Zdroj
Katedra farmakologie a biologie rakoviny, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA. [chráněno e-mailem]
Abstraktní
Adolescence je vývojová epocha, během níž se děti stávají dospělými - intelektuálně, fyzicky, hormonálně a sociálně. Vývoj mozku v kritických oblastech stále probíhá. Dospívající hledají rizika a hledají novinky a váží pozitivní zkušenosti více a negativní zkušenosti méně než dospělí. Tato vlastní předpojatost v chování může vést k riskantnímu chování, jako je užívání drog. Většina drogových závislostí začíná v období dospívání a časné užívání drog je spojeno se zvýšenou mírou zneužívání drog a závislosti. Hormonální změny puberty přispívají k fyzickým, emočním, intelektuálním a sociálním změnám během dospívání. Tyto hormonální příhody nezpůsobují pouze maturaci reprodukční funkce a vznik sekundárních pohlavních charakteristik. Přispívají také k výskytu pohlavních rozdílů v nereprodukčním chování. Mezi pohlavní rozdíly patří chování v užívání drog. Převaha mužů v celkovém užívání drog se objevuje na konci adolescence, zatímco u dívek dochází k rychlému progresi od prvního použití do závislosti (teleskoping), což představuje zranitelnost zaujatou ženami. Rozdíly v sexu v mnoha druzích chování včetně užívání drog byly připisovány sociálním a kulturním faktorům. Tato práce podporuje zužující se mezeru v užívání drog mezi dospívajícími chlapci a dívkami. Některé sexuální rozdíly v zranitelnosti závislostí však odrážejí biologické rozdíly v mozkových obvodech zapojených do závislosti. Účelem tohoto přehledu je shrnout přínos rozdílů pohlaví ve funkci vzestupných dopaminových systémů, které jsou kritické pro posílení, stručně shrnout behaviorální, neurochemické a anatomické změny mozkových dopaminergních funkcí souvisejících se závislostí, které se vyskytují během dospívání a současnosti nové poznatky o výskytu pohlavních rozdílů v dopaminergních funkcích během dospívání.
Copyright 2009 Elsevier Inc. Všechna práva vyhrazena.
Úvod
Adolescence je kritická vývojová epocha návykových nemocí. Prakticky každý uživatel drog má své první zkušenosti s návykovými drogami během dospívání. K prvnímu pravidelnému užívání návykové drogy (obvykle tabáku, alkoholu nebo marihuany) dochází téměř vždy před věkem 21 a dřívější zneužívání návykových látek začíná, čím rychleji se vyvíjí a závažnější je (Estroff a kol. 1989; Myers a Andersen 1991; Clark a kol. 1998; Brown a kol. 2008; Windle a kol. 2008). Adolescence je doba obrovských změn - děti zrají fyzicky, emočně a sociálně. Vývoj mozku prochází rozhodující fází a probíhají hormonální a fyzické změny puberty. Tento přehled se zabývá příspěvkem puberty k adolescentním změnám v chování a neurobiologickým mechanismům, které jsou nejdůležitější pro vývoj drogové závislosti. Zaměřili jsme se spíše na biologické faktory (vývoj specifických nervových obvodů) než na sociální faktory, jako jsou genderové role a vzájemné vlivy, jako přispěvatelé k zneužívání návykových látek. Rozsáhlá literatura o posledně jmenovaném je již k dispozici (Dakof 2000; Waylen a Wolke 2004), zatímco biologické faktory, které ovlivňují zranitelnost specifickou pro pohlaví, jsou mnohem méně diskutovány. Informace, které zkoumáme, ukazují, že zvýšená zranitelnost vůči závislosti během dospívání odráží hlavně genderově nezávislé funkce mozku dospívajících a že pubertální hormonální změny zprostředkovávají vznik genderově specifických rizik pro různé aspekty závislosti, které se objevují na konci dospívání.
V následujících částech se podíváme na rozdíly v sexuální zranitelnosti v zneužívání drog, na důležitých endokrinních mediátorech, které byly identifikovány ve zvířecích modelech, na ontogenezi chování, která zvyšují riziko závislosti v adolescenci, adolescentním vývoji dopaminergních neuronů inervujících bazální ganglii a frontální kůra, která zprostředkuje posílení drog a jak puberta ovlivňuje tyto procesy. Nakonec poskytneme nové předběžné údaje o výskytu pohlavních rozdílů v dopaminergních funkcích během dospívání. Kapitola končí stručnou zmínkou o několika kritických neurobehaviorálních funkcích, včetně výkonné funkce, regulace emočního chování a citlivosti na stres, které jsou kritické pro závislost na drogách, ale během puberty jsou relativně necharakterizované. Představují důležitý cíl pro budoucí výzkum.
Část 1: Sex, gonadální steroidy a závislost u dospělých
Zranitelnost pohlaví v závislosti na závislostech
Sexuální rozdíly v zneužívání drog u lidí
Rozdíly v pohlaví v citlivosti na drogy, způsobech užívání drog a roli reprodukčních hormonů v těchto rozdílech byly přezkoumány v předchozích článcích svazku, a proto je zde budou stručně shrnuty. Existují dva rozdíly v pohlavním zneužívání drog v lidských populacích, které jsou trvale hlášeny. Zaprvé, více dospělých mužů používá a zneužívá návykové drogy než ženy ve většině tříd drog, včetně alkoholu, psychostimulancií a narkotik (NHSDUH 2007; Tetrault a kol. 2008). U žen se však rychleji rozvíjí závislost, což prokazuje „teleskopické“ užívání drog a závislosti na většině drog, včetně alkoholu, psychostimulancií a narkotik, a zažívá vyšší výskyt psychiatrických chorob, anamnézu fyzického nebo sexuálního zneužívání (Ross a kol. 1988; Brady a kol. 1993; Brady a Randall 1999; Van Etten a kol. 1999; Brecht a kol. 2004; Diala a kol. 2004). Tyto rozdíly se však rychle snižují, protože měnící se sociální a kulturní faktory silně ovlivňují chování při užívání drog. Existuje značná debata, ale málo konkrétních informací o úloze biologických faktorů v jednom z těchto jevů.
Rozdíly v pohlavní samosprávě u primátů
U zvířat byly ve větší míře charakterizovány rozdíly v náchylnosti k závislosti na pohlaví. Ty byly také shrnuty v předchozích článcích v tomto svazku, a proto zde budou zmíněny pouze hlavní problémy, které se vztahují k dospívání. Nejprve se budeme věnovat stručné literatuře o primátech (nehumánních primátech) a poté rozsáhlejší literatuře, která používá hlodavčí modely.
Literatura o rozdílech pohlaví v samopodávání drog u primátů (kromě člověka) je řídká a jinde přehodnocená (Lynch a kol. 2002; Carroll a kol. 2004), ale zde budou uvedeny některé nejdůležitější události. Nálezy se liší podle drog a podle experimentálního paradigmatu. Zatímco mnoho studií o samo-podávání prováděných na primátech jiných než člověk zahrnuje jak muže, tak i ženy, jen málo z nich využívá dostatečně velké množství subjektů k detekci pohlavních rozdílů. Nálezy pro ethanol jsou zvláště protichůdné. U primátů (kromě člověka) nebyly pozorovány rozdíly v pohlaví při získávání samostatně podávaného ethanolu (Grant a Johanson 1988). Bylo hlášeno, že ženy pijí více ethanolu za podmínek volného pití, ale méně ethanolu za provozních podmínek (Juarez a Barrios de Tomasi 1999; Vivian a kol. 2001). Pečlivé zvážení rozdílů v samopodávání kokainu na základě fáze dávky, pohlaví a menstruačního cyklu ukázalo, že samice cynomolgních opic budou pracovat na vyšších bodech zlomení v progresivním poměru během folikulární fáze cyklu, ale jinak muži a ženy reagují podobně (Mello a kol. 2007). Bylo popsáno, že samice opic konzumují více fencyklidinu než muži (Carroll a kol. 2005). Obecně je studium pohlavních rozdílů v samopodávání léků u primátů jiného než lidského pohlaví nedostatečné k tomu, aby bylo dosaženo jakékoli definitivní charakterizace.
Sexuální rozdíly v zranitelnosti závislostí u modelů hlodavců
Většina studií zkoumajících rozdíly mezi pohlavími používá hlodavce, ačkoli existuje rostoucí literatura s primáty (kromě člověka). Mezi zvířecí modely zesilujících účinků návykových látek patří lokomotorická aktivace a její senzibilizace, preference podmíněného místa (CPP) a vlastní podání. Lokomotorická aktivace odhaduje citlivost na aktivaci dopaminergních neuronů promítajících do předního mozku pomocí návykových látek, ale neposkytuje přímé měření zesilujících účinků. CPP poskytuje přímější hodnocení posilujících účinků drog a samospráva poskytuje současný „zlatý standard“ dobrovolného příjmu drog. Všechny tyto informace poskytly určitý pohled na vznik pohlavních rozdílů v účincích návykových látek, které se vyskytují v období adolescence, protože pro všechna tato opatření existují robustní a konzistentní rozdíly v pohlaví.
Lokomotorická stimulace, lokomotorická senzibilizace, CPP a získání sebepodávání psychostimulancií, narkotik, nikotinu a ethanolu se vyskytují rychleji, při nižších dávkách a / nebo jsou vyšší u žen než u mužů (Donny a kol. 2000; Carroll a kol. 2004; Hu a kol. 2004; Chaudhri a kol. 2005; Řemeslo 2008; Yararbas et al. 2009). Během krátkého přístupu, reagující s fixním poměrem, ženy a muži si podávají srovnatelné množství kokainu (Caine a kol. 2004). Ženy však budou pro psychostimulanty tvrději pracovat v progresivním poměru, eskalovat užívání rychleji a barové lisy během vyhynutí než muži (Lynch a kol. 2002; Carroll a kol. 2004; Lynch 2006; Quinones-Jenab 2006; Becker a Hu 2008). Posledně uvedená zjištění byla interpretována tak, aby naznačovala, že motivace k užívání drog je u žen silnější. Během relapsu na vlastní podávání kokainu jsou ženy po kokainu srovnatelné s muži, zatímco během relapsu vyvolaného relapsu vykazují menší návratnost (Fuchs a kol. 2005). Tyto posledně jmenované charakteristiky jsou považovány za lepší model charakteristik užívání drog, které jsou relevantní pro závislost na lidech než jednoduché samo-podávání (Vanderschuren a Everitt 2004). Byly také hlášeny rozdíly mezi pohlavími v několika nefarmakologických kontrolách samopodávání. Samostatné podávání nikotinu je více ovlivněno nedrogovými stimuly u žen než u mužů a reakce během časového limitu a během zániku je u žen větší než u mužů (Chaudhri a kol. 2005). Tyto rozdíly by mohly odrážet sexuální rozdíly v regulaci operantního chování. Nález nikotinu může být zvláště důležitý pro člověka, protože u žen se uvádí, že jsou citlivější na podněty spojené s kouřením než muži (Perkins a kol. 1999). Ženy obecně vykazují chování, které lze interpretovat jako rychlejší přechod do kompulzivních fází závislosti, podobně jako to bylo u lidí.
Gonadální vlivy steroidů na závislost
Gonadální vlivy steroidů u lidí a primátů
Má se za to, že ovariální steroidy ovlivňují účinky návykových látek u žen, ale často jemně. Jednou z metod, která byla použita k prokázání těchto účinků, je měření účinků drog nebo spotřeby v průběhu menstruačního cyklu. Ženy zažívají větší subjektivní účinky mnoha návykových látek během folikulární fáze menstruačního cyklu (Terner a de Wit 2006). Existují však některé významné výjimky včetně ethanolu, u nichž se subjektivní účinky ani konzumace nemění s menstruačním cyklem (Sofuoglu a kol. 1999; Holdstock a de Wit 2000; Evans a kol. 2002). V několika studiích bylo hlášeno potlačení subjektivních účinků kokainu progesteronem (Sofuoglu a kol. 2002; Sofuoglu a kol. 2004; Evans 2007). Tato pozorování zahájila studie možného terapeutického použití progesteronu, které by mohlo zprostředkovat snížené subjektivní účinky během luteální fáze cyklu. Tato zjištění jsou podrobně diskutována jinde v tomto svazku.
Gonadální steroidní vlivy na návykové chování v modelech hlodavců
Rozsáhlejší literatura ze studií prováděných na hlodavcích podporuje podpůrnou roli estradiolu při samopodávání několika léků a potlačující úlohu progesteronu. Estrogen usnadňuje získávání, zvyšuje odezvu v progresivním poměru a zvyšuje odezvu během relapsu vyvolaného léky, i když existují negativní zprávy (Grimm and See 1997). Naproti tomu progesteron potlačuje stejná chování (Feltenstein a See 2007; Feltenstein a kol. 2009). Role testikulárních steroidů je méně přesvědčivá. Kastrující samci potkanů nemění psychostimulantem zvýšené uvolňování dopaminu ani rotační chování po amfetaminu (Becker 1999) nebo změnit vlastní podání kokainu (Hu a Becker 2003; Hu a kol. 2004). Jiné studie však ukazují, že kastrace samců potkanů způsobuje zpožděné zvýšení lokomoce stimulované kokainem (Long a kol. 1994; van Luejtelaar et al. 1996; Walker a kol. 2001). Obecně ovariální steroidy modulují chování související se závislostí významně: estrogen trvale zlepšuje chování u potkanů, které jsou pro závislost relevantní, zatímco progesteron potlačuje stejná chování. Testosteron je buď neaktivní, nebo mírně potlačuje stejné chování.
Gonadální účinky steroidů na dopaminergní funkce související se závislostí
Dopamin a zesílení
Gonadální steroidní účinky na vlastní podání léčiva jsou částečně zprostředkovány účinky na dopaminergní neurony. Dopaminergní neurony, které vyčnívají z substantia nigra a ventrální tegmentální oblasti do jádra caudate, nucleus accumbens (dorzální a ventrální striatum) a frontální kůra hrají významnou roli jak při normálním posílení, tak při zahájení závislosti na drogách u dospělých zvířat a možná při přechodu do obvyklého použití (Le Moal a Simon 1991; Kalivas a O'Brien 2008; Carlezon a Thomas 2009; Dalley a Everitt 2009). Všechna léčiva, která si lidé sami podávají, aktivují tyto dopaminergní neurony, včetně nikotinu, alkoholu, opiátů a psychomotorických stimulátorů, jako je kokain a amfetamin (Di Chiara a kol. 2004). Cílem tohoto přehledu bude vývojové změny účinků hormonu gonadálních steroidních hormonů na dopaminergní neurony, které vycházejí z oblasti substantia nigra a ventrální tegmentální oblasti. Přestože gonadální steroidy silně modulují hypotalamické dopaminergní neurony, které regulují uvolňování hormonů a sexuální chování (Hull a kol. 1999; Ben-Jonathan a Hnasko 2001; Dominguez a Hull 2005), příspěvek těchto neuronů k drogové závislosti nebyl rozsáhle studován a nebude zde diskutován.
Sexuální rozdíly v dopaminergních funkcích u lidí a primátů
Existují pohlavní rozdíly v dopaminergních funkcích, které pravděpodobně přispívají k rozdílům v sexu při samopodávání léků (přehled Jill Becker v tomto svazku a viz také (Becker 1999; Becker a Hu 2008; Morissette a kol. 2008). Nejprve je diskutována dostupná literatura o lidech a primátech (kromě člověka), následovaná informacemi o hlodavcích.
Ačkoli pohlavní rozdíly v neurochemii a neuroanatomii dopaminergních neuronů předního mozku nebyly důkladně studovány u lidí a subhumánních primátů, některé důkazy naznačují, že rozdíly mezi pohlavími existují. Základní údaje pocházejí ze studií rizika onemocnění: u žen je významně menší pravděpodobnost rozvoje Parkinsonovy choroby, a to v pozdějším věku (Baldereschi a kol. 2000; Wooten a kol. 2004). Tyto studie naznačují, že dopaminergní inervace bazálních ganglií se může u mužů a žen lišit. O této otázce však bylo jen málo anatomických studií. Zobrazovací studie uvolňování dopaminu jsou smíšené: některé studie ukazují, že ženy vykazují větší uvolňování dopaminu v reakci na psychostimulanty a jiné ukazují, že to muži dělají (Munro a kol. 2006; Riccardi a kol. 2006). Literatura proto není přesvědčivá o povaze pohlavních rozdílů v dopaminergních funkcích u lidí.
