18. prosince 2012, dva: 10.1101 / cshperspect.a011932
Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; všechna práva vyhrazena
+ Autorizace
- 1Ústav zvířat ve vědě a společnosti, Oddělení behaviorální neurovědy, Veterinární fakulta, Univerzita Utrecht, 3584 CG Utrecht, Nizozemsko
- 2Neurovědný ústav Rudolfa Magnuse, Neurovědní a farmakologická klinika, Univerzitní lékařské centrum Utrecht, 3584 CG Utrecht, Nizozemsko
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Francie
- Korespondence: [chráněno e-mailem]
Abstraktní
Stále více se uznává, že studium užívání drog u laboratorních zvířat se nerovná studování skutečné závislosti, která se vyznačuje ztrátou kontroly nad užíváním drog. Toto inspirovalo nedávnou práci zaměřenou na zachycení skutečného chování závislého na zvířatech. V této práci shrnujeme empirické důkazy o výskytu několika symptomů závislosti na DSM-IV u zvířat po dlouhodobém užívání drog. Mezi tyto příznaky patří eskalace užívání drog, neurokognitivní deficity, odolnost vůči vyhynutí, zvýšená motivace k drogám, preference léků před odměnami bez léků a odolnost vůči trestům. Skutečnost, že se na zvířatech může objevit a studovat závislost, poskytuje nám vzrušující příležitost prozkoumat nervové a genetické pozadí drogové závislosti, což, jak doufáme, nakonec povede k vývoji účinnějších způsobů léčby této devastující poruchy.
Drogová závislost je obrovský zdravotní problém, v neposlední řadě kvůli následnému nezdravému životnímu stylu a komorbiditě s jinými neuropsychiatrickými poruchami. Navíc, vzhledem k jeho sociálně-ekonomickému a právnímu dopadu na společnost, ovlivňuje mnohem více lidí než závislé osoby samotné. Bylo vypočteno, že drogová závislost představuje více než 40% finančních nákladů společnosti na všechny hlavní neuropsychiatrické poruchy (Uhl a Grow 2004).
Závislost je chronická relabující porucha charakterizovaná ztrátou kontroly nad užíváním drog. V průběhu procesu závislosti se užívání drog stupňuje z běžné konzumace na nevhodné užívání („zneužívání“) a subjekt nakonec ztrácí kontrolu nad vyhledáváním a užíváním drog, což se mimo jiné vyznačuje výskytem aktivit souvisejících s drogami na úkor dříve důležitých sociálních a profesních činností a pokračujícího užívání drog, a to i přes povědomí o jeho negativních důsledcích.
I když v posledních letech došlo v tomto ohledu k pokroku (O'Brien 2008; Koob a kol. 2009; van den Brink 2011; Pierce a kol. 2012), stále existuje naléhavá potřeba účinnějších farmakoterapií závislosti na drogách, zejména těch, které se zaměřují na ztrátu kontroly nad příjmem léčiva, která tvoří jádro poruchy. Pro usnadnění vývoje takové terapie je nezbytné objasnění nervových substrátů nutkavého užívání drog. Neurobiologické faktory, které odlišují příležitostné od nutkavého užívání drog, však nejsou známy, v neposlední řadě kvůli obtížím při stanovení ztráty kontroly nad užíváním drog ve studiích na zvířatech. Během posledních dvou desetiletí bylo několika badatelům úspěšné emulovat závislý fenotyp u laboratorních zvířat a začínáme chápat neurobiologické faktory, které odlišují příležitostné od nutkavého užívání drog (např. Hollander a kol. 2010; Im et al. 2010; Kasanetz et al. 2010; Zapata et al. 2010).
V tomto přehledu popíšeme nedávný pokrok, kterého bylo dosaženo ve studiu aspektů návykového chování ve studiích na zvířatech. Během posledních pěti desetiletí vedly studie o samopodávání léků, preferencích na kondicionovaném místě a intrakraniální autostimulaci k obrovskému množství údajů týkajících se nervových substrátů odměny za drogy a posílení (např. Wise 1996; Tzschentke 2007; O'Connor a kol. 2011). Tyto znalosti byly neocenitelné v našem chápání toho, proč lidé začínají užívat drogy, a do jisté míry, proč užívání drog pokračuje i po počáteční expozici. Zvyšuje se však povědomí, že zkoumání pouhého užívání drog u zvířat se nerovná studování skutečné závislosti, která se vyznačuje ztrátou kontroly nad užíváním drog. Uznávání této skutečnosti v terénu inspirovalo výzkum v posledním desetiletí nebo dvou, ve kterém se vědci pokusili (a, jak chceme argumentovat, do značné míry uspěli) zachytit skutečné aspekty závislostního chování u laboratorních zvířat (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren a Everitt 2005; Kenny 2007). Níže budeme hovořit o důkazech výskytu závislých fenotypů ve studiích na zvířatech. Protože kritéria DSM-IV pro závislost (Tabulka 1) (Americká psychiatrická asociace 2000) jsou široce přijímány jako dotekový kámen pro definování a charakterizaci závislostního chování, použijeme je jako vodítko pro popis studií na zvířatech. Zejména identifikujeme několik způsobů, jak lze tato kritéria DSM-IV studovat na zvířecím modelu (Tabulka 2) (Wolffgramm a Heyne 1995; Ahmed a Koob 1998; Deroche-Gamonet a kol. 2004; Vanderschuren a Everitt 2004; Ahmed 2012), a poté popíše důkaz, že tyto jevy lze pozorovat u laboratorních zvířat po opakovaném nebo dlouhodobém užívání drog.
Zobrazit tuto tabulku:
Tabulka 1.
Kritéria DSM-IV pro drogovou závislost
Zobrazit tuto tabulku:
Tabulka 2.
Vzhled kritérií DSM-IV ve studiích závislosti na drogách na zvířatech
ŽIVOČIŠNÉ STUDIE DOPLŇUJÍCÍHO POVAHA
Eskalace užívání drog
Eskalace užívání drog je charakteristickým znakem přechodu na závislost (Ahmed 2012). Téměř ve všech případech závislosti je ztrátě kontroly nad užíváním drog předcházeno nebo doprovázeno dramatickým zvýšením příjmu drog, což pravděpodobně vyvolá řadu nervových adaptací, které usnadní sestup do závislého stavu (Vanderschuren a Everitt 2005; Kalivas a O'Brien 2008). Tradičně se nárůst užívání drog v průběhu času připisuje výskytu tolerance (tj. Snížení pozitivních nebo negativních subjektivních účinků drogy) nebo abstinenčních příznaků (přičemž užívání drogy slouží nejen k dosažení pozitivních subjektivních účinků, ale také k zmírnit negativní stav stažení). Tyto dva faktory, které jsou prvními dvěma příznaky závislosti v DSM-IV, mohou jasně přispět k eskalaci užívání drog. Jeden by však neměl srovnávat stupňování užívání drog s tolerancí, protože k zvyšování užívání drog mohou také přispívat další lékařské, psychologické, společenské a ekonomické faktory (Ahmed 2011).
