Kokain je nízká na hodnotovém žebříku potkanů: možný důkaz odolnosti vůči závislostem (2010)

PLoS One. 2010; 5 (7): e11592.
Publikováno online 2010 Jul 28. dva:  10.1371 / journal.pone.0011592

Lauriane Cantinová,# ¤a Magalie Lenoirová,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillac, a Serge H. Ahmed*

Kenji Hashimoto, redaktor

Informace o autorovi ► Poznámky k článku ► Autorská a licenční informace

Tento článek byl citováno další články v PMC.

Přejít na:

Abstraktní

Pozadí

Posouzení relativní hodnoty kokainu a jeho změny s chronickým užíváním drog představuje dlouhodobý cíl ve výzkumu závislosti. Překvapivě nedávné experimenty na potkanech - zdaleka nejčastěji používaným zvířecím modelem v této oblasti - naznačují, že hodnota kokainu je nižší, než se dříve myslelo.

Metodika / hlavní zjištění

Zde uvádíme řadu experimentů výběru, které lépe definují relativní polohu kokainu na žebříčku hodnot krys (tj. Pořadí seřazení preferencí různých odměn). Potkanům bylo umožněno zvolit si kokain nebo pitnou vodu slazenou sacharinem - alternativa, která není biologicky nezbytná. Systematickou změnou ceny a koncentrace sladké vody jsme zjistili, že kokain je na hodnotovém žebříčku velké většiny potkanů ​​nízký, poblíž nejnižších koncentrací sladké vody. Navíc retrospektivní analýza všech experimentů za posledních 5 let odhalila, že bez ohledu na to, jak těžké bylo používání kokainu v minulosti, většina potkanů ​​se snadno vzdává užívání kokainu ve prospěch alternativy bez léků. Pouze menšina, méně než 15% při nejtěžší úrovni minulého užívání kokainu, pokračovala v užívání kokainu, i když měla hlad a nabídla přírodní cukr, který by mohl zmírnit jejich potřebu kalorií.

Závěry / ​​význam

Tento vzorec výsledků (abstinence kokainu u většiny potkanů; preference kokainu u několika potkanů) dobře mapuje epidemiologii závislosti na kokainu u člověka a naznačuje, že pouze malá část potkanů ​​by byla náchylná k závislosti na kokainu, zatímco velká většina by byla odolná i přes rozsáhlou drogu použití. Odolnost vůči drogové závislosti je u lidí dlouhodobě podezřelá, ale nemohla být pevně stanovena, hlavně proto, že je obtížné retrospektivně kontrolovat rozdíly v expozici drogám a / nebo dostupnosti u uživatelů drog. Tento závěr má důležité důsledky pro předklinický výzkum neurobiologie závislosti na kokainu a pro budoucí vývoj léků.

Přejít na:

Úvod

Hodnota okamžité odměny kokainu, zejména pokud je rychle dodávána do mozku po kouření nebo intravenózní injekci, je obecně považována za vyšší než hodnota nejpřirozenějších nebo společensky uznávaných odměn - rozdíl, který by přispěl k vysvětlení jeho návykového potenciálu [1]-[5]. Tento předpoklad je z velké části založen na retrospektivních hlášeních od současných nebo bývalých závislých na kokainu nebo na důkazech od experimentálních zvířat, kterým byl poskytnut přístup k vlastnímu užívání kokainu, aniž by byla k dispozici žádná alternativa chování. Zdá se, že je také potvrzena, i když nepřímo, neurobiologickým výzkumem, který ukazuje, že kokain vyvolává vzestup dopaminu ve ventrálním striatu, který je neobvykle vysoký a který nemá návyk na opakovanou expozici léku, ve srovnání s tím, který je vyvolán neamrug odměnami. [3], [5], [6]. Odhad relativní hodnoty kokainu u současných nebo bývalých uživatelů kokainu - kteří patří k nereprezentativní menšině - je však náchylný k selekci výběru, a proto pravděpodobně povede k nadhodnocení odhadů, pokud se zobecní na většinu ostatních nevybraných populací. Není pochyb o tom, že kokain může být zpočátku vysoce prospěšný u některých zranitelných jedinců [7]-[10]; Zda je to pravda u velké většiny ostatních nevybraných jedinců, zbývá prokázat [11]-[13]. Podobně, i když není pochyb o tom, že většina pokusných zvířat si snadno podá kokain, když nejsou k dispozici žádné jiné cenné možnosti, tento důkaz sám o sobě neposkytuje informace o jeho relativní hodnotě ve srovnání s jinými odměnami bez léků. Faktem je, že od klíčové práce Pickensa a Thompsona v 1968u [14], u experimentálních zvířat byl proveden poměrně malý výzkum kvantifikace relativní hodnoty kokainu (tj. ve srovnání s odměnou za nrugrug). [15], [16].

Nedávný výzkum u (neselektovaných) potkanů ​​- zdaleka nejčastěji používaný zvířecí model v experimentálním výzkumu závislosti [17] - odhalilo, že relativní hodnota kokainu je překvapivě slabší, než se dříve myslelo [18]-[21]. Například pomocí spolehlivého behaviorálního ekonomického přístupu bylo nedávno u hladových krys z různých kmenů odhadováno, že hodnota odměny za jídlo je výrazně vyšší než hodnota odměny intravenózního kokainu. [18], [19], rozdíl, který přetrvával i po dlouhodobém užívání kokainu [20]. Vzhledem k tomu, že jídlo je nezbytné pro přežití, růst a reprodukci, nemusí být tento výsledek překvapivý. Snad více překvapivě jsme zjistili, že když se nabídnou vzájemně se vylučující volby, většina nedoprovázených krys se snadno vzdá užívání kokainu k pití vody slazené nekalorickým sladidlem (tj. Sacharinem). [21] - jinak biologicky nepodstatné odměňující chování. Toto pozorování je obecně v souladu s předchozím výzkumem, který ukazuje, že přístup k alternativní nelidské odměně nebo aktivitě může snížit samopodávání kokainu u potkanů, opic a lidí. [22]-[27]. Preference sladké vody nebyla přičítána žíznivému chování ani chování pít sama o sobě a byla pozorována navzdory maximální stimulaci kokainu a důkazům o silné senzibilizaci na kokain [21] - dobře zdokumentovaná změna chování spojená s přetrvávajícími změnami v mozkových glutamátových a dopaminových synapsích [28]. Ještě překvapivější je, že většina krys se po delší době samopodání kokainu rychle zdržuje užívání kokainu ve prospěch alternativy bez léků. [21]. Předchozí výzkum ukázal, že po rozšířeném přístupu k samopodávání kokainu je větší pravděpodobnost, že krysy eskalují svou spotřebu kokainu. [29], tvrději pracovat [30] a podstupovat větší riziko při hledání a / nebo získání kokainu [31]. Kromě toho schopnost kokainu obnovit kokain hledáním po vyhynutí - behaviorální fenomén, který byl v posledních 10 letech značně studován jako model relapsu nebo touhy [32]-[34] - je také zvýšen po dlouhém období samopodávání kokainu [35]-[38]. Je zřejmé, že všechny tyto změny chování a další [39] zradit důsledné zvyšování posilující a / nebo motivační hodnoty kokainu po dlouhodobém užívání drog; nicméně, bez ohledu na to, jak velké je toto zvýšení hodnoty léčiva, zjevně nestačí potlačit preferenci alternativy bez léků a podporovat preferenci kokainu u potkanů.

Celkově tato pozorování ukazují, že užívání kokainu má překvapivě nízkou relativní hodnotu u velké většiny potkanů. Cílem současné série experimentů bylo vyzkoušet spolehlivost a obecnost tohoto závěru a přesněji definovat polohu kokainu na žebříčku hodnot krys (tj. Pořadí seřazení preferencí různých odměn) [40], [41]. Nejprve jsme se snažili porovnat výsledky výběrového řízení s výsledky jiné metody hodnocení odměn - harmonogramu progresivního poměru (PR) [42]. PR plán je nejčastěji používanou metodou pro měření hodnoty odměn jak pro léky, tak pro nrugrug, u experimentálních zvířat [43], [44]. V PR rozvrhu slouží maximální množství práce, kterou krysy přijímají, aby získaly přístup k dané odměně (tj. Bodu zlomu), jako index její hodnoty. Intuitivně by se dalo očekávat, že krysy budou pracovat více, aby získaly přístup k jejich preferované odměně (tj. Sladké vodě). Poté jsme se pomocí výběrového postupu pokusili přesně kvantifikovat velikost rozdílu v hodnotě odměny mezi kokainem a sladkou vodou. Abychom toho dosáhli, měřili jsme lhostejnost (nebo subjektivní rovnost) mezi odměnami 2u úpravou nákladů a koncentrace sladké vody [45], [46]. Rovněž jsme odhadli podmíněnou motivační hodnotu každého druhu odměny testováním potkanů ​​během vyhynutí [47]. Nakonec jsme provedli retrospektivní analýzu všech vybraných experimentů provedených v laboratoři v posledních 5 letech, abychom zhodnotili vliv závažnosti minulého užívání kokainu na preference. Celkově jsme zjistili, že bez ohledu na to, jak těžké bylo v minulosti užívání kokainu, většina potkanů ​​oceňuje kokain špatně a snadno se zdržuje užívání kokainu, když jim byla nabídnuta možnost zvolit jinou volbu. Pouze menšina potkanů, méně než 15% při nejvyšší míře závažnosti předchozího užívání kokainu, dává přednost kokainu před alternativní odměnou za nrugrug, i když má hlad a nabízí přírodní cukr (tj. Sacharózu), který by mohl zbavit jejich potřebu kalorií. Přetrvávání preference kokainu tváří v tvář vysokým podílům silně naznačuje stav závislosti.