Sexuální rozdíly v dopaminergních funkcích u hlodavců
Rozdíly v pohlaví jak v presynaptické funkci (uvolňování dopaminu), tak v postsynaptické funkci (exprese a regulace dopaminových receptorů) byly značně charakterizovány. Ty byly studovány nejčastěji u hlodavců. Bylo navrženo, že integrace bazálního uvolňování dopaminu, schopnost stimulovat uvolňování dopaminu a senzitivita receptoru přispívá ke zvýšené dopaminové reakci u žen (Castner a Becker 1996), které se promítá do zvýšené behaviorální reaktivity (Becker a Hu 2008). Uvolňování bazálního dopaminu se neliší u mužů a žen: studie využívající mikrodialýzu nebo nízkofrekvenční stimulaci s rychlou skenovací cyklickou voltametrií ukazují, že muži a ženy mají zhruba srovnatelné hladiny extracelulárního dopaminu, když jsou gonadálně intaktní (Becker a Ramirez 1981b; Castner a kol. 1993; Walker a kol. 2000; Walker a kol. 2006). Podobně jsou počty receptorů D1 a D2 v dorzálním a ventrálním striatu poměrně podobné u mužů a žen a jedna studie dokonce uvádí vyšší hustotu receptorů D1 u mužů (Becker a Ramirez 1981b; Festa a kol. 2006). Ženy však vykazují trvale vyšší uvolňování dopaminu v reakci na elektrickou stimulaci nebo psychostimulanty v dorzálním striatu. Naše laboratoř ukázala, že maximální, elektricky stimulované uvolňování dopaminu v dorzálním striatu u žen je téměř dvojnásobné než u mužů (Walker a kol. 2000). Tato zjištění jsou v souladu se zprávou, že amfetamin způsobuje největší c-fos odezvy (okamžitá časná genová odpověď, která odráží součet jak pre-, tak postsynaptické stimulace) u proestrous samic (Castner a Becker 1996). Předpokládá se, že samice hlodavců ve vysokém estrogenním stavu vykazují dopaminergní reakce na farmakologické podněty, které převyšují samce i samice v jiných endokrinních stavech.
Rozsáhlá literatura podporuje důležitou roli estrogenu při zvyšování pre- a postsynaptické dopaminergní funkce. Estrogen zvyšuje uvolňování dopaminu, zvyšuje počet receptorů D1 a D2 zpomalením rychlosti degradace receptorů a zvyšuje produkci DAT (Morissette a kol. 1990; Levesque a Di Paolo 1991; Morissette a Di Paolo 1993; Morissette a Di Paolo 1993; Becker a Hu 2008; Morissette a kol. 2008). Bylo navrženo několik hypotéz, které vysvětlují, jak estrogen zvyšuje dopaminergní funkci. Jednou hypotézou je, že estradiol snižuje inhibici dopaminergních terminálů zprostředkovanou GABA (Hu a kol. 2006). Naproti tomu většina studií dospělých mužů naznačuje, že testosteron nereguluje dopaminergní funkci v dorzálním nebo ventrálním striatu (Becker 1999; Becker 2009). Dopaminergní obvody frontální kůry, které jsou důležité pro výkonnou funkci a pracovní paměť, však usnadňuje androgen (Adler a kol. 1999; Kritzer 2000; Kritzer a kol. 2001; Kritzer 2003; Kritzer a kol. 2007) a tyto procesy mohou významně přispět ke zranitelnosti závislosti. Účinky androgenů na tyto mozkové funkce představují důležitou mezeru v našich znalostech o účinkech gonadálních steroidů na návykové chování.
Gonadální účinky steroidů na anatomii dopaminových systémů
Gonadální účinky steroidních hormonů na anatomii dopaminových systémů u lidí a subhumánních primátů
Gonadální steroidy mohou ovlivnit morfologii dopaminergních neuronů, jakož i expresi klíčových dopaminergních proteinů a aferentní regulaci uvolňování dopaminu. Přesvědčivým důkazem podporujícím tuto možnost byla zpráva, že ovariektomie samičích primátů způsobila trvalé snížení počtu dopaminových buněk v substantia nigra, čehož bylo možné zabránit nahrazením estradiolem (Leranth a kol. 2000). U primátů estradiol a progesteron zvyšují hustotu terminální arborizace dopaminergních neuronů v některých oblastech, včetně dorsolaterálního (smyslové asociační oblasti) dorzálního striata i frontální kůry (Kritzer a Kohama 1998; Kritzer a kol. 2003). Estradiol má také funkční účinky na uvolňování dopaminu u opic: nahrazení Parkradiánských opic estradiolem může uvolňování dopaminu zvýšit i po delším období deprivace estrogenu (Morissette a Di Paolo 2009).
Gonadální účinky steroidních hormonů na anatomii dopaminergního systému u hlodavců
Četné studie naznačují, že estradiol má trofickou roli při udržování dopaminergních neuronů, zejména v reakci na neurotoxické poškození (Morissette a kol. 2008). Nedávné studie z naší vlastní laboratoře ukázaly, že samice hlodavců mají více dopaminergních neuronů jak v substantia nigra, tak ve ventrální tegmentální oblasti, a že estradiol udržuje počet dopaminových buněk u potkanů i myší, především působením na estrogenový receptor beta (Johnson 2009a). Naše studie také naznačily roli testikulárních steroidů v tomto jevu, protože kastrace samců potkanů vedla k neočekávanému zvýšení počtu dopaminergních neuronů (Johnson 2009b). Ačkoli jiné studie takový rozdíl nezjistily (Dewing a kol. 2006; McArthur a kol. 2007), tyto studie nevyužívaly nestranné stereologické počítání, což je nejpřísnější standard v oboru. Tyto rozdíly v počtu dopaminergních neuronů mohou přispívat k hlášeným rozdílům v dopaminergních funkcích po manipulaci s hladinami hormonu gonadálních steroidů. Překvapivě nebyly hlášeny rozdíly v pohlaví v dopaminergní inervaci dorzálního a ventrálního striata. Byla však studována dopaminergní inervace frontální kůry a androgen může v této oblasti významně přispět. Kritzer ukázal, že androgen snižuje terminální hustotu v kůře hlodavců (Adler a kol. 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).
Existence silné regulace estradiolem a mírné regulace testosteronem je v souladu s popsanou expresí receptorů gonadálních steroidních hormonů v dopaminergních neuronech. Významné procento dopaminergních neuronů v midbrain exprimuje androgenní receptory, zatímco pouze malé procento exprimuje jeden ze dvou hlavních estradiolových receptorů (ERa a ERp) (Kritzer 1997; Creutz a Kritzer 2002; Creutz a Kritzer 2004; Kritzer a Creutz 2008). Tyto anatomické rozdíly představují důležitý potenciální mediátor hormonálních účinků na dopaminergní funkce. Mohly by být zvláště důležité jako prostředníci vývojových změn.
Estrogen jako prostředník sexuálních rozdílů ve závislosti
Zvýšení dopaminergní funkce v předním mozku pomocí estradiolu vyvolalo hypotézu, že tento účinek přispívá k rozdílům mezi pohlavími při samoléčení léčiv napříč savčími druhy (Lynch a kol. 2002; Carroll a kol. 2004; Lynch 2006; Becker a Hu 2008). Společná povaha tohoto nálezu může odrážet základní organizaci toho, jak je motivace vázána na reprodukční stav u mužů a žen. Regulace dopaminergních neuronů vyčnívajících do předního mozku ovariálními, ale nikoli testikulárními steroidy, se spekuluje, aby muži mohli kdykoli hledat sexuální partnery (pomocí tohoto dopaminergního systému), zatímco ženy budou vyhledávat sexuální partnery pouze tehdy, budou-li plodní (Becker a Taylor 2008) ačkoli to nemusí odrážet specifičnost sexuálního chování samo o sobě (Paredes a Agmo 2004).
Dobře popsaný pokles sexuální motivace (kromě jiných deficitů) u Parkinsonovy choroby a výskyt nevhodného sexuálního chování během léčby dopaminergními agonisty naznačuje, že dopamin k tomuto chování u lidí přispívá (Meco a kol. 2008). Relativní přínos specifických gonadálních steroidů je však notoricky druhově specifický a nedávné studie na lidech ukázaly, že hypogonadismus narušil sexuální funkce u mužů i žen, ale že funkce testosteronu obnovená u mužů, ale estradiol u žen tak neučinila (Czoty a kol. 2009). Studie uvolňování dopaminu u dorzálního a ventrálního striata u lidí navíc ukazují nekonzistentní sexuální rozdíly. U lidí byly publikovány dvě studie o uvolňování dopaminu, které uvádějí opačná zjištění týkající se pohlaví: jedna uvádí, že uvolňování bylo vyšší u mužů a druhé, že bylo větší u žen (Munro a kol. 2006; Riccardi a kol. 2006)
Gonadální steroidy také regulují sexuální motivaci u primátů, i když nehormonální (sociální) narážky hrají významnou roli (Wallen a Zehr 2004). Samice primátů (nehumánní) koordinují sexuální chování s dobou menstruačního cyklu (střední cyklus), která je spojena s vysokou plodností (Bonsall a kol. 1978). Kromě toho může být uvolňování dopaminu regulováno ovariálními steroidy u primátů (kromě člověka), protože nedávná studie PET ukázala, že bazální uvolňování DA může být během luteální fáze nižší než folikulární fáze u primátů (kromě člověka) (Schmidt a kol. 2009).
Část 2: Adolescence a závislost
Adolescence jako vývojová epocha kritická pro závislost u lidí
Adolescence je poslední vývojová epocha, která označuje přechod k dospělosti (Spear 2000; Windle a kol. 2008). Pro účely tohoto přezkumu použijeme věková rozmezí popsaná v těchto dvou recenzích. U lidí to trvá zhruba od let 10-25. Toto věkové rozmezí je větší, než je obvykle uvedeno. Nedávné studie zobrazování mozku však naznačují, že mozek není plně zralý až do poloviny dvacátých let (Lenroot a Giedd 2006).
Dokončení mozkového a somatického vývoje je v interakci s dramatickými kulturními a sociálními změnami, ke kterým dochází, když děti přesouvají svou sféru vlivu z rodiny na vrstevníky. Nedávné studie ukázaly, že struktura mozku prochází v tomto období konečnou maturací. Hustota šedé hmoty klesá, možná odráží nárůst kompenzace myelinu, i když trajektorie pro jednotlivé oblasti mozku se liší (Isralowitz a Rawson 2006; Paus et al. 2008; Giedd et al. 2009) a synaptická hustota pomalu klesá během pozdní adolescence, alespoň u primátů (kromě člověka) (Bourgeois et al. 1994).
Funkce mozku také dokončuje kritické závěrečné fáze vývoje, během nichž výkonné funkce, jako je zpožděné uspokojení (Casey a kol. 2000; Steinberg a kol. 2008; Astle a Scerif 2009) a zpracování odměn a averzivních podnětů konečně zraje na konci adolescence (Ernst a kol. 2006; Ernst a Mueller 2008; Ernst a Fudge 2009). Nezralost zpracování odměny dopaminergním systémem a kortikálních obvodů, které inhibují chování, jsou zvláště důležité pro zranitelnost závislostí v adolescenci. Zobrazovací studie na lidech naznačují, že adolescenti mohou být citlivější na odměnu, méně citliví na averzivní podněty a méně schopni inhibovat reakce, protože frontální kortexové okruhy, které regulují chování, jsou ve srovnání s dospělými nezralé (Posádky a Boettiger 2009; Geier a Luna 2009). Hledání impulsivity a senzace je během adolescence vysoké (Spear 2000; Steinberg a kol. 2008). Značná literatura poukazuje na tyto behaviorální rysy nebo související psychologické konstrukty, jako je „neurobehaviorální disinhibice“, jako významné rizikové faktory pro vývoj drogové závislosti, zejména v období dospívání (Dawes a kol. 2000; Crews a kol. 2007; Everitt a kol. 2008; Perry a Carroll 2008; Posádky a Boettiger 2009; Volkow a kol. 2009). Stručně řečeno, stav vývoje mozku u dospívajících může dospět k ohrožení zneužívání návykových látek z několika důvodů: mohou reagovat na odměňující podněty více než averzivní podněty ve srovnání s dospělými, relativně diskontují budoucí výsledky a jsou senzační a impulzivní. V této oblasti existuje několik vynikajících recenzí (Crews a kol. 2007; Brown a kol. 2008; Windle a kol. 2008).
Adolescence jako vývojová epocha závislosti na hlodavcích
U hlodavců se doba dospívání pohybuje od postnatálního dne (PN) 25 do rané dospělosti na PN60 (Spear 2000). Tento časový rámec zahrnuje, ale není omezen na pubertální vývoj. Stejně jako u lidí pokračuje vývoj mozku až do konce časového rámce a na PN60 by se mělo pohlížet jako na nejčasnější dobu, kdy existuje mozková funkce dospělých, a je pravděpodobné, že nejnovější vývojové funkce dozrávají poněkud po tomto libovolném omezení (Rýže a barone 2000; McCutcheon a Marinelli 2009).
Ačkoli literatura o vývoji chování je méně hojná, při zvažování vhodného postnatálního věku se podobný vývoj chování vyskytuje u hlodavců a lidí během dospívání. Riziko a hledání pocitů jsou u hlodavců stejně jako u lidí vysoké (Spear 2000; Laviola a kol. 2003). Menší, ale nově se objevující živočišná literatura podporuje stejnou dominanci odměňování nad averzními účinky návykových látek během dospívání (Laviola a kol. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2009). Společný charakter těchto procesů naznačuje, že modely hlodavců mohou být užitečným nástrojem pro zkoumání mozkových mechanismů, které jsou důležité pro rozvoj závislosti.
V souhrnu se během adolescence rychle mění několik chování, která jsou kriticky zapojena do vývoje drogové závislosti. Nervové obvody zapojené do zpracování odměny a také ty, které řídí výkonné funkce, které potlačují chování, mohou být nejdůležitější pro zranitelnost adolescentů vůči závislosti, protože adolescenti jsou možná citlivější na posílení a vykazují menší schopnost inhibovat reakce na základě budoucích výsledků.
Chování závislostí během dospívání
Zvířecí modely poskytují zásadní pohled na to, jak se během adolescence mění chování závislá na závislostech, protože experimentální studie na lidech jsou eticky nepřípustné a naturalistické studie jsou vážně zmateny socioekonomickými, environmentálními a genetickými složitostmi, které vyžadují analýzu, která je nad rámec současného stavu. Posouzení. Většina těchto studií byla provedena na hlodavcích; tyto studie budou přezkoumány níže.
Charakteristické behaviorální účinky mnoha návykových drog se mění s dospíváním adolescentů a změny obecně mají tendenci být konzistentní napříč drogami pro dané chování. Jedinou výjimkou může být lokomotorická aktivita, protože změny lokomotorické odpovědi v období adolescence jsou do určité míry specifické pro léčivo. Tyto studie jsou přezkoumávány společností Schramm-Sapyta (Schramm-Sapyta et al. 2009). Amfetamin a metamfetamin stimulují pohybovou aktivitu u mladších adolescentů méně než u dospělých, zatímco lokomotorická stimulace kokainem je během rané adolescence vyšší než v dospělosti. Bylo popsáno, že nikotin snižuje nebo zvyšuje pohybovou aktivitu vývojově specifickým způsobem, v závislosti na studované dávce nebo druhu. Snížení lokomoce je výsledkem léčby nikotinem u myší a toto snížení je u adolescentů menší (Lopez a kol. 2003). U potkanů se uvádí, že nikotin zvyšuje lokomoce a dospívající jsou na tento účinek spíše citlivější než méně citlivé (Faraday a kol. 2001).
Lokomotorická senzibilizace, o které se předpokládá, že odráží neuroplastické jevy během časné návykové závislosti na drogách, se postupně zvyšuje po adolescenci po léčbě amfetaminem, kokainem nebo methylfenidátem: senzibilizace je nízká, když je léčba zahájena v perinatálním období, je během adolescence silnější, ale je větší v dospělosti než v dospívání (Kolta a kol. 1990; McDougall a kol. 1994; Ujike a kol. 1995; Bowman a kol. 1997; Laviola a kol. 1999; Tirelli a kol. 2003; Frantz a kol. 2007). Výjimkou může být senzibilizace po expozici jednotlivým lékům, protože naše laboratoř pozorovala zvýšenou senzibilizaci jednou dávkou u dospívajících ve srovnání s dospělými (Caster a kol. 2007). Senzibilizace nikotinu vyvolaná léčbou dospívajících potkanů je menší než pozorovaná po srovnatelné léčbě dospělých potkanů, ačkoli křížová senzibilizace na kokain a amfetamin byla u dospívajících mužů vyšší než u dospělých mužů (Collins a Izenwasser 2004; Collins a kol. 2004; Cruz a kol. 2005; McQuown a kol. 2009).
CPP u většiny návykových látek včetně nikotinu, kokainu a amfetaminu je během dospívání zvýšen (Vastola a kol. 2002; Belluzzi a kol. 2004; Badanich a kol. 2006; Kota a kol. 2007; Torres a kol. 2008; Brenhouse a Andersen 2008a; Schramm-Sapyta et al. 2009; Shram a Le 2009; Zakharova a kol. 2009), ačkoli u kokainu i amfetaminu byly hlášeny protichůdné nálezy (Adriani a Laviola 2003; Tirelli a kol. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2004). Existují konfliktní údaje o ethanolu CPP u potkanů a myší (Philpot a kol. 2003; Dickinson a kol. 2009) a kanabinoidní agonista WIN5512-2 způsobuje CPP při nižších dávkách u dospělých než u dospívajících potkanů (Pandolfo a kol. 2009). Souhrnně lze říci, že CPP je u dospívajících ve srovnání s dospělými lepší, zatímco senzibilizace je u zvířat léčených opakovaně psychostimulanty v dospívání méně než u dospělých léčených jako dospělí. Tyto rozdílné výsledky naznačují, že adolescenti zažívají jak posilovací, tak neuroplastické účinky návykových látek, ale ty druhé mohou být sníženy ve srovnání s dospělými, zatímco první jsou přehnaná. Zvýšené zesilující účinky nejvíce návykových látek u dospívajících hlodavců jsou v souladu se zvýšenou odpovědí na odměnu uvedenou výše, která byla pozorována jak u lidí, tak u hlodavců.