Ve studiích na zvířatech byla eskalace příjmu léčiva nejčastěji zkoumána v podmínkách vlastního podávání kokainu a ethanolu. V souvislosti se samosprávou užívání kokainu, orientační studie Ahmed a Koob (1998) ukázalo, že krysy s prodlouženým přístupem k vlastnímu užívání kokainu (tj. 6 h / d) postupně zvyšovaly příjem kokainu během dnů, zatímco s omezenějším přístupem k lékům (tj. 1 h / d) zůstala pozoruhodně stabilní, dokonce i po několika měsíce testování (Ahmed a Koob 1999). Zvyšování příjmu kokainu s rozšířeným přístupem k léku, který si sám podává, bylo mnohokrát nezávisle replikováno (např. Ben-Shahar a kol. 2008; Mantsch a kol. 2008; Oleson a Roberts 2009; Quadros a Miczek 2009; Hao a kol. 2010; Hollander a kol. 2010; Pacchioni a kol. 2011; pro kontrolu viz Ahmed 2011, 2012). U potkanů s anamnézou eskalovaného kokainu se také ukázalo, že vykazují jiné návykové chování návykového chování, jako je zvýšená motivace k drogě (Paterson a Markou 2003; Lenoir a Ahmed 2008; Wee a kol. 2008; Orio a kol. 2009; ale vidět Liu a kol. 2005a), zvýšená citlivost pro znovuzískání kokainu hledajícího po vyhynutí (Mantsch a kol. 2004; Ahmed a Cador 2006; Kippin a kol. 2006; Knackstedt a Kalivas 2007) a snížená citlivost na trestání kokainu (Vanderschuren a Everitt 2004; Ahmed 2012). Po eskalaci sebepodávání po prodlouženém přístupu k samostatně podávané drogě bylo následně zjištěno i další zneužívání drog, včetně metamfetaminu (např. Kitamura a kol. 2006), heroinu (Ahmed a kol. 2000) a methylfenidát (Marusich a kol. 2010), ale pozoruhodně ne nikotinu (Paterson a Markou 2004; Kenny a Markou 2005).
V poněkud odlišném prostředí bylo opakovaně prokázáno, že perorální požití ethanolu u potkanů a myší se v průběhu času také zvyšuje. V průkopnické studii Moudrý (1973) ukázali, že krysy, které dostávaly přerušovaný přístup k ethanolu (tj. každý druhý den), postupně zvyšovaly svůj příjem alkoholu v průběhu času. Wolffgramm a Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm a Heyne 1991, 1995) ukázali, že po několika měsících relativně stabilního příjmu ethanolu zvyšují krysy svou hladinu pití alkoholu, což bylo spojeno s dalšími známkami chování podobného závislosti (např. odolnost vůči trestání, viz níže). Je zajímavé, že v průběhu času vykazovaly srovnatelné zvýšení perorálního užívání drog u jiných drog, jako je amfetamin (Heyne a Wolffgramm 1998), opiát etonitazen (Wolffgramm a Heyne 1995, 1996), ale méně pro nikotin (Galli a Wolffgramm 2011). V souladu s těmito zjištěními Spanagel a Hölter (Hölter a kol. 1998; Spanagel a Hölter 1999) ukázali, že krysy s přístupem k různým koncentracím ethanolu ve svých domácích klecích zvýšily svůj příjem po dlouhodobé expozici ethanolu s opakovaným obdobím stažení. Kromě toho se u těchto zvířat vyvinula preference pít vyšší koncentrace ethanolu a také vykazovaly známky snížené citlivosti na trest. V operativním prostředí bylo také prokázáno, že opakovaná deprivace z ethanolu roste v reakci na etanol v režimech s pevným i progresivním poměrem, což naznačuje zvýšení motivace k vlastnímu podávání ethanolu (Rodd et al. 2003). Rozšíření těchto studií na další druhy, Lesscher a kol. (2009) ukázali, že v paradigmatu volby s omezeným přístupem, ve kterém myši měly přístup k ethanolu pro 2 h / d, tato zvířata postupně zvyšovala svůj příjem ethanolu přes 4 týdně testování.
Zhoršená kontrola nad chováním: Neurocognitivní deficity
Výskyt neurokognitivních deficitů v drogové závislosti je dobře zdokumentován (Bechara 2005; Garavan a Stout 2005; Paulus 2007; Robbins a kol. 2008; Chambers a kol. 2009; Goldstein a kol. 2009). Celkově jsou kognitivní deficity závislostí relativně mírné a ovlivňují řadu funkcí, jako je pozornost, pracovní paměť, paměť, plánování, řízení impulzů a rozhodování. Tyto deficity přispívají k závislosti několika způsoby. Například kritická role hraje pravděpodobně narušená kontrola impulzů ve smyslu obtížnosti bránit předběžným účinkům užívání drog nebo čekat na budoucí uspokojení, tj. Zvážit opožděné výhody životního stylu bez drog a okamžitou odměnou za drogy. v udržování návykového chování. Kromě toho mohou kognitivní deficity v oblasti pozornosti, pracovní paměti a funkcí paměti omezit úspěch rehabilitačních programů, pokud mají účastníci potíže se účastnit nebo si pamatovat, co se dozvěděli během poradenského sezení. Skutečně se ukázalo, že zhoršené rozhodování o hazardním úkolu předpovídá riziko relapsu alkoholiků (Bowden-Jones a kol. 2005) a nedostatek impulsní kontroly je spojen se špatnou retencí léčby závislých na kokainu (Moeller a kol. 2001) a dřívější relaps u alkoholiků (Charney a kol. 2010).
Je zřejmé, že ze studií na lidech je obtížné rozeznat, zda jsou tyto neurokognitivní deficity příčinou nebo důsledkem návykového chování, ačkoli existuje nějaký důkaz, který ukazuje, že impulzní kontrolní deficity předurčují adolescenty k kouření, alkoholismu a zneužívání návykových látek (Nigg a kol. 2006; Audrain-McGovern et al. 2009). Je zajímavé, že se objevuje řada studií na zvířatech, které zkoumají vztah mezi návykovým chováním a neurokognitivní funkcí. Obecně tyto studie podporují jak příčiny, tak důsledky. Vysoká impulsivita u potkanů tedy předpovídá zranitelnost vůči konzumaci alkoholu, sebepodávání nikotinu, sebepodávání kokainu a známky závislosti na kokainu (Poulos a kol. 1995; Perry a kol. 2005; Dalley a kol. 2007a; Belin a kol. 2008; Diergaarde a kol. 2008), i když se zdá, že impulzivní chování nepředpovídá samopodávání heroinu (McNamara a kol. 2010; Schippers a kol. 2012). Naopak se ukázalo, že období samopodávání kokainu, metamfetaminu, MDMA nebo heroinu ovlivňuje řadu kognitivních funkcí u potkanů, včetně pozornosti, pracovní paměti, kognitivní flexibility, paměti pro rozpoznávání objektů a impulzivního chování (Dalley a kol. 2005, 2007b; Calu a kol. 2007; Briand a kol. 2008; Rogers a kol. 2008; Gipson a Bardo 2009; Winstanley a kol. 2009; Mendez a kol. 2010; Parsegian a kol. 2011; Schenk a kol. 2011; Schippers a kol. 2012). Zajímavé je, že některé z těchto deficitů byly konkrétně pozorovány (nebo výrazněji tak) u zvířat s anamnézou eskalovaného užívání drog (Briand a kol. 2008; George a kol. 2008; Rogers a kol. 2008; Gipson a Bardo 2009). Nedávná studie na primátech také prokázala kognitivní neflexibilitu a deficity pracovní paměti po zdlouhavé anamnéze užívání kokainu (Porter a kol. 2011). Zajímavé však bylo, že byly také hlášeny opačné nálezy, protože bylo prokázáno, že období samopodávání kokainu snižuje impulsivitu u vysoce impulsivních potkanů a zlepšuje učení a paměť ve vodním bludišti (Dalley a kol. 2007b; del Olmo a kol. 2007), paradoxní efekt, který může vysvětlit určité formy samoléčení drog.