Přejít na:

výsledky

Dvacet devět potkanů ​​z kohortu nezávislých na 2 bylo nejprve vyškoleno na střídavých denních sezeních, aby se pákový lis mohl aplikovat buď vodou slazenou sacharinem (0.2%) nebo intravenózním kokainem (0.25 mg) podle plánu 1 (FR) s fixním poměrem (tj. , jedna odpověď vede k jedné odměně) (viz Obrázek 1 a Materiály a metody). Po získání a stabilizaci výkonu FR byly alternativně testovány podle plánu 3 (PR) s progresivním poměrem (tj. Požadavek na odpověď se zvyšuje v rámci relace v konstantním kroku 3 po každé následné odměně) buď sladké vody nebo kokainu. administrace k měření bodu zlomu každého typu odměny (viz Obrázek 1 a Materiály a metody). Nakonec, po stabilizaci PR výkonu, byly stejné krysy testovány v diskrétních pokusech pro výběr individuálních preferencí (viz Obrázek 1 a Materiály a metody). V rozvrhu FR si většina potkanů ​​podala maximální dostupný počet odměn, které byly omezeny na 30 za 3-h relaci. V PR plánu krysy reagovaly důrazněji na kokain než na sladkou vodu [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Obrázek 2A]. Výsledkem bylo, že vydělali více kokainových dávek než sladké odměny [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Obrázek 2B] a bod zlomu kokainu byl dvakrát vyšší než bod zlomu sladké vody [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Obrázek 2C]. Na první pohled tato zjištění naznačují, že kokain má vyšší hodnotu ve srovnání s alternativní odměnou za nrugrug. Pokud se však budou moci rozhodnout vzájemně - výhradně mezi těmito dvěma odměnami, stejné krysy, které tvrdě pracovaly pro kokain než pro sladkou vodu v PR programu, jasně upřednostňovaly ty druhé oproti prvnímu [od dne 1 do 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Obrázek 3A]. Upřednostňování sladké vody bylo zřejmé v první den výběru a poté se zvýšilo [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].

Obrázek 1

Obrázek 1

Schéma návrhu prvního experimentu.

Obrázek 2

Obrázek 2

Diferenciální PR reagující na kokain a sacharin.

Obrázek 3

Obrázek 3

Porovnání postupů odměňování.

Abychom dále prozkoumali původ tohoto zjevného rozporu mezi postupy hodnocení odměn, vypočítali jsme pro každého jednotlivce rozdíl v bodech zlomu mezi vodou slazenou sacharinem a kokainem, která se nazývala potom PR skóre. Pozitivní skóre PR ukazuje, že potkani pracovali více pro sladkou vodu než pro kokain a záporné skóre PR naopak. Potom jsme vynesli jednotlivé skóre PR s individuálními preferenčními skóre, měřeno podle postupu výběru diskrétních pokusů (viz Analýza dat v Materiály a metody) a získal graf s indiferenčními liniemi 2 vycentrovanými na 0, čímž definoval kvadranty 4 (Obrázek 3B). Skóre pod vodorovnou indiferenční linií označuje jednotlivé krysy, které upřednostňují kokain před sladkou vodou (tj. 5 z celkových 29; 17.2%); skóre vlevo od svislé čáry označuje krysy, které pracují více pro kokain než pro sladkou vodu (tj. 65.5%). Je zřejmé, že většina jednotlivců (65.5%; otevřené kruhy) byla behaviorálně nesouladná v postupech hodnocení odměn: pracovali více (nebo přibližně stejně) pro kokain než pro sladkou vodu v PR plánu, ale preferovali druhé před první během výběru. Pouze menšina jednotlivců (34.5%; uzavřené kruhy) byla behaviorálně shodná. Tato kvalitativní analýza byla potvrzena lineární regresní analýzou, která ukazuje, že PR skóre byla velmi špatná, byť významná, prediktor skóre preferencí [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].

Rozpor ve výsledcích mezi plánem PR a výběrovým řízením naznačuje, že tyto dva postupy posuzování odměn neměří úplně totéž. Předchozí výzkum naznačuje, že reakce na kokain v rámci PR plánu by nejen odrážela hodnotu kokainu, ale také přímý stimulační účinek akumulace kokainu na pracovní výkon nebo produkci úsilí [48]-[50]. Tento druhý, na hodnotě nezávislý účinek by měl vést k systematickému nadhodnocování skutečné hodnoty kokainu v PR plánu. Všimněte si, že hromadění kokainu je ve výběrovém řízení zabráněno rozmístěním pokusů s intervaly 10-min (viz Materiály a metody). Deset minut je doba potřebná k rozptýlení stimulačního účinku plánované dávky kokainu [21]. Pro testování této hypotézy byly 23 další krysy ze samostatných kohorty 2 vyškoleny stejně, jak je popsáno v předchozím experimentu, s tou výjimkou, že PR plán byl modifikován následujícím způsobem: po každé následné odměně bylo přidáno pevné zpoždění 10 min. Během každého zpoždění po odměně byla dostupná páka zatažena, aby nedošlo k zániku. Přidání zpoždění po odměně výrazně snížilo reakci na kokain, ale ne na vodu slazenou sacharinem, ve srovnání s předchozím experimentem bez zpoždění [Zpoždění X Typ odměny: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Obrázek 4A]. V důsledku toho se bod zlomu kokainu snížil na úroveň srovnatelnou s bodem zlomu sladké vody, který zůstal konstantní [Zpoždění X Typ odměny: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Obrázek 4B]. Tento výsledek nyní naznačuje, že by obě odměny měly stejnou hodnotu. Avšak opět, když bylo stejným potkanům dovoleno zvolit si kokain nebo sladkou vodu, vyjádřili okamžitou a silnou preferenci sladké vody [ode dne 1 do 6, skóre preference byla výrazně nad lhostejnou linií; t(22)> 4.42, P<0.01]. Celkově první dva experimenty neočekávaně odhalily, že postup výběru je pro posouzení relativní hodnoty kokainu citlivější a spolehlivější než plán PR, přičemž druhý je selektivně předpojatý ve prospěch kokainu.

Obrázek 4

Obrázek 4

Účinky zpoždění po odměně na PR reagující na kokain.

Aby bylo možné definitivně vyloučit matoucí účinek akumulace kokainu na posouzení jeho relativní hodnoty, byl změřen rozdíl v reakci na kokain a vodu slazenou sacharinem během vymírání v samostatné skupině potkanů ​​(n = 12). Tyto krysy dříve dostaly po dobu 6 měsíců 59 střídavých denních FR sezení podávání kokainu a sacharinu, následovaných 40 střídáním denních PR sezení podávání kokainu a sacharinu, po kterých následovalo 52 volitelných sezení. Ve výsledku si sami podali 1296.7 ± 54.4 intravenózních dávek kokainu, což odpovídá 324.2 ± 13.6 mg kokainu (což zhruba odpovídá 926 mg / kg). Během testování vyhynutí měli krysy po dobu 45 minut souběžný přístup k páce spojené s kokainem a k páce spojené s vodou slazenou sacharinem, ale reakce na kteroukoli páku neměla žádné naprogramované důsledky. Během vymírání je tedy reakce motivována podmíněnou motivační hodnotou, kterou každá páka dříve získala z přidružené odměny. V souladu s jejich skóre pre-extinkce preference [10.4 ± 5.2% výběr kokainu, t(11) = −7.60, P<0.01], ale ne jejich PR skóre před vyhynutím [hraniční bod kokainu: 65.0 ± 7.8; bod zlomu sladké vody: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], krysy reagovaly horlivěji na páce spojené se sladkou vodou než na páce kokainu [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Obrázek 5A), zejména během prvních 3 min, kde byl rozdíl v reakci na obě páky nejvyšší [Time X Type of Rewards: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Obrázek 5B]. Tento výsledek ukazuje, že když je přímý stimulační účinek kokainu vyloučen, potkani se více snaží pokusit se získat sladkou vodu než kokain.

Obrázek 5

Obrázek 5

Souběžné vymizení odpovědi na kokain a sacharin.

