Neurofarmakologie. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Džbány KK1, Di Sebastiano AR2, Cooled LM3.
Abstraktní
Přírodní odměny a psychostimulanty způsobují podobnou nervovou plasticitu v nucleus accumbens (NAc). Kromě toho sexuální zkušenost u samců potkanů způsobuje zvýšenou pohybovou aktivitu a preference podmíněného místa (CPP) vyvolané d-amfetaminem (amph). Ten je závislý na období abstinence od sexuální odměny. V této studii byla testována role aktivace mGluR5 v NAc pro expresi páření a zkříženě senzibilizující účinky sexuální zkušenosti. Za prvé, infuze intra-NAc antagonistů mGluR5 MPEP (1 nebo 10 μg / μL) nebo MTEP (1 μg / μL) 15 minut před pářením během 4 denních relací neměly žádný vliv na sexuální chování samců potkanů. Následně byli tito sexuálně zkušení muži po jednom týdnu abstinence od sexuální odměny testováni na pohybovou aktivitu vyvolanou amfy a CPP. Navíc byli zahrnuti sexuálně naivní muži, kteří dostávali infuze MPEP, MTEP nebo vehikula před 4 denními manipulačními relacemi. Křížové senzibilizaci lokomoce nebo CPP nezabránilo antagonismus NAc mGluR5 během získávání sexuálních zkušeností. Místo toho sexuálně naivní zvířata, která dostávala NAc mGluR5 antagonisty bez páření, vykazovala senzibilizované amfy indukované lokomoční reakce a zvýšenou CPP na stejné úrovni jako sexuálně zkušení muži. Nakonec jsme ukázali, že sexuální zkušenost způsobila prodlouženou down-regulaci proteinu mGluR5 v NAc, v závislosti na abstinenci od sexuálního chování. Společně tato zjištění naznačují, že aktivace mGluR5 v NAc není nezbytná pro expresi páření, ale že redukce proteinu mGluR5 vyvolaná zkušenostmi může přispět ke zkřížené senzibilizaci amfových odpovědí sexuální zkušeností a abstinencí.
KEYWORDS: Amfetamin; Behaviorální senzibilizace; Přednostní podmínka místa; Glutamát; Odměna; mGluR protein
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DISKUSE
Ukázalo se, že drogy zneužívání a přirozené odměny, včetně sexuálního chování samců potkanů, nejen aktivují překrývající se oblasti mozku (Balfour a kol., 2004; Frohmader a kol., 2010b), ale také využívají podobné mediátory a mechanismy neuroplasticity k vyvolání neuroplasticity behaviorální změny (Pitchers a kol., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate a kol., 2016). Podávání psychostimulantu způsobuje akutní zvýšení extracelulárního glutamátu v NAc (Del Arco a kol., 1999; Gray a kol., 1999; Reid a Berger, 1996), zatímco opakovaný kokain způsobuje snížení bazálních hladin glutamátu (Baker et al., 2003; Madayag a kol., 2007; McFarland a kol., 2003).
Agonisté glutamátu nebo mGluR5 aktivují mGluR5 a spouštějí výraznou a rychlou desenzibilizaci mGluR5 zahrnující down-regulaci mGluR5 (Dhami a Ferguson, 2006; Gereau a Heinemann, 1998). Opakovaný kokain plus prodloužená doba abstinence (ale ne pouze po 1 dni) způsobuje snížení exprese mGluR5 ve striatu a v důsledku toho klesající zvýšení extracelulárního glutamátu zprostředkované skupinou 1 mGluR.
Bylo navrženo, že snížené hladiny glutamátu představují kompenzační reakci na opakovanou expozici odměnám a že snížená aktivita mGluR5 by zmírnila účinky uvolňování glutamátu indukovaného léčivem, které by jinak mohlo vyvolat senzitizované reakce vyvolané podnětem (Kalivas et al., 2009). Zdá se, že existuje podobnost mezi pohlavními zkušenostmi a opakovanými psychostimulanty, které způsobují potenciálně kompenzační, na abstinenci závislé snížení hladin mGluR5 v NAc. Navíc je tento pokles receptorů mGluR5 se sexuální zkušeností dočasně korelován se senzitizovanými odpověďmi na psychostimulanty a sexuální podněty (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). Zejména účinky sexuální zkušenosti na senzibilizaci amf-CPP a na hladiny mGluR5 jsou závislé na období abstinence a přetrvávají s dlouhodobou abstinencí (Pitchers et al., 2010a).
Naproti tomu účinky sexuální zkušenosti na lokomotorickou senzibilizaci nezávisí na období abstinence a jsou pozorovány do jednoho dne po sexuální zkušenosti. Redukce mGluR5 proteinu tedy může přispět k udržení sexuální indukce lokomotorické senzibilizace, ale je nepravděpodobný počáteční kauzální faktor. Budoucí studie jsou nutné k dalšímu zkoumání funkčního významu down-regulace exprese mGluR5 po sexuální zkušenosti na receptorové aktivitě a hladinách glutamátu.
Glutamatergická projekce z mPFC na NAc a mGluR5 se podílí na učení drogové obnovy a vymírání Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas a kol., 2005; Knackstedt a kol., 2014). Ukázalo se, že mGluR5 je kritický pro kokainulované reakce pomocí myší mGluR5 KO. Myši mGluR5 KO samy nepodávají kokain, ani neprokazují žádné kokainem indukované změny lokomotorické aktivity (Chiamulera et al., 2001). Systémové podávání antagonisty mGluR5 MPEP snižuje vlastní podávání kokainu, morfinu a nikotinu a následné chování při hledání léků (Aoki a kol., 2004; Chiamulera a kol., 2001; Kumaresan a kol., 2009; Popess a Wrobel, 2002; Tessari a kol., 2004). Kromě toho stimulací mGluR5 v NAc dochází k opětovnému navrácení na cue.
Naproti tomu MPEP neovlivňuje vývoj nebo expresi potravinového CPP (Herzig et al., 2005). Zde jsme netestovali antagonismus mGluR5 v době exprese senzibilizované amfem indukované pohybové aktivity nebo amfové odměny. Současná studie ukazuje, že antagonismus mGluR5 během sexuální zkušenosti neblokoval účinky sexuální zkušenosti na amfové reakce. Manipulace s receptorovou aktivitou v době testování amfových reakcí, spíše než během vývoje, by lépe paralelizovala většinu experimentů s drogami zneužívání a mohla by ukázat účinek u sexuálně zkušených zvířat.
Souhrnně naše výsledky naznačují, že antagonismus aktivity mGluR5 v NAc nenarušuje sexuální chování ani neblokuje dlouhodobé účinky sexuální zkušenosti a abstinence na citlivé amfové reakce. Avšak podávání samotného antagonisty mGluR5 bez sexuálního chování způsobuje senzitizovanou amfem indukovanou lokomotorickou aktivitu a zvyšuje podmíněnou amfovou odměnu, což napodobuje účinky sexuální zkušenosti. Nakonec bylo ukázáno, že sexuální zkušenost následovaná dlouhodobou abstinencí od sexuální odměny způsobila významnou down-regulaci hladin mGluR5 proteinů v NAc, což zase potenciálně přispívá ke zkříženým senzibilizujícím účinkům sexuální zkušenosti a abstinence.
;