Standardem pro hodnocení závislosti drogové závislosti na zneužívání je samospráva. Studie na zvířatech, ve kterých bylo srovnáváno vlastní podávání začínající v období dospívání a dospělosti, přinesly konzistentní nálezy pro některé léky, ale protichůdné nálezy pro jiné léky. Obecně je u adolescentů získávání sebepodávání ethanolu stále rychlejší (Bell et al. 2003; Brunell a Spear 2005; Doremus et al. 2005; Bell et al. 2006; Vetter a kol. 2007). U adolescentů bylo hlášeno rychlejší získání nikotinu v porovnání se zvířaty, která si samy podávají jako dospělí (Chen a kol. 2007; Levin a kol. 2007) a dospívající, ale nikoli dospělé myši, budou pít roztoky obsahující nikotin dobrovolně (Adriani a kol. 2002). Avšak dospívající si podávají méně nikotinu než dospělí v náročných harmonogramech posilování a vykazují rychlejší vymírání a menší relaps než dospělí (Shram a kol. 2008; Shram a kol. 2008). Některé z těchto nekonzistentností ve zprávách o podávání nikotinu u adolescentů a dospělých mohou odrážet relativní význam odměny a stažení v různých věkových skupinách. Zatímco dospívající mají tendenci být citlivější na prospěšné účinky nikotinu (viz výše), mají tendenci vykazovat méně výraznou závislost (O'Dell a kol. 2004; O'Dell a kol. 2006; Wilmouth a Spear 2006; O'Dell a kol. 2007; Shram a kol. 2008). A konečně nálezy se sebepodáváním kokainu byly nejednoznačné. Ačkoli rychlejší získání samopodávání bylo pozorováno alespoň u zvířat s nízkou preferencí sacharinu (Perry a kol. 2007), několik dalších studií ukázalo, že stabilní samo-podávání se neliší v závislosti na tom, zda se samoobsluha začíná během dospívání nebo dospělosti (Frantz a kol. 2007; Kantak a kol. 2007; Kerstetter a Kantak 2007; Li a Frantz 2009). Většina z těchto studií používá tradiční plány s pevným poměrem, které netestují klíčové přechody na kompulzivitu a eskalaci, které jsou testovány režimy eskalace (Vanderschuren a Everitt 2004). Literatura obecně naznačuje, že adolescenti mohou být citlivější na posílení účinků drog zneužívání, ale zatím neexistují žádná data, která by posoudila, zda adolescenti eskalaují užívání a postupují k nutkavému užívání rychleji než dospělí.
Zrání dopaminergní funkce předního mozku během dospívání
Důležitá role dopaminergních neuronů při sexuálním a drogovém posílení a důležité pubertální události, které zahajují sexuální motivaci, naznačují, že vývojové změny v dopaminergních neuronech během puberty mohou být klíčovou událostí pro zranitelnost zneužívání drog. Výše citované studie naznačují, že aktivace dopaminergních neuronů pomocí posilovačů včetně léčiv může být během dospívání vyšší než u dospělých. V další části se podíváme na to, co je známo o ontogenii dopaminergních neuronů, a uvedeme nové údaje o výskytu pohlavních rozdílů v dopaminergních funkcích.
Zrání dopaminergní funkce předního mozku u lidí
Podobně se vyvíjí nehumánní primát a lidské dopaminergní systémy. Obsah dopaminu, tyrosinhydroxyláza a anatomická měřítka dopaminergní inervace frontální kůry stoupají na vrchol těsně před adolescencí a klesají na primáty (kromě člověka) (Goldman-Rakic a Brown 1982; Rosenberg a Lewis 1994; Rosenberg a Lewis 1995; Erickson a kol. 1998). Obsah striatálního dopaminu se zvyšuje v dospívání u lidí (Haycock a kol. 2003) ačkoli jiné synaptické markery, včetně tyrosinhydroxylázy, píku vezikulárního transportéru (VMAT2) a transportéru plazmatické membrány (DAT) těsně na začátku adolescence (Meng a kol. 1999; Haycock a kol. 2003).
Ačkoli jsou všechny neurochemické „stroje“ pro dopaminergní přenos přítomny brzy po narození, řada ukazatelů dopaminergní funkce se během dospívání výrazně mění. Mnoho indexů dosahuje vrcholných úrovní exprese během pozdní adolescence nebo rané dospělosti, po které následuje pokles na dospělé úrovně. Změny v postsynaptických receptorech byly popsány nejpodrobněji. Nadměrná exprese receptorů D1 a D2 na počátku vývoje a následné klesá během dospívání byly hlášeny v několika studiích (Meng a kol. 1999; Seeman 1999). Nedávná studie na lidech ukazuje podobnou ztrátu presynaptických markerů během časné adolescence (Haycock a kol. 2003).
Zrání dopaminergní funkce předního mozku u hlodavců
Ontogeneze dopaminergních neuronů inervujících přední mozek u hlodavců je docela podobná té, která byla uvedena výše u primátů a lidí jiného než lidského původu. Dopaminergní neurony, které nakonec inervují dorzální a ventrální striatum a frontální kůru u potkanů, procházejí během středního těhotenství finální dělení (Lauder a Bloom 1974). Všechny molekulární markery dopaminergních neuronů jsou exprimovány na významných hladinách před narozením, ale k explozivnímu růstu dopaminové inervace předního mozku dochází po narození u krysy. Od PN5 k PN40 se většina markerů včetně obsahu dopaminu, tyrosinhydroxylázy, receptorů D1 a D2 a transportéru dopaminu výrazně zvyšuje ve striatu, n. accumbens a frontální kůra (Coyle a Axelrod 1972; Porcher a Heller 1972; Nomura a kol. 1976; Kirksey a Slotkin 1979; Giorgi a kol. 1987; Gelbard a kol. 1989; Broaddus a Bennett 1990; Broaddus a Bennett 1990; Rao a kol. 1991; Coulter a kol. 1997; Tarazi a kol. 1999). K dramatickému nárůstu všech těchto dopaminergních markerů dochází mezi dvěma až třemi týdny po narození, těsně před dospíváním, ale zrání pokračuje až do alespoň PN60. Inervace frontální kůry u potkanů mírně zaostává za více kaudálních oblastí, s téměř veškerou dopaminergní inervací dorazující postnatálně a dosažením dospělých úrovní PN60 (Kalsbeek a kol. 1988).
Receptory dopaminu u hlodavců podléhají vzestupu, po kterém následuje ořezávání adolescentů, jako je tomu u lidí (Huttenlocher 1979; Giorgi a kol. 1987; Gelbard a kol. 1989; Teicher a kol. 1995; Montague a kol. 1999; Tarazi a kol. 1999; Andersen a kol. 2000; Tarazi a Baldessarini 2000; Andersen a kol. 2002). Ačkoli výrazné prořezávání presynaptických markerů nebylo pozorováno v jedné studii na potkanech, která používala úzká okna (Tarazi a kol. 1998) se radioligand použitý v těchto studiích (GBR12935) váže odlišným způsobem k DAT než WIN 35,428, radioligand, který vykazuje lepší korelaci mezi vazbou a inhibicí vychytávání (Xu a kol. 1995). Tyto studie naznačují, že při změnách chování by mohlo hrát roli ořezávání kritických souvislostí od odstavu do dospělosti.
Hladiny extracelulárního dopaminu paralelně s hlášeným zvýšením hustoty inervace, ke kterému dochází během dospívání. Bazální hladiny extracelulárního dopaminu měřené voltametricky nebo mikrodialýzou jsou během dospívání nižší než v dospělosti (Gazzara a kol. 1986; Stamford 1989; Andersen a Gazzara 1993; Laviola a kol. 2001).
Aktivita dopaminergních neuronů předního mozku během dospívání
Předchozí popis poskytuje dojem, že dopaminergní inervace cílů předního mozku je v rané adolescenci nedostatečná, během pozdní adolescence se stává plně funkční a následuje určité „prořezávání“, jakmile zvířata dospějí. Měření aktivity dopaminergních neuronů však naznačuje, že tyto neurony jsou během tohoto časového období velmi aktivní. Funkční studie ukazují, že dopaminergní neurony dosahují téměř dospělé úrovně funkce během časné adolescence, v době, kdy stimulačně indukované behaviorální aktivační vrcholy dosahují. Dopaminergní neurony dosahují vzorců střelby dospělých včetně funkce autoreceptoru a roztržení vzorců střelby těsně před nebo během dospívání (Pitts a kol. 1990; Tepper a kol. 1990; Lin a Walters 1994; Wang a Pitts 1995; Marinelli a kol. 2006; McCutcheon a Marinelli 2009). Studie mikrodialýzy a neurotransmiterů ukázaly, že axonální transekce, gama hydroxybutyrát a psychomotorické stimulanty mohou před odstavením dobře aktivovat dopaminergní neurony (Erinoff a Heller 1978; Cheronis a kol. 1979). Jednotlivé studie vypalování dopaminových buněk ukazují, že rychlost vypalování je vyšší během dospívání, pravděpodobně proto, že je méně omezena inhibicí autoreceptoru (Marinelli a kol. 2006). Naše laboratoř prokázala, že přebytek dopaminu vyvolaný kokainem je větší u dorzálního striata u dospívajících než u dospělých krys, i když maximální uvolňování dopaminu (což odráží terminální zásoby) je výrazně menší (Walker a Kuhn 2008). Tradiční míra obratu poměru HVA / DA je také významně vyšší u dospívajících než u dospělých krys (viz Obrázek 1). Podobné nálezy byly hlášeny ve studii, která srovnávala krysy 18, 30 a 110 den (Teicher a kol. 1993). Všechna tato data naznačují, že dopaminergní neurony, které mají za cíl předpovídat cíle relevantní pro závislost, nemusí mít úplné inervace u dospělých, ale pokud něco lépe odpovídá neuronálním vstupům.
Zvýšená aktivace dopaminergních neuronů v časné adolescenci se nemusí rozšířit na dopaminergní neurony, které inervují mozkovou kůru. Elegantní série studií na mozkových řezech potkanů ukázala, že jak inhibiční vlivy D1 excitační, tak inhibiční D2 na interneuronovou funkci nebyly přítomny v kůře během stejné fáze vývoje, která je popsána výše (Tseng a O'Donnell 2005; Tseng a O'Donnell 2007). Tyto studie však využívaly odlišný modelový systém a srovnatelné koncové body nebyly hodnoceny při dorzálním nebo ventrálním striatu během dospívání. Je možné, že kortikální dopaminergní vstupy mohou zrát při mírně odlišném tempu než striatální vstupy.
Část 3: Sex, gonadální steroidy a závislost v adolescenci
Vznik sexuálních rozdílů v užívání návykových látek u lidí
Během dospívání se objevují rozdíly v užívání drog u lidí. Generační kohortní účinky ovlivněné změnou sociálních rolí žen a další faktory však tyto nálezy velmi ovlivňují. Zahájení užívání drog se u chlapců a dívek téměř vyrovnalo (Johnston a kol. 2007; NHSDUH 2007). Mladé dospívající ženy pravděpodobně pijí alkohol, užívají marihuanu a jiné nedovolené drogy a užívají více drog jako mladé dospívající muže (Johnston a kol. 2007; NHSDUH 2007; Palmer a kol. 2009). Užívání tabáku, alkoholu, marihuany a dalších nedovolených drog roste lineárně v adolescenci paralelně u mužů a žen. Významné rozdíly se objevují později v adolescenci, kdy muži jsou o něco pravděpodobnější, že budou závislí na alkoholu a ženy budou kouřit (Young a kol. 2002; Cropsey a kol. 2008). Další studie, které zahrnují starší teenagery, ukazují, že užívání marihuany a jiných nelegálních drog muži převyšuje užívání žen (Terry-McElrath a kol. 2008) Přestože se kohorty liší a v některých studiích je užívání dokonce i „tvrdých“ drog, jako je heroin a kokain, u dospívajících mužů a žen srovnatelné (Gerra a kol. 2004). Obecně platí, že dva hlavní rozdíly v sexu v užívání drog (častější užívání drog u mužů a „teleskopování“ progrese od užívání ke zneužívání u žen) se objevují na konci adolescence (Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour a kol. 2006).
Puberta jako vliv zranitelnosti na závislost v adolescenci?
Puberta jako kritický aspekt vývoje mozku dospívajících
Puberta je superponována a přispívá k dospívání mozku. Zvířecí modely jsou natolik shodné se studiemi na lidech, že tyto budou společně diskutovány v této části. U lidí se pubertální vývoj vyskytuje v širokém věkovém rozmezí v závislosti na etnickém původu, kultuře a zdraví jednotlivce, ale v rozvinutém světě dívky obecně dosahují dospělých hladin estradiolu a progesteronu podle věku 14-15 (když jsou menstruační) a chlapců dosáhnout dospělých hladin testosteronu o rok později, podle věku 16-17 (Styne a Grumbach 2008). Podobně u hlodavců mají samice hladiny cyklických gonadálních steroidních hormonů přibližně do postnatálního dne PN35, když zažijí svůj první estrus, zatímco u mužů dochází ke zvýšení hladiny testosteronu z PN25 na přibližně PN60. V tomto věku je puberta obecně u obou pohlaví úplná a zvířata jsou reprodukčně zralá (Lee et al. 1975; Korenbrot a kol. 1977; Ojeda a kol. 1980; Ojeda a kol. 1986).
Aktivační i organizační účinky gonadálních steroidů významně přispívají ke změnám struktury a funkce mozku během puberty. Během puberty muži i ženy dosahují dospělých hladin reprodukčních hormonů, které pak průběžně regulují své cíle: tento proces poskytuje aktivační účinky gonadálních steroidů, které průběžně a reverzibilně regulují funkci mozku. Roste však uznání, že nárůst gonadálních steroidů během puberty u mužů iu žen přispívá k dokončení sexuální diferenciace mozku tím, že vyvolává nevratné procesy - organizační účinky gonadálních steroidů (Cooke a kol. 1998; Becker a kol. 2005; Schulz a kol. 2009).
Sexuální dimorfismy ve struktuře mozku, které se objevují během puberty, jsou také ovlivněny gonadálními steroidy. Ve skutečnosti je struktura lidského mozku sexuálně dimorfní i při narození (Gilmore a kol. 2007) a trajektorie změny struktury mozku napříč dospívání se u dívek a chlapců liší ještě před pubertou. Dívky dosahují maximální hustoty šedé hmoty 1-2 let před chlapci (Giedd et al. 2006). Tato trajektorie je dále ovlivněna pubertální fází (De Bellis et al. 2001). Změny v některých mozkových strukturách, včetně amygdaly a hippocampu, odrážejí fázi vývoje pubertální a změny šedé hmoty závisí na cirkulujícím estradiolu u dívek a testosteronu u chlapců (Peper a kol. 2009). Sexuální dimorfismy v mozkových strukturách u hlodavců byly dobře popsány a jsou mimo rozsah předkládaného přehledu. Existuje několik vynikajících recenzí (MacLusky a Naftolin 1981; Cooke a kol. 1998; Morris a kol. 2004; Ahmed a kol. 2008).
Změna puberty a chování během dospívání
Zvýšená sekrece gonadálních hormonů během puberty přispívá k dozrávání chování, stejně jako ke struktuře a funkci mozku. U žen je pubertální zvýšení estradiolu a progesteronu nezbytné pro výskyt plného doplňku chování žen a u mužů, jak testosteron, tak estradiol vytvořený aromatizací testosteronu přispívají k aktivačním a organizačním účinkům. Bylo publikováno několik nedávných recenzí o tom, jak gonadální steroidy přispívají k rozvoji reprodukčních funkcí a sexuálního chování během puberty (Romeo a kol. 2002; Romeo 2003; Sisk a kol. 2003; Sisk a Zehr 2005; Schulz a Sisk 2006). Testikulární a ovariální steroidy umožňují nástup sexuálně vhodného sociálního chování, agrese a rodičovského chování, jakož i reprodukčního chování. Zatímco většina těchto údajů byla shromážděna u myší, potkanů a křečků, podobné nálezy byly hlášeny u lidí, u kterých došlo k předčasné pubertě (přehled v (Sisk a Zehr 2005).
Genderové rozdíly v chování, které jsou relevantní pro závislost, se také objevují během puberty (Windle a kol. 2008). Hledání pocitů je vyjádřeno vyšší rychlostí a často silněji spojeno se zneužíváním drog u mužů než u žen (Butkovic a Bratko 2003; Nolen-Hoeksema 2004). Hledání senzace je nejvyšší během střední / pozdní puberty u chlapců i dívek ve srovnání s dětmi ve stejném věku v dřívější pubertální fázi (Quevedo a kol. 2009). K těmto událostem dále přispívají hladiny pubertálních hormonů. Testosteron byl pozitivně korelován s hledáním senzací u obou dospělých mužů (Coccaro a kol. 2007) a dospívající muži (Martin a kol. 2004) zatímco vysoký estradiol byl spojen s nižší úrovní vyhledávání pocitů (Balada a kol. 1993), ačkoli pubertální změny nebyly hlášeny. Konečně jsou hladiny testosteronu během puberty pozitivně korelovány s hledáním senzací a současným užíváním drog (Martin a kol. 2002) Ačkoli je pravděpodobné, že hormonální příhody u mužů iu žen přispívají ke vzniku pohlavních rozdílů v chování závislých na závislosti, studium pubertálních vlivů na tyto kritické vývojové události je v plenkách.