Společně s předchozím výzkumem [21]výše uvedená série experimentů silně naznačuje, že pro většinu potkanů ​​je hodnota odměny intravenózního kokainu slabší než hodnota vody slazené sacharinem. Následující série experimentů byla zaměřena na přesnou kvantifikaci velikosti tohoto rozdílu v hodnotě odměny pomocí analýzy nákladů a efektů přizpůsobené postupu výběru (viz. Materiály a metody). V těchto experimentech byli potkani nejprve vyškoleni, aby si sami podávali kokain nebo sacharin ve střídavých dnech podle FR1 plánu zesílení, jak je popsáno výše. Poté byly testovány ve volbě diskrétních pokusů po dobu nejméně 6 po sobě jdoucích dnů, dokud se nestanovila stabilita sladké preference (nedošlo ke zvýšení nebo snížení trendu po sobě následujících 3). V prvním experimentu, který zahrnoval krysy 11, se po stabilizaci preferencí počet odpovědí potřebných k získání sladké vody (nebo nákladů) postupně zvyšoval z 1 na 16 krát, než u kokainu (fixované na odpovědi 2 za odměnu) až do obrácení preference a tedy identifikace lhostejnosti. Bod lhostejnosti (nebo také někdy nazývaný bod subjektivní rovnosti) odpovídá relativním nákladům, za které si krysy vyberou buď odměnu stejně (viz viz Materiály a metody). Indiferenční body poskytují spojitou společnou metriku pro měření a porovnávání hodnot odměn, které se liší v naturáliích jako intravenózní kokain ke sladké vodě. Například, pokud je lhostejnost mezi kokainem a sacharinem rovna X, pak lze odvodit, že hodnota kokainu se rovná hodnotě sladké vody, když náklady na kokain jsou Xkrát vyšší než náklady na kokain. Jak se očekávalo, když se náklady na vodu slazenou sacharinem zvýšily, krysy postupně posunuly svou preferenci na kokain [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Obrázek 6A]. Při nejvyšších nákladech (tj. 16 krát vyšší než u kokainu) prakticky všechny krysy posunuly svou preferenci ke kokainu (tj. 10 z celkového počtu 11 potkanů, které nepředávaly léky). Všimněte si, že počet dokončených výběrových pokusů nebyl ovlivněn náklady na sacharin [F(4, 44) = 1.6, NS; Obrázek 6B]; to ukazuje, že posun v preferenci nebyl ovlivněn generalizovaným snížením výkonu. Podobné výsledky byly získány, když byly relativní náklady na sladkou vodu zvýšeny v rámci relace [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Obrázek 6A, B], z čehož vyplývá, že se krysy rozhodly na základě rychlého přehodnocení dostupných možností v jednotlivých pokusech. Důležité je, že při stanovení mezi relacemi i uvnitř relace bylo dosaženo lhostejnosti, když úsilí vyžadující sladkou vodu bylo 7.8 (v rámci relace stanovení, R2 = 0.98, P<0.01) až 8.5 (stanovení mezi relacemi, R2 = 0.99, P<0.01) krát vyšší než u kokainu, jak je odhadnuto přizpůsobením křivky procentních údajů s normální funkcí sigmoidu (viz Materiály a metody). Tato velká relativní cena naznačuje, že hodnota kokainu je mnohem nižší než hodnota vody slazené sacharinem. A konečně, pro další kvantifikaci relativní hodnoty kokainu, byl v rámci relace změřen bod lhostejnosti (nebo subjektivní rovnosti) mezi kokainem a sacharinem v závislosti na koncentraci sacharinu (0.0016 – 0.2%) v další skupině (n = 10) krys. Jak se dalo očekávat, křivka nákladového efektu pro preferenci sacharinu byla posunuta doprava se zvyšujícími se koncentracemi sacharinu [koncentrace sacharinu: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Obrázek 7A]. V důsledku toho je lhostejnost (vše R2 byly větší než 0.96, P<0.01) mezi kokainem a sacharinem se lineárně zvyšuje až na 8.3 s koncentrací sacharinu [R2 = 0.988, P<0.01; Obrázek 7B]. Zvláště zajímavý byl bod indiference blízko 1 při nejnižší koncentraci sacharinu (tj. 0.0016%), což naznačuje, že v průměru byla hodnota intravenózního kokainu rovna hodnotě této nízké koncentrace u většiny krys.

Obrázek 6

Obrázek 6

Odhad relativní hodnoty kokainu.

Obrázek 7

Obrázek 7

Odhad relativní hodnoty kokainu v závislosti na koncentraci sacharinu.

Ačkoli velká většina potkanů ​​dává přednost sladké vodě před intravenózním kokainem, důsledně jsme v experimentech detekovali existenci malé menšiny potkanů ​​preferujících kokain (tj. Výběr kokainu> 50% dokončených studií). Abychom odhadli frekvenci potkanů ​​preferujících kokain, provedli jsme retrospektivní analýzu všech vybraných experimentů provedených v laboratoři za posledních 5 let, včetně většiny potkanů ​​v současné sérii experimentů. Tato analýza ukazuje, že pouze 16 potkanů ​​z celkem 184 (tj. 8.7%) dává přednost intravenóznímu kokainu před vodou slazenou sacharinem. Pro posouzení dopadu předchozího užívání kokainu na frekvenci potkanů ​​preferujících kokain bylo pro každého jednotlivce vypočítáno celkové množství kokainu, který si podávali sami, před testováním volby. Toto množství se pohybovalo v rozmezí od 0 do 486.8 mg (nebo přibližně 1388 mg / kg) a bylo rozděleno do 5 stejných intervalů (tj. Každý po 75 mg, s výjimkou posledního otevřeného intervalu), čímž bylo definováno 5 zvyšujících se úrovní závažnosti předchozího užívání kokainu (Obrázek 8A). Frekvence osob preferujících kokain se mírně, ale ne významně zvýšila, se závažností předchozího užívání kokainu [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] a zůstal pod 15% (Obrázek 8B). Podobně, ačkoli preference pro sladkou vodu mírně klesala se závažností minulého užívání kokainu, tam byl jasně žádný posun v preferenci, dokonce u nejvyššího stupně závažnosti [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Obrázek 8C]. Bez ohledu na to, jak těžké je v minulosti samotné užívání kokainu, preference kokainu u potkanů ​​tak zůstává vzácná a výjimečná.

Obrázek 8

Obrázek 8

Účinky závažnosti minulého užívání kokainu na výběr kokainu.

Důležité je, že preference kokainu u potkanů ​​preferujících kokain nebyla způsobena pouhým nedostatkem zájmu nebo averzí k vodě slazené sacharinem, protože během pokusů se vzorkováním sacharinu tyto krysy pily stejně jako většina ostatních potkanů ​​(0.28 ± 0.02 versus 0.31 ±) 0.01 ml na přístup 20u). Naproti tomu během pokusů se vzorkováním kokainu reagovaly krysy preferující kokain mnohem rychleji než většina ostatních potkanů ​​na samopodávání kokainu [16.0 ± 7.6 versus 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], což naznačuje větší aviditu pro léčivo. Tato relativní avidita ke kokainu u potkanů ​​preferujících kokain nebyla způsobena zvýšenou citlivostí na psychomotorické účinky intravenózního kokainu [Skupina: F(1, 182) = 1.09, Skupina x Čas: F(9, 1638) = 1.72; Obrázek 9], měřeno po prvním odběru vzorků kokainu v průměru za poslední stabilní testovací relace 3. A konečně, pro lepší stanovení síly preferencí kokainu, podskupina potkanů ​​preferujících kokain (n = 3) s anamnézou tréninku FR1 (24 střídavých denních sezení podávání kokainu a sacharinu) a testování výběru (36 denních sezení) bylo chronicky omezeno na potraviny (tj. 85% jejich tělesné hmotnosti bez jídla) a povoleno vybrat si mezi kokainem a sacharinem (0.2%) a poté mezi kokainem a sacharózou (10%) - přírodní kalorický cukr. Cílem nahrazení sacharinu sacharózou u potkanů ​​s omezeným příjmem potravy bylo zvýšit hodnotu a podíl sladké vody zvýšením její fyziologické užitečnosti (tj. Zmírnění kalorické potřeby). V souladu s předchozím výzkumem [51]jsme v pilotní studii ukázali, že potkany s omezeným přístupem k potravinám dávají přednost a tvrději pracují na získání sacharózy (5 – 20%) než nejvyšší testovaná koncentrace sacharinu (0.2%) (Eric Augier a Serge Ahmed, nepublikovaná data). Kromě toho v paralelní podskupině potkanů ​​s omezeným přístupem k potravinám, které nedávají přednost lékům (n = 8, stejná kohorta a anamnéza chování jako výše popsané 3 krysy preferující kokain), sacharóza posunula dolů i doprava křivku nákladového efektu pro sladkou preferenci před kokainem [Typ sladidla: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Obrázek 10A]. Výsledkem bylo, že se lhostejnost mezi dvěma odměnami zvýšila z asi 5.5 na 10.6, což naznačuje, že sacharóza plus potřeba kalorií téměř zdvojnásobily hodnotu sladké vody ve srovnání s kokainem. Naproti tomu u potkanů ​​preferujících kokain se sacharóza významně nezměnila preferencí pro kokain navzdory potřebě kalorií [Druh sladidla: F(1, 2) = 15.43; Obrázek 10B].

Obrázek 9

Obrázek 9

Kokainem indukovaná lokomoce jako funkce individuální preference.

Obrázek 10

Obrázek 10

Účinky potravinového omezení na preferenci kokainu.

Přejít na:

Diskuse

Několik důležitých rysů současné série experimentů musí být výslovně uvedeno na začátku, aby se zabránilo následné záměně a / nebo nesprávné interpretaci. Zaprvé, s výjimkou posledního experimentu se sacharózou, krysy nebyly během experimentálních testů zbaveny potravy ani vody, takže preference sladké vody - alternativní odměny za neamrug - před kokainem zde uváděnou nelze připsat hladu nebo žízni. Za druhé, v této studii byli potkani nejprve vyškoleni, aby si sami podávali kokain a sladkou vodu několik střídavých dnů před testováním ve výběrovém postupu. Tento počáteční výcvik jasně ukázal, že potkani si snadno podávají intravenózně kokain, pokud není k dispozici jiná možnost - jak bylo dostatečně prokázáno v předchozím výzkumu [29], [31], [47], [52]. Zatřetí, v postupu pro výběr z diskrétních pokusů si krysy mohly zvolit buď kokain nebo vodu slazenou sacharinem (tj. Výběr byl vzájemně vylučující se nebo buď / nebo). Výsledkem bylo, že výběr jedné odměny vyloučil alternativní odměnu, což umožnilo jednotlivým krysám vyjádřit svou preferenci. Jinými slovy, výběr jedné odměny byl ekvivalentní vzdání se alternativní odměny. Pokud jde o náklady na příležitost, náklady na výběr jedné odměny odpovídaly ztrátě příležitosti získat druhou odměnu. Začtvrté, počet výběrových pokusů byl omezen pouze na 8 za den, aby se zabránilo případnému matoucímu účinku saturace rozdílové odměny na hodnocení hodnoty odměny [53]. V pilotní studii jsme však zjistili, že zvýšení počtu denních výběrových pokusů až na 40 nemělo významný dopad na sladké preference (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin a Serge Ahmed, nepublikované výsledky). Za páté, pokusy byly rozloženy alespoň o 10 min, aby se snížil přímý anorexigenní účinek akumulace kokainu na požité chování - účinek, který by zjevně zkreslil výběr ve prospěch kokainu, jak naznačuje další výzkum [54]. Jak je zde ukázáno, toto opatření bylo nadbytečné, protože většina potkanů ​​se spontánně rozhodla nepokračovat v užívání kokainu. Všimněte si, že zkušební vzdálenosti samy o sobě nejsou příčinou relativního nezájem krys o kokain. Pokud není k dispozici jiná možnost, krysy si samy podávají kokain s vynucenými intervaly mezi dávkami 10 minut nebo dokonce delšími [21], [55]. Konečně, jednotková dávka kokainu testovaná ve sérii experimentů popsaných výše (tj. 0.25 mg na infuzi) je střední až vysoká dávka, která byla široce používána v předchozím výzkumu u potkanů. [29], [38], [56]. Ve skutečnosti, jak je ukázáno v předchozí studii, většina potkanů ​​nadále upřednostňovala vodu slazenou sacharinem, i když se jednotková dávka kokainu zvýšila 6krát, od 0.25 až po subkonvulzivní dávku 1.5 mg [21]. Důležité je, že nedostatečné účinky dávek kokainu na sladké preference byly také pozorovány po dlouhodobém užívání drog a eskalaci příjmu, což naznačuje, že maximální hodnota kokainu je nižší než hodnota sladké vody [21]. Tato zjištění vysvětlují, proč je zbytek této diskuse zaměřen na relativní hodnotu kokainu nezávisle na jeho dávce.

Celkově a s ohledem na výše uvedené informace předkládaná studie ukazuje, že bez ohledu na to, jak těžká byla minulost po podání kokainu, velká většina potkanů ​​snadno a téměř úplně vzdá užívání kokainu, aby se zapojila do další prospěšné činnosti, která je biologicky nepodstatná (tj. Pití voda slazená nekalorickým sladidlem není nezbytná pro růst, přežití a / nebo reprodukci). Pouze malá menšina potkanů, méně než 15% při nejvyšší míře závažnosti užívání kokainu v minulosti, kokain nadále užívá, a to i přes příležitost učinit jinou volbu. Důležité je, že těchto pár potkanů ​​nadále upřednostňovalo kokain, i když měl hlad a nabídl přírodní cukr (tj. Sacharózu), který by mohl zmírnit jejich potřebu kalorií, což je chování, které připomíná závislost na drogách (tj. Pokračující užívání drog na úkor dalších důležitých činností) nebo povolání). Naproti tomu rychlá, samostatně iniciovaná abstinence od užívání kokainu u velké většiny potkanů ​​silně naznačuje, že hodnota intravenózního kokainu je slabší, než se dříve myslelo. Na podporu této interpretace systematická analýza nákladů a účinků u těchto krys odhalila, že kokain je nízký v hodnotovém žebříčku, poblíž nejnižší koncentrace sladké vody. Tato hedonická pozice může být vizualizována v jediném grafu, který představuje distribuci lhostejných bodů odpovídajících různým alternativám ke kokainu testovaným v současné sérii experimentů (Obrázek 11). Nízká hodnota kokainu vysvětluje, proč podmíněná motivační hodnota páky spojené s kokainem, měřená během vyhynutí, zůstává relativně nízká, navzdory více než 1000 opakované aplikaci kokainu z této páky. Slabá relativní hodnota intravenózního kokainu může také vysvětlit, proč v předchozí studii nebylo zřejmě 6-násobné zvýšení dávky kokainu (z 0.25 na maximum 1.5 mg) dostatečné k posunu preference před kokainem, a to ani po prodlouženém přístupu ke kokainu samospráva [21]. Konečně může také přispět k vysvětlení, proč studovat preference kokainu, je často nutné zvýšit náklady na alternativní odměnu [57], [58]. Například v několika nedávných studiích na opicích byly náklady na kokain (tj. FR10) mnohem nižší než náklady na jídlo (tj. FR100), čímž se upřednostňovalo přednostní užívání kokainu [57], [58]. Jak je ukázáno zde, když jsou náklady na sladkou vodu mnohem vyšší než náklady na kokain, potkanům se dává přednost i kokain.

Obrázek 11

Obrázek 11

Poloha kokainu na hodnotovém žebříčku krys.

Tento vzorec výsledků (tj. Abstinence kokainu u většiny potkanů, preference kokainu u několika potkanů) lze interpretovat jako důkaz odolnosti a zranitelnosti vůči závislosti na kokainu [16]. Konkrétně by to mohlo naznačovat, že pouze menšina potkanů ​​by byla vůči této poruše zranitelná u velké většiny odolných, tj. Jedinců, kteří si nemohou konstitutivně rozvinout závislost ani po rozsáhlém užívání drog. Ve standardních experimentálních podmínkách bez možnosti výběru z užívání drog by odolné krysy užívaly kokain pouze ve výchozím nastavení jiných možností. Jejich chování by bylo „pouze očekávanou reakcí“ na neobvyklou situaci (tj. Nedostatek volby nebo příležitosti) a nemusí nutně odrážet základní dysfunkci související se závislostí [16]. Interpretace z hlediska odolnosti a zranitelnosti vůči závislostem mapuje dobře to, co víme o epidemiologii závislosti na drogách obecně, a zejména závislosti na kokainu. Zaprvé, mezi všeobecnou populací ve věku 15 – 54 let asi 12 – 16% z těch, kteří někdy zkoušeli kokain, pokračuje v rozvoji závislosti na kokainu [59], [60]. Zadruhé, mezi uživateli kokainu, kteří začínají s kokainem, pouze menšina (od 4 do 16% v závislosti na vybraném modelu latentní třídy) se stane závislou na kokainu během 24 měsíců po zahájení užívání kokainu. [61]. Celkově tyto epidemiologické nálezy ukazují, že velká většina uživatelů lidského kokainu se nakonec nestane závislou na drogě, což je závěr, který je zjevně v souladu se vzorem volby kokainu pozorovaným zde u potkanů. Je však třeba poznamenat, že interpretace těchto zjištění, pokud jde o odolnost vůči závislosti na kokainu, je delikátní a v současné době zdaleka není jasná. Je možné, že většina uživatelů kokainu u člověka nevyvíjí závislost, nikoliv proto, že jsou odolní, jak je zde předpokládáno, ale pouze proto, že kokain nepoužívali dostatečně rozsáhle (např. Kvůli nepříznivému nastavení). V ideálním případě je třeba se mezi těmito dvěma možnostmi rozhodnout nejprve selektivně identifikovat mezi lidmi, kteří někdy zkusili kokain, těmi, kteří ho intenzivně užívali, a poté odhadnout, kolik z nich je odolných vůči závislosti na kokainu (tj. Nevyvíjelo závislost navzdory rozsáhlému užívání kokainu). .

Snad nejblíže k tomuto epidemiologickému ideálu byl možná starý, i když stále platný, epidemiologický průzkum uživatelů heroinu Lee Robinsem a spolupracovníky. [62], [63]. Tento průzkum uvedl, že velká většina vietnamských veteránů (asi 90%), kteří heroinu užívali ve Vietnamu chronicky, a to i do té míry, že se stali fyzicky závislými, snadno a trvale zastavila užívání heroinu po návratu z války [62]. Pouze menšina jednotlivců (tj. Asi 10%) pokračovala v užívání heroinu i po válce. Pro vojáky během války ve Vietnamu bylo málo příležitostí a užívání heroinu bylo levným a snadno dostupným způsobem, jak učinit „život ve službě snesitelným“, „příjemným“ a také pravděpodobně vyrovnat se s válečným stresem [62]. V důsledku toho vojáci pravděpodobně používali heroin jako výchozí prostředek pro jiné odměňování nebo odbytiště, a ne proto, že ztratili moc kontrolovat užívání drog. Tato interpretace vysvětluje, proč navzdory chronickému a těžkému užívání heroinu a důkazům o fyzické závislosti tolik veteránů (tj. 90%) zastavilo užívání heroinu po návratu domů. A tak navzdory chronické a náročné konzumaci heroinu zůstala většina vojáků odolná vůči závislosti na heroinu. Jak již bylo uvedeno výše, v současné době neexistuje žádný ekvivalentní důkaz odolnosti vůči závislosti na kokainu po chronickém a těžkém užívání kokainu u lidí. Existují však možné důkazy o odolnosti vůči chování podobnému závislosti na chronických dopaminergních lécích u Parkinsonovy choroby. [64], [65]. Aby se kompenzovala ireverzibilní ztráta dopaminových neuronů midbrainu v důsledku neurodegenerace, dostávají pacienti s Parkinsonovou chorobou chronické substituční terapie dopaminem, včetně prekurzoru dopaminu levodopy a přímých agonistů dopaminu. V průběhu této chronické léčby se u některých z těchto pacientů nakonec vyvine nadměrné užívání dopaminergních léků, navzdory závažným motorickým a nemotorickým vedlejším účinkům [64]. Tento syndrom se často nazývá syndrom dysregulace dopaminu a v současné době se předpokládá, že je podobný stavu závislosti na drogách [65]. V současné době se odhaduje, že se tento syndrom objevuje pouze u malé menšiny pacientů chronicky léčených substitučními terapiemi dopaminy (tj. Méně než 10%), což naznačuje, že zbývající většina je pravděpodobně vůči tomuto syndromu odolná i přes roky užívání dopaminergních léků. .

