkovými skupinami. Pozorování podobných surových a průměrně shodných Fano faktorů by potvrdilo, že časové průběhy a rozdíly související s věkem v Fano faktoru odrážejí variabilitu časování špiček a nejedná se pouze o artefakty rozdílů v průměrné rychlosti střelby. Fano faktory u dospívajících a dospělých byly statisticky porovnány pomocí testů se součtem bodů v Matlabu.
výsledky
Chování
Během behaviorálního úkolu se adolescenti vrhli do díry s lehkým lemem, aby dostali zesilovač potravních pelet (Obrázek 1a). Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly mezi adolescenty a dospělými v celkovém počtu pokusů F (1,1) = 1.3, p = 0.28, latence od startovacího počátku do instrumentální odpovědi F (1,1) = 0.34, p = 0.57 nebo latence od instrumentální odezva na získávání potravinových pelet F (1,1) = 1.2, p = 0.31. Úkol byl důsledně a maximálně prováděn dospělými a dospívajícími zvířaty ve třetím tréninku (Obrázek 1c).
Potenciály místního pole
Elektrofyziologický záznam LFP, opatření, které odráží aktivitu regionálních aferentů, odhalilo poněkud podobné vzorce pro adolescenty a dospělé prostřednictvím velké části úkolu, s pozoruhodnými rozdíly ve spektrální síle bezprostředně po vstupu do potravinového koryta, aby bylo posíleno (Obrázek 2a). V té době dospělí projevovali větší alfa (8-12 Hz) a beta (13-30 Hz) výkon. Theta (4-7 Hz) a nízký výkon gama (31-75 Hz) byly mezi skupinami podobné, zatímco adolescenti měli větší gama (76-100 Hz) výkon než dospělí (Obrázek 2b).
Fano faktorová analýza
Byly pozorovány rozdíly související s věkem v variabilitě rychlosti střelby spojené se specifickými událostmi úkolu. Fano faktor, což je sklon vztahu mezi rozptylem počtu impulzů a průměrem počtu impulzů (Churchland a kol. 2010), byla vypočtena, aby se prozkoumala variabilita časování hrotů napříč testy (Obrázek 3). Dospívající (8 krys 265 jednotek) měli významně větší Fano faktory než dospělí (4 krysy 184 jednotek) během relací 3–6 (srovnání provedená pomocí testů se součtem hodnot) během 2 s výchozího období Z = 6.90, p <0.01, v 1sekundové okno bezprostředně po startovacím tágu Z = 5.48, p <0.01, v 1 s okně soustředěném kolem instrumentální odezvy Z = 3.12, p <0.01 a v jedné vteřině vedoucí k získání výztuže Z = 3.77 , p <0.01 (Obrázek 3). Protože výpočty faktoru Fano závisejí na velikosti okna a kroku, tyto parametry jsme měnili v období kolem instrumentálního poke, abychom ukázali, že zatímco velikost a plynulost výpočtů je ovlivněna, zůstávají obecné časové a věkové rozdíly (Doplňkový obrázek 2). Provedli jsme techniku průměrného porovnávání (Churchland a kol. 2010) udržet průměrnou rychlost střelby v průběhu času přibližně konstantní, takže časové změny rychlosti střelby nezakrývají naši interpretaci Fano faktoru jako míry variability (Doplňkový obrázek 3a). Podobně jsme vyrovnali rozdělení míry střelby mezi věkovými skupinami (Doplňkový obrázek 3b). Surové Fano faktory byly velmi podobné těm, které byly vypočteny pomocí metody průměrování, což potvrdilo, že pozorovaný časový průběh Fano faktoru odráží variabilitu načasování hrotu bez ohledu na střední dynamiku střelby. Výjimkou bylo po vyztužení, kdy dospělí vykazovali větší surové Fano faktory (Obrázek 3). Tento rozdíl byl způsoben přinejmenším částečně změnami průměrné rychlosti střelby, protože v tomto období nebyl statisticky významný rozdíl v průměrně shodných Fano faktorech (Doplňkový obrázek 3). Tato zjištění naznačují, že významné události vedou ke snížení variability časování hrotů u dospívajících i dospělých, a že je zajímavé, že časování nervových hrotů OFC u dospívajících je obecně mnohem variabilnější než u dospělých během celého úkolu. Snížení Fano faktoru řízené stimulací je považováno za obecnou vlastnost kortikální architektury (Churchland a kol. 2010). Vyšší Fano faktory tedy mohou naznačovat vlastní tendenci k časování špiček, které je méně pevně kontrolováno u OFC adolescentů ve srovnání s dospělými.