Vznik sexuálních rozdílů v působení návykových drog
Dobře zavedená stimulace dopaminergní funkce estradiolem popsaná výše naznačuje, že zvýšení estradiolu, ke kterému dochází při nástupu estrální cyklicity, by mělo vyvolat zvýšení uvolňování dopaminu a behaviorální reakci na návykové drogy. Ve skutečnosti se sexuální rozdíly v chování souvisejícím s více závislostmi objevují během dospívání u hlodavců a ve velmi malém počtu studií primátů, které existují. Objevující se důkazy však ukazují, že ovariální i testikulární steroidy mohou přispět k těmto změnám.
Naše laboratoř ukázala, že mladí adolescentní samci potkanů vykazovali větší lokomoce stimulovanou kokainem, větší aktivaci downstream signálních drah v dorzálním striatu (měřeno aktivací c-fos) a větší jednorázovou senzibilizaci lokomotorického chování než dospělí (Caster a kol. 2005; Caster a kol. 2007). Porovnání lokomoce stimulované kokainem u dospívajících a dospělých mužů a žen ukázalo, že dospívající muži a ženy reagují podobně na kokain, a že v adolescenci se objevuje pohlavní rozdíl v lokomoce stimulované kokainem. Rozdíl v pohlaví odráží částečně pokles aktivity stimulované kokainem u mužů a zvýšení lokomoce stimulované kokainem u žen (Parylak a kol. 2008). Byla zaznamenána podobná vývojová změna lokomotorické odpovědi na methylfenidát: zatímco adolescenti mužů a žen vykazovali srovnatelnou lokomotorickou stimulaci, methylfenidát stimuloval významně více lokomotorické aktivity u dospělých žen než u mužů (Wooters a kol. 2006). Morfinem indukovaná lokomotorická stimulace vykazovala poněkud odlišný vzorec: adolescentní muži vykazovali více lokomotorické stimulace než dospělí muži, ale dospívající a dospělé ženy byly rovnocenné dospělým mužům - v dospívání byl rozdíl pohlaví, ale nikoli dospělost (White a kol. 2008). Vyšší citlivost samců myší na inhibici lokomoce nikotinem ve srovnání se ženami se objevuje po adolescenci (Lopez a kol. 2003) Konečně se lokomotorická stimulace spojená s nízkými dávkami ethanolu zvyšuje s dospělostí opic (Schwandt a kol. 2007).
Během dospívání se také objevují sexuální rozdíly v senzibilizaci. Křížová senzibilizace mezi nikotinem a psychostimulanty kokainem a amfetaminem je větší u samců než u samic dospívajících potkanů (Collins a Izenwasser 2004; Collins a kol. 2004). Podobně byly u dospělých, ale nikoli u dospívajících myší hlášeny rozdíly v senzibilizaci na etanol u myší, což naznačuje, že tyto rozdíly se objevují během puberty (Itzhak a Anderson 2008). Během dospívání byla hlášena lokomotorická senzibilizace vyvolaná etanolem u samičích, ale nikoli samčích nehumánních primátů (Schwandt a kol. 2008).
Během dospívání se také objevují sexuální rozdíly v posilovacích účincích návykových látek. Vyšší citlivost žen na kokain CPP se objevuje během dospívání (Zakharova a kol. 2009). Dospělé, ale nikoli dospívající samice myší mají větší CPP než kokain než muži ve věkuBalda a kol. 2009). Jedna studie neukázala žádný pohlavní rozdíl v morfinu ani kokainu CPP, když se porovnaly dospívající a dospělé potkany, ale počet experimentálních subjektů byl natolik malý, že by nebylo pravděpodobné takový rozdíl detekovat, pokud by nebyl extrémně velký (Campbell a kol. 2000).
Během adolescence se objevují sexuální rozdíly v samopodávání mnoha návykových látek. Ukázali jsme, že dospělé, ale nikoli prepubertální samice potkanů požívají více kokainu a dvě laboratoře hlásily výskyt rychlejšího získávání kokainu v průběhu adolescence (Perry a kol. 2007; Carroll a kol. 2008; Lynch 2008; Walker a kol. 2009). Zatímco adolescentní samci i samice potkanů získávají nikotinovou samoobsluhu rychleji než dospělí, úroveň samoobsluhy ve skutečnosti u mužů klesá, jakmile vstoupí do dospělosti, zatímco samice udržují úroveň příjmuLevin a kol. 2003; Levin a kol. 2007). Samice a samci vykazují srovnatelné podávání nikotinu podle schématu progresivního poměru na počátku adolescence, ale na konci adolescence ženy berou více nikotinu než muži (Lynch 2009). Konečně, dospívající myši si samy podaly méně dávek oxykodonu než dospělí, ale tento výsledek byl interpretován jako větší citlivost na účinky oxykodonu na dopaminergní neurotransmiter, protože na konci vlastního podání prokázaly přehnané zvýšení dopaminu ve ventrálním striatu (Zhang et al. 2009).
U hlodavců i primátů (kromě člověka) byl zaznamenán výskyt pohlavních rozdílů při požití alkoholu, i když specifické rozdíly v pohlaví závisí na druhu. Samice potkanů požívají více alkoholu než samci potkanů a tento rozdíl v pohlaví se objeví během dospívání (Lancaster a Spiegel 1992; Lancaster a kol. 1996). Jedna studie primátů, která existuje, ukazuje, že muži a ženy požívali v těchto studiích stejná množství ethanolu (Schwandt a kol. 2008).
Vývojové změny v odpovědích na amfetamin se liší od ostatních léků, které byly studovány, a proto jsou popsány samostatně. Samci i samice adolescentních potkanů získali samopodávání amfetaminu rychleji než dospělí ve studii Shabazi (Shahbazi a kol. 2008). Dospělí muži v této studii užívali méně amfetaminu v progresivním poměru, než dospělí muži, zatímco mladé dospělé ženy braly více než starší dospělé ženy. V jiné studii vykazovaly adolescentní ženy větší senzibilizaci na amfetamin než dospělé ženy nebo muži jednoho věku, ale v této studii nebyly pozorovány žádné rozdíly v pohlaví ani u amfetaminem indukované lokomoce, ani u CPP, která se odchyluje od literatury (Mathews a McCormick 2007). Jednou důležitou výzvou při interpretaci pohlavních rozdílů při samopodávání amfetaminu je to, že metabolismus amfetaminu je podpořen testosteronem, a tedy pravděpodobné změny v adolescenci (Meyer a Lytle 1978; Becker a kol. 1982; Milesi-Halle et al. 2005).
V našich informacích jsou některé významné mezery v rozdílech pohlaví v účincích návykových látek u dospívajících zvířat. O posílení účinků kanabinoidů existuje jen málo informací. Higuera-Matas zkoumal důsledky léčby dospělých samců a samic potkanů agonistou CB1 CP55,940 z PN28-38 a ukázal, že samice vykazovaly zvýšené samopodávání kokainu (Higuera-Matas a kol. 2008; Higuera-Matas a kol. 2009). Wiley a jeho kolegové srovnali akutní účinky THC na kanabinoidní tetrad: katalepsii, hypolocomotion, analgezii a hypotermii, jakož i toleranci a senzibilizaci po opakovaném THC. Zjistili, že adolescentky byly méně citlivé než dospělé ženy na katalepsii, antinocicepci a podchlazení a měly tendenci vykazovat menší toleranci, zatímco adolescentní muži byli citlivější na inhibici lokomoce než dospělí muži (Wiley a kol. 2007). Nejdůležitější je, že neexistují žádné studie změn účinků návykových látek během dospívání u primátů (kromě člověka), kromě dvou hlášených pro ethanol.
Gonadální steroidní role ve vzniku sexuálních rozdílů v účincích návykových drog v dospívání
Studie sexuální diferenciace reprodukčního a nereprodukčního chování ukázaly, že puberta představuje druhé „kritické období“, ve kterém organizační účinky gonadálních steroidů vyvolávají nevratné účinky na pohlavně dimorfní mozkové struktury a funkce (viz výše). Aktivační účinky gonadálních steroidů také začínají během puberty, a tak oba procesy mohou přispívat ke vzniku sexuálních dimorfismů, které jsou náchylné k závislosti během dospívání. Tyto studie ukazují, že časné vývojové okno těsně před a po narození přispívá k organizačním účinkům gonadálních steroidů na působení návykových látek.
Behaviorální studie podporují roli ovariálních a testikulárních steroidů při sexuální diferenciaci behaviorální reakce na návykové drogy, ale relativní příspěvek organizačních a aktivačních účinků není zdaleka jasný. Několik studií podporuje roli organizačních účinků gonadálních steroidů na účinky návykových látek. Ovariektomie nebo masculinizace štěňat samic potkanů androgenní léčbou hned po narození zabránila výskytu zvýšených odpovědí žen na lokomotorické stimulační účinky amfetaminu (Forgie a Stewart 1993; Forgie a Stewart 1994). Jedna studie slabého estrogenového bisfenolu ukázala, že i gestační expozice může ovlivnit ontogenii dopaminergních neuronů, protože expozice bisfenolu během prenatálních dnů 11-18 potlačovala amfetaminem indukovanou CPP u samic potomstva (Laviola a kol. 2005).
Nedávné studie z naší laboratoře naznačují, že puberta může představovat další okno, během kterého organizační účinek gonadálních steroidů ovlivňuje účinky návykových látek. V řadě studií jsme porovnávali účinky pre- a post-pubertální ovariektomie nebo kastrace. Ovariektomie v dospělosti nebo před pubertou potlačila lokomoce stimulovanou kokainem. Pre-, ale ne postpubertální kastrace však významně zvýšila lokomoce stimulovanou kokainem u mužů (Kuhn a kol. 2001; Walker a kol. 2001; Parylak a kol. 2008). Předpubertální chirurgie byla provedena na PN25, po dobře popsaném perinatálním období citlivosti steroidních hormonů na organizaci mozku. Tyto údaje podporovaly roli ovariálních hormonů u žen, ale také naznačovaly, že dříve nerozpoznaný organizační účinek androgenu přispěl k normálnímu vývojovému poklesu kokainem stimulovaného chování u mužů. Tato zjištění naznačují, že gonadální steroidy zvyšují chování související se závislostí u žen a potlačují je u mužů během dospívání.
Vznik sexuálních rozdílů v dopaminergních funkcích během dospívání
Výše uvedené behaviorální studie ukazují, že lokomotorická aktivace, zesílení související s léčivem a samostatné podávání léčiva se u hlodavců během dospívání stávají sexuálně dimorfními. Vzhledem k prokázané důležitosti aktivace dopaminergních neuronů vyvolané léky v těchto pohlavních rozdílech je logické navrhnout, aby sexuální diferenciace dopaminergních funkcí tyto účinky zprostředkovávala.
U hlodavců se prenatálně objevují sexuální rozdíly v anatomii dopaminergních projekcí do předního mozku. Ovtsharoff (Ovtscharoff a kol. 1992) ukázaly, že ženy mají prenatálně v kaudátu vyšší hustotu inervace dopaminergních vláken. Dále bylo naznačeno, že genetický sex spíše než cirkulující hladiny hormonů ovlivňuje dopaminergní neurony v mozku hlodavců (Beyer a kol. 1991; Kolbinger a kol. 1991). Ukázka, že gen varlata určující varlata je exprimována v dopaminergních neuronech, kde může regulovat expresi tyrosinhydroxylázy nezávislé na hladinách hormonů, dále podporuje pravděpodobnost, že existuje pohlavně specifická regulace dopaminergních neuronů (Dewing a kol. 2006), i když se jedná o nově vznikající oblast s malými daty.
Dosud je málo důkazů o účinku gonadálních steroidů na dopaminergní funkci během kritických období během časného postnatálního a pubertálního vývoje. Údaje o chování však naznačují, že expozice samců androgenům perinatálně nebo během puberty a expozice žen estrogenu během puberty poskytuje kritické hormonální narážky (viz nedávný přehled Becker (Becker 2009)). Jedinou existující studií je ukázka, že gonadální steroidy nepřispívají k dospívajícímu prořezávání receptorů D2 (Andersen a kol. 2002).
Gonadální příspěvek steroidů ke změnám dopaminergních funkcí během dospívání
Naše laboratoř začala charakterizovat vznik pohlavních rozdílů v dopaminergních buněčných tělech v oblasti substantia nigra a ventrální tegmentální oblasti a jejich terminálních projekcích, abychom pochopili potenciální přínos dopaminergních funkcí ke změně zranitelnosti závislostí během puberty. Naše předchozí zjištění ukázala, že kokain zvýšený přetečení dopaminu v dorzálním striatu je 3 krát vyšší u mladých dospívajících než dospělých samců potkanů. Tento vývojový rozdíl je regionálně selektivní, protože se nevyskytuje v jádru nucleus accumbens (Walker a Kuhn 2008). Naše behaviorální studie předpovídaly, že nástup estrální cyklicity u žen během dospívání by mohl zabránit podobnému vývojovému poklesu kokainem stimulovaného přetečení dopaminu u žen.
Abychom prozkoumali tuto možnost, měřili jsme stimulované přetečení dopaminu v různých časech po podání kokainu (10 mg / kg) u dospívajících (den 28) a dospělých (den 65) samců a samic potkanů pomocí rychlé skenovací cyklické voltametrie, jak bylo dříve popsáno u obou dospívajících a dospělí (Walker a kol. 2000; Walker a kol. 2006; Walker a Kuhn 2008). Obrázek 2 ukazuje procento zvýšení dopaminu vzhledem k základní stimulaci při 20 Hz. Přetečení dopaminu stimulovaného kokainem bylo vyšší u dospívajících potkanů obou pohlaví ve srovnání s dospělými a dospívající muži a ženy byli navzájem srovnatelní. Přestože byl přebytek dopaminu stimulovaný kokainem menší v dospělosti než v adolescentech obou pohlaví, pokles z dospívání do dospělosti u žen byl menší než pokles pozorovaný u mužů (Walker a kol. 2000; Walker a kol. 2006). Tato zjištění naznačují, že dopaminergní funkce klesá během dospívání sexuálně specifickým způsobem. Tato studie však nemohla stanovit příspěvek organizačních nebo aktivačních účinků gonadálních steroidů k těmto změnám v uvolňování dopaminu.
Literatura u dospělých naznačuje, že aktivační účinky estradiolu jsou primární vliv gonadálních steroidů na dopaminergní funkci u dospělých potkanů. Naše údaje o chování (Parylak a kol. 2008) uvedli, že důležité organizační účinky ovariálních nebo testikulárních steroidů mohou přispívat k adolescentním změnám endokrinní funkce. Pro zkoumání této možnosti jsme provedli prepubertální kastraci nebo ovariektomii na PN25 a vyhodnotili jsme kokainem stimulovaný přetečení dopaminu 30 o několik dní později, abychom odpovídali našim předchozím behaviorálním studiím. Výsledky těchto experimentů jsou uvedeny v Čísla 3 a a4.4. Jak se očekávalo, prepubertální ovariektomie snížila přetečení stimulované kokainem (Obrázek 3). Překvapivě, prepubertální kastrace způsobila významné zvýšení kokainem stimulovaného přetečení dopaminu (Obrázek 4). Vzhledem k dobře popsaným účinkům estradiolu na dopaminergní funkci je obtížné rozlišit relativní příspěvek aktivačních a organizačních účinků k výsledkům u žen. Závažnost literatury prokazující nedostatek androgenních účinků na dorzální striatální uvolňování dopaminu u dospělých zvířat však naznačuje, že androgen může mít dříve nepopsaný organizační účinek na dopaminergní funkce během puberty. Tento výsledek odpovídá zjištěním chování, které jsme popsali výše, což prokázalo významné zvýšení chování stimulovaného kokainem po prepubertální, ale nikoli dospělé kastraci.
Mechanismy, kterými ovariální i testikulární steroidy ovlivňují dopaminergní funkce v období adolescence, nejsou známy. Protože jsme nedávno ukázali, že estradiol zvyšuje dopaminergní reakce na psychostimulanty částečně udržováním počtu dopaminergních neuronů, provedli jsme pilotní studii, abychom určili, zda se v pubertě objevily rozdíly v počtu dopaminergních neuronů. Pro zkoumání této možnosti jsme zabili spárované kohorty samců a samic potkanů na PN21, 28, 42 a 65 a spočítali se počet dopaminergních neuronů v substantia nigra a ventrální tegmentální oblasti, jádra, ze kterých vycházejí dopaminové projekce do předního mozku, pomocí nezaujaté stereologie .