Odolnost proti zániku
Potíže s abstinencí od drog lze studovat na laboratorních zvířatech tím, že se vyhodnotí hledání drogy, když droga již není k dispozici (tj. Při zániku). Ve skutečnosti byla u potkanů stažených z heroinu pozorována rezistence k vyhynutí s anamnézou rozšířeného přístupu k samopodávání heroinu (Ahmed a kol. 2000; Lenoir a Ahmed 2007; Doherty et al. 2009). Eskalace sebepodávání se však nezdá být předpokladem rezistence k vyhynutí, protože rozšířený přístup k samopodávání kokainu nebo metamfetaminu nevede ke zvýšené reakci na vyhynutí (např. Mantsch a kol. 2004; Sorge a Stewart 2005; Kippin a kol. 2006; Allen a kol. 2007; Knackstedt a Kalivas 2007; Rogers a kol. 2008). Je však zajímavé, že v podskupinách krys bylo pozorováno postupné zvyšování reakce na kokain v obdobích explicitní nedostupnosti léčiva, které po dlouhodobé zkušenosti s podáním kokainu vykazují také další známky chování podobného závislosti (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Belin a kol. 2009). Kromě toho bylo nedávno prokázáno, že zdlouhavý trénink reakce na dostupnost kokainu v náhodném časovém intervalu (který podporuje rozvoj asociativní struktury chování, ve které operátor reagující, je méně citlivý na hodnotu jeho výsledku; [Dickinson 1985]) vedl k přetrvávající reakci po zániku odpovědi na kokain (Zapata et al. 2010). V této studii (viz také Olmstead et al. 2001), reakce na možnost užívání kokainu byla citlivá na vyhynutí u zvířat s krátkou historií výcviku, v souladu se studiemi popsanými výše (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Belin a kol. 2009), která ukázala, že přetrvávající reakce při zániku se vyvíjí se zvyšující se zkušeností s podáváním kokainu samostatně.
Dalším faktorem, který, jak se zdá, určuje citlivost na vyhynutí je délka odnětí od samopodávání. Stupeň rezistence vůči zániku kokainu a heroinu se tak zvyšoval s délkou odstoupení od prodlouženého podávání léků (Ferrario a kol. 2005; Zhou a kol. 2009). Tato inkubace reakce na léky s prodlouženým vysazením byla rozsáhle studována Shahamem a kolegy (Grimm a kol. 2001; pro recenze, viz Lu et al. 2004; Pickens a kol. 2011). Tyto studie ukázaly, že citlivost na zánik operátora reagujícího na drogy nebo narážky spojené s drogami je časově závislá. S prodlouženým vysazením se reakce při vymírání zvyšuje, vrcholy (v závislosti na samostatně podávané drogě) mezi 1 wk a 3 mo po odebrání a poté klesají. Přestože rozptyl účinků potlačujících reakci při akutním vysazení léku může vysvětlit některé vzestupy reakce v prvních několika dnech po odběru, časové profily inkubačního účinku a nervové adaptace - většina z nich pravděpodobně není spojena s potlačující odpověď nebo anededonické vlastnosti stažení léčiva (Lu et al. 2004; Pickens a kol. 2011) - předpokládat, že inkubace reakce na drogy zahrnuje také behaviorální mechanismy související s motivací k drogě nebo kognitivní kontrolou nad chováním.
Zvýšená motivace k drogám
Motivace k užívání drog u zvířat se nejčastěji studuje pomocí progresivního poměrového schématu posilování, ve kterém musí zvířata zvyšovat počet odpovědí za každou následující odměnu (Hodos 1961; Richardson a Roberts 1996). Při použití tohoto harmonogramu bylo mnohokrát hlášeno, že po období samopodávání drog se může motivace zvířat k drogám zvýšit. Bylo tedy zjištěno, že zvířata s anamnézou eskalovaného užívání kokainu reagují na vyšších úrovních než zvířata, která měla omezený přístup ke kokainu (Paterson a Markou 2003; Allen a kol. 2007; Larson a kol. 2007; Wee a kol. 2008, 2009; Orio a kol. 2009; Hao a kol. 2010, ale vidět Quadros a Miczek 2009). Tento účinek byl následně nalezen také u jiných drog zneužívání, včetně metamfetaminu (Wee a kol. 2007) a heroinu (Lenoir a Ahmed 2007). Je pozoruhodné, že Roberts a kolegové také ukázali, že období samopodávání léku (kokainu nebo heroinu) vede ke zvýšeným bodům zlomu v rámci progresivního poměru posilování (Liu a kol. 2005b, 2007; Morgan a kol. 2005, 2006; Ward a kol. 2006), ale toto zvýšení motivace ke kokainu se zdálo být výraznější u zvířat s omezenými zkušenostmi se samopodáváním drog (Liu a kol. 2005b; Morgan a kol. 2006). Další studie z této laboratoře (Oleson a Roberts 2009) ukázali, že eskalace příjmu kokainu zvýšila motivaci kokainu při vysokých jednotkových dávkách, ale snížila rychlost reakce při prahové dávce kokainu, což naznačuje, že po anamnéze eskalovaného příjmu kokainu zvířata berou více drogy, pokud jsou velká množství dostupné, ale nejsou ochotny platit vysokou cenu za nízké množství léku (Oleson a Roberts 2009). Naproti tomu se ukázalo, že eskalace samopodávání heroinu zvyšuje hodnotu drogy, protože byla zvýšena maximální cena, kterou byla zvířata ochotna platit za heroin (Lenoir a Ahmed 2008). Zvýšení motivace ke kokainu bylo také zjištěno u podskupiny potkanů s dlouhodobými zkušenostmi se samopodáváním kokainu (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Belin a kol. 2009).
Další důkaz pro zvýšenou motivaci ke kokainu po eskalovaném samopodávání byl získán pomocí operativní dráhy. V tomto postupu se krysy s rozšířeným užíváním kokainu rozběhly rychleji než u kontrol, aby se dostaly k cílové krabici, aby dostaly intravenózní bolus kokainu (Ben-Shahar a kol. 2008). S tímto pozorováním poněkud souhlasí, Deroche a kol. (1999) dříve zjistili, že motivační vlastnosti léku byly zvýšeny u zvířat s dlouhou historií užívání kokainu, protože tato zvířata potřebovala méně času na to, aby projela dráhou pro posílení kokainu.
Drogová preference před Nrugrug Rewards
Jak již bylo zmíněno dříve, jedním ze základních behaviorálních symptomů drogové závislosti je postupné zanedbávání alternativních radostí nebo zájmů ve prospěch dalšího užívání drog. V důsledku drogové preference se vzdávají důležité společenské, pracovní nebo rekreační aktivity, což zase vede k závažným nákladům na příležitost (např. Špatné vzdělání a související dlouhodobé negativní důsledky). Jednou z nejnáročnějších překážek, kterým čelí léčba závislosti, je nahradit tuto maladaptivní preferenci pro užívání drog alternativními nunrug aktivitami nebo chováním.
Ve studiích závislosti na zvířatech lze preferenci léčiv zkoumat poskytnutím přístupu k dalším možnostem chování nebo možnostem volby během přístupu k drogám - příležitost postrádá standardní experimentální nastavení (Ahmed 2005, 2010). V typickém experimentu s výběrem zvířata čelí dvěma možnostem chování: reagovat na drogu nebo za odměnu bez léku, obvykle malý kousek jídla (Aigner a Balster 1978). Studie první volby - která byla také první studií, která prokázala samopodávání léků u nelidských zvířat - byla provedena u dospělých šimpanzů (jeden samec, jedna samice), které byly pasivním podáváním drog fyzicky závislé na morfinu (Spragg 1940). Šimpanzi upřednostňovali morfin před kouskem čerstvého ovoce (pomeranč, banán) během stahování drog, ale jinak dávali přednost jídlu (viz také Negus 2006). Následující výzkum ukázal, že preference léčiv u zvířat byla závislá na dávce (např. Nader a Woolverton 1991; Paronis a kol. 2002; Negus 2003) a překonatelný zvýšením hodnoty alternativního zesilovače nrugrug (např. zvýšením jeho velikosti; Nader a Woolverton 1991). Pouze podskupina zvířat přetrvávala v preferování drogy, a to navzdory možnosti volby jiného výběru (Nader a Woolverton 1991; Lenoir a kol. 2007; Cantin a kol. 2010; Kerstetter a kol. 2010; Augier a kol. 2011; Norman a kol. 2011; Perry a kol. 2011; za poslední recenze, Ahmed 2010, 2012).