Jednotková aktivita
Analýza neuronové aktivity jedné jednotky během úkolu odhalila podstatné rozdíly specifické pro jednotlivé případy mezi adolescenty a dospělými. Během relace 1, před učením asociací akce a výsledku, se aktivita jednotky málo změnila na události úkolů v jedné skupině. Jakmile se úkol dobře naučil (školení 3-6), události úkolu vyvolaly konzistentní vzorce neurální aktivity (Obrázek 4). Výchozí hodnoty normalizované rychlosti střelby každé jednotky časově uzamčené k událostem úkolu jsou uvedeny v Obrázek 5a, ilustrující rozsah a rozsah fázové nervové aktivity. U dospělých (krysy 4, jednotky 184), ale nikoli u adolescentů (krysy 8, jednotky 265), byla průměrná aktivita snížena při startu a před instrumentální odpovědí (Obrázek 5b). Po odezvě se normalizovaná populační aktivita obou skupin podobně snížila, přičemž adolescenti se vzbouřili více než dospělí. V době posílení populace se aktivita populace zvýšila, přičemž dospělí vrcholili dříve a na nižší úrovni než adolescenti. Maximální adolescentní aktivity bylo dosaženo při vstupu potravou skrz jídlo; v tomto okamžiku byla průměrná aktivita dospělých mnohem nižší. Přestože je příliš málo na to, aby byl učiněn silný závěr, adolescentní (n = 8 jednotky) a dospělí (n = 5 jednotky) předpokládané rychlé spikování (FS) interneurony vykazovaly podobný obecný vzorec aktivity kolem událostí, o které je zájem, jako obecná populace jednotek během relací 3 - 6 (Doplňkový obrázek 4) Porovnání podílu excitační a inhibiční fázové aktivity na události úkolu (Obrázek 5c) obecně odhalily snížené inhibiční odezvy a podobné nebo zesílené excitační odezvy u dospívajících. V 1ech následujících po narážce měli dospělí významně větší podíl inhibovaných jednotek než adolescenti se srovnatelným podílem aktivovaných jednotek (Tabulka 1). Po instrumentální reakci, kdy adolescenti i dospělí měli podobné snížení aktivity populace, byly pozorovány podobné podíly aktivovaných a inhibovaných jednotek. Analýza kategorizace s pohyblivým oknem, která se používá k vizualizaci časového průběhu nervového náboru, prokázala, že kolem instrumentální odezvy se dospělé inhibované jednotky staly inhibovány dříve a byly udržovány déle než u adolescentů (Obrázek 5c). To je potvrzeno zkoumáním podílu inhibovaných jednotek v časových oknech 0.5 s před a 1 - 1.5 s po instrumentální odezvě (Tabulka 1). Zatímco se zdá, že jednotky aktivované dospělými jsou také přijímány dříve než u dospívajících, tyto rozdíly nebyly statisticky významné. Podíly jednotek kategorizovaných jako aktivované a inhibované se podstatně lišily kolem zesílení, přičemž dospělí měli větší podíl inhibovaných jednotek a dospívající měli větší podíl aktivovaných jednotek. O 0.5 - 1 s po posílení nebyly v kategorizaci jednotek žádné věkové rozdíly. Tato zjištění ukazují, že i když se podobné podíly dospívajících a dospělých jednotek mohou aktivovat nebo inhibovat v různých dobách (např. Instrumentální poke), u většiny úkolů měli adolescenti menší podíly inhibovaných jednotek.