Hypotéza, že u potkanů, stejně jako u lidí, by se na kokainu závisla pouze menšina uživatelů kokainu, a to i po rozsáhlém užívání drog, byla dříve dosažena jinými vědci pomocí odlišného přístupu [66], [67]. Přestože je tento přístup inovativní a zajímavý, platnost tohoto přístupu by však měla být posuzována s opatrností. Byla založena na kruhové statistické metodě, která a priori a libovolně omezuje maximální možnou frekvenci krys s chováním závislým na méně než 33%. Konkrétně se za jednotlivce považovalo, že představuje specifické kritérium podobné závislosti (např. Zvýšený bod zlomu pro kokain ve standardním postupu PR), pokud jeho skóre pro toto kritérium bylo nad 66th percentil distribuce. Je zřejmé, že taková metoda identifikace závislá na frekvenci na začátku předpokládá, že chování podobné závislosti může ovlivnit pouze menšinu krys s předem definovanou maximální frekvencí 33%. Přidání dalších kritérií závislých na frekvenci by mohlo tuto frekvenci dále snížit pouze v poměru ke stupni korelace mezi vybranými kritérii. Pokud je tedy použita, může tato metoda identifikovat pouze několik krys s adičním chováním. Skutečnost, že nemůže záměrně umožnit jiný výsledek, vyvolává obavy ohledně její platnosti při objektivním měření frekvence potkanů, které jsou odolné nebo zranitelné vůči chování podobnému závislostem. Naproti tomu zde zvolená metoda výběru založená na výběru nestanovuje svévolně a předem limit na maximální možnou frekvenci potkanů ​​preferujících kokain. V zásadě by tato frekvence mohla dosáhnout 100%. Skutečnost, že pozorovaná maximální frekvence byla mnohem nižší (tj. N15%), mohla objektivně prokázat, spíše než předpokládat, že závislost na kokainu ovlivňuje pouze menšinu jedinců v moři odolných. Z metodického hlediska by tedy zde popsaný postup výběru mohl sloužit jako spolehlivé síto pro závislost na kokainu: vyřadilo by většinu odolných potkanů ​​a ponechalo by jen několik potkanů, které jsou potenciálně závislé na kokainu. [16]. Na podporu platnosti této metody výběru založené na výběru, nedávná laboratorní studie na lidech ukázala, že při výběru mezi kokainem a penězi si uživatelé kokainu s diagnózou závislosti na DSM vyberou kokain častěji než narkomani - uživatelé kokainu bez ohledu na množství dostupných peněz [68].

Tato zjištění mají několik potenciálních důsledků pro budoucí výzkum zvířecích modelů drogové závislosti. Za prvé, předchozí výzkum neurobiologie drogové závislosti nerozlišoval mezi zvířaty s rozsáhlým užíváním kokainu menšinu, která je náchylná k závislosti na většině, která je odolná [16]. V důsledku toho je obtížné interpretovat změny mozku spojené s rozsáhlým užíváním kokainu a jejich význam pro neurobiologii závislosti na kokainu je nejistý. Ve skutečnosti, protože se zdá, že odolná zvířata představují velkou většinu, je pravděpodobné, že mnoho z těchto mozkových změn nepředstavuje neurobiologické koreláty závislosti, ale spíše jiné, možná normální, neuroplastické adaptace na nový, výtečný a jedinečný zážitek opakovaného užívání kokainu. . Jedním ze způsobů, jak objasnit tuto důležitou otázku v budoucím neurobiologickém výzkumu, by bylo systematické porovnání a srovnání menšiny zranitelných potkanů ​​s odolnou většinou. Taková srovnání by skutečně mohla přinést nebývalé vhledy do neurobiologických dysfunkcí, u nichž se předpokládá, že jsou základem závislosti na kokainu. Za druhé, dalším souvisejícím důsledkem současných zjištění je jejich význam pro preklinické modely samopodávání kokainu pro vývoj léků k léčbě závislosti na kokainu. Navzdory mnoha nadějím a slibům měl experimentální výzkum na zvířecích modelech drogové závislosti dosud jen skromný translační dopad. Tento výzkum identifikoval mnoho potenciálních farmakologických cílů, ale žádná účinná léčba závislosti na kokainu [69]. Je tedy zjevně potřeba více ke zlepšení prediktivní platnosti preklinických modelů samo-podávání ve vývoji léků pro závislost. V této souvislosti může skríning léků na jejich schopnost snížit výběr kokainu v malé podskupině potkanů, kteří preferují kokain, lépe předpovídat jejich terapeutickou účinnost u lidí závislých na kokainu.

Jedním z původních cílů této studie bylo potvrdit slabší hodnotu kokainu, jak bylo odhadnuto ve volbě diskrétních pokusů, s použitím klasického PR plánu. Paradoxně jsme zjistili, že ačkoli většina potkanů ​​do velké míry dává přednost sladké vodě před intravenózním kokainem, přesto těžší je získat než ta druhá. Povrchně tento výsledek připomíná dobře zdokumentovaný fenomén „obrácení preferencí“ ve výzkumu ekonomického rozhodování u lidí (tj. Subjekty upřednostňují ekonomickou možnost, kterou v nezávislém hodnocení hodnotí méně) [70]. Další zkoumání však ukázalo, že tento zřejmý paradox je výsledkem selektivního zkreslení v PR schématu samopodávání kokainu. Na rozdíl od bodu sladké vody, který závisí pouze na hodnotě této odměny, bod zlomu kokainu závisí na dvou nezávislých účincích: hodnotě odměny plánované dávky kokainu a přímém stimulačním účinku akumulace kokainu na pracovní výkon nebo produkci úsilí [48], [50]. Když je posledně uvedený, na kokainu závislý účinek závislý na hodnotě, minimalizován snížením akumulace kokainu při pokusech s nuceným odstupem, bod zlomu kokainu se výrazně snižuje, což je nález, který je v souladu s předchozím výzkumem u opic. [49], [71]. Důležité je, že přístup ke sladké vodě k rozestupům neměl podobný dopad. Bod zlomu kokainu, jak je měřen ve standardním PR plánu, tedy poskytuje zkreslené nadhodnocení hodnoty kokainu, což částečně vysvětluje zjevný rozpor s výběrovým postupem. Je možné, že při více PR experimentech (tj. Větších než 10 min.) By se bod zlomu kokainu mohl snížit pod hranici sladké vody - předpověď, která vyžaduje další výzkum. Tato selektivní předpojatost pravděpodobně také vysvětluje, proč je bod kokainu obecně mnohem vyšší než u jiných nestimulačních drog (např. Heroinu; nikotinu), které jsou však stejně nebo dokonce více návykové než kokain u lidí [72]-[74]. Tato série experimentů tedy neočekávaně odhaluje, že standardní plán PR je selektivně předpojatý ve prospěch kokainu, a je tedy méně vhodný než postup výběru k posouzení jeho relativní hodnoty. Přesto zde stojí za zmínku, že ačkoliv tato studie prokazuje význam stimulačních vlastností kokainu ve velmi vysokých hraničních hodnotách kokainu, kterých se obvykle dosahuje ve standardním harmonogramu PR, lidé mají tendenci si samy podávat kokain podobným záchvatovým záchvatem s relativně krátkými intervaly mezi po sobě následujícími dávkami. Možná je tedy pro určité výzkumné otázky nejpodstatnější studovat krátký interval mezi dávkami samopodání u potkanů, i když výsledný hraniční bod odráží jak posílení, tak stimulační účinky.

Konečně, navzdory mnoha výhodám, způsob výběru založený na výběru osob, které jsou zranitelné nebo odolné vůči drogové závislosti, má také některá potenciální omezení. Snad nejdůležitějším omezením je, že nedostatek drogové preference sám o sobě není vždy dostatečným důkazem pro vyloučení závislosti na kokainu. Například v případě závislosti na polysubstanci preference jedné látky nevylučuje závislost na druhé látce. Poukazuje pouze na to, že jedna závislost je silnější než druhá. Pokud by v této studii byly krysy závislé na sladké vodě i na kokainu, pak by sladká preference naznačovala, že závislost na sladké vodě je silnější než závislost na kokainu. Stále však existují důkazy o závislosti na jídle a cukru u zvířat i lidí [75]-[78], ko-závislost na sladké vodě a kokainu pravděpodobně nevysvětlí vzorec volby kokainu zde uváděný. V předchozí studii přesunuli krysy s extenzivním užíváním kokainu na sladkou vodu během pouhých dvou dnů a poté, co vypili méně než 5 ml sladké vody [21]. Zdá se velmi nepravděpodobné, že by většina krys mohla být tak rychle závislá na sladké vodě a po takové nízké spotřebě. Navíc nedávný odhad na lidech naznačuje, že závislost na jídle, stejně jako závislost na kokainu, by ovlivnila pouze menšinu lidí [76]. A konečně a obecněji je třeba při výkladu současných zjištění vzít v úvahu, že preference sama o sobě pravděpodobně také není dostatečným důkazem pro vyvození stavu závislosti. Počítají se také náklady na příležitost nebo negativní důsledky spojené s preferencí. Například, pokud někdo prokáže, že samice potkanů ​​systematicky preferují svá štěňata před kokainem, pak by se tato preference nepovažovala za odrazující závislost. Matkové preference pro štěňata jsou u samic potkanů ​​normální a očekávané chování a související vzdání se užívání kokainu není hlavní cena. Naproti tomu, pokud by jen málo samic potkanů ​​upřednostňovalo kokain na úkor dobrých životních podmínek a / nebo přežití jejich mláďat, pak by jeden byl založen na interpretaci takové preference jako možného důkazu chování podobného chování [79]-[81]. V tomto případě jsou náklady na příležitost skutečně poměrně vysoké, protože vedou ke snížení biologické zdatnosti. V této studii bylo upřednostňováno užívání kokainu se sníženým blahobytem, ​​protože přetrvávalo, i když krysy měly hlad a nabídly přírodní cukr (tj. Sacharózu), který by mohl zbavit jejich potřeby kalorií. Přetrvávání preference kokainu tváří v tvář vysokým podílům silně naznačuje stav závislosti.