Například v nedávné sérii experimentů byla potkanům nabídnuta volba mezi kokainem a odměnou za nrugrug (tj. Voda slazená sacharinem nebo sacharózou). Proti této volbě potkani upřednostňovali kokain nebo byli lhostejní, když očekávaná hodnota sladké vody byla nízká, ale obrátili své preference vůči alternativnímu zesilovači, když byla jeho hodnota dostatečně vysoká. K tomuto posunu preferencí došlo bez ohledu na dostupnou dávku kokainu a dokonce i po dlouhé historii rozšířeného přístupu k vlastnímu užívání kokainu (Lenoir a kol. 2007; Cantin a kol. 2010). Tato zjištění jsou obecně v souladu s předchozím výzkumem (Carroll a kol. 1989; Carroll a Lac 1993) a nedávné studie behaviorální ekonomiky, které ukazují, že poptávka po jídle (nebo sacharóze) byla nepružnější než poptávka po kokainu (Christensen a kol. 2008; Koffarnus a Woods 2011; pro kontrolu viz Kearns a kol. 2011). Rovněž se shodují s nedávnou studií, která ukazuje, že myši upřednostňovaly pití sacharózy před přímou optostimulací dopaminových neuronů midbrainu (Domingos a kol. 2011). Po rozšířeném přístupu k vlastnímu užívání kokainu však podskupina potkanů (tj. Zhruba 15% - 20%) nadále upřednostňovala kokain před alternativní možností - chování, které nebylo možné připsat pouhému nezájmu nebo averzi k , sladká voda. Když byla sladká voda jedinou možnou možností, potkani preferující kokain pili tolik a rychleji než potkani preferující neléčiva (Cantin a kol. 2010). A co je nejdůležitější, tato podskupina potkanů preferujících kokain pokračovala v užívání kokainu, i když měla hlad a nabídla sacharózu, aby zmírnila jejich potřebu kalorií (Cantin a kol. 2010). Přetrvávání preference kokainu navzdory jeho příležitostným nákladům silně naznačuje ztrátu kontroly a nutkavé užívání kokainu u těchto krys (viz také níže). Podskupina potkanů preferujících kokain může tedy představovat nejpokročilejší a nejzávažnější stádium přechodu na závislost na kokainu. Tento závěr byl nedávno zobecněn na jiné odměny za jídlo (Kerstetter a kol. 2010; Perry a kol. 2011) a dalších drog zneužívání, včetně heroinu (M Lenoir, L Cantin, F Serre, et al., nepubl.) a nikotinu (Le Sage 2009; Norman a kol. 2011). Konečně je to v souladu s dalšími metodologickými přístupy, které rovněž identifikovaly podskupiny potkanů odolných vůči potlačujícím účinkům trestu na samopodávání kokainu, amfetaminu nebo nikotinu (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Galli a Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux a kol. 2007; Belin a kol. 2008).
Odolnost proti trestu
V posledních letech bylo vidět, že značné množství studií, které se pokusily napodobovat užívání drog, pokračovalo navzdory znalostem nepříznivých důsledků při pokusech na zvířatech. Tyto studie mají společné to, že použily nastavení trestů, ve kterých bylo vyhledávání nebo užívání drog spárováno s negativním stimulem. Ve studiích používajících perorální požití léčiv (z větší části ethanolu) se to provádělo falšováním roztoku léčiva hořkou chutnou chininem. Kromě toho další studie trestaly vyhledávání nebo užívání drog při požití s použitím chloridu lithného nebo za použití footshocků nebo šoků souvisejících se šokem (např. Grove a Schuster 1974; Bergman a Johanson 1981; Kearns a kol. 2002).
Model chininů poprvé publikovali Wolffgramm a Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm a Heyne 1991). Tato studie, jakož i následné práce, ukázaly, že po dlouhém období konzumace ethanolu, po kterém následuje období nucené abstinence, se požití etanolu stalo necitlivým na přidání chininu. To znamená, že pokud byl chinin přidán do ethanolu, který byl k dispozici potkanům, kteří dříve pili ethanol pro 6 – 9 mo, jejich příjem nebyl, nebo byl pouze v omezené míře, snížen hořkou chutí chininu. Naproti tomu krysy s omezenými zkušenostmi s etanolem značně snížily svůj příjem. U opiátu etonitazenu byla následně zjištěna srovnatelná necitlivost na falšování chininu po prodlouženém příjmu léčiva (Wolffgramm a Heyne 1995; Heyne 1996), amfetamin (Heyne a Wolffgramm 1998; Galli a Wolffgramm 2004) a nikotin (Galli a Wolffgramm 2011). Je zajímavé, že poslední dvě studie (Galli a Wolffgramm 2004, 2011) uváděli, že necitlivost na falšování chininu se vyvinula s dlouhými zkušenostmi s amfetaminem a nikotinem pouze v podskupině potkanů.
Model falšování chininu byl nedávno sledován ve dvou samostatných studiích (Hopf et al. 2010; Lesscher a kol. 2010). Hopf et al. (2010) ukázali, že krysy, kterým bylo dovoleno pít etanol přerušovaně (3 d / tk) pro 3 – 4 mo, nebyly citlivé na přidání chininu k ethanolu, když byla hodnocena jejich motivace k samopodávání ethanolu v rámci progresivního poměru poměru zesílení. Je zajímavé, že citlivost na chinin byla zjištěna po kratších zkušenostech s etanolem (1.5 mo). V domácím prostředí s pitím v klecích byly krysy s intermitentními zkušenostmi s etanolem méně citlivé na chinin než zvířata, která měla nepřetržitý přístup k ethanolu, což odráží například zjištění Moudrý (1973) že přerušovaný přístup k ethanolu vede k většímu množství požití ethanolu než k trvalému přístupu. V paradigmatu omezeného přístupu, Lesscher a kol. (2010) ukázali, že myši se staly necitlivými na chininovou adulteraci pouze po zkušenostech s 2 týdně ethanolu. Zatímco přidávání chininu potlačilo získání alkoholu při pití, přidání nepřiměřené koncentrace chininu k ethanolu však nepodařilo snížit pití u myší s 2 bez zkušeností s etanolem, když to byl jejich jediný zdroj ethanolu. Je pozoruhodné, že další známky necitlivosti na chinin se objevily po 6u po více týdnech ethanolového zážitku, v tom, že myši s pitím ethanolu v 8 wk se staly lhostejnými k chininu, protože pily stejná množství z lahví ethanolu s a bez chininu při averzi koncentrace.
V řadě studií určených k posouzení obvyklých aspektů vyhledávání drog Dickinson a jeho kolegové (Dickinson a kol. 2002; Miles a kol. 2003) testovali, zda devalvace orálně požitého ethanolu nebo kokainu spárováním jeho spotřeby s onemocněním indukovaným chloridem lithným snížila odpověď na tyto léky. Zatímco operátor reagující na jídlo vypadal citlivě na devalvaci, reakce na vyhynutí na ethanol nebo kokain nebyla. Je pozoruhodné, že jak během kondicionální averze k úpravě lithiem, tak během opětovného získání odpovědi na léčivo, reakce na příjem léku a jeho příjem spojený s lithium-indukovanou malátností byla výrazně snížena (Dickinson a kol. 2002; Miles a kol. 2003). To ukazuje, že příjem léčiva může být citlivý na devalvaci, zatímco reakce na léčivo při zániku není. Vzhledem k tomu, že další studie, shrnuté výše (Wolffgramm 1991; Wolffgramm a Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli a Wolffgramm 2004, 2011; Hopf et al. 2010; Lesscher a kol. 2010), jasně ukazují, že příjem samotného léčiva se může stát necitlivým na trest po dlouhodobé zkušenosti s drogami, je možné, že k vývoji nepružného užívání drog dochází postupně. Distální narážky na drogy nebo akce související s drogami se stávají necitlivými na tresty před přijetím drogy samotné, možná představující postupné zhoršení závislostního syndromu s narůstající zkušeností s drogami.