Diskuse
Na úrovni populace i jednotlivých jednotek zpracovával adolescent OFC chování motivované odměnou odlišně než chování dospělých, přičemž nejvýznamnějším rozdílem bylo méně výrazné snížení nervové aktivity u dospělých během odměny a jiných významných událostí. Adolescenti také vykazovali větší variabilitu časování špiček během velké části úkolu. Během posilování byl kromě menšího snížení aktivity vyšší podíl adolescentních jednotek, které zvýšily jejich aktivitu, a také rozdíly v síle alfa, beta a gama LFP ve srovnání s dospělými. Je důležité, aby tyto nervové procesy spojené s věkem byly pozorovány, i když výkon úkolů byl podobný, což naznačuje, že tyto rozdíly neodrážejí pouze zmatek v chování (Schlaggar a kol., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). I když přidání dalších předmětů mělo odhalit behaviorální rozdíly během raného tréninku, jak adolescenti, tak i dospělí plnili úkol na maximální úrovni od třetího sezení. Naše elektrofyziologické analýzy se zaměřily na tato pozdější zasedání, když se obě skupiny dobře seznámily s asociací akce a výsledku. Vybrali jsme si behaviorální úkol, který, i když dostatečně jednoduchý na to, aby se naučil v krátkém časovém rámci dospívání potkanů, mohl být považován za základní stavební blok složitějšího motivovaného chování. Tato zjištění tedy ukazují, že i když adolescenti vykonávají stejné motivované chování jako dospělí, jejich nervové kódování významných událostí a zjevná efektivita zpracování (vzhledem k variabilitě časování špiček) se zásadně liší.
Dospívající neurony měly tendenci mít méně sníženou aktivitu než dospělí během důležitých behaviorálních událostí, jako je tágo při zahájení pokusu, před instrumentální odpovědí a před a během odměny. Takové rozdíly související s věkem by mohly být způsobeny menší inhibicí neuronů OFC v těchto časech. Neuronální inhibice hraje rozhodující roli při synchronizaci oscilační aktivity (Fries a kol., 2007; Cardin a kol., 2009; Sohal a kol., 2009), kontrola přesného načasování špiček a zlepšení účinnosti neuronální komunikace (Buzsaki a Chrobak, 1995). Takové oscilace, měřeno pomocí EEG a LFP, jsou rytmické fluktuace neuronální excitability, o nichž se předpokládá, že odrážejí interakce vnitřních vlastností buněk a obvodů (Buzsaki a Draguhn, 2004), které doladí načasování výstupu špice (Fries, 2005). Synchronizace oscilací může poskytnout vedení pro komunikaci neuronálních skupin (Fries, 2005) a může být ústředním prvkem vnímání vazby a dalších procesů (Uhlhaas a kol., 2009b). Míra neuronální synchronizace ve specifických frekvenčních pásmech koreluje s kognitivním výkonem v mnoha kontextech (Basar a kol., 2000; Hutcheon a Yarom, 2000) a jsou redukovány v několika patologických stavech, jako je schizofrenie (Uhlhaas a Singer, 2010). Uhlhaas a kolegové našli rozdíly v oscilacích EEG souvisejících s úkoly mezi lidskými adolescenty a dospělými (Uhlhaas a kol., 2009a). V souladu s těmito zjištěními jsme zjistili menší zvýšení alfa a beta síly v OFC adolescentů během posilování. Tato kmitočtová pásma jsou považována za důležitá pro neuronovou komunikaci na větší vzdálenosti (Pfurtscheller a kol., 2000; Brovelli a kol., 2004; Klimesch a kol., 2007), což by mohlo být u dospívajících méně efektivní. Tato interpretace je v souladu se studiemi, které ukazují, že funkční konektivita se mění z lokální na distribuovanou prostřednictvím vývoje (Fair a kol., 2009; Somerville a Casey, 2010).