Přejít na:

Materiály a metody

Etické prohlášení

Všechny experimenty byly prováděny v souladu s institucionálními a mezinárodními standardy péče a používání laboratorních zvířat [zákon o zvířatech UK (Scientific Procedures), 1986; a související pokyny; směrnice Rady Evropských společenství (86 / 609 / EHS, 24 listopad 1986) a francouzské směrnice o používání laboratorních zvířat (décret 87 – 848, 19 říjen 1987)]. Všechny experimenty byly schváleny Výborem veterinárních služeb Gironde, číslo dohody B-33-063-5, 13, červen 2006.

Předměty

Naivní, mladý dospělý (2 měsíce a půl na začátku experimentů), samci, krysy Wistar (n  = 83, Charles River, Francie) dokončila tuto studii. Krysy byly chovány ve skupinách po dvou nebo třech a byly udržovány ve světle (cyklus 12 hodin reverzního světla a tmy) a teplotně řízené vivárium (22 ° C). Všechny testy chování proběhly během temné fáze cyklu světlo-tma. Jídlo a voda byly v domácích klecích volně dostupné, pokud není uvedeno níže. Krmivo sestávalo ze standardní krmné směsi pro krysy A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francie), která obsahovala 60% sacharidů (převážně kukuřičný škrob), 16% bílkovin, 12% vody, 5% minerálů, 3% tuku a 4% celulózy. Nebyl přidán žádný syntetický ani rafinovaný cukr.

Zařízení

Pro veškerý behaviorální výcvik a testování (Imétronic, Francie) bylo použito dvanáct identických operátorských komor (30 × 40 × 36 cm). Všechny komory byly umístěny daleko od koloniální místnosti v matně osvětlené místnosti. Byly jednotlivě uzavřeny v dřevěných kabinách vybavených reproduktorem s bílým šumem (45 ± 6 dB) pro tlumení zvuku a odtahovým ventilátorem pro větrání. Každá komora měla podlahu z mřížky z nerezové oceli, která umožňovala sběr odpadu do odnímatelné misky obsahující kukuřičné piliny. Každá komora byla tvořena dvěma neprůhlednými ovládacími panely na pravé a levé straně a dvěma jasnými plexisklovými stěnami na zadní a přední straně (přední strana odpovídá vstupu / výstupu z komory). Každý ovládací panel obsahoval automaticky zatahovací páku namontovanou na středové ose a 7 cm nad mřížkou. Levý ovládací panel byl také vybaven výsuvným výtokem na pití ve tvaru válce, 9.5 cm vlevo od páky a 6 cm nad mřížkou. Lickometrický obvod umožňoval monitorování a zaznamenávání lízání. Bílá diodová dioda (1.2 cm OD) byla namontována 8.51cm nad každou páku (od středu diody). Každá komora byla také vybavena dvěma injekčními pumpami umístěnými venku, na horní části kabiny. Jedna injekční pumpa byla ovládána levou pákou a dodávaná voda slazená roztokem sacharinu do výtoku na pití přes silastovou hadičku (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Druhé čerpadlo bylo ovládáno pravou pákou a dodával lékový roztok přes Tygonovu hadičku (Cole Parmer) připojenou přes jednokanálový kapalinový obratlík (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) do konektoru kanyly (Plastics One, Roanoke, VA) ) na zadní straně zvířete. Trubice Tygon byla chráněna pružinou z nerezové oceli (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francie), která byla zavěšena ve středu komory od konektoru otočného upínače. Svislé pohyby zvířete byly kompenzovány pomocí vyvažovacího zařízení hmotnost-kladka.

Chirurgie

Anestetizované krysy [chloral hydrát (500 mg / kg, ip, JT Baker, Nizozemsko) nebo směs xylazinu (15 mg / kg, ip, Merial, Francie) a ketaminu (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Francie )] byly chirurgicky připraveny pomocí sistických katétrů (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) v pravé krční žíle, které opouštěly kůži uprostřed zádů asi 2 cm pod lopatkami. Po operaci byly katétry denně propláchnuty 0.15 ml sterilního antibiotického roztoku obsahujícího heparinizovaný solný roztok (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francie) a ampicilin (Panpharma, Francie). Když bylo podezření na únik katétru, byla průchodnost katétru zkontrolována intravenózním podáním etomidátu (1 mg / kg, Braun Medical, Francie), krátkodobě působícího bezbarbiturátového anestetika. Behaviorální testování začalo 7 – 10 dny po operaci.

Plán s pevným poměrem

Potkani dosud neléčení operantem a léky byli vyškoleni v režimu 1 (FR1) s fixním poměrem sacharidů a kokainu na střídavé denní sezení, šest dní v týdnu. Při sacharinových sezeních byla páka spojená se sacharinem rozšířena, aby se označil začátek relace a aby byla signalizována dostupnost sacharinu; druhá páka zůstala zasunutá. Jedna páka přitlačená na prodlouženou páku byla odměněna přístupem 20u k vodě slazené 0.2% sodné soli sacharinu dodávané v přilehlém nápojovém kelímku a zahájilo souběžné časové období 20u signalizované rozsvícením startovacího světla nad pákou. Během časového limitu neměla reakce žádné naplánované důsledky. První 3 každého přístupu 20u ke sladké vodě, nápojový šálek byl automaticky naplněn sladkou vodou; během následujících 17ů byly další objemy sladké vody získány na požádání dobrovolným olizováním (přibližně 0.02 ml na lizu 10). Všimněte si, že přístup 20u ke sladké vodě je krátký. Pokud mají krysy volný přístup ke sladké vodě, mohou pít téměř nepřetržitě během 20 – 30 minut před dosažením nasycení (Magalie Lenoir a Serge Ahmed, nepublikovaná pozorování). Při relacích kokainu byla páka spojená s kokainem rozšířena, aby se označil začátek relace a aby signalizoval dostupnost kokainu; páka spojená se sacharinem zůstala zasunutá. Jedna páka přitlačená na prodlouženou páku byla odměněna jednou intravenózní dávkou 0.25 mg kokainu v objemu 0.15 ml dodaného přes 4 a zahájila souběžné 20-s časové prodlevy signalizované rozsvícením startovacího světla nad pákou . Během časového limitu neměla reakce žádné naplánované důsledky. Dávka kokainu byla široce používána v předchozím výzkumu sebepodávání kokainu, včetně našeho vlastního výzkumu. Relace skončily poté, co krysy získaly maximum 30 sacharidů nebo kokainových odměn nebo 3 h uplynulo.

Plán progresivního poměru

Po tréninku v rozvrhu FR byly krysy testovány podle schématu lineárního progresivního poměru (PR) se samým podáním sacharinu nebo kokainu na střídavých denních sezeních, šest dní v týdnu. Všechny experimentální podmínky byly totožné s podmínkami používanými v plánu FR, s tou výjimkou, že požadavek na odpověď nebo náklady byly v rámci relace zvýšeny o stálý přírůstek 3 po každé odměně za sladké nebo kokainové (tj. 1, 4, 7, 10…). PR relace byly ukončeny po uplynutí 30 min bez odměny nebo po uplynutí 4 h. Po stabilizaci výkonu přestaly relace PR do 3 h pro většinu krys (tj. Přes 90%). Bod zlomu byl definován jako poslední dokončený požadavek na odpověď a odpovídal celkovému počtu odměn získaných během PR relace.

Postup výběru diskrétních zkoušek

Potkanům bylo umožněno vybrat si během několika po sobě jdoucích denních sezeních mezi pákou spojenou s kokainem (páka C) a pákou spojenou s vodou slazenou sacharinem (páka S) na základě postupu pro výběr z diskrétních pokusů. Každá denní výběrová relace sestávala z diskrétních pokusů 12, rozložených o 10 min, a rozdělených do dvou po sobě jdoucích fází, vzorkování (testy 4) a výběr (testy 8). V průběhu odběru vzorků byla každá studie zahájena prezentací jedné páky v tomto alternativním pořadí: C - S - C - S. Páka C byla představena jako první, aby se zabránilo eventuální kondicionální averze k potlačení chuti nebo negativním efektivním kontrastním účinkům. Pokud krysy odpověděly během 5 min na dostupné páce, byly odměněny odpovídající odměnou (tj. 0.25 mg kokainu byl podán intravenózně nebo přístup 20u k vodě slazené 0.2% sacharinem, jak je popsáno výše). Doručení odměny bylo signalizováno stažením páky a 40ovým osvětlením tága-světla nad touto pákou. Pokud krysy neodpověděly během 5 min, páka se zatáhla a nebyla dodána cue-light nebo odměna. Během odběru vzorků bylo tedy potkanům umožněno oddělit každou odměnu před provedením jejich výběru. Při výběru byla každá zkouška zahájena současným předložením obou pák S a C. Krysy si musely vybrat jednu ze dvou pák. Během výběru bylo doručení odměny signalizováno stažením obou pák a 40ovým osvětlením tága nad vybranou pákou. Pokud krysy nereagovaly na kteroukoli páku během 5 min, obě páky se stáhly a nebyla doručena žádná tága nebo odměna. Požadavek na odpověď každé odměny byl nastaven na 2 po sobě jdoucích odpovědí, aby nedošlo k náhodnému výběru. Reakce na alternativní páku před uspokojením požadavku na odpověď ji resetuje. K resetování odezvy však došlo velmi zřídka.