Zvířata byla hluboce anestetizována a transkardiálně perfundována 10% neutrálním pufrovaným formalinem. Po perfuzi byly mozky extrahovány a dodatečně fixovány přes noc v 10% formalinu, ekvilibrovány v kryoprotektantu 30% sacharózy a skladovány při 4 ° C. Sériové koronální řezy (30 um) byly nařezány na kryostatu, rozmrazeny na sklíčka a sušeny přes noc při 37 ° C. Řezy byly opláchnuty v PBS a inkubovány v 0.3% peroxidu vodíku v methanolu po dobu 30 minut, opláchnuty a blokovány v 0.5% BSA + 0.3% Triton X-100 po dobu 15 minut při pokojové teplotě. Po blokování byly řezy inkubovány v primární protilátce zředěné v blokovacím pufru (1: 10000, Immunostar, Inc., Hudson, WI) přes noc při 4 ° C. Následující den byly řezy opláchnuty a inkubovány v biotinylované koňské anti-myší sekundární protilátce (1: 1000, Vector Labs, Burlingame, CA) po dobu 1 hodinu při pokojové teplotě. Řezy byly poté opláchnuty a inkubovány v komplexu avidin-biotin po dobu 1 za laboratorní teploty, opláchnuty a obarveny DAB (Vector Labs). Řezy byly opláchnuty, dehydratovány přes odstupňované alkoholy, kontrastně barveny krezylovou fialkou, namontovány a zakryty. Neobjektivní stereologický odhad celkového počtu buněčných těl TH-IR a TH-IN v SNpc a VTA byl proveden pomocí metody optické frakcionace (West a kol. 1991). Pro odhad celkového počtu buněk byl použit počítačový počítací systém obsahující mikroskop Nikon Optiphot-2, fotoaparát (Dage) a motorizované jeviště (Ludl). Jednotlivá buněčná těla byla vizualizována pomocí 100 × olejové imerzní čočky (numerická apertura = 1.3). Bylo spočítáno dost buněk, aby bylo dosaženo koeficientu chyby, který byl <0.10. Tato studie byla prováděna bez tepelně zprostředkovaného získávání antigenu a počet buněk byl nižší, než je možné pomocí této techniky detekovat. Z tohoto experimentu však vyšel jasný a neočekávaný vzorec. Jak je uvedeno v Obrázek 5, došlo k dramatickému poklesu počtu buněk DA během dospívání. Zdálo se, že tento pokles náhorních plošin u žen ve dne 65, když se objevil charakteristický rozdíl v pohlaví.
Tato zjištění naznačují, že během dospívání krys, samců i samic, dochází k významné vlně dopaminergní buněčné smrti. Okamžitě po narození a kolem PN14 dochází ke dvěma dřívějším vlnám apoptotické buněčné smrti.Jackson-Lewis a kol. 2000; Burke 2003; Burke 2004). Relevance poklesu v období adolescence na dopaminergní funkci není jasná, protože k tomu dochází ve stejné době, kdy se zvyšuje hustota inervace v terminálních oblastech (viz výše). To bylo navrhl, že buňky, které podstoupí apoptózu byly ty, které nedosáhly jejich cíle přiměřeně a tak nepřijal trofický vstup od cílových neuronů (Oo et al. 2003; Burke 2004). Vznik rozdílu mezi pohlavími v počtu dopaminových neuronů až po pubertě podporuje naši počáteční hypotézu, že trofické účinky estradiolu mohou přispět k udržení dopaminergních neuronů v dospělosti. Je zajímavé, že změny v počtu dopaminergních neuronů jsou paralelní se změnami účinků kokainu na uvolňování dopaminu, které jsme viděli: dramatický pokles v dospívání, jen část byla sexuálně dimorfní. V současné době zkoumáme, zda anatomické změny v těle buňky a / nebo v koncových oblastech přispívají k regulaci závislosti na návykových látkách gonadálními steroidy.
Význam adolescentních změn v dopaminergní funkci předního mozku pro závislost
Výše uvedené studie ukazují, že dopaminergní funkce v dorzálním striatu prochází jeho konečným zráním, po kterém následuje „prořezávání zpět“ na funkci dospělého, jak se vyvíjí adolescent. Během tohoto časového období se objevují pohlavní rozdíly v dopaminergních funkcích a v chování regulovaném dopaminem. Zdá se, že tyto účinky odrážejí jak nástup aktivačních účinků estradiolu na zvýšení dopaminergní funkce u žen, tak i organizační účinek androgenu, který potlačuje dopaminergní funkci u mužů. Obrázek 6 shrnuje jeden potenciální systém, který by mohl vysvětlit současné poznatky. Zleva doprava ukazuje obrázek tři fáze vývoje dopaminergních neuronů. Panel zcela vlevo ukazuje dopaminovou neurogenezi. Střední panel zobrazuje období růstu axonu a inervaci cílů, k nimž dochází během postnatálního života a dospívání. Závěrečná fáze vývoje dopaminergních neuronů je znázorněna na pravém panelu, protože receptory „sklouzávají“ zpět. Dopaminergní neurony jsou ztraceny v každé fázi procesu na základě údajů v této studii a dříve publikovaných (Burke 2003; Burke 2004). Předpokládáme, že během adolescence je poslední fáze apoptotické buněčné smrti dopaminergních neuronů ve středním mozku zvýšena androgenem a kompenzována trofickými účinky estradiolu. To je indikováno menším počtem buněk ve středním a pravém panelu u mužů a šedým neuronem ve spodním panelu označujícím populaci neuronů udržovaných estradiolem u žen. Do panelu vlevo je také zahrnut šedý neuron, protože studie v kultuře naznačují, že ženy mohou mít více neuronů v raných fázích vývoje, ačkoli jsme tyto rozdíly nezjistili na začátku adolescence (Beyer a kol. 1991). Na konci adolescence / puberty mají ženy více dopaminergních neuronů, o nichž se domníváme, že přispívají k dopaminovým funkcím pozorovaným u žen. K vzniku pohlavních rozdílů v dopaminergních funkcích však pravděpodobně přispívají další účinky nad rámec těch na počet dopaminergních buněčných těl. Potenciální kandidáti zahrnují výskyt cyklických účinků estradiolu na DAT a receptory, jakož i aktivační účinky androgenu na kortikální nervové obvody zapojené do výkonné funkce. Kromě toho může aferentní vstup (snad GABAergická zpětná vazba na dopaminergní neurony, uvedený v pravém dolním panelu) také přispět k další regulaci dopaminergních funkcí u žen.
Existuje jedna námitka při interpretaci relevance těchto zjištění pro závislost. Hlavní změny adolescence v dopaminergních funkcích, které jsme pozorovali, se vyskytly v dorzálním striatu. Dopaminergní neurony, které vyčnívají z VTA do nucleus accumbens, mohou být důležitější pro počáteční fáze posílení léku (Koob 1996; McBride a kol. 1999; Di Chiara 2002). Avšak zvýšení dopaminu v dorzálním striatu je považováno za kritické pro přechod od dobrovolného užívání drog k učení návyků, což je klíčová fáze ve vývoji závislosti (Vanderschuren a Everitt 2004; Volkow a kol. 2006; Viz et al. 2007; Dalley a Everitt 2009). Jedním z důsledků těchto zjištění je, že ačkoli posilující účinky léků nemusí být během dospívání jednotně větší, přechod na návykové vzorce chování se může objevit rychleji u lidí, kteří užívají drogy v časném dospívání.
Výskyt pohlavních rozdílů v dopaminergních funkcích byl superponován na normální vývojové vlivy. Tato data jsou opět v souladu s epidemiologickou literaturou, která ukazuje, že adolescenti obou pohlaví jsou ve větším riziku experimentovat s návykovými drogami a stát se závislými na návykových látkách, ale že genderové specifické problémy se objevují také s dospíváním dospívajících. Důležitou otázkou zůstává behaviorální význam oslabené dopaminergní funkce, která se u mužů vyvíjí v období dospívání. Je to spojeno se zvýšenou nebo sníženou zranitelností vůči závislosti? Epidemiologické studie naznačují, že dřívější užívání drog začíná (v časné adolescenci, na začátku pubertálního vývoje u mužů), čím větší je riziko budoucí drogové závislosti. Jak rostoucí testosteron ovlivňuje chování při užívání drog? Zajímavé studie, že testosteron samotný je podáván samostatně prostřednictvím akcí, které zahrnují jak androgeny, tak estrogeny, naznačují důležitou roli androgenu, který dosud nebyl charakterizován (Dřevo 2004; Sato a kol. 2008; Dřevo 2008). Studie na zvířatech, které zkoumají samopodávání léků u mužů, kteří dostali prepubertální kastraci, mohou pomoci odpovědět na tyto otázky.
Endokrinní vlivy na nedopaminergní systémy
Tento přehled se zaměřil na jeden aspekt závislosti, který se pro závislost osvědčil: maturaci dopaminergních neuronů zapojených do regulace zesílení. Během adolescence se však také mění další prvky nervové funkce kritické pro dospívání. Zrání výkonné funkce ve frontální kůře včetně noradrenergních a serotonergních vlivů, které jsou kriticky zapojeny do pozornosti a inhibice chování, jsou klíčovými událostmi vývoje mozku u dospívajících (Chambers a kol. 2003). Prověřili jsme výše uvedené důkazy, že androgen reguluje dopaminergní obvody frontální kůry. Rostoucí hladiny testosteronu během puberty by mohly ovlivnit funkce frontální kůry, jako je inhibice odezvy, ale příspěvek pubertálních hormonálních změn k těmto kritickým mozkovým funkcím nebyl studován ani u lidí ani u zvířecích modelů.
Shrnutí
Zranitelnost závislosti je vysoká v adolescenci. Významná složka této zranitelnosti odráží vývojovou fázi, nikoli sex. Studie na lidech ukazují, že jak muži, tak ženy, kteří užívají návykové drogy na začátku adolescence, mají vyšší riziko závislosti než ti, kteří začínají jako dospělí. Dramatický pokles uvolňování dopaminu vyvolaného kokainem, který jsme pozorovali u dospívajících mužů a žen zrajících v dospělosti, naznačuje, že během dospívání dochází k významným vývojovým změnám v dopaminergních systémech předního mozku nezávisle na pohlaví. Ukázali jsme však také, že dobře popsané sexuální rozdíly v dopaminergních funkcích se objevují během dospívání a pravděpodobně by mohly přispět k rozdílům v sexu ve vzorcích užívání drog, které se objevují během pozdní adolescence u lidí.
Poděkování
Podpora NIDA grantu DA019114 a 009079 je vděčně potvrzena. Všechny pokusy na zvířatech byly prováděny v souladu se zvířecími protokoly schválenými Duke University IACUC.
Poznámky pod čarou
Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.
Reference
- Adler A, Vescovo P, Robinson JK, Kritzer MF. Gonadektomie v dospělosti zvyšuje imunoreaktivitu tyrosinhydroxylázy v prefrontální kůře a snižuje aktivitu otevřeného pole u samců potkanů. Neurovědy. 1999;89(3): 939-54. [PubMed]
- Adriani W, Laviola G. Zvýšená úroveň impulzivity a snížená kondice místa d-amfetaminem: dva behaviorální rysy dospívání u myší. Behav Neurosci. 2003;117(4): 695-703. [PubMed]
- Adriani W, Macri S, Pacifici R, Laviola G. Zvláštní nebezpečí zranitelnosti nikotinovým perorálním podáním u myší během časné adolescence. Neuropsychopharmacology. 2002;27(2): 212-24. [PubMed]
- Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. Pubertální hormony modulují přidávání nových buněk do sexuálně dimorfních mozkových oblastí. Nat Neurosci. 2008;11(9): 995-7. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Andersen SL, Gazzara RA. Ongeny apomorfinem vyvolaných změn neostriatálního uvolňování dopaminu: účinky na spontánní uvolňování. J Neurochem. 1993;61(6): 2247-55. [PubMed]
- Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertální změny v gonadálních hormonech nepodporují nadprodukci dospívajících dopaminových receptorů. Psychoneuroendokrinologie. 2002;27(6): 683-91. [PubMed]
- Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Prořezávání dopaminového receptoru v prefrontální kůře během periadolescentního období u potkanů. Synapse. 2000;37(2): 167-9. [PubMed]
- Astle DE, Scerif G. Využití vývojové kognitivní neurovědy ke studiu behaviorální a pozorné kontroly. Dev Psychobiol. 2009;51(2): 107-18. [PubMed]
- Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Dospívající se liší od dospělých v kokainovém kondicionovaném preferenčním místě a kokainem indukovaném dopaminu v nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550(1-3): 95 – 106. [PubMed]
- Balada F, Torrubia R, Arque JM. Gonadální hormon koreluje hledání citů a úzkosti u zdravých lidských žen. Neuropsychobiologie. 1993;27(2): 91-6. [PubMed]
- Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Vývoj a přetrvávání dlouhodobé behaviorální senzibilizace na kokain u samic myší: role genu nNOS. Neurofarmakologie. 2009;56(3): 709-15. [PubMed]
- Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D. Parkinsonova choroba a parkinsonismus v longitudinální studii: dvojnásobně vyšší výskyt u mužů. Pracovní skupina ILSA. Italská longitudinální studie o stárnutí. Neurologie. 2000;55(9): 1358-63. [PubMed]
- Becker JB. Genderové rozdíly v dopaminergních funkcích ve striatu a nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64(4): 803-12. [PubMed]
- Becker JB. Sexuální diferenciace motivace: nový mechanismus? Horm Behav. 2009;55(5): 646-54. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, Herman JP, Marts S, Sadee W, Steiner M, Taylor J, Young E. Strategie a metody výzkumu pohlavních rozdílů v mozku a chování. Endokrinologie. 2005;146(4): 1650-73. [PubMed]
- Becker JB, Hu M. Sexuální rozdíly ve zneužívání drog. Přední neuroendokrinol. 2008;29(1): 36-47. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Becker JB, Ramirez VD. Rozdíly v pohlaví v amfetaminu stimulovaly uvolňování katecholaminů ze striatální tkáně potkanů in vitro. Brain Res. 1981b;204(2): 361-72. [PubMed]
- Becker JB, Robinson TE, Lorenz KA. Rozdíly v pohlaví a variace estrálních cyklů v rotačním chování vyvolaném amfetaminem. Eur J Pharmacol. 1982;80(1): 65-72. [PubMed]
- Becker JB, Taylor J. Sex Rozdíly v motivaci. Oxford, UK: Oxford University Press; 2008.
- Bell RL, Rodd-Henricks ZA, Kuc KA, Lumeng L, Li TK, Murphy JM, McBride WJ. Účinky současného přístupu k jedné nebo více koncentracím ethanolu na příjem ethanolu u samců a samic periadolescentních potkanů preferujících alkohol (P). Alkohol. 2003;29(3): 137-48. [PubMed]
- Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Denní vzorce konzumace ethanolu u peri adolescentních a dospělých potkanů preferujících alkohol (P). Pharmacol Biochem Behav. 2006;83(1): 35-46. [PubMed]
- Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Účinky nikotinu závislé na věku na pohybovou aktivitu a podmíněné místo u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2004;174(3): 389-95. [PubMed]
- Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamin jako inhibitor prolaktinu (PRL). Endocr Rev. 2001;22(6): 724-63. [PubMed]
- Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Obsah a metabolismus dopaminu v mezencefálních a diencefalických buněčných kulturách: rozdíly v pohlaví a účinky pohlavních steroidů. J Neurosci. 1991;11(5): 1325-33. [PubMed]
- Bonsall RW, Zumpe D, Michael RP. Vliv menstruačního cyklu na operativní chování samic opic rhesus. J Comp Physiol Psychol. 1978;92(5): 846-55. [PubMed]
- Bourgeois JP, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synaptogenesis v prefrontální kůře opic rhesus. Cereb Cortex. 1994;4(1): 78-96. [PubMed]
- Bowman BP, Blatt B, Kuhn CM. Ontogeneze behaviorální odpovědi na agonisty dopaminu po chronickém kokainu. Psychofarmakologie (Berl) 1997;129(2): 121-7. [PubMed]
- Brady KT, Grice DE, Dustan L, Randall C. Pohlavní rozdíly v poruchách užívání návykových látek. Am J Psychiatrie. 1993;150(11): 1707-11. [PubMed]
- Brady KT, Randall CL. Genderové rozdíly v poruchách užívání návykových látek. Psychiatr Clin North Am. 1999;22(2): 241-52. [PubMed]
- Brecht ML, O'Brien A, von Mayrhauser C, MD Anglin. Metamfetamin užívá chování a rozdíly mezi pohlavími. Addict Behav. 2004;29(1): 89-106. [PubMed]
- Brenhouse HC, Andersen SL. Opožděné vymírání a silnější znovunastolení kokainu podmíněné místo u dospívajících potkanů ve srovnání s dospělými. Behav Neurosci. 2008a;122(2): 460-5. [PubMed]
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr Postnatální vývoj striatální dopaminové funkce. I. Vyšetření receptorů D1 a D2, regulace adenylát cyklázy a presynaptických dopaminových markerů. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 265 – 71.
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr Postnatální vývoj striatální dopaminové funkce. II. Účinky neonatální léčby 6-hydroxydopaminem na receptory D1 a D2, aktivitu adenylátcyklázy a presynaptickou funkci dopaminu. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 273 – 7.