Rovněž jsme pozorovali rozdíly ve variabilitě rychlosti střelby v závislosti na věku, které byly hodnoceny pomocí analýzy Fano faktoru. Nedávná práce ukázala, že v mnoha kortikálních regionech je aktivita neuronů stabilizována stimulací nebo instrumentálním chováním, což se odráží ve snížených faktorech Fano (Churchland a kol., 2010). Ve skutečnosti jsme pozorovali, že v OFC vedlo instrumentální chování, přístup / očekávání odměňování a posilování (u dospělých) ke snížení naší míry variability rychlosti střelby. K největšímu snížení variability došlo, když krysy provedly instrumentální odpověď a v období před zesílením. Větší variabilita rychlosti střelby by se dala očekávat, pokud by načasování fázové nervové aktivity bylo méně přísně kontrolováno, jak tomu může být u OFC adolescentů. Dospělí měli větší roli Fano faktorů než dospělí během velké části úkolu, s výjimkou období 1 bezprostředně po vstupu potravou do koryta. Tyto výsledky ukazují, že adolescenti mají tendenci mít větší variabilitu rychlosti střelby, což může naznačovat sníženou účinnost v nervovém kódování. To znamená, že větší Fano faktory naznačují, že dospívající neurony OFC kódují stejné výběry s větší variabilitou, od pokusu k pokusu, což by mohlo zase znamenat nižší poměr signál-šum v odpovídajícím rychlostním kódu ve srovnání s dospělými. To je v souladu se zjištěním, že potenciály související s událostmi u dětí a adolescentů mají nižší poměry signál-šum než dospělí, což by mohlo být způsobeno „intra-individuální nestabilitou“ mozkových oblastí produkujících tyto signály (Segalowitz a kol., 2010). Stejně jako je nervová inhibice kritická pro strhávání oscilací, inhibiční sítě poskytují přesné načasování rozkmitávání hlavních buněk (Buzsaki a Chrobak, 1995). Může tedy existovat souvislost mezi tendencí adolescentních jednotek vykazovat menší fázovou inhibici výkyvným událostem a větší variabilitou rychlosti vypalování adolescentních jednotek. Musíme však být opatrní, že takové spojení není pravděpodobně přímé, protože načasování největších faktorů Fano faktoru nebylo také načasováním největších rozdílů ve fázové inhibici.
Během dospívání dochází k velkým neurodevelopmentálním změnám. Během tohoto období dochází ke snížení šedé hmoty a zvýšení bílé hmoty (Benes a kol., 1994; Paus a kol., 1999; Paus a kol., 2001; Sowell a kol., 2001; Sowell a kol., 2002; Sowell a kol., 2003; Gogtay a kol., 2004). Receptory pro několik neuromodulátorů, jako je dopamin, jsou exprimovány na vyšších hladinách u dospívajících než u dospělých v PFC a bazálních gangliích (Gelbard a kol., 1989; Lidow a Rakic, 1992; Teicher a kol., 1995; Tarazi a kol., 1999; Tarazi a Baldessarini, 2000). U anestetizovaných potkanů je spontánní nervová aktivita dopaminových neuronů vyšší u dospívajících než mladistvých nebo dospělých (McCutcheon a Marinelli, 2009). V kortikálních řezech jsou aktivační účinky agonisty dopaminového D2 receptoru přítomny pouze v pozdní adolescenci nebo v ranné dospělosti, kdy je pozorován náhlý posun (Tseng a O'Donnell, 2007). Exprese NMDA receptorů na neuronech s rychlým tempem (FS) se také dramaticky mění v PFC adolescentů. Většina adolescentních interneuronů FS nevykazuje žádné proudy zprostředkované synaptickým NMDA receptorem. Buňky, které je mají, vykazují výrazně snížený poměr NMDA: AMPA (Wang a Gao, 2009). Tyto studie demonstrují zásadní rozdíly v architektuře a fyziologii dospívajících mozkových oblastí a vysílačů spojených s motivovaným chováním a psychiatrickou zranitelností. Tato studie, která je, podle našich znalostí, první, která používá mimobuněčný elektrofyziologický záznam při probuzení, chová dospívající zvířata, zvyšuje funkční význam těchto buněčných a molekulárních nálezů tím, že demonstruje, že neurální aktivita související s úkolem je u adolescentů během zpracování výběžků zásadně odlišná Události.
Studie na lidském fMRI zjistily, že adolescenti zpracovávají odměny a očekávání odměny odlišně než dospělí na větší regionální úrovni (Ernst a kol., 2005; Galvan a kol., 2006; Geier a kol., 2009; Van Leijenhorst a kol., 2009). Aktuální vysvětlení některých zranitelností chování dospívajících zahrnuje představu, že PFC je „nedostatečně rozvinutý“, co se týče jeho činnosti a / nebo jeho funkční konektivity a modulace subkortikálních struktur (Ernst a kol., 2006; Casey a kol., 2008; Steinberg, 2008). Tato studie zjistila, že vývojové rozdíly jsou pozorovatelné i při velmi základním odměňování motivovaném chování a zásadně se projevují na úrovni jedné jednotky sníženou náchylností ke snížené nervové aktivitě u adolescentního OFC k většině, nikoli však všem, významným událostem. I když je k vytvoření takového spojení zapotřebí budoucí práce, rozdíly na úrovni jedné jednotky v podílech inhibičních odpovědí mohou být zdrojem některých adolescentních rozdílů pozorovaných v oscilační síle a variabilitě časování špiček. Kvůli důležitosti inhibice při kontrole přesného načasování hrotů, strhávání oscilací, a tím usnadnění efektivní komunikace neuronálních skupin (Buzsaki a Chrobak, 1995; Fries a kol., 2007), snížená inhibice PFC adolescentů je konzistentní s pozorováním velkých rozdílů v kortikálním zpracování pozorovaných v této studii a dalších. Tendence adolescentů mít menší snížení jednotkové aktivity kolem významných událostí však může být výsledkem nižšího snížení aktivity excitačních aferentů a snížené inhibice.