Kvantitativní hodnocení relativní hodnoty kokainu: stanovení mezi relacemi

Po stabilizaci preference (tj. Bez zvyšujících se nebo klesajících trendů po sobě následujících dnů 3) se postupně zvyšoval počet odpovědí nebo nákladů potřebných k získání vody slazené sacharinem - výhodná odměna - mezi relacemi z 1 na 16 krát než u kokainu, který zůstal konstantní (tj. 2 odpovědi na odměnu). Cílem bylo vytvořit posun v preferenci k měření bodu lhostejnosti (nebo subjektivní rovnosti) mezi odměnami 2. Každá úroveň nákladů byla testována po dobu nejméně 5 po sobě jdoucích relací až do stabilizace výkonu výběru. Bod lhostejnosti mezi odměnami 2 byl odhadnut úpravou křivky (průměr skupiny) nákladových efektů s normální (tj. Tříparametrovou) sigmoidní funkcí (nelineární regrese nejmenších čtverců, Sigmaplot 2002, verze 8.02). Pro přizpůsobení křivky byla data vyjádřena v procentech volby kokainu s maximem stanoveným na 100%. Graficky indiferenční bod tedy odpovídá relativním nákladům na alternativu, při které křivka prochází indiferenční linií 50%.

Kvantitativní hodnocení relativní hodnoty kokainu: stanovení v rámci relace

Po stabilizaci preferencí se relativní náklady na sladkou vodu - preferovaná odměna - postupně zvyšovaly v rámci relace při každém výběru 4. V první analýze nákladů a efektů v rámci relace, která byla provedena u stejných potkanů ​​po analýze mezi relacemi, došlo celkem k pokusům 16 s diskrétním výběrem, což odpovídalo úrovni nákladů na sladkou vodu 4: 1, 4, 8 a 16 násobí náklady na kokain v této objednávce. Ve všech následných analýzách nákladových efektů v rámci relace se každá denní relace skládala z pokusů se vzorkováním 4, jako ve standardním postupu, následovaných zkouškami 20 s diskrétním výběrem, které odpovídají úrovním relativních nákladů 5: 1, 2, 4, 8 a 16 násobek nákladů na kokain v této objednávce. Jinak byly experimentální podmínky shodné s podmínkami standardního výběru. U každé testované proměnné (např. Koncentrace sacharinu) byly krysy testovány alespoň po sobě jdoucích sezeních 5 a do stabilizace křivky nákladů a efektů uvnitř relace. Bod lhostejnosti mezi kokainem a sladkou vodou byl odhadnut pomocí křivky, jak je popsáno výše.

Retrospektivní analýza frekvence osob preferujících kokain

Během posledních 5 let bylo celkem 184 potkanů ​​patřících do 13 nezávislých kohort testováno ve výše popsaném postupu výběru během alespoň 5 po sobě jdoucích denních relací až do stabilizace chování (tj. 3 po sobě jdoucích relací s více než 50% dokončených selekčních pokusů [ rozsah: 58 až 100%; medián: 100] a bez snižování nebo zvyšování trendů v preferenčním skóre; viz také Analýza dat). Data od některých z těchto krys byla publikována jinde [21], i když ne v této formě (tj. frekvence), a nikoli jako funkce minulého užívání kokainu. Tyto krysy měly před výběrovým testem širokou historii anamnézy kokainu v historii, od žádné předchozí expozice až po prodlouženou expozici kokainu. V důsledku toho se množství samostatně podaného kokainu pohybovalo od 0 do 486 mg (nebo přibližně 1388 mg / kg) a definované úrovně závažnosti 5: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n  = 13). Poté jsme odhadli frekvenci potkanů ​​preferujících kokain tím, že jsme pro každý stupeň závažnosti spočítali počet jedinců s preferenčním skóre pod 0 (tj. Výběr kokainu> 50% pokusů během 3 stabilních relací; viz Analýza dat).

Drogy

Hydrochlorid kokainu (Coopération Pharmaceutica Française, Francie) byl rozpuštěn v 500-ml sterilních pytlích 0.9% NaCl a udržován při pokojové teplotě (21 ± 2 ° C). Dávky léčiva byly vyjádřeny jako hmotnost soli. Sacharid sodný (Sigma-Aldrich, Francie) nebo sacharóza (Sigma-Aldrich, Francie) byl rozpuštěn ve vodovodní vodě při teplotě místnosti (21 ± 2 ° C). Sladké roztoky byly obnovovány každý den.

Analýza dat

Hladina lhostejnosti mezi vodou slazenou sacharinem (nebo sacharosou) a kokainem byla běžně normalizována na 0 v postupu výběru samostatných pokusů. Skóre nad 0 indikovalo preferenci alternativy bez užívání drog (tj. Výběr této odměny> 50% dokončených pokusů o výběr), zatímco skóre pod 0 indikovalo preferenci kokainu (tj. Výběr této odměny> 50% dokončených pokusů o výběr). V harmonogramu PR skóre odpovídají rozdílu v hraničních bodech mezi alternativou bez užívání drog a kokainem. Jednotlivci se skóre PR mezi −3 a +3 (tj., Což odpovídá rozdílu velikosti jednoho kroku v rozvrhu PR3), byli považováni za pracovníky, které pracují stejně pro oba typy odměn. Statistické analýzy byly prováděny pomocí Statistica, verze 7.1 (Statsoft, Inc Francie).

Přejít na:

Poděkování

Děkujeme Anne Fayouxové a Stephane Lelgouach za péči o zvířata, Pierru Gonzalezovi za technickou pomoc, Marie-Hélène Bruyèresovi za administrativní pomoc, Christianu Darrackovi za jeho pomoc s extrakcí dat a Alainovi Labarriereovi za pomoc v domácnosti. Děkujeme také Dr. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem a Kevin Freeman za jejich komentáře k předchozímu návrhu a Prs. Bernard Bioulac a Michel Le Moal za všeobecnou podporu. Nakonec děkujeme dvěma anonymním recenzentům za jejich promyšlené a konstruktivní komentáře.

Přejít na:

Poznámky pod čarou

Konkurenční zájmy: Autoři prohlásili, že neexistují žádné konkurenční zájmy.

Financování: Tato práce byla podpořena granty od Center National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Régional d'Aquitaine, National Research Agency (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) a Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Financující subjekty neměly žádnou roli v designu studií, sběru a analýze dat, rozhodnutí o publikování nebo přípravě rukopisu.

Přejít na:

Reference

1. Dackis CA, Gold MS. Nové pojmy v závislosti na kokainu: hypotéza vyčerpání dopaminu. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]

2. Gawin FH. Závislost na kokainu: psychologie a neurofyziologie. Věda. 1991; 251: 1580 – 1586. [PubMed]

3. Redish AD. Závislost jako výpočetní proces zmizel. Věda. 2004: 306: 1944 – 1947. [PubMed]

4. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Vědecký Američan. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]

5. Volkow ND, Wise RA. Jak nám může drogová závislost pomoci pochopit obezitu? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]

6. Di Chiara G. Drogová závislost jako asociativní porucha učení závislá na dopaminu. Eur J Pharmacol. 1999: 375: 13 – 30. [PubMed]

7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Variabilita subjektivních reakcí na kokain: počáteční zkušenosti studentů vysokých škol. Addict Behav. 1993; 18: 445 – 453. [PubMed]

8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Posílení z první zkušenosti s drogami může předpovídat pozdější návyky na drogy a / nebo závislost: výsledky s kávou, cigaretami, alkoholem, barbituráty, malými a hlavními trankvilizéry, stimulanty, marihuanou, halucinogeny, heroinem, opiáty a kokain. Závisí na drogovém alkoholu. 1983; 11: 147 – 165. [PubMed]

9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjektivní reakce na počáteční zkušenosti s kokainem: zkoumání motivačně senzibilizační teorie zneužívání drog. Závislost. 2006; 101: 713 – 725. [PubMed]

10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Individuální rozdíly v subjektivní odpovědi na uzený kokain u lidí. Am J zneužívání drog. 2000; 26: 591 – 602. [PubMed]

11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M., a kol. Pocit a touha po drogových a nedrogových odměnách u aktivních uživatelů kokainu: dotazník STRAP-R. J Psychopharmacol. 2010; 24: 257 – 266. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, a kol. Predikce posilujících odpovědí na psychostimulanty u lidí podle hladin receptoru dopaminu D2 v mozku. Am J Psychiatry. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]

13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, a kol. Receptory DA D2 v mozku předpovídají posilovací účinky stimulancií u lidí: replikační studie. Synapse. 2002; 46: 79 – 82. [PubMed]

14. Pickens R, Thompson T. Kokainem zesílené chování u potkanů: účinky velikosti zesílení a velikosti fixního poměru. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122 – 129. [PubMed]

15. Ahmed SH. Nerovnováha mezi dostupností léků a nedrogovými odměnami: hlavní rizikový faktor závislosti. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9 – 20. [PubMed]

16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev v tisku; 2010. Validační krize u zvířecích modelů drogové závislosti: Kromě neusměrněného užívání drog směrem k drogové závislosti. [PubMed]

17. Týdny JR. Experimentální závislost na morfinu: metoda pro automatické intravenózní injekce u neomezených krys. Věda. 1962; 138: 143 – 144. [PubMed]

18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Poptávka po jídle a kokainu u potkanů ​​Fischer a Lewis. Behav Neurosci. 2009; 123: 165 – 171. [PubMed]