V souladu s touto představou se ukázalo, že operátor reagující na drogy je zpočátku citlivý na trest, ale že tato behaviorální flexibilita se po dlouhodobé zkušenosti s drogami postupně ztrácí (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Vanderschuren a Everitt 2004; Pelloux a kol. 2007; Belin a kol. 2009). V těchto studiích bylo vyhledávání kokainu u potkanů trestáno footshockem nebo hodnoceno v přítomnosti podmíněného stimulu spojeného s footshockem (CS). U zvířat s omezenými zkušenostmi se samopodáváním kokainu averzivní CS výrazně potlačila vyhledávání kokainu. Naproti tomu CS spojená s footshockem neměla žádný účinek na vyhledávání kokainu u potkanů s prodlouženou anamnézou podávání kokainu (Vanderschuren a Everitt 2004). Po potrestání footshockem (spíše než CS asociovaným s footshockem) potkany s prodlouženým přístupem k kokainu obnovily samopodávání drog rychleji než zvířata s omezeným přístupem k kokainu (Ahmed 2012). Podobně trestání kokainu hledaného footshockem také výrazně potlačilo reakci na kokain u zvířat s omezenými zkušenostmi s drogami, ale podskupina zvířat následně vykazovala necitlivost na trest (Pelloux a kol. 2007). V souladu s těmito výsledky Deroche-Gamonet a jeho kolegové (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Belin a kol. 2009) pozorovali, že párování intravenózního podávání kokainu s footshockem dramaticky potlačilo kokain u zvířat s omezenými zkušenostmi s drogami, ale že tato citlivost na trest byla po dlouhé zkušenosti s kokainem ztracena v podskupině potkanů.
Poslední, v nastavení založeném na klasickém „Obstrukčním boxu“, ve kterém krysy musí projít elektrifikovanou mřížkou, aby dosáhly odměny (Jenkins a kol. 1926), Cooper a kol. (2007) ukázali, že zvýšení intenzity šoku mřížky vedlo krysy s omezenou anamnézou podávání kokainu, aby se zdržely léku, i když intenzita potřebná k dosažení tohoto se mezi zvířaty lišila. Zajímavé je, že prezentace návyků souvisejících s kokainem pak vyvolala obnovení odpovědi na tyto narážky, ale pouze v podskupině potkanů. Tyto údaje společně ukazují, že při dostatečných zkušenostech s užíváním drog může být vyhledávání a užívání drog necitlivé na trest. Mezi jednotlivci se zkušenostmi s drogami však existují značné rozdíly, pokud jde o vývoj této rezistence na nepříznivé důsledky.
ZÁVĚREČNÉ POZNÁMKY
Zde jsme shrnuli empirické důkazy o výskytu příznaků závislosti na drogách u zvířat. Na základě kritérií DSM-IV pro drogovou závislost (Tabulka 1) (Americká psychiatrická asociace 2000), u laboratorních zvířat se objevilo několik příznaků návykového chování, tj. eskalace užívání drog, neurokognitivní deficity, odolnost vůči vyhynutí, zvýšená motivace k drogám, preference léků před odměnami bez léků a odolnost vůči trestům. Tato data naznačují, že návykové chování může nastat a být zkoumáno na zvířecích modelech, což ukazuje, že nervové mašiny, které jsou základem pro vyhledávání a užívání drog, jsou přítomny a mohou se u lidí, kteří nejsou člověkem, přestat regulovat. To nám dává skvělou příležitost studovat nervové a genetické pozadí drogové závislosti ve studiích na zvířatech. V případě zvyšování příjmu kokainu tento výzkum již probíhá a začíná odhalovat důležité neurobiologické poznatky. Například nedávno vyvrcholil průlomovým objevem zcela nových molekulárních drah v dorzálním striatu, který řídí eskalaci samopodávání kokainu (Hollander a kol. 2010; Im et al. 2010; poslední recenzi viz Ahmed a Kenny 2011). Doufáme, že tento výzkum nakonec povede k vývoji účinnějších způsobů léčby této devastující poruchy.
Zde uvedené shrnutí rovněž identifikuje několik nevyřešených otázek, které je třeba v budoucím výzkumu řešit. Nejprve je třeba si uvědomit, že výskyt jednoho symptomu závislosti na zvířecím modelu se nerovná modelu drogové závislosti. Kritéria DSM-IV jasně stanoví, že je třeba splnit tři nebo více ze sedmi kritérií (Americká psychiatrická asociace 2000). Jedním důležitým problémem je proto zjistit, zda se jednotlivé projevy návykového chování diskutované zde vyskytují společně u určitých jedinců nebo za určitých podmínek. Existuje nějaký empirický důkaz, který naznačuje, že různé aspekty návykového chování se skutečně vyskytují (např. Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet a kol. 2004). Ukázalo se například, že k eskalaci užívání kokainu dochází společně ve stejné skupině jedinců se zvýšenou motivací, neurokognitivními deficity, preferencí drog nebo rezistencí vůči trestu (nedávný přehled viz Ahmed 2012). Jednou z hlavních výzev na poli je objasnění okolností, které určují společný výskyt různých aspektů návykového chování a příslušných základních nervových změn. Další související výzvou pro budoucí výzkum bude zjistit, zda se u zvířat mohou objevit všechny příznaky závislosti nebo zda jsou některé příznaky specifické pro člověka. Druhá možnost vyvolá zajímavé problémy evoluce mozku. Kromě toho si musíme být vědomi toho, že drogová závislost, a to i po dlouhodobé expozici, se vyskytuje pouze v podskupině jednotlivců. Proto je nezbytné určit genetické, neurální a environmentální faktory, které činí jednotlivce zranitelným vůči vývoji návykového chování. Mezi ně patří, ale nejsou na ně omezeny, existující temperamentní rysy, jako je impulzivita (Dalley a kol. 2007b; Belin a kol. 2008), pohlaví (Anker a Carroll 2011) a sociální status (např. Wolffgramm 1991; Morgan a kol. 2002). Například dvě nedávné nezávislé výběrové studie na potkanech ukázaly, že preference kokainu před chutným jídlem byla u žen přibližně 2 – 3 krát častější než u mužů, což naznačuje, že ženy mohou být zranitelnější vůči závislosti na kokainu (Kertstetter et al. 2009; Perry a kol. 2011). Poslední návykové látky pocházejí z velmi rozmanitých farmakologických tříd, jako jsou psychostimulanty (kokain, amfetamin, metamfetamin), opiáty (heroin), ethanol a nikotin. I když je o každém z těchto léků známo, že je vysoce návykové, jejich relativní návykový potenciál se liší a jejich posilovací síla závisí na faktorech prostředí (např. Caprioli a kol. 2009; Solinas a kol. 2011). Proto musíme určit, do jaké míry výskyt návykového chování a jeho základních neurálních, genetických a environmentálních faktorů platí pro návykové drogy obecně, nebo zda jsou specifické pro drogy (Badiani a kol. 2011). Například bylo nedávno zjištěno, že eskalace sebepodávání kokainu neovšeobecňovala samopodávání heroinu a naopak, což naznačuje, že na rozdílech v drogách skutečně záleží (Lenoir a kol. 2011).