Pozměněná kortikální inhibiční aktivita může ovlivnit inhibici chování (Chudasama a kol., 2003; Narayanan a Laubach, 2006) a byl spojen s některými patologickými stavy (Chamberlain a kol., 2005; Lewis a kol., 2005; Behrens a Sejnowski, 2009; Lewis, 2009). Například jedinci se schizofrenií snížili expresi mRNA GAD67, enzymu podílejícího se na syntéze inhibičního neurotransmiteru GABA (Akbarian a kol., 1995). Pacienti se schizofrenií mají také snížené imunoreaktivní axonové patrony GABA (GAT-1) v PFC (Woo a kol., 1998). To je zvláště důležité pro výzkum u dospívajících, protože GAT-1 imunoreaktivní patrony (které jsou také imunoreaktivní vůči parvalbuminu) píkují těsně před adolescencí a poté podstoupí dramatickou redukci prostřednictvím pozdní adolescence (Cruz a kol., 2003), typický čas nástupu schizofrenie. Budoucí práce vymezující přesný zdroj fázové aktivity související s věkem během normálního vývoje může být přímo relevantní pro patofyziologii a symptomatický časový průběh psychiatrických chorob, které se objevují během dospívání.
Poděkování
Tuto práci podporoval Národní institut duševního zdraví, Pittsburgh Life Sciences Greenhouse a Andrew Mellon Foundation pro předoktorální společenství (DAS). Děkujeme Jesse Woodovi a Yunboku Kimovi za důkladné diskuse a Churchlandovi a jeho kolegůmChurchland a kol., 2010) za zpřístupnění funkcí variability Matlab.
Reference
- Adriani W, Granstrem O, Macri S, Izykenova G, Dambinova S, Laviola G. Behaviorální a neurochemická zranitelnost během dospívání u myší: studie s nikotinem. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 869-878. [PubMed]
- Akbarian S, Kim JJ, Potkin SG, Hagman JO, Tafazzoli A, Bunney WE, Jr, Jones EG. Exprese genu pro dekarboxylázu kyseliny glutamové je snížena bez ztráty neuronů v prefrontální kůře schizofreniků. Arch Gen Psychiatrie. 1995;52: 258-266. [PubMed]
- Arnett JJ. Dospívající bouře a stres, znovu zváženo. Am Psychol. 1999;54: 317-326. [PubMed]
- Basar E, Basar-Eroglu C, Karakas S, Schurmann M. Oscilace mozku ve vnímání a paměti. Int J Psychophysiol. 2000;35: 95-124. [PubMed]
- Behrens MM, Sejnowski TJ. Vzniká schizofrenie z oxidativní dysregulace intervalurinů parvalbuminu v vyvíjející se kůře? Neurofarmakologie. 2009;57: 193-200. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Benes FM, Turtle M, Chán Y, Farol P. Myelinizace klíčové reléové zóny v hipokampální formaci se vyskytuje v lidském mozku v dětství, dospívání a dospělosti. Arch Gen Psychiatrie. 1994;51: 477-484. [PubMed]
- Brenhouse HC, Sonntag KC, Andersen SL. Přechodná exprese dopaminového receptoru D1 na neuronech projekce prefrontální kůry: vztah ke zvýšenému motivačnímu významu drogových naráz v adolescenci. J Neurosci. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
- Brovelli A, Ding M, Ledberg A, Chen Y, Nakamura R, Bressler SL. Beta oscilace v rozsáhlé senzorimotorické kortikální síti: směrové vlivy odhalené Grangerovou kauzalitou. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101: 9849-9854. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Buzsaki G, Chrobak JJ. Časová struktura v prostorově organizovaných neuronových souborech: role pro interneuronální sítě. Curr Opin Neurobiol. 1995;5: 504-510. [PubMed]
- Buzsaki G, Draguhn A. Neuronální oscilace v kortikálních sítích. Science. 2004;304: 1926-1929. [PubMed]
- Cardin JA, Carlen M, Meletis K, Knoblich U, Zhang F, Deisseroth K, Tsai LH, Moore CI. Řízení rychle se rozvíjejících buněk indukuje rytmus gama a řídí smyslové reakce. Příroda. 2009;459: 663-667. [PubMed]