- Brown SA, McGue M, Maggs J, Schulenberg J, Hingson R, Swartzwelder S, Martin C, Chung T, Tapert SF, Sher K, Winter KC, Lowman C, Murphy S. Vývojová perspektiva na alkohol a mládež 16 až 20 let věku. Pediatrie. 2008;121 4: S290 – 310. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Brunell SC, Spear LP. Účinek stresu na dobrovolný příjem slazeného ethanolového roztoku u párově chovaných dospívajících a dospělých krys. Alcohol Clin Exp. Res. 2005;29(9): 1641-53. [PubMed]
- Burke RE. Postnatální vývojově programovaná buněčná smrt v dopaminových neuronech. Ann. NY Acad Sci. 2003;991: 69-79. [PubMed]
- Burke RE. Ontogenická buněčná smrt v nigrostriatálním systému. Cell Tissue Res. 2004;318(1): 63-72. [PubMed]
- Butkovic A, Bratko D. Generační a sexuální rozdíly v hledání citů: výsledky rodinné studie. Percept mot dovednosti. 2003;97(3 Pt 1): 965-70. [PubMed]
- Caine SB, Bowen CA, Yu G, Zuzga D, Negus SS, Mello NK. Vliv gonadektomie a náhrady gonadálního hormonu na samopodávání kokainu samicím a samcům potkanů. Neuropsychopharmacology. 2004;29(5): 929-42. [PubMed]
- Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Kondicionování kokainem a morfinem u dospívajících a dospělých potkanů. Physiol Behav. 2000;68(4): 487-93. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologické substráty odměny a averze: hypotéza aktivity jádra accumbens. Neurofarmakologie. 2009;56 1: 122-32. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Carroll ME, Batulis DK, Landry KL, Morgan AD. Rozdíly v pohlaví při eskalaci perorálního podání fencyklidinu (PCP) v rámci FR a PR plánů u opic rhesus. Psychofarmakologie (Berl) 2005;180(3): 414-26. [PubMed]
- Carroll ME, Lynch WJ, Roth ME, Morgan AD, Cosgrove KP. Sex a estrogen ovlivňují zneužívání drog. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(5): 273-9. [PubMed]
- Carroll ME, Morgan AD, Anker JJ, Perry JL, Dess NK. Selektivní šlechtění pro diferenciální příjem sacharidů jako zvířecího modelu zneužívání drog. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6): 435 – 60. [PubMed]
- Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Strukturální a funkční vývoj mozku a jeho vztah k poznávacímu vývoji. Biol Psychol. 2000;54(1-3): 241 – 57. [PubMed]
- Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Zvýšená behaviorální reakce na kokain s opakovanými dávkami u dospívajících krys. Psychofarmakologie (Berl) 2005;183(2): 218-25. [PubMed]
- Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Jedna vysoká dávka kokainu indukuje diferenciální senzibilizaci na specifické chování v období adolescence. Psychofarmakologie (Berl) 2007;193(2): 247-60. [PubMed]
- Castner SA, Becker JB. Rozdíly v účinku amfetaminu na okamžitou časnou expresi genu v dorzálním striatu potkana. Brain Res. 1996;712(2): 245-57. [PubMed]
- Castner SA, Xiao L, Becker JB. Rozdíly pohlaví ve striatálním dopaminu: in vivo mikrodialýza a behaviorální studie. Brain Res. 1993;610(1): 127-34. [PubMed]
- Komory RA, Taylor JR, Potenza MN. Vývojová neurocirkulace motivace v dospívání: kritická doba zranitelnosti závislosti. Am J Psychiatrie. 2003;160(6): 1041-52. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Chaudhri N, Caggiula AR, Donny EC, stánek S, Gharib MA, Craven LA, Allen SS, Sved AF, Perkins KA. Rozdíly v pohlaví v příspěvku nikotinu a nefarmakologických podnětů k samovolnému podávání nikotinu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2005;180(2): 258-66. [PubMed]
- Chen H, Matta SG, Sharp BM. Akvizice nikotinového podání u dospívajících potkanů s prodlouženým přístupem k léku. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 700-9. [PubMed]
- Cheronis JC, Erinoff L, Heller A, Hoffmann PC. Farmakologická analýza funkčního ontogeneze nigrostriatálních dopaminergních neuronů. Brain Res. 1979;169(3): 545-60. [PubMed]
- Clark DB, Kirisci L, Tarter RE. Dospívající versus nástup a vývoj poruch užívání návykových látek u mužů. Alkohol drog závisí. 1998;49(2): 115-21. [PubMed]
- Coccaro EF, Beresford B, Minar P, Kaskow J, Geracioti T. CSF testosteron: vztah k agresi, impulsivitě a venturesomeness u dospělých mužů s poruchou osobnosti. J Psychiatr Res. 2007;41(6): 488-92. [PubMed]
- Collins SL, Izenwasser S. Chronický nikotin odlišně mění lokomotorickou aktivitu vyvolanou kokainem u dospívajících samic a samic potkanů. Neurofarmakologie. 2004;46(3): 349-62. [PubMed]
- Léčba přípravkem Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Nikotin vede u periadolescentních samců, ale ne samic nebo dospělých samců potkanů, k trvalému zvýšení lokomoční aktivity stimulované amfetaminem. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(2): 175-87.
- Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Sexuální diferenciace mozku obratlovců: principy a mechanismy. Přední neuroendokrinol. 1998;19(4): 323-62. [PubMed]
- Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Vývoj dopaminového transportéru u postnatálního potkana striatum: autoradiografická studie s [3H] WIN 35,428. Brain Res Dev Brain Res. 1997;104(1-2): 55 – 62.
- Coyle JT, Axelrod J. Tyrosinhydroxyláza v mozku potkana: vývojové charakteristiky. J Neurochem. 1972;19(4): 1117-23. [PubMed]
- Řemeslo RM. Sexuální rozdíly v analgetických, posilujících, diskriminačních a motorických účincích opioidů. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16(5): 376-85. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Imunoreaktivita estrogenového receptoru-beta v midbrainu dospělých potkanů: regionální, subregionální a buněčná lokalizace ve skupinách dopaminových buněk A10, A9 a A8. J Comp Neurol. 2002;446(3): 288-300. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Mesostriatální a mesolimbické projekce neuronů midbrainu imunoreaktivních pro estrogenové receptory beta nebo androgenní receptory u potkanů. J Comp Neurol. 2004;476(4): 348-62. [PubMed]
- Crews F, He J, Hodge C. Vývoj kortikálního vývoje u dospívajících: kritické období zranitelnosti pro závislost. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86(2): 189-99. [PubMed]
- Crews FT, Boettiger CA. Impulzivita, čelní laloky a riziko závislosti. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 237-47. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Cropsey KL, Linker JA, Waite DE. Analýza rasových a pohlavních rozdílů v kouření mezi adolescenty v nápravném centru pro mladistvé. Alkohol drog závisí. 2008;92(1-3): 156 – 63. [PubMed]
- Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Diferenciální behaviorální a neuroendokrinní účinky opakovaného nikotinu u dospívajících a dospělých potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80(3): 411-7. [PubMed]
- Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Vliv fáze menstruačního cyklu na dostupnost dopaminového receptoru D2 u samic opice cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 548-54. [PubMed]
- Dakof GA. Porozumění genderovým rozdílům v zneužívání drog u dospívajících: otázky komorbidity a fungování rodiny. J Psychoaktivní drogy. 2000;32(1): 25-32. [PubMed]
- Dalley JW, Everitt BJ. Dopaminové receptory v obvodech učení, paměti a léků. Semin Cell Dev Biol. 2009;20(4): 403-10. [PubMed]
- Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Vývojové zdroje variace v odpovědnosti za poruchy užívání návykových látek. Alkohol drog závisí. 2000;61(1): 3-14. [PubMed]
- De Bellis MD, Keshavan MS, Beers SR, hala J, Frustaci K, Masalehdan A, Noll J, Boring AM. Sexuální rozdíly v maturaci mozku během dětství a dospívání. Cereb Cortex. 2001;11(6): 552-7. [PubMed]
- Dewing P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E. Přímá regulace funkce mozku dospělých faktorem SRY specifickým pro muže. Curr Biol. 2006;16(4): 415-20. [PubMed]
- Di Chiara G. Nucleus accumbens shell and core dopamine: diferenciální role v chování a závislosti. Behav Brain Res. 2002;137(1-2): 75 – 114. [PubMed]
- Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamin a drogová závislost: jádro accumbens shell spojení. Neurofarmakologie. 2004;47 1: 227-41. [PubMed]
- Diala CC, Muntaner C, Walrath C. Genderové, profesní a socioekonomické koreláty závislosti na alkoholu a drogách mezi obyvateli venkova, metropolity a měst v USA. Am J zneužívání alkoholu drogami. 2004;30(2): 409-28. [PubMed]
- Dickinson SD, Kashawny SK, Thiebes KP, Charles DY. Snížená citlivost na ethanolovou odměnu u dospívajících myší, měřeno kondicionovanou preferencí místa. Alcohol Clin Exp. Res. 2009;33(7): 1246-51. [PubMed]
- Dominguez JM, Hull EM. Dopamin, mediální preoptická oblast a mužské sexuální chování. Physiol Behav. 2005;86(3): 356-68. [PubMed]
- Donny EC, Caggiula AR, Rowell PP, Gharib MA, Maldovan V, Booth S, Mielke MM, Hoffman A, McCallum S. Nikotinová samodávka u potkanů: účinky estrálního cyklu, rozdíly v pohlaví a vazba na nikotinový receptor. Psychofarmakologie (Berl) 2000;151(4): 392-405. [PubMed]
- Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Faktory ovlivňující zvýšenou spotřebu ethanolu u dospívajících ve srovnání s dospělými krysy. Alcohol Clin Exp. Res. 2005;29(10): 1796-808. [PubMed]
- Erickson SL, Akil M, Levey AI, Lewis DA. Postnatální vývoj imunoreaktivních axonů tyrosinhydroxylázy a dopaminového transportéru v opičím rostrálním entorhinálním kortexu. Cereb Cortex. 1998;8(5): 415-27. [PubMed]
- Erinoff L, Heller A. Funkční ontogeneze nigrostriatálních neuronů. Brain Res. 1978;142(3): 566-9. [PubMed]
- Ernst M, Fudge JL. Vývojový neurobiologický model motivovaného chování: anatomie, konektivita a ontogeneze triadických uzlů. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3): 367-82. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Ernst M, Mueller SC. Dospívající mozek: poznatky z výzkumu funkčního neuroimagingu. Dev Neurobiol. 2008;68(6): 729-43. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadický model neurobiologie motivovaného chování v dospívání. Psychol Med. 2006;36(3): 299-312. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Estroff TW, Schwartz RH, Hoffmann NG. Zneužívání kokainu u dospívajících. Návykový potenciál, behaviorální a psychiatrické účinky. Clin pediatr (Phila) 1989;28(12): 550-5. [PubMed]
- Evans SM. Role estradiolu a progesteronu v modulaci subjektivních účinků stimulancií u lidí. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5): 418-26. [PubMed]
- Evans SM, Haney M, Foltin RW. Účinky uzeného kokainu během folikulární a luteální fáze menstruačního cyklu u žen. Psychofarmakologie (Berl) 2002;159(4): 397-406. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Posouzení. Neuronové mechanismy, které jsou základem zranitelnosti při vývoji návykových návyků a závislostí. Philos Trans R. Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-35. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Faraday MM, Elliott BM, Grunberg NE. Dospělé vs. dospívající potkany se liší v biobehaviorálních reakcích na chronické podávání nikotinu. Pharmacol Biochem Behav. 2001;70(4): 475-89. [PubMed]
- Feltenstein MW, Byrd EA, Henderson AR, viz RE. Zmírnění hledání kokainu progesteronovou léčbou u samic potkanů. Psychoneuroendokrinologie. 2009;34(3): 343-52. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Feltenstein MW, viz RE. Hladiny progesteronu v plazmě a hledání kokainu u volně se pohybujících samic potkanů po estrálním cyklu. Alkohol drog závisí. 2007;89(2-3): 183 – 9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Festa ED, Jenab S, Weiner J, nacistický A, Niyomchai T, Russo SJ, Kemen LM, Akhavan A, Wu HB, sexuální rozdíly indukované kokainem v aktivaci receptoru D1 a vazebné hladiny po akutním podání kokainu. Brain Res Bull. 2006;68(4): 277-84. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Sexuální rozdíly v lokomotorické aktivitě vyvolané amfetaminem u dospělých potkanů: role expozice testosteronu v novorozeneckém období. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3): 637-45. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Vliv prepubertální ovariektomie na amfetaminem indukovanou lokomotorickou aktivitu u dospělých samic potkanů. Horm Behav. 1994;28(3): 241-60. [PubMed]
- Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Behaviorální a neurochemické reakce na kokain u periadolescentních a dospělých potkanů. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 625-37. [PubMed]
- Fuchs RA, Evans KA, Mehta RH, věc JM, viz RE. Vliv sexuální a estetické cyklicity na podmíněné narůstající chování při hledání kokainu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2005;179(3): 662-72. [PubMed]
- Gazzara RA, Fisher RS, Howard SG. Ontogeneze amfetaminem indukovaného uvolňování dopaminu v kaudátovém putamenu krysy. Brain Res. 1986;393(2): 213-20. [PubMed]
- Geier C, Luna B. Zrání motivačního zpracování a kognitivní kontroly. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 212-21. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Postnatální vývoj dopaminových D1 a D2 receptorových míst ve striatu potkana. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49(1): 123-30.
- Gerra G, Angioni L, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bertacca S, Santoro G, Gardini S, Caccavari R, Nicoli MA. Užívání návykových látek mezi studenty středních škol: vztahy s temperamentem, rysy osobnosti a vnímání rodičovské péče. Nesprávné použití pro druhé použití. 2004;39(2): 345-67. [PubMed]
- Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R, Greenstein D, Wallace GL, Ordaz S, Molloy EA, Blumenthal JD, Tossell JW, Stayer C, Samango-Sprouse CA, Shen D, Davatzikos C, Merke D, Chrousos GP. Vlivy na vývoj mozku související s pubertou. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 154-62. [PubMed]
- Giedd JN, Lalonde FM, Celano MJ, White SL, Wallace GL, Lee NR, Lenroot RK. Anatomické zobrazování magnetické rezonance mozku typicky vyvíjejících se dětí a dospívajících. J Am Acad dítě Adolesc psychiatrie. 2009;48(5): 465-70. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Gilmore JH, Lin W, Prastawa MW, Looney CB, Vetsa YS, Knickmeyer RC, Evans DD, Smith JK, Hamer RM, Lieberman JA, Gerig G. Regionální růst šedé hmoty, sexuální dimorfismus a cerebrální asymetrie v mozku novorozence. J Neurosci. 2007;27(6): 1255-60. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Giorgi O, De Montis G, Porceddu ML, Mele S, Calderini G, Toffano G, Biggio G. Vývojové a věkem související změny v receptorech D1-dopamin a obsahu dopaminu ve striatu potkanů. Brain Res. 1987;432(2): 283-90. [PubMed]
- Goldman-Rakic PS, Brown RM. Postnatální vývoj obsahu a syntézy monoaminu v mozkové kůře opic rhesus. Brain Res. 1982;256(3): 339-49. [PubMed]
- Grant KA, Johanson CE. Perorální podání ethanolu u volně žijících opic rhesus. Alcohol Clin Exp. Res. 1988;12(6): 780-4. [PubMed]
- Grimm JW, viz RE. Sebepodávání kokainu u ovariektomizovaných krys je předpovídáno reakcí na novost, oslabenou 17-beta estradiolem a spojeno s abnormální vaginální cytologií. Physiol Behav. 1997;61(5): 755-61. [PubMed]
- Haycock JW, Becker L, Ang L, Furukawa Y, Hornykiewicz O, Kish SJ. Výrazný rozdíl mezi změnami dopaminu a jinými presynaptickými dopaminergními markery v lidském striatu souvisejícím s věkem. J Neurochem. 2003;87(3): 574-85. [PubMed]
- Higuera-Matas A, Botreau F, Miguens M, Del Olmo N, Borcel E, Perez-Alvarez L, Garcia-Lecumberri C, Ambrosio E. Léčba chronickým periadolescentním cannabinoidem zvyšuje dospělou hippocampální expresi PSA-NCAM u samců potkanů Wistar, ale má pouze marginální účinky na úzkost, učení a paměť. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(4): 482-90. [PubMed]
- Higuera-Matas A, Soto-Černá Hora ML, del Olmo N, Miguens M, Torres I, Vaquero JJ, Sanchez J, Garcia-Lecumberri C, Desco M, Ambrosio E. Zvýšená akvizice kokainu a metabolismus glukózy v mozku u dospělé samice, ale nikoli samci potkanů, kteří byli během dospívání vystaveni kanabinoidnímu agonistovi. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 806-13. [PubMed]
- Holdstock L, de Wit H. Účinky ethanolu ve čtyřech fázích menstruačního cyklu. Psychofarmakologie (Berl) 2000;150(4): 374-82. [PubMed]
- Hu M, Becker JB. Účinky sexu a estrogenu na senzibilizaci chování vůči kokainu u potkanů. J Neurosci. 2003;23(2): 693-9. [PubMed]
- Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Biologický základ pohlavních rozdílů v náchylnosti k samopodávání kokainu. Neuropsychopharmacology. 2004;29(1): 81-5. [PubMed]
- Hu M, Watson CJ, Kennedy RT, Becker JB. Estradiol zmírňuje zvýšení K + vyvolané zvýšením extracelulární GABA ve striatu potkana. Synapse. 2006;59(2): 122-4. [PubMed]
- Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-neurotransmiterové interakce při kontrole sexuálního chování. Behav Brain Res. 1999;105(1): 105-16. [PubMed]
- Huttenlocher PR. Synaptická hustota v lidské frontální kůře - vývojové změny a účinky stárnutí. Brain Res. 1979;163(2): 195-205. [PubMed]
- Isralowitz R, Rawson R. Genderové rozdíly v prevalenci užívání drog u vysoce rizikových dospívajících v Izraeli. Addict Behav. 2006;31(2): 355-8. [PubMed]
- Itzhak Y, Anderson KL. Etanolem indukovaná behaviorální senzibilizace u dospívajících a dospělých myší: role genu nNOS. Alcohol Clin Exp. Res. 2008;32(10): 1839-48. [PubMed]
- Jackson-Lewis V, Vila M, Djaldetti R, Guegan C, Liberatore G, Liu J, O'Malley KL, Burke RE, Przedborski S. Vývojová buněčná smrt v dopaminergních neuronech substantia nigra myší. J Comp Neurol. 2000;424(3): 476-88. [PubMed]
- Johnson M, den A, Ho C, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Androgen snižuje přežívání dopaminových neuronů u potkana midbrain. J Endokrinologie. 2009b předloženo.