I s ohledem na tyto nevyřešené problémy a nevyřešené otázky si myslíme, že posledních pět desetiletí předklinického výzkumu závislosti vytvořilo vynikající soubor informací a že nedávný zájem o studium skutečného chování závislého na pokusech na zvířatech vedl k vývoji startovací podložky pro vzrušující další výzkum, který nám pomůže lépe porozumět povaze syndromu závislosti.
Poděkování
LJMJV je podporován ZonMw (nizozemská organizace pro výzkum a vývoj v oblasti zdraví) Grant 91207006 (udělován LJMJV, P. Voorn a AB Smit), ZonMw (nizozemská organizace pro výzkum a vývoj v oblasti zdraví) / Národní institut pro zneužívání drog (NIDA) ) Spolupráce Grant 60-60600-97-211 (udělován LJMJV a RC Pierce). SHA je podporována Francouzskou radou pro výzkum (CNRS), Národní výzkumnou agenturou (ANR), University of Bordeaux-Segalen a Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
Poznámky pod čarou
- Redaktoři: R. Christopher Pierce a Paul J. Kenny
- Další pohled na závislost je k dispozici na adrese www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; všechna práva vyhrazena
REFERENCE
*Odkaz je také v této sbírce.
Ahmed SH. 2005. Nerovnováha mezi dostupností odměny za drogy a bez drog: Hlavní rizikový faktor závislosti. Eur J Pharmacol 526: 9 – 20.
Ahmed SH. 2010. Validační krize u zvířecích modelů drogové závislosti: Kromě neusměrněného užívání drog směrem k drogové závislosti. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ahmed SH. 2011. Eskalace užívání drog. Zvířecí modely drogové závislosti. Neuromethods 53: 267 – 292.
Ahmed SH. 2012. Věda o výrobě zvířat závislých na drogách. Neurovědy 211: 107 – 125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Disociace psychomotorické senzibilizace od nutkavé konzumace kokainu. Neuropsychofarmakologie 31: 563 – 571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Praskání molekulárního kódu závislosti na kokainu. ILAR Journal 52: 309 – 320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Přechod z mírného na nadměrný příjem léčiv: změna hedonické nastavené hodnoty. Science 282: 298 – 300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Dlouhodobé zvýšení žádané hodnoty pro vlastní podání kokainu po eskalaci u potkanů. Psychofarmakologie 146: 303 – 312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Trvalé zvyšování motivace k užívání heroinu u potkanů s anamnézou eskalace drog. Neuropsychofarmakologie 22: 413 – 421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Volba chování u opic rhesus: Kokain versus jídlo. Science 201: 534 – 535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Neustálá expozice kompetitivního antagonisty N-methyl-D-aspartátového receptoru LY235959 usnadňuje zvyšování spotřeby kokainu u krys Sprague-Dawley. Psychofarmakologie 191: 341 – 351.
Americká psychiatrická asociace. 2000. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, IV-TR ed. Americká psychiatrická asociace, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Samice jsou náchylnější k zneužívání drog než muži: Důkaz z preklinických studií a role ovariálních hormonů. Curr Top Behav Neurosci 8: 73 – 96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulzivita předpovídá eskalaci samopodávání kokainu u potkanů. Pharmacol Biochem Behav 93: 343 – 348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Hraje zpoždění diskontování v kouření etiologickou roli nebo je to důsledek kouření? Závislost na alkoholu 103: 99 – 106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepam podporuje volbu abstinence u potkanů, kteří si sami podávají kokain. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Závislost na opiátech versus psychostimulancia: Na rozdílech záleží. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Bechara A. 2005. Rozhodování, kontrola impulsů a ztráta vůle odolávat lékům: Neokognitivní perspektiva. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Vysoká impulsivita předpovídá přechod na nutkavé užívání kokainu. Science 320: 1352 – 1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Vzorek příjmu a touhy po drogách předpovídá vývoj chování závislého na kokainu u potkanů. Biol Psychiatry 65: 863 – 868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Zvýšená motivace k hledání drog po prodlouženém denním přístupu k samostatně podávanému kokainu. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Účinky elektrického šoku na reakci udržované kokainem u opic rhesus. Pharmacol Biochem Behav 14: 423 – 426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Podstupování rizik při testech citlivých na ventromediální prefrontální kortexovou dysfunkci u závislosti na alkoholu: Pilotní studie. J Neuropsychiatrická klinika Neurosci 17: 417 – 420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Trvalé změny kognitivních funkcí a prefrontálních dopaminových D2 receptorů po prodlouženém, ale neomezeném přístupu k samostatně podávanému kokainu. Neuropsychofarmakologie 33: 2969 – 2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Odnětí od užívání kokainu vede u potkanů k dlouhodobým deficitům v orbitofrontálním reverzním učení. Naučte se Mem 14: 325 – 328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Kokain má nízkou hodnotu na žebříčku hodnot u potkanů: Možný důkaz odolnosti vůči závislosti. PLoS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Výběr prostředí a drog: Užívání kokainu a heroinu jako funkce kontextu prostředí u lidí a potkanů. Biol Psychiatry 65: 893 – 899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Autoshaping iv cocaine self-podať u potkanů: Účinky nrugrug alternativní zesilovače na získání. Psychofarmakologie 110: 5 – 12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Současně dostupný zesilovač nrugrug zabraňuje získávání nebo snižuje udržování chování posíleného kokainem. Psychofarmakologie 97: 23 – 29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Nahlédnutí do neurální podstaty inhibice odezvy z kognitivní a klinické neurovědy. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Včasné zotavení z závislosti na alkoholu: Faktory, které podporují nebo brání abstinenci. J Léčba zneužívání návykových látek 38: 42 – 50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Základní hodnota kokainu a potravy u potkanů: Testy exponenciálního modelu poptávky. Psychofarmakologie 198: 221 – 229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Konfliktní krysí model podnětu vyvolaného relapsu při hledání kokainu. Psychofarmakologie 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Pozorné a motivační deficity u potkanů stažených z intravenózního podání kokainu nebo heroinu. Psychofarmakologie 182: 579 – 587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, et al. 2007a. Receptory Nucleus accumbens D2 / 3 předpovídají impulzivitu a posílení kokainu. Science 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Trvalé deficity v trvalé vizuální pozornosti během vysazení intravenózního podání metylenedioxymetamfetaminu u potkanů: Výsledky srovnávací studie s d-amfetaminem a metamfetaminem. Neuropsychofarmakologie 32: 1195 – 1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Podání kokainu zlepšuje výkon ve velmi náročném úkolu ve vodním bludišti. Psychofarmakologie 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Podávání kokainu zvyšuje motivační motivaci léčiva u potkanů. Eur J Neurosci 11: 2731 – 2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Důkaz chování závislého na potkanech. Science 305: 1014 – 1017.
Dickinson A. 1985. Akce a návyky: Rozvoj behaviorální autonomie. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67 – 78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Hledání alkoholu u potkanů: akce nebo zvyk? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Impulzivní volba a impulzivní akce předpovídají zranitelnost v různých stadiích hledání nikotinu u potkanů. Biol Psychiatry 63: 301 – 308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Příjem morfinu závislý na věku a navrácení vyvolané narážkou, ale nikoli eskalace příjmu u dospívajících a dospělých samců potkanů. Pharmacol Biochem Behav 92: 164 – 172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptin reguluje hodnotu odměny živiny. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Neurální a behaviorální plasticita spojená s přechodem z kontrolovaného na eskalované užívání kokainu. Biol Psychiatry 58: 751 – 759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Dlouhodobá dobrovolná spotřeba D-amfetaminu a prediktory chování pro následnou závislost na D-amfetaminu u potkanů. Závislost na alkoholu 73: 51 – 60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Dlouhodobý vývoj nadměrného a nepružného užívání nikotinu krysy, účinky nového léčebného přístupu. Behav Brain Res 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Neurocognitivní vhled do zneužívání návykových látek. Trendy Cogn Sci 9: 195 – 201.