- Casey BJ, Getz S, Galvan A. Mladistvý mozek. Dev Rev. 2008;28: 62-77. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Cauffman E, Shulman EP, Steinberg L, Claus E, Banich MT, Graham S, Woolard J. Věkové rozdíly v afektivním rozhodování, indexované výkonem v úkolu Iowa Gambling. Dev Psychol. 2010;46: 193-207. [PubMed]
- Chamberlain SR, Blackwell AD, Fineberg NA, Robbins TW, Sahakian BJ. Neuropsychologie obsedantně kompulzivní poruchy: význam selhání kognitivní a behaviorální inhibice jako kandidátních endofenotypových markerů. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29: 399-419. [PubMed]
- Chudasama Y, Passetti F, Rhodos SE, Lopian D, Desai A, Robbins TW. Oddělitelné aspekty výkonu u úlohy 5 s výběrem sériové reakční doby po lézích dorzálního předního cingulátu, infralimbického a orbitofrontálního kortexu u potkanů: rozdílné účinky na selektivitu, impulzivitu a nutkavost. Behav Brain Res. 2003;146: 105-119. [PubMed]
- Churchland MM, Yu BM, Cunningham JP, Sugrue LP, Cohen MR, Corrado GS, Newsome WT, Clark AM, Hosseini P, Scott BB, Bradley DC, Smith MA, Kohn A, Movshon JA, Armstrong KM, Moore T, Chang SW , Snyder LH, Lisberger SG, Priebe NJ, Finn IM, Ferster D, Ryu SI, Santhanam G, Sahani M, Shenoy KV. Stimulův nástup potlačuje nervovou variabilitu: rozšířený kortikální jev. Nat Neurosci. 2010;13: 369-378. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Cruz DA, Eggan SM, Lewis DA. Postnatální vývoj pre- a postsynaptických markerů GABA v lustrových buněčných spojeních s pyramidálními neurony v prefrontální kůře opic. J Comp Neurol. 2003;465: 385-400. [PubMed]
- Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP. Sociální a nesociální úzkost u dospívajících a dospělých potkanů po opakovaném omezení. Physiol Behav. 2009;97: 484-494. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadický model neurobiologie motivovaného chování v dospívání. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monk CS, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Amygdala a nucleus accumbens v odezvě na příjem a opomenutí zisků u dospělých a dospívajících. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
- Veletrh DA, Cohen AL, Power JD, Dosenbach NU, Church JA, Miezin FM, Schlaggar BL, Petersen SE. Funkční mozkové sítě se vyvíjejí z „místní na distribuovanou“ organizaci. PLoS Comput Biol. 2009;5: e1000381. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Figner B, Mackinlay RJ, Wilkening F, Weber EU. Afektivní a úmyslné procesy v rizikové volbě: věkové rozdíly v riskování v úkolu Columbia Card Task. J Exp Psychol Naučte Mem Cogn. 2009;35: 709-730. [PubMed]
- Friemel CM, Spanagel R, Schneider M. Citlivost na odměnu za chutné vrcholy odměny za jídlo během pubertálního vývoje u potkanů. Hranice v behaviorální neurovědě. 2010;4: 12. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Fries P. Mechanismus kognitivní dynamiky: neuronová komunikace prostřednictvím neuronální soudržnosti. Trendy Cogn Sci. 2005;9: 474-480. [PubMed]
- Hranolky P, Nikolic D, Singer W. Gama cyklus. Trendy Neurosci. 2007;30: 309-316. [PubMed]
- Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, Casey BJ. Dřívější vývoj accumbens vzhledem k orbitofrontální kůře by mohl být základem rizikového chování u dospívajících. J Neurosci. 2006;26: 6885-6892. [PubMed]
- Geier CF, Terwilliger R, Teslovich T, Velanova K, Luna B. Nezralosti ve zpracování odměn a jejich vliv na inhibiční kontrolu v dospívání. Cereb Cortex 2009
- Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Postnatální vývoj dopaminových D1 a D2 receptorových míst ve striatu potkana. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49: 123-130.
- Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Clasen LS, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Dynamické mapování lidského kortikálního vývoje v dětství do raného dospělosti. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101: 8174-8179. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Homayoun H, Moghaddam B. Orbitofrontální kortikální neurony jako společný cíl pro klasická a glutamatergická antipsychotika. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105: 18041-18046. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Hutcheon B, Yarom Y. Rezonance, oscilace a vnitřní frekvenční preference neuronů. Trendy Neurosci. 2000;23: 216-222. [PubMed]
- Johnston L, O'Malley P, Bachman J, Schulenberg J. Monitorování budoucnosti: Výsledky národního průzkumu o užívání drog u adolescentů: Přehled klíčových zjištění. National Institutes of Health 2008
- Klimesch W, Sauseng P, Hanslmayr S. EEG alfa oscilace: hypotéza časování inhibice. Brain Res Rev. 2007;53: 63-88. [PubMed]
- Lewis DA. Neuroplasticita excitačních a inhibičních kortikálních obvodů u schizofrenie. Dialogy Clin Neurosci. 2009;11: 269-280. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Kortikální inhibiční neurony a schizofrenie. Nat Rev Neurosci. 2005;6: 312-324. [PubMed]
- Lidow MS, Rakic P. Plánování exprese monoaminergních neurotransmiterových receptorů v neokortexu primátů během postnatálního vývoje. Cereb Cortex. 1992;2: 401-416. [PubMed]
- Liston C, Watts R, Tottenham N, Davidson MC, Niogi S, Ulug AM, Casey BJ. Frontostriatální mikrostruktura moduluje efektivní nábor kognitivní kontroly. Cereb Cortex. 2006;16: 553-560. [PubMed]
- McCutcheon JE, Marinelli M. Věk záleží. Eur J Neurosci. 2009;29: 997-1014. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Mitra PP, Pesaran B. Analýza dynamických zobrazovacích dat mozku. Biophys J. 1999;76: 691-708. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Narayanan NS, Laubach M. Řízení seskupení motorické kůry shora dolů dorsomediální prefrontální kůrou. Neuron. 2006;52: 921-931. [PubMed]
- Paus T. Růst bílé hmoty v mozku dospívajících: myelin nebo axon? Brain Cogn. 2010;72: 26-35. [PubMed]
- Paus T, Collins DL, Evans AC, Leonard G., Pike B, Zijdenbos A. Maturace bílé hmoty v lidském mozku: přehled studií magnetické rezonance. Brain Res Bull. 2001;54: 255-266. [PubMed]
- Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Strukturální zrání nervových drah u dětí a dospívajících: studie in vivo. Science. 1999;283: 1908-1911. [PubMed]
- Paxinos G, Watson C. Mozek krysy ve stereotaxických souřadnicích. 4. San Diego: Academic Press; 1998.
