KOMENTÁŘE: Studie ukazuje neuroplastické a behaviorální změny v odměně obvodu může vzniknout ze sexuální aktivity. Mezi ně patří růst neuronových větví a silnější reakce na léky. Jako obvykle mají přirozené zesilovače a léky podobné účinky na mozek.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psychiatrie. 2010 Může 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Oddělení anatomie a buněčné biologie, Schulichova lékařská škola a stomatologie, University of Western Ontario, Londýn, Ontario, Kanada.
Abstrakt
POZADÍ: Přirozená odměna a drogy zneužívání se sbíhají v mesolimbickém systému, kde drogy zneužívání indukují neuronální změny. Zde jsme testovali plasticitu v tomto systému po přirozené odměně a následném dopadu na odezvy na drogy.
Metody: Byly stanoveny účinky sexuálního zážitku u samců potkanů na behaviorální senzibilizaci a podmíněné místo v souvislosti s d-amfetaminem (AMPH) a Golgi-impregnovanými dendrity a spiny buněk nucleus accumbens (NAc). Dále byl testován vliv abstinence na sexuální chování u zkušených mužů na tyto parametry.
Výsledky: Za prvé, opakované sexuální chování vyvolalo senzibilizovanou lokomotorickou odezvu k AMPH ve srovnání se sexuálně naivními kontrolními subjekty pozoroval 1, 7 a 28 dny po posledním párování. Za druhé, sexuálně zkušená zvířata vytvořila přednostní podmínky pro nižší dávky AMPH než sexuálně naivní muži, což svědčí o zvýšené hodnotě odměny AMPH. Nakonec Golgiho-Coxova analýza prokázala zvýšený počet dendritů a spinů v NAc jádru a shell se sexuálním prožitkem. Tyto dvě změny byly závislé na období abstinence 7-10 dnů.
Závěry: Sexuální zkušenost vyvolává funkční a morfologické změny v mesolimbickém systému podobné opakované expozici psychostimulancií. Navíc, abstinence od sexuálního chování po opakovaném páření byla nezbytná pro zvýšenou odměnu za drogy a dendritic arbors NAc neurons, navrhnout, že ztráta sexuální odměny by mohla také přispět k neuroplasticity mesolimbic systému. Tyto výsledky naznačují, že některé změny v mesolimbickém systému jsou společné pro přirozenou a drogovou odměnu a mohly by hrát roli v celkovém posilování.
Copyright 2010 Společnost biologické psychiatrie. Vydala Elsevier Inc. Všechna práva vyhrazena.
ÚVOD
Mezolimbický dopaminový (DA) systém, skládající se z dopaminergních neuronů ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) s projekcemi na nucleus accumbens (NAc) a mediální prefrontální kortex (mPFC), hraje rozhodující roli v motivačních a odměňujících aspektech chování včetně agresivita