19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Základní hodnota kokainu a potravy u potkanů: testy exponenciálního modelu poptávky. Psychofarmakologie (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]

20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Poptávka po kokainu a jídle v průběhu času. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209 – 216. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intenzivní sladkost převyšuje odměnu za kokain. PLoS One. 2007; 2: e698. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

22. Carroll ME, Lac ST. Autoshaping iv kokainu samopodávání u potkanů: účinky alternativních zesilovačů nrugrug na získání. Psychofarmakologie (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]

23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Současně dostupný zesilovač nrugrug zabraňuje získávání nebo snižuje udržování chování posíleného kokainem. Psychofarmakologie (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]

24. Haney M. Sebepodávání kokainu, konopí a heroinu v lidské laboratoři: výhody a úskalí. Addict Biol. 2009; 14: 9 – 21. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

25. Nader MA, Woolverton WL. Účinky zvýšení velikosti alternativního zesilovače na volbu léku při volbě diskrétních pokusů. Psychofarmakologie (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]

26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Vliv alternativního posilovače na vlastní podání kokainu. Life Sci. 1994; 55: 179 – 187. [PubMed]

27. Spealman RD. Chování udržované ukončením rozvrhu samostatně podávaného kokainu. Věda. 1979; 204: 1231 – 1233. [PubMed]

28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Změny dopaminergního a glutamatergického přenosu v indukci a expresi behaviorální senzibilizace: kritický přehled předklinických studií. Psychofarmakologie (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]

29. Ahmed SH, Koob GF. Přechod z mírného na nadměrný příjem drog: změna v hédonické hodnotě. Věda. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]

30. Paterson NE, Markou A. Zvýšená motivace k užívání kokainu po eskalovaném příjmu kokainu. Neuroreport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]

31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Hledání léků se stává nutkavé po dlouhodobé samo-administraci kokainu. Věda. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]

32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Směrem k modelu relapsu léku: posouzení platnosti postupu opětovného zavedení. Psychofarmakologie (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

33. Kalivas PW. Hypotéza glutamátové homeostázy závislosti. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561 – 572. [PubMed]

34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie relapsu na hledání heroinu a kokainu: přehled. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]

35. Kippin TE, Fuchs RA, viz RE. Příspěvky dlouhodobé kontingentní a nekontinentní expozice kokainu ke zvýšenému obnovení vyhledávání kokainu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]

36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Rozšířený přístup k vlastnímu užívání kokainu zvyšuje opětovnou aktivaci lékem, ale ne senzibilizaci chování. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103 – 1109. [PubMed]

37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Účinky rozšířeného přístupu k vysokým versus nízkým dávkám kokainu na samopodávání, navrácení vyvolané kokainem a hladiny mozkové mRNA u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]

38. Ahmed SH, Cador M. Oddělení psychomotorické senzibilizace od nutkavé konzumace kokainu. Neuropsychofarmakologie. 2006; 31: 563 – 571. [PubMed]

39. Ahmed SH. Eskalace užívání drog. In: Olmstead MC, editor. Neuromethods: Zvířecí modely drogové závislosti. Humana press, Inc. Vol v tisku; 2009.

40. Hollard V, Davison MC. Přednost pro kvalitativně odlišné vyztužovače. J Exp Anal Behav. 1971; 16: 375 – 380. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

41. Miller HL. Odpovídající hedonické škálování v holubi. J Exp Anal Behav. 1976; 26: 335 – 347. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

42. Hodos W. Progresivní poměr jako míra síly odměny. Věda. 1961; 134: 943 – 944. [PubMed]

43. Richardson NR, Roberts DC. Schémata progresivního poměru ve studiích samopodávání léků na potkanech: metoda pro hodnocení posílení účinnosti. J Neurosciho metody. 1996; 66: 1 – 11. [PubMed]

44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Harmonogramy progresivního poměru dodávání léčiva v analýze samopodávání léčiva: přehled. Psychofarmakologie (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]

45. Russ BE, Cohen YE. Hodnocení vokalizace u opic Rhesus během úkolu podle svobodné volby. PLoS One. 2009; 4: e7834. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

46. Mazur JE. Výběr. In: Iverson IH, Lattal KA, editoři. Techniky v behaviorálních a nervových vědách: Experimentální analýza chování, část 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. str. 219 – 250.

47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptace. Inkubace touhy po kokainu po stažení. Příroda. 2001; 412: 141 – 142. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

48. Brown G, Stephens DN. Účinky kokainu na reakci na ethanol nebo sacharózu v rámci progresivního poměru poměrů. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157 – 162. [PubMed]

49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Vliv trvání časového limitu na posílení síly kokainu hodnocené podle schématu progresivního poměru u opic rhesus. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743 – 746. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Progresivní poměrový plán jako model pro studium psychomotorické stimulační aktivity léků u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]

51. Sclafani A. Pozitivní pozitivní kontroly požitého chování. Chuť. 2001; 36: 79 – 83. [PubMed]

52. Carroll ME, Lac ST. Získání iv podání amfetaminu a kokainu potkanům jako funkce dávky. Psychofarmakologie (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]

53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Snížení příjmu heroinu u paviánů ekonomickým omezením. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729 – 731. [PubMed]

54. Aigner TG, Balster RL. Volba chování u opic rhesus: kokain versus jídlo. Věda. 1978; 201: 534 – 535. [PubMed]

55. Fitch TE, Roberts DC. Účinky omezení dávky a přístupu na periodicitu samopodávání kokainu potkanům. Závisí na drogovém alkoholu. 1993; 33: 119 – 128. [PubMed]

56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologický důkaz pro hedonickou allostázu spojenou s rostoucím užíváním kokainu. Nat Neurosci. 2002; 5: 625 – 626. [PubMed]

57. Negus SS. Rychlé posouzení volby mezi kokainem a potravou u opic rhesus: účinky manipulace s prostředím a ošetření d-amfetaminem a flupenthixolem. Neuropsychofarmakologie. 2003; 28: 919 – 931. [PubMed]

58. Negus SS. Účinky trestu na volbu mezi kokainem a jídlem u opic rhesus. Psychofarmakologie (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]

59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Srovnávací epidemiologie závislosti na tabáku, alkoholu, kontrolovaných látkách a inhalantech: Základní zjištění z celostátního průzkumu komorbidity. Experimentální a klinická psychofarmakologie. 1994; 2: 224 – 268.

60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Posouzení závislosti na kokainu a jiných drogách v obecné populaci: přístupy „gated“ versus „ungated“. Závisí na drogovém alkoholu. 2008; 93: 227 – 232. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

61. Reboussin BA, Anthony JC. Existují epidemiologické důkazy na podporu myšlenky, že syndrom závislosti na kokainu se objeví brzy po začátku užívání kokainu? Neuropsychofarmakologie. 2006; 31: 2055 – 2064. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

62. Robins LN. Šestá přednáška památníku Thomase Jamese Okeyho. Rychlé zotavení vietnamských veteránů ze závislosti na heroinu: náhoda nebo normální očekávání? Závislost. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]

63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Užívání drog americkou armádou získalo muže ve Vietnamu: sledování jejich návratu domů. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235 – 249. [PubMed]

64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Chronická dopaminergní stimulace u Parkinsonovy choroby: od dyskinezí po poruchy kontroly impulzů. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]

65. Evans AH, Lees AJ. Syndrom dopaminové dysregulace u Parkinsonovy choroby. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]

66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Důkazy pro chování podobné potížím u potkanů. Věda. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]

67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Vysoká impulsivita předpovídá přechod na nutkavé užívání kokainu. Věda. 2008; 320: 1352 – 1355. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Zneužívání kokainu oproti závislosti na kokainu: samopodávání kokainu a farmakodynamická odpověď v lidské laboratoři. Závisí na drogovém alkoholu. 2010; 106: 28 – 37. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Vývoj farmakoterapie závislosti na drogách: přístup Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8: 500 – 515. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

70. Tversky A, Kahneman D. Rámec rozhodnutí a psychologie volby. Věda. 1981; 211: 453 – 458. [PubMed]

71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Posílení síly nového dopaminového transportního ligandu: farmakodynamické a farmakokinetické mechanismy. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211 – 217. [PubMed]

72. Anthony JC. Epidemiologie drogové závislosti. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editoři. Neuropsychofarmakologie: pátá generace pokroku. Philadelphia: Lippincott Williams a Wilkins; 2002. str. 1557 – 1573.

73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Prevalence závislosti na nikotinu definované DSM / ICD. Závisí na drogovém alkoholu. 2006; 85: 91 – 102. [PubMed]

74. Nutt D, král LA, Saulsbury W, Blakemore C. Vývoj racionálního měřítka pro posouzení škodlivosti drog potenciálním zneužitím. Lanceta. 2007; 369: 1047 – 1053. [PubMed]

75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Důkaz závislosti na cukru: behaviorální a neurochemické účinky přerušovaného nadměrného příjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Předběžné ověření stupnice závislosti na potravinách Yale. Chuť. 2009; 52: 430 – 436. [PubMed]

77. Rogers PJ, Smit HJ. Toužení po jídle a „závislost na jídle“: kritický přezkum důkazů z biopsychosociální perspektivy. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]

78. Pelchat ML. Závislost na jídle u lidí. J Nutr. 2009; 139: 620 – 622. [PubMed]

79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Porovnání dvou pozitivních stimulujících podnětů: mláďat a kokainu v období po porodu. Behav Neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]

80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Předvolby pro komory spojené s kokainem nebo štěně odlišují jinak behaviorálně identické poporodní mateřské krysy. Psychofarmakologie (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]

81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Stimulační význam kokainu v období po porodu samice krysy. Psychofarmakologie (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC bezplatný článek] [PubMed]