- Pfurtscheller G, Neuper C, Pichler-Zalaudek K, Edlinger G, Lopes da Silva FH. Naznačují oscilace mozku různých frekvencí interakci mezi kortikálními oblastmi u lidí? Neurosci Lett. 2000;286: 66-68. [PubMed]
- Pine DS. Vývoj mozku a nástup poruch nálady. Seminární neuropsychiatrie. 2002;7: 223-233. [PubMed]
- Schlaggar BL, Brown TT, Lugar HM, Visscher KM, Miezin FM, Petersen SE. Funkční neuroanatomické rozdíly mezi dospělými a dětmi školního věku při zpracování jednotlivých slov. Science. 2002;296: 1476-1479. [PubMed]
- Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA, Takahashi YK. Nová perspektiva role orbitofrontální kůry v adaptivním chování. Nat Rev Neurosci. 2009;10: 885-892. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Zpracování odměn v kortexu orbitofrontal primáta a bazálních gangliích. Cereb Cortex. 2000;10: 272-284. [PubMed]
- Segalowitz SJ, Santesso DL, Jetha MK. Elektrofyziologické změny během dospívání: přehled. Brain Cogn. 2010;72: 86-100. [PubMed]
- Sohal VS, Zhang F, Yizhar O, Deisseroth K. Paralbuminové neurony a gama rytmy zvyšují výkonnost kortikálních obvodů. Příroda. 2009;459: 698-702. [PubMed]
- Somerville LH, Casey B. Vývojová neurobiologie kognitivní kontroly a motivačních systémů. Curr Opin Neurobiol 2010
- Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. Mapování pokračujícího růstu mozku a snižování hustoty šedé hmoty v dorzální frontální kůře: Inverzní vztahy během dozadolescentního zrání mozku. J Neurosci. 2001;21: 8819-8829. [PubMed]
- Sowell ER, Trauner DA, Gamst A, Jernigan TL. Vývoj kortikálních a subkortikálních mozkových struktur v dětství a dospívání: strukturální studie MRI. Dev Med Child Neurol. 2002;44: 4-16. [PubMed]
- Sowell ER, Peterson BS, Thompson PM, Vítejte SE, Henkenius AL, Toga AW. Mapování kortikální změny napříč lidským životem. Nat Neurosci. 2003;6: 309-315. [PubMed]
- Spear LP. Adolescentní mozkové a věkové behaviorální projevy. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
- Spear LP, Brake SC. Periadolescence: chování závislé na věku a psychofarmakologická citlivost u potkanů. Dev Psychobiol. 1983;16: 83-109. [PubMed]
- Steinberg L. Sociální neurověda perspektiva na riskování dospívajících. Vývoj vývoje. 2008;28: 78-106. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Sturman DA, Mandell DR, Moghaddam B. Adolescenti vykazují behaviorální učení a vyhynutí behaviorální rozdíly od dospělých. Behav Neurosci. 2010;124: 16-25. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Tarazi FI, Baldessarini RJ. Srovnávací postnatální vývoj dopaminových D (1), D (2) a D (4) receptorů v předním mozku krysy. Int J Dev Neurosci. 2000;18: 29-37. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatální vývoj dopaminových receptorů typu D1 v mozkových oblastech kortikálních a striatolimbických potkanů: autoradiografická studie. Dev Neurosci. 1999;21: 43-49. [PubMed]
- Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Důkaz prořezávání dopaminového receptoru mezi adolescenci a dospělostí ve striatu, ale ne nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89: 167-172.
- Totah NK, Kim YB, Homayoun H, Moghaddam B. Přední cingulate neurony představují chyby a přípravnou pozornost ve stejné behaviorální sekvenci. J Neurosci. 2009;29: 6418-6426. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Dopaminová modulace prefrontálních kortikálních interneuronů se mění během dospívání. Cereb Cortex. 2007;17: 1235-1240. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Uhlhaas PJ, Singer W. Abnormální nervové oscilace a synchronizace u schizofrenie. Nat Rev Neurosci. 2010;11: 100-113. [PubMed]
- Uhlhaas PJ, Roux F, Singer W, Haenschel C, Sireteanu R, Rodriguez E. Vývoj neurální synchronie odráží pozdní zrání a restrukturalizaci funkčních sítí u lidí. Proc Natl Acad Sci US A. 2009a;106: 9866-9871. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Uhlhaas PJ, Pipa G, Lima B, Melloni L, Neuenschwander S, Nikolic D, Singer W. Neuronová synchronizace v kortikálních sítích: historie, koncepce a současný stav. Front Integr Neurosci. 2009b;3: 17. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Van Leijenhorst L, Zanolie K, Van Meel CS, Westenberg PM, Rombouts SA, Crone EA. Co motivuje dospívající? Oblasti mozku zprostředkující citlivost na odměnu v období dospívání. Cereb Cortex 2009
- Volkmar FR. Dětská a adolescentní psychóza: přehled posledních 10 let. J Am Acad dítě Adolesc psychiatrie. 1996;35: 843-851. [PubMed]
- Wang HX, Gao WJ. Vývoj NMDA receptorů specifický pro buněčný typ v interneuronech krysí prefrontální kůry. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 2028-2040. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Woo TU, Whitehead RE, Melchitzky DS, Lewis DA. U schizofrenie se selektivně mění podtřída prefrontálních terminálů axonové kyseliny gama-aminomáselné. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95: 5341-5346. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Yurgelun-Todd D. Emoční a kognitivní změny během dospívání. Curr Opin Neurobiol. 2007;17: 251-257. [PubMed]