- Johnson M, Ho C, den A, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Estrogenové receptory zvyšují přežívání dopaminových neuronů u potkana midbrain. J Endokrinologie. 2009a předloženo.
- Johnston LD, Bachman JG, O'Malley PM. Monitorování budoucnosti: pokračující studie o životním stylu a hodnotách mládeže 2007
- Juarez J, Barrios de Tomasi E. Sexuální rozdíly v návycích pití alkoholu během nucené a dobrovolné konzumace u potkanů. Alkohol. 1999;19(1): 15-22. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Závislost na drogách jako patologická stadia neuroplasticita. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1): 166-80. [PubMed]
- Kalsbeek A, Voorn P, Buijs RM, Pool CW, Uylings HB. Vývoj dopaminergní inervace v prefrontální kůře krysy. J Comp Neurol. 1988;269(1): 58-72. [PubMed]
- Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Vliv pohlaví, estrálního cyklu a věku nástupu léku na samopodávání kokainu potkanům (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(1): 37-47. [PubMed]
- Kerstetter KA, Kantak KM. Diferenciální účinky samostatně podávaného kokainu u dospívajících a dospělých potkanů na učení stimulu a odměny. Psychofarmakologie (Berl) 2007;194(3): 403-11. [PubMed]
- Kirksey DF, Slotkin TA. Současný vývoj systémů absorpce [3H] -dopaminu a [3H] -5-hydroxytryptaminu v mozkových oblastech potkanů. Br J Pharmacol. 1979;67(3): 387-91. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Kolbinger W, Trepel M, Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Vliv genetického sexu na sexuální diferenciaci diencefálních dopaminergních neuronů in vitro a in vivo. Brain Res. 1991;544(2): 349-52. [PubMed]
- Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogeneze zesílené behaviorální odpovědi na amfetamin u krys ošetřených amfetaminem. Psychofarmakologie (Berl) 1990;100(3): 377-82. [PubMed]
- Koob GF. Hedonická valence, dopamin a motivace. Mol psychiatrie. 1996;1(3): 186-9. [PubMed]
- Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI. Předkožková separace jako vnější známka vývoje puberty u samců potkanů. Biol Reprod. 1977;17(2): 298-303. [PubMed]
- Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Závislost na nikotinu a odměna se liší u dospívajících a dospělých samců myší. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(1): 399-407. [PubMed]
- Kritzer MF. Selektivní kolokalizace imunoreaktivity pro intracelulární receptory gonadálních hormonů a tyrosinhydroxylázy ve ventrální tegmentální oblasti, substantia nigra a retrorubrální pole u potkanů. J Comp Neurol. 1997;379(2): 247-60. [PubMed]
- Kritzer MF. Účinky akutní a chronické gonadektomie na katecholaminovou inervaci mozkové kůry u dospělých samců potkanů: necitlivost axonů imunoreaktivních pro dopamin-beta-hydroxylázu na gonadální steroidy a diferenciální citlivost axonů imunoreaktivních pro tyrosinhydroxylázu na ovariální a testikulární hormony. J Comp Neurol. 2000;427(4): 617-33. [PubMed]
- Kritzer MF. Dlouhodobá gonadektomie ovlivňuje hustotu tyrosinhydroxylázových, ale nikoliv dopamin-beta-hydroxylázových, cholin acetyltransferázových nebo serotoninových imunoreaktivních axonů v mediálních prefrontálních kortexích dospělých samců potkanů. Cereb Cortex. 2003;13(3): 282-96. [PubMed]
- Kritzer MF, Adler A, Bethea CL. Ovariální hormon ovlivňuje hustotu imunoreaktivity tyrosinhydroxylázy a serotoninu v primátu corpus striatum. Neurovědy. 2003;122(3): 757-72. [PubMed]
- Kritzer MF, Brewer A, Montalmant F, Davenport M, Robinson JK. Účinky gonadektomie na výkon v operativních úlohách měření prefrontální kortikální funkce u dospělých samců potkanů. Horm Behav. 2007;51(2): 183-94. [PubMed]
- Kritzer MF, Creutz LM. Rozdíly v regionech a pohlavích ve složkách dopaminových neuronů a imunoreaktivita pro intracelulární estrogenové a androgenní receptory v mezokortikálních projekcích u krys. J Neurosci. 2008;28(38): 9525-35. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Kritzer MF, Kohama SG. Ovariální hormony ovlivňují morfologii, distribuci a hustotu imunoreaktivních axonů tyrosinhydroxylázy v dorsolaterálním prefrontálním kortexu dospělých opic rhesus. J Comp Neurol. 1998;395(1): 1-17. [PubMed]
- Kritzer MF, McLaughlin PJ, Smirlis T, Robinson JK. Gonadektomie zhoršuje získávání T-bludiště u dospělých samců potkanů. Horm Behav. 2001;39(2): 167-74. [PubMed]
- Kuhn CM, Walker QD, Kaplan KA, Li ST. Citlivost na sex, steroidy a stimulanty. Ann. NY Acad Sci. 2001;937: 188-201. [PubMed]
- Lancaster FE, Brown TD, Coker KL, Elliott JA, Wren SB. V časném postpubertálním období se objevují sexuální rozdíly v preferenci alkoholu a způsobech pití. Alcohol Clin Exp. Res. 1996;20(6): 1043-9. [PubMed]
- Lancaster FE, Spiegel KS. Sexuální rozdíly ve struktuře pití. Alkohol. 1992;9(5): 415-20. [PubMed]
- Lauder JM, Bloom FE. Ontogeneze monoaminových neuronů v locus coeruleus, jádra Raphe a substantia nigra krysy. I. Diferenciace buněk. J Comp Neurol. 1974;155(4): 469-81. [PubMed]
- Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psychobiologické rizikové faktory zranitelnosti vůči psychostimulancím u dospívajících a zvířecích modelů. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23(7): 993-1010. [PubMed]
- Posilující účinky související s Laviola G, Gioiosa L, Adriani W, Palanza P. D-amfetaminem jsou sníženy u myší vystavených prenatálně estrogenním endokrinním disruptorům. Brain Res Bull. 2005;65(3): 235-40. [PubMed]
- Laviola G, Macri S, Morley-Fletcher S, Adriani W. Rizikové chování u dospívajících myší: psychobiologické determinanty a časný epigenetický vliv. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 19 – 31. [PubMed]
- Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatální senzibilizace dopaminu na D-amfetamin u periadolescentů, ale nikoli u dospělých potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(1): 115-24. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mesokorticolimbická dopaminergní síť: funkční a regulační role. Physiol Rev. 1991;71(1): 155-234. [PubMed]
- Lee VW, de Kretser DM, Hudson B, Wang C. Změny v hladinách FSH, LH a testosteronu v séru u samců potkanů od narození po pohlavní dospělost. J Reprod Fertil. 1975;42(1): 121-6. [PubMed]
- Lenroot RK, Giedd JN. Vývoj mozku u dětí a dospívajících: pohledy z anatomické magnetické rezonance. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6): 718-29. [PubMed]
- Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE., Jr Estrogen je nezbytný pro udržení nigrostriatálních dopaminových neuronů u primátů: důsledky pro Parkinsonovu chorobu a paměť. J Neurosci. 2000;20(23): 8604-9. [PubMed]
- Levesque D, Di Paolo T. Znovuobjevení dopaminového receptoru po ireverzibilní blokádě receptoru: účinek chronické estradiolové léčby ovariektomizovaných krys. Mol Pharmacol. 1991;39(5): 659-65. [PubMed]
- Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Podávání nikotinu adolescentem proti dospělému u samců potkanů: trvání účinku a korelace rozdílu nikotinových receptorů. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(4): 458-65. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Samostatné podávání nikotinu u dospívajících bylo modelováno u samic potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2003;169(2): 141-9. [PubMed]
- Li C, Frantz KJ. Oslabená inkubace při hledání kokainu u samců potkanů vyškolených k vlastnímu podávání kokainu během periadolescence. Psychofarmakologie (Berl) 2009;204(4): 725-33. [PubMed]
- Lin MY, Walters DE. Autoreceptory dopaminu D2 u potkanů jsou behaviorálně funkční ve věku 21, ale nikoli 10 dní. Psychofarmakologie (Berl) 1994;114(2): 262-8. [PubMed]
- Dlouhá SF, Dennis LA, Russell RK, Benson KA, Wilson MC. Implantace testosteronu snižuje motorické účinky kokainu. Behav Pharmacol. 1994;5(1): 103-106. [PubMed]
- Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. Rozdíly v alkoholu a nikotinu související s věkem a pohlavím u myší C57BL / 6J. Addict Biol. 2003;8(4): 419-27. [PubMed]
- Lynch WJ. Rozdíly v sexuální zranitelnosti vůči samopodávání drog. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1): 34-41. [PubMed]
- Lynch WJ. Pořizování a udržování kokainového sebepodávání u dospívajících potkanů: účinky pohlavních a gonadálních hormonů. Psychofarmakologie (Berl) 2008;197(2): 237-46. [PubMed]
- Lynch WJ. Pohlavní a ovariální hormony ovlivňují zranitelnost a motivaci nikotinu během dospívání u potkanů. Pharmacol Biochem Behav 2009
- Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME. Biologický základ pohlavních rozdílů ve zneužívání drog: preklinické a klinické studie. Psychofarmakologie (Berl) 2002;164(2): 121-37. [PubMed]
- MacLusky NJ, Naftolin F. Sexuální diferenciace centrálního nervového systému. Science. 1981;211(4488): 1294-302. [PubMed]
- Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, White FJ. Excitabilita dopaminových neuronů: modulace a fyziologické důsledky. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006;5(1): 79-97. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli B, Himelreich K, Brenzel A, Bingcang CM, Omar H. Hledání citů a symptomy disruptivní poruchy: souvislost s užíváním nikotinu, alkoholu a marihuany v časné a střední adolescenci. Psychol Rep. 2004;94(3 Pt 1): 1075-82. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli BR, Brenzel A, Smith WJ, Omar HA. Hledání dospívání, puberta a nikotin, alkohol a marihuana v dospívání. J Am Acad dítě Adolesc psychiatrie. 2002;41(12): 1495-502. [PubMed]
- Mathews IZ, McCormick CM. Samice a samci potkanů v pozdní adolescenci se liší od dospělých v amfetaminem indukované lokomotorické aktivitě, ale ne na preferovaném místě preferují amfetamin. Behav Pharmacol. 2007;18(7): 641-50. [PubMed]
- McArthur S, McHale E, Gillies GE. Velikost a distribuce dopaminergních populací midbrainů se trvale mění perinatální expozicí glukokortikoidům specifickým způsobem podle pohlaví a času. Neuropsychopharmacology. 2007;32(7): 1462-76. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalizace mechanizmů výztuže mozku: intrakraniální samoadministrace a intrakraniální studie kondicionování. Behav Brain Res. 1999;101(2): 129-52. [PubMed]
- McCutcheon JE, Marinelli M. Věk záleží. Eur J Neurosci. 2009;29(5): 997-1014. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogeneze behaviorální senzibilizace u potkanů: účinky přímých a nepřímých agonistů dopaminu. Psychofarmakologie (Berl) 1994;116(4): 483-90. [PubMed]
- McQuown SC, Dao JM, Belluzzi JD, Leslie FM. Účinky nízké dávky nikotinu na věk závislé na kokainem vyvolané behaviorální plasticitě u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2009
- Meco G, Rubino A, Caravona N, Valente M. Sexuální dysfunkce u Parkinsonovy choroby. Parkinsonismus Relat Disord. 2008;14(6): 451-6. [PubMed]
- Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Účinky sexuálního a menstruačního cyklu na měření progresivního poměru užívání kokainu u opic cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2007;32(9): 1956-66. [PubMed]
- Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Vývojové a věkové změny dopaminového transportéru a dopaminových D1 a D2 receptorů v lidských bazálních gangliích. Brain Res. 1999;843(1-2): 136 – 44. [PubMed]
- Meyer EM, Jr, Lytle LD. Rozdíly ve fyziologické dispozici amfetaminu a jeho metabolitů u potkanů související s pohlavím. Proc West Pharmacol Soc. 1978;21: 313-6. [PubMed]
- Milesi-Halle A, Hendrickson HP, Laurenzana EM, Gentry WB, Owens SM. Závislost na pohlaví a dávce ve farmakokinetice a farmakodynamice (+) - metamfetaminu a jeho metabolitu (+) - amfetaminu u potkanů. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;209(3): 203-13. [PubMed]
- Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Vývojová regulace dopaminového D1 receptoru v lidském kaudátu a putamenu. Neuropsychopharmacology. 1999;21(5): 641-9. [PubMed]
- Morissette M, Biron D, Di Paolo T. Vliv estradiolu a progesteronu na místa absorpce dopaminu striatálními potkany. Brain Res Bull. 1990;25(3): 419-22. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Vliv chronického ošetření estradiolem a progesteronem u ovariektomizovaných krys na místa vychytávání dopaminu v mozku. J Neurochem. 1993;60(5): 1876-83. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Sex a variace estrálního cyklu potkaních striatálních dopaminových míst. Neuroendokrinologie. 1993;58(1): 16-22. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Vliv estradiolu na striatální dopaminovou aktivitu samic hemiparkinsonských opic. J. Neurosci Res. 2009;87(7): 1634-44. [PubMed]
- Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, Jourdain S, Al Sweidi S, Morin N, Estrada-Camarena E, Mendez P, Garcia-Segura LM, Di Paolo T. Příspěvek estrogenových receptorů alfa a beta k účinkům estradiol v mozku. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108(3-5): 327 – 38. [PubMed]
- Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Sexuální diferenciace nervového systému obratlovců. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1034-9. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Oswald LM, Wong DF, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Striatální uvolňování dopaminu a rodinná historie alkoholismu. Alcohol Clin Exp. Res. 2006;30(7): 1143-51. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Sexuální rozdíly ve uvolňování striatálního dopaminu u zdravých dospělých. Biol Psychiatry. 2006;59(10): 966-74. [PubMed]
- Myers DP, Andersen AR. Dospívající závislost. Posuzování a identifikace. J Pediatr Health Care. 1991;5(2): 86-93. [PubMed]
- NHSDUH. Ministerstvo zdravotnictví a lidských služeb USA. Správa zneužívání návykových látek a duševního zdraví. Úřad aplikovaných studií. Národní průzkum užívání drog a zdraví, 2007 2007
- Nolen-Hoeksema S. Pohlavní rozdíly v rizikových faktorech a důsledcích pro konzumaci alkoholu a problémy. Clin Psychol Rev. 2004;24(8): 981-1010. [PubMed]
- Nomura Y, Naitoh F, Segawa T. Regionální změny obsahu monoaminu a absorpce mozku potkana během postnatálního vývoje. Brain Res. 1976;101(2): 305-15. [PubMed]
- O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Ghozland S, Markou A, Koob GF. Odstoupení nikotinu u dospívajících a dospělých potkanů. Ann. NY Acad Sci. 2004;1021: 167-74. [PubMed]
- O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Snížené stažení nikotinu u dospívajících krys: důsledky pro zranitelnost vůči závislosti. Psychofarmakologie (Berl) 2006;186(4): 612-9. [PubMed]
- O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Expozice nikotinu u dospívajících produkuje méně afektivní míry odvykání ve srovnání s expozicí nikotinu pro dospělé u samců potkanů. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(1): 17-22. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Ojeda SR, Andrews WW, Advis JP, White SS. Nedávný pokrok v endokrinologii puberty. Endocr Rev. 1980;1(3): 228-57. [PubMed]
- Ojeda SR, Urbanski HF, Ahmed CE. Nástup ženské puberty: studie na potkanech. Poslední Prog Horm Res. 1986;42: 385-442. [PubMed]
- Oo TF, Kholodilov N, Burke RE. Regulace přirozené buněčné smrti v dopaminergních neuronech substantia nigra neurotrofickým faktorem odvozeným od striatální gliové buněčné linie in vivo. J Neurosci. 2003;23(12): 5141-8. [PubMed]
- Ovtscharoff W, Eusterschulte B, Zienecker R, Reisert I, Pilgrim C. Sexuální rozdíly v hustotě dopaminergních vláken a GABAergických neuronů v prenatálním krysím striatu. J Comp Neurol. 1992;323(2): 299-304. [PubMed]
- Palmer RH, Young SE, Hopfer CJ, Corley RP, Stallings MC, Crowley TJ, Hewitt JK. Vývojová epidemiologie užívání a zneužívání drog v období dospívání a mladé dospělosti: Důkazy o generalizovaném riziku. Alkohol drog závisí. 2009;102(1-3): 78 – 87. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Pandolfo P, Vendruscolo LF, Sordi R, Takahashi RN. Podmíněné podmíněné kanabinoidy dávají přednost spontánně hypertenzní kryse - zvířecímu modelu poruchy hyperaktivity s deficitem pozornosti. Psychofarmakologie (Berl) 2009;205(2): 319-26. [PubMed]
- Paredes RG, Agmo A. Má dopamin fyziologickou roli při kontrole sexuálního chování? Kritické přezkoumání důkazů. Prog Neurobiol. 2004;73(3): 179-226. [PubMed]
- Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadální steroidy zprostředkovávají opačné změny lokomoce vyvolané kokainem v období adolescence u samců a samic potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(3): 314-23. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Proč se během dospívání objevuje mnoho psychiatrických poruch? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12): 947-57. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Peper JS, Brouwer RM, Schnack HG, van Baal GC, van Leeuwen M, van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Sexuální steroidy a mozková struktura u pubertálních chlapců a dívek. Psychoneuroendokrinologie. 2009;34(3): 332-42. [PubMed]
- Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Rozdíly v sexu v nikotinových účincích a samopodávání: přehled důkazů u lidí a zvířat. Nicotin Tob Res. 1999;1(4): 301-15. [PubMed]
- Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Získání iv podání kokainu u dospívajících a dospělých samců potkanů selektivně chovaných pro vysoký a nízký příjem sacharinů. Physiol Behav. 2007;91(1): 126-33. [PubMed]
- Perry JL, Carroll ME. Role impulzivního chování při zneužívání drog. Psychofarmakologie (Berl) 2008;200(1): 1-26. [PubMed]
- Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Kondicionování místa: změny v odměňování a averzivní účinky alkoholu související s věkem. Alcohol Clin Exp. Res. 2003;27(4): 593-9. [PubMed]
- Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Ontogenie neuronů dopaminu: elektrofyziologické studie. Synapse. 1990;6(4): 309-20. [PubMed]
- Porcher W, Heller A. Regionální vývoj biosyntézy katecholaminů v mozku potkanů. J Neurochem. 1972;19(8): 1917-30. [PubMed]
- Quevedo KM, Benning SD, Gunnar MR, Dahl RE. Nástup puberty: účinky defenzivní a chutné motivace na psychofyziologii. Dev Psychopathol. 2009;21(1): 27-45. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Quinones-Jenab V. Proč jsou ženy z Venuše a muži z Marsu, když zneužívají kokain? Brain Res. 2006;1126(1): 200-3. [PubMed]
- Rao PA, Molinoff PB, Joyce JN. Ontogeneze dopaminových D1 a D2 receptorových podtypů v krysích bazálních gangliích: kvantitativní autoradiografická studie. Brain Res Dev Brain Res. 1991;60(2): 161-77.
- Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Sexuální rozdíly v amfetaminem vyvolaném vytěsnění [(18) F] fallypride ve striatalu a mimozemské regiony: studie PET. Am J Psychiatrie. 2006;163(9): 1639-41. [PubMed]
- Rice D, Barone S., Jr Kritická období zranitelnosti pro vyvíjející se nervový systém: důkaz od lidí a zvířecích modelů. Výhled na životní prostředí. 2000;108 3: 511-33. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Ridenour TA, Lanza ST, Donny EC, Clark DB. Různé délky časů pro postup v zapojení dospívajících látek. Addict Behav. 2006;31(6): 962-83. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Romeo RD. Puberta: období organizačních a aktivačních účinků steroidních hormonů na neurobehaviourální vývoj. J Neuroendocrinol. 2003;15(12): 1185-92. [PubMed]
- Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Puberty a zrání mužského mozku a sexuálního chování: přepracování behaviorálního potenciálu. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3): 381-91. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Změny dopaminergní inervace prefrontální kůry opic během pozdního postnatálního vývoje: imunohistochemická studie tyrosinhydroxylázy. Biol Psychiatry. 1994;36(4): 272-7. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatální zrání dopaminergní inervace opičí prefrontální a motorické kortiky: imunohistochemická analýza tyrosinhydroxylázy. J Comp Neurol. 1995;358(3): 383-400. [PubMed]
- Ross HE, Glasser FB, Stiasny S. Sexuální rozdíly v prevalenci psychiatrických poruch u pacientů s problémy s alkoholem a drogami. Br J Addict. 1988;83(10): 1179-92. [PubMed]
- Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Dospívající a androgeny, receptory a odměny. Horm Behav. 2008;53(5): 647-58. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Schmidt PJ, Steinberg EM, Negro PP, Haq N, Gibson C, Rubinow DR. Farmakologicky indukovaný hypogonadismus a sexuální funkce u zdravých mladých žen a mužů. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 565-76. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Účinky periadolescentní versus expozice kokainu u dospělých na kokainové kondicionované místo a motorickou senzibilizaci u myší. Psychofarmakologie (Berl) 2004;173(1-2): 41 – 8. [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM. Jsou adolescenti náchylnější k drogové závislosti než dospělí? Důkazy ze zvířecích modelů. Psychofarmakologie (Berl) 2009
- Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Zpátky do budoucnosti: Organizačně-aktivační hypotéza přizpůsobená pubertě a dospívání. Horm Behav. 2009;55(5): 597-604. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Schulz KM, Sisk CL. Pubertalní hormony, dospívající mozek a zrání společenského chování: poučení ze syrského křečka. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 120-6. [PubMed]
- Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Variace chování závislé na věku po akutním podání ethanolu u makaků rhesus samců a samic (Macaca mulatta) Alcohol Clin Exp. Res. 2007;31(2): 228-37. [PubMed]
- Schwandt ML, Higley JD, Suomi SJ, Heilig M, Barr CS. Rychlá tolerance a lokomotorická senzibilizace u dospívajících makaků rhesus naivní na etanol. Alcohol Clin Exp. Res. 2008;32(7): 1217-28. [PubMed]
- Viz RE, Elliott JC, Feltenstein MW. Úloha dorzálních vs. ventrálních striatálních drah při chování při hledání kokainu po dlouhodobé abstinenci u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2007;194(3): 321-31. [PubMed]
- Seeman P. Obrazy v neurovědě. Vývoj mozku, X: prořezávání během vývoje. Am J Psychiatrie. 1999;156(2): 168. [PubMed]
- Shahbazi M, Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ. Podávání amfetaminu v závislosti na věku a pohlaví u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2008;196(1): 71-81. [PubMed]
- Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Nikotinové sebepodávání, reakce na vyhynutí a obnovení u dospívajících a dospělých krys samců: důkaz proti biologické zranitelnosti vůči závislosti na nikotinu během dospívání. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 739-48. [PubMed]
- Shram MJ, Le AD. Dospívající samci potkanů Wistar jsou citlivější než dospělí potkani na podmíněné prospěšné účinky intravenózně podaného nikotinu v místě kondicionování. Behav Brain Res 2009
- Shram MJ, Li Z, Le AD. Věkové rozdíly v spontánním získávání nikotinového samopodávání u samců potkanů Wistar a Long-Evans. Psychofarmakologie (Berl) 2008;197(1): 45-58. [PubMed]
- Shram MJ, Siu EC, Li Z, Tyndale RF, Le AD. Interakce mezi věkem a averzivními účinky stažení nikotinu za samců krys Wistar za srážení mecamylaminem. Psychofarmakologie (Berl) 2008;198(2): 181-90. [PubMed]
- Sisk CL, Schulz KM, Zehr JL. Puberta: dokončovací škola pro sociální chování mužů. Ann. NY Acad Sci. 2003;1007: 189-98. [PubMed]
- Sisk CL, Zehr JL. Pubertalní hormony organizují dospívající mozky a chování. Přední neuroendokrinol. 2005;26(3-4): 163 – 74. [PubMed]
- Sofuoglu M, Babb DA, Hatsukami DK. Účinky léčby progesteronem na odezvu kouřeného kokainu u žen. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72(1-2): 431 – 5. [PubMed]
- Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK. Rozdíly v sexuálním a menstruačním cyklu v subjektivních účincích kouřeného kokainu u lidí. Exp Clin Psychopharmacol. 1999;7(3): 274-83. [PubMed]
- Sofuoglu M, Mitchell E, Kosten TR. Účinky léčby progesteronem na odpovědi na kokain u uživatelů kokainu u mužů a žen. Pharmacol Biochem Behav. 2004;78(4): 699-705. [PubMed]
- Spear LP. Adolescentní mozkové a věkové behaviorální projevy. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(4): 417-63. [PubMed]
- Stamford JA. Studoval se vývoj a stárnutí nigrostriatálního dopaminového systému potkanů s rychlou cyklickou voltametrií. J Neurochem. 1989;52(5): 1582-9. [PubMed]
- Steinberg L, Albert D, Cauffman E, Banich M, Graham S., Woolard J. Věkové rozdíly v hledání citů a impulzivitě, indexované chováním a sebeposouzením: důkaz pro duální systémový model. Dev Psychol. 2008;44(6): 1764-78. [PubMed]
- Styne DM, Grumbach MM. Puberta: Ontogeny, Neuroendokrinologie, fyziologie a poruchy ve Williamsově učebnici endokrinologie. Saunders; 2008.
- Tarazi FI, Baldessarini RJ. Srovnávací postnatální vývoj dopaminových D (1), D (2) a D (4) receptorů v předním mozku krysy. Int J Dev Neurosci. 2000;18(1): 29-37. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatální vývoj dopaminových a serotoninových transportérů u potkanů caudate-putamen a nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998;254(1): 21-4. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatální vývoj dopaminových receptorů typu D1 v mozkových oblastech kortikálních a striatolimbických potkanů: autoradiografická studie. Dev Neurosci. 1999;21(1): 43-9. [PubMed]
- Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Důkaz prořezávání dopaminového receptoru mezi adolescenci a dospělostí ve striatu, ale ne nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89(2): 167-72.
- Teicher MH, Barber NI, Gelbard HA, Gallitano AL, Campbell A, Marsh E, Baldessarini RJ. Vývojové rozdíly v reakci na akutní nigrostriatální a mezokortikoidní systém na haloperidol. Neuropsychopharmacology. 1993;9(2): 147-56. [PubMed]
- Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Postnatální vývoj elektrické aktivity krysích nigrostriatálních dopaminergních neuronů. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54(1): 21-33.
- Terner JM, de Wit H. Fáze menstruačního cyklu a reakce na zneužívání drog u lidí. Alkohol drog závisí. 2006;84(1): 1-13. [PubMed]
- Terry-McElrath YM, O'Malley PM, Johnston LD. Říká ne marihuaně: proč americká mládež hlásí ukončení nebo se zdrží hlasování. J Stud Alkoholové drogy. 2008;69(6): 796-805. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Tetrault JM, Desai RA, Becker WC, Fiellin DA, Concato J, Sullivan LE. Genderové a nelékařské použití opioidů na předpis: výsledky z celostátního průzkumu USA. Závislost. 2008;103(2): 258-68. [PubMed]
- Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogeneze behaviorální senzibilizace a podmíněné preference místa vyvolané psychostimulanty v laboratorních hlodavcích. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 163 – 78. [PubMed]
- Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Zvýšená zranitelnost vůči prospěšným účinkům nikotinu během adolescentního období vývoje. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(4): 658-63. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Postpubertální výskyt prefrontálních kortikálních stavů vyvolaných koaktivací D1-NMDA. Cereb Cortex. 2005;15(1): 49-57. [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Dopaminová modulace prefrontálních kortikálních interneuronů se mění během dospívání. Cereb Cortex. 2007;17(5): 1235-40. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogeny behaviorální senzibilizace na kokain. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50(4): 613-7. [PubMed]
- Van Etten ML, Neumark YD, Anthony JC. Rozdíly mezi muži a ženami v počátečních stadiích užívání drog. Závislost. 1999;94(9): 1413-9. [PubMed]
- van Luijtelaar EL, Dirksen R, Vree TB, van Haaren F. Účinky akutního a chronického podávání kokainu na EEG a chování u intaktních a kastrovaných samců a intaktních a ovariektomizovaných samic potkanů. Brain Res Bull. 1996;40(1): 43-50. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Hledání léků se stává nutkavé po dlouhodobé samo-administraci kokainu. Science. 2004;305(5686): 1017-9. [PubMed]
- Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Nikotinem indukované kondicionované místo u dospívajících a dospělých potkanů. Physiol Behav. 2002;77(1): 107-14. [PubMed]
- Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Časový průběh zvýšeného příjmu ethanolu u dospívajících ve srovnání s dospělými krysy za podmínek nepřetržitého přístupu. Alcohol Clin Exp. Res. 2007;31(7): 1159-68. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Vivian JA, Green HL, Young JE, Majerksy LS, Thomas BW, Shively CA, Tobin JR, Nader MA, Grant KA. Indukce a udržování vlastního podání ethanolu u opic cynomolgus (Macaca fascicularis): dlouhodobá charakterizace pohlaví a individuálních rozdílů. Alcohol Clin Exp. Res. 2001;25(8): 1087-97. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Zobrazovací úloha dopaminu při zneužívání drog a závislosti. Neurofarmakologie. 2009;56 1: 3-8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainové návyky a dopamin v dorzálním striatu: mechanismus touhy po závislosti na kokainu. J Neurosci. 2006;26(24): 6583-8. [PubMed]
- Walker QD, Cabassa J, Kaplan KA, Li ST, Haroon J, Spohr HA, Kuhn CM. Rozdíly v sexuálním chování stimulovaném kokainem: rozdílné účinky gonadektomie. Neuropsychopharmacology. 2001;25(1): 118-30. [PubMed]
- Walker QD, Kuhn CM. Kokain zvyšuje stimulované uvolňování dopaminu u periadolescentů více než u dospělých krys. Neurotoxicol Teratol. 2008;30(5): 412-8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Walker QD, Ray R, Kuhn CM. Sexuální rozdíly v neurochemických účincích dopaminergních léčiv na striatu potkana. Neuropsychopharmacology. 2006;31(6): 1193-202. [PubMed]
- Walker QD, Rooney MB, Wightman RM, Kuhn CM. Uvolňování dopaminu a jeho absorpce jsou vyšší u striata u samic než u samců potkanů, měřeno rychlou cyklickou voltametrií. Neurovědy. 2000;95(4): 1061-70. [PubMed]
- Walker QD, Schramm-Sapyta NL, Caster JM, Waller ST, Brooks MP, Kuhn CM. Lokomotiva vyvolaná novinkami je pozitivně spojena s požitím kokainu u dospívajících krys; úzkost je u dospělých korelována. Pharmacol Biochem Behav. 2009;91(3): 398-408. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Wallen K, Zehr JL. Hormony a historie: vývoj a vývoj ženské sexuality primátů. J Sex Res. 2004;41(1): 101-12. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Wang L, Pitts DK. Ontogeneze autoreceptorů neuronů nigrostriatálního dopaminu: ionoforetické studie. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272(1): 164-76. [PubMed]
- Waylen A, Wolke D. Sex 'n' drog 'n' rock 'n' roll: význam a sociální důsledky pubertálního načasování. Eur J Endocrinol. 2004;151 3: U151 – 9. [PubMed]
- West MJ, Slomianka L, Gundersen HJ. Neobjektivní stereologický odhad celkového počtu neuronů v podkoží hippocampu krys pomocí optického frakcionátoru. Anat Rec. 1991;231(4): 482-97. [PubMed]
- White DA, Michaels CC, Holtzman SG. Periadolescentní samci, ale nikoli samice potkanů, mají vyšší motorickou aktivitu v reakci na morfin než dospělé potkani. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(2): 188-99. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Wiley JL, O'Connell MM, Tokarz ME, Wright MJ., Jr Farmakologické účinky akutního a opakovaného podávání Delta (9) -tetrahydrokanabinolu u dospívajících a dospělých potkanů. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(3): 1097-105. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Wilmouth CE, Spear LP. Stažení z chronického nikotinu u dospívajících a dospělých potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85(3): 648-57. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Windle M, Spear LP, Fuligni AJ, Angold A, Brown JD, Pine D, Smith GT, Giedd J, Dahl RE. Přechody na pití nezletilých a problémové pití: vývojové procesy a mechanismy mezi lety 10 a 15. Pediatrie. 2008;121 4: S273 – 89. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Dřevo RI. Posílení aspektů androgenů. Physiol Behav. 2004;83(2): 279-89. [PubMed]
- Dřevo RI. Anabolicko-androgenní steroidová závislost? Statistiky zvířat a lidí. Přední neuroendokrinol. 2008;29(4): 490-506. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. Mají muži větší riziko Parkinsonovy choroby než ženy? J Neurol Neurosurg Psychiatrie. 2004;75(4): 637-9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Wooters TE, Dwoskin LP, Bardo MT. Rozdíly v lokomotorickém účinku opakovaného methylfenidátu u věku a pohlaví u potkanů klasifikovaných jako respondenti s vysokou nebo nízkou novinkou. Psychofarmakologie (Berl) 2006;188(1): 18-27. [PubMed]
- Xu C, Coffey LL, Reith ME. Translokace dopaminu a vazba 2 beta-karbomethoxy-3 beta- (4-fluorfenyl) tropanu (WIN 35,428) měřeno za stejných podmínek v preparátech striatální synaptosomální krysy. Inhibice různými blokátory. Biochem Pharmacol. 1995;49(3): 339-50. [PubMed]
- Yararbas G, Keser A, Kanit L, Pogun S. Nikotinem vyvolané podmíněné místo u potkanů: Rozdíly v pohlaví a role mGluR5 receptorů. Neurofarmakologie 2009
- Young SE, Corley RP, Stallings MC, Rhee SH, Crowley TJ, Hewitt JK. Užívání návykových látek, zneužívání a závislost v dospívání: prevalence, profily příznaků a korelace. Alkohol drog závisí. 2002;68(3): 309-22. [PubMed]
- Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Citlivost na kokain podmíněnou odměnu závisí na pohlaví a věku. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1): 131-4. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
- Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Behaviorální a neurochemické změny vyvolané oxykodonem se liší u dospívajících a dospělých myší. Neuropsychopharmacology. 2009;34(4): 912-22. [PubMed]