George O, CD Mandyam, Wee S, Koob GF. 2008. Rozšířený přístup k vlastnímu užívání kokainu způsobuje dlouhodobé poškození pracovní paměti závislé na prefrontální kůře. Neuropsychofarmakologie 33: 2474 – 2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Rozšířený přístup k samopodávání amfetaminu zvyšuje impulsivní volbu při úkolu diskontování u potkanů. Psychofarmakologie 207: 391 – 400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Neurocrcuitry zhoršeného vhledu do drogové závislosti. Trendy Cogn Sci 13: 372 – 380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Inkubace touhy po kokainu po stažení. Příroda 412: 141 – 142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Potlačení užívání kokainu vyhynutím a trestem. Pharmacol Biochem Behav 2: 199 – 208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Chování a funkční důkaz metabotropního glutamátového receptoru 2 / 3 a metabotropního glutamátového receptoru 5 dysregulace u krys s eskalací kokainu: Faktor přechodu k závislosti. Biol Psychiatry 68: 240 – 248.
Heyne A. 1996. Vývoj závislosti na opiátech u potkanů. Pharmacol Biochem Behav 53: 11 – 25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Vývoj závislosti na d-amfetaminu u zvířecího modelu: Stejné zásady jako u alkoholu a opiátu. Psychofarmakologie 140: 510 – 518.
Hodos W. 1961. Progresivní poměr jako míra síly odměny. Science 134: 943 – 944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Striatální mikroRNA řídí příjem kokainu prostřednictvím signalizace CREB. Příroda 466: 197 – 202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Dlouhodobé podávání ethanolu s opakovanými epizodami deprivace ethanolu mění způsob pití alkoholu a zvyšuje chování spojené s úzkostí během deprivace ethanolu u potkanů. Behav Pharmacol 9: 41 – 48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Motivace k alkoholu se stává rezistentní vůči falšování chininu po 3 až 4 měsících intermitentního alkoholového podání. Alcohol Clin Exp Res 34: 1565 – 1573.
Im HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 řídí expresi BDNF a příjem kokainu prostřednictvím homeostatických interakcí s mikroRNA-212. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
Jenkins TN, Warner LH, správce CJ. 1926. Standardní aparát pro studium motivace zvířat. J Comp Psychol 6: 361 – 382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Drogová závislost jako patologie inscenované neuroplasticity. Neuropsychofarmakologie 33: 166 – 180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Přechod na závislost je spojen s trvalým poškozením synaptické plasticity. Science 328: 1709 – 1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Podmíněná suprese chování udržovaná samopodáním kokainu. Závislost na alkoholu 65: 253 – 261.
Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 2011. Přehled předklinického výzkumu prokazujícího, že drogové a nedrogové posilovače různě ovlivňují chování. Zneužívání drog Curr Rev 4: 261 – 269.
Kenny PJ. 2007. Systémy odměňování mozku a nutkavé užívání drog. Trendy Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Nikotinová samospráva aktivně aktivuje systémy odměňování mozku a vyvolává dlouhodobé zvýšení citlivosti odměny. Neuropsychofarmakologie 31: 1203 – 1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Vliv pohlaví a dávky při výběru mezi jídlem a kokainem, program č. 266.6. V Neurovědě Plánovač schůzek. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, viz RE. 2006. Příspěvky dlouhodobé kontingentní a nekontinentní expozice kokainu ke zvýšenému obnovení vyhledávání kokainu u potkanů. Psychofarmakologie 187: 60 – 67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Eskalace samopodávání metamfetaminu u potkanů: Funkce dávka-účinek. Psychofarmakologie 186: 48 – 53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Samostatné podávání totálního kokainu s rozšířeným přístupem zvyšuje opětovnou aktivaci lékem, ale ne senzibilizaci na chování. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 – 1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Jednotlivé rozdíly v diskontní sazbě jsou spojeny s poptávkou po kokainu podávaném samostatně, ale nikoli se sacharózou. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Vývoj farmakoterapie závislosti: přístup Rosetta Stone. Nat Rev Drug Disc 8: 500 – 515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Účinky estrogenu a progesteronu na eskalaci samopodávání kokainu u samic potkanů během prodlouženého přístupu. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. Směrem k nelidskému modelu managementu pro nepředvídané případy: účinky posílení abstinence při podávání nikotinu u potkanů s alternativním zesilovačem nrugrug. Psychofarmakologie 203: 13 – 22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Heroinem navozené navrácení je specifické pro nutkavé užívání heroinu a je oddělitelné od odměny za heroin a senzibilizace. Neuropsychofarmakologie 32: 616 – 624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Dodávka náhradky nrugrug snižuje eskalovanou spotřebu heroinu. Neuropsychofarmakologie 33: 2272 – 2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Intenzivní sladkost převyšuje odměnu za kokain. PLoS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Specifičnost léčiva při samostatném podávání kokainu a heroinu s rozšířeným přístupem. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Amygdala protein kináza C epsilon řídí spotřebu alkoholu. Genes Brain Behav 8: 493 – 499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Nepružný a indiferentní pití ethanolu u myší. Alcohol Clin Exp Res 34: 1219 – 1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Účinky samopodávání a deprivace s prodlouženým přístupem na body udržení kokainu u potkanů. Psychofarmakologie 179: 644 – 651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Senzibilizace zesilujících účinků samostatně podávaného kokainu u potkanů: Účinky dávky a rychlosti intravenózní injekce. Eur J Neurosci 22: 195 – 200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Křížová senzibilizace posilujících účinků kokainu a amfetaminu u potkanů. Psychofarmakologie 195: 369 – 375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Inkubace touhy po kokainu po stažení: Přehled předklinických údajů. Neurofarmakologie 47 (Suppl 1): 214 – 226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Účinky rozšířeného přístupu k vysokým versus nízkým dávkám kokainu na samopodávání, navrácení vyvolané kokainem a hladiny mozkové mRNA u potkanů. Psychofarmakologie 175: 26 – 36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Stresorem a kortikotropinem vyvolaný faktor navrácení a aktivní stresem související reakce na chování se zvyšují po samopodání kokainu s dlouhým přístupem krysám. Psychofarmakologie 195: 591 – 603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Methylfenidát jako posilovač u potkanů: podmíněné dodání a zvyšování příjmu. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Charakteristická impulzivita nepředpovídá eskalaci samoinpouštění heroinu u krysy. Psychofarmakologie 212: 453 – 464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Samopodávaný kokain způsobuje dlouhodobé zvyšování impulzivní volby při zpoždění diskontování. Behav Neurosci 124: 470 – 477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Orální vyhledávání kokainu u potkanů: Akce nebo zvyk? Behav Neurosci 117: 927 – 938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Dopad impulsivity na užívání kokainu a retenci v léčbě. J Léčba zneužívání návykových látek 21: 193 – 198.
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Sociální dominance u opic: receptory dopaminu D2 a samopodávání kokainu. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Binge self-Administration and deprivation vyvolává senzibilizaci na posílení účinků kokainu u potkanů. Psychofarmakologie 178: 309 – 316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Rychlá a trvalá senzibilizace na povzbuzující účinky kokainu. Neuropsychofarmakologie 31: 121 – 128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Účinky zvýšení velikosti alternativního zesilovače na volbu léku při volbě diskrétních pokusů. Psychofarmakologie 105: 169 – 174.
Negus SS. 2003. Rychlé posouzení volby mezi kokainem a jídlem u opic rhesus: Účinky manipulace s prostředím a ošetření d-amfetaminem a flupenthixolem. Neuropsychofarmakologie 28: 919 – 931.
Negus SS. 2006. Volba mezi heroinem a jídlem u nezávislých a na heroinu závislých opic rhesus: Účinky naloxonu, buprenorfinu a metadonu. J Pharmacol Exp Ther 317: 711 – 723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Špatná inhibice odpovědi jako prediktor problémového pití a nezákonného užívání drog u dospívajících ohrožených alkoholismem a jinými poruchami užívání návykových látek. J Am Acad Dětská dospívající psychiatrie 45: 468 – 475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Stanovení postupů souběžné volby s intravenózním nikotinem a sacharózou u potkanů. Na 14. bienálním setkání EBPS. Amsterdam, Nizozemsko.
O'Brien CP. 2008. Léčba závislosti na důkazech. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277 – 3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, medovina AN. 2011. Prediktivní platnost modelu samořízení krysy pro odpovědnost za zneužití. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Behaviorální ekonomické posouzení ceny a spotřeby kokainu na základě historií samopodávání, které způsobují eskalaci konečných poměrů nebo příjmu. Neuropsychofarmakologie 34: 796 – 804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Hledání kokainu u potkanů je cílená akce. Behav Neurosci 115: 394 – 402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Role endokanabinoidního systému ve zvýšené motivaci ke kokainu v podmínkách s rozšířeným přístupem. J Neurosci 29: 4846 – 4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, viz RE. 2011. Zprostředkování dorzálního striata při hledání kokainu po stažení z krátkého nebo dlouhého denního přístupu k kokainu u potkanů. Behav Brain Res 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Účinky kokainu v souběžném časovém harmonogramu s jídlem a dostupností léčiva IV: Nový postup výběru u opic. Psychofarmakologie 163: 283 – 291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, viz RE. 2011. Samopodávání metamfetaminu vede u potkanů k pozorným deficitům řazení a mění prefrontální kortikální neurofyziologii. Biol Psychiatry 69: 253 – 259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Zvýšená motivace pro vlastní podávání kokainu po eskalovaném příjmu kokainu. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Prodloužená závislost na nikotinu spojená s prodlouženým přístupem k nikotinovému podání u potkanů. Psychofarmakologie 173: 64 – 72.
Paulus MP. 2007. Poruchy rozhodování v psychiatrii - změněné homeostatické zpracování? Science 318: 602 – 606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Nutkavé hledání drog u potkanů pod trestem: Účinky historie užívání drog. Psychofarmakologie 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, německý JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulzivita (diskontní diskontování) jako prediktor získání IV podání kokainu samičím potkanům. Psychofarmakologie 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Rozdíly pohlaví ve vývoji preferencí kokainu a ztráta zájmu o chutné jídlo, program č. 688.06. V Neurovědě Plánovač schůzek. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Neurobiologie inkubace drogové touhy. Trendy Neurosci 34: 411 – 420.
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Racionální vývoj farmakoterapie závislosti: Úspěchy, neúspěchy a vyhlídky. Perspektiva studeného jara Harb Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Chronické užívání kokainu u opic rhesus: Dopad na asociativní učení, kognitivní kontrolu a pracovní paměť. J Neurosci 31: 4926 – 4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulzivita předpovídá individuální vnímavost na vysoké úrovně samopodávání alkoholu. Behav Pharmacol 6: 810 – 814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Dva režimy intenzivního kouření kokainu: Zvýšená perzistence po stresu v sociální porážce a zvýšená rychlost příjmu v důsledku prodloužených přístupových podmínek u potkanů. Psychofarmakologie 206: 109 – 120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Progresivní schémata poměrů ve studiích samopodávání léků na potkanech: Metoda pro hodnocení posílení účinnosti. J Neurosciho metody 66: 1 – 11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Drogová závislost a paměťové systémy mozku. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Účinky opakované deprivace alkoholu na samopodávání operativního ethanolu u potkanů preferujících alkohol (P). Neuropsychofarmakologie 28: 1614 – 1621.
Rogers JL, De Santis S, viz RE. 2008. Rozšířené samopodávání metamfetaminu zvyšuje opětovné vyhledání drog a zhoršuje rozpoznávání nových předmětů u potkanů. Psychofarmakologie 199: 615 – 624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Paměť rozpoznávání nových objektů: problémy s měřením a účinky samo-správy MDMA po krátkých intervalech mezi pokusy. J Psychopharmacol 25: 1043 – 1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Jednosměrný vztah mezi samoinsprávou heroinu a impulzivním rozhodováním u potkanů. Psychofarmakologie 219: 443 – 452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Prevence a léčba drogové závislosti obohacováním životního prostředí. Prog Neurobiol 92: 572 – 592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Přínos anamnézy a času od ukončení užívání drog při hledání kokainu vyvolaného stresem v nohou u potkanů. Psychofarmakologie 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Dlouhodobé užívání alkoholu s opakovanými fázemi deprivace alkoholu: Zvířecí model alkoholismu? Alkohol Alkohol 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Závislost na morfinu u šimpanzů. Comp Psychol Monogr 15: 1 – 132.
Tzschentke TM. 2007. Měření odměny s paradigmatem upřednostňovaného místa (CPP): Aktualizace poslední dekády. Addict Biol 12: 227 – 462.
Uhl GR, Grow RW. 2004. Břemeno složité genetiky u poruch mozku. Psychiatrie Arch Gen 61: 223 – 229.
van den Brink W. 2011. Farmakologická léčba poruch užívání návykových látek a patologického hraní založená na důkazech. Zneužívání drog Curr Rev 5: 3 – 31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Hledání léků se po dlouhodobém užívání kokainu stává nutkavým. Science 305: 1017 – 1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Behaviorální a nervové mechanismy kompulzivního vyhledávání drog. Eur J Pharmacol 526: 77 – 88.
Ward SJ, nedostatek C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Samostatná aplikace heroinu při diskrétních pokusech vyvolává senzibilizaci na povzbuzující účinky kokainu u potkanů. Psychofarmakologie 185: 150 – 159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Účinek aripiprazolu, částečného agonisty dopaminového D2 receptoru, na zvýšenou míru samopodávání metamfetaminu u potkanů s prodlouženým trváním relace. Neuropsychofarmakologie 32: 2238 – 2247.
Wee S, CD Mandyam, Lekic DM, Koob GF. 2008. Úloha α1-noradrenergního systému při zvýšené motivaci k přijímání kokainu u potkanů s prodlouženým přístupem. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303 – 311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Inhibice kappa opioidních receptorů oslabila zvýšený příjem kokainu u potkanů s prodlouženým přístupem ke kokainu. Psychofarmakologie 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Zvýšená impulsivita během vysazení kokainového podání: Role pro DFosB v orbitofrontální kůře. Cereb Cortex 19: 435 – 444.
Wise RA. 1973. Dobrovolný příjem etanolu u potkanů po expozici ethanolu v různých režimech. Psychofarmakologie 29: 203 – 210.
Wise RA. 1996. Návykové drogy a odměna za stimulaci mozku. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
Wolffgramm J. 1991. Etofarmakologický přístup k vývoji drogové závislosti. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Wolffgram J, Heyne A. 1991. Výběr drog závisí na sociálním chování, dominanci a sociální deprivaci potkanů. Pharmacol Biochem Behav 38: 389 – 399.
Wolffgram J, Heyne A. 1995. Od kontrolovaného příjmu léčiva ke ztrátě kontroly: Nezvratný vývoj drogové závislosti u potkanů. Behav Brain Res 70: 77 – 94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Posun od cíleného k obvyklému kokainu, který hledá dlouhodobé zkušenosti u potkanů. J Neurosci 30: 15457 – 15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Účinky tréninkových a ochranných období na hledání heroinu vyvolaného kondicionovaným podáním u zvířete modelu relapsu. Psychofarmakologie (Berl) 203: 677 – 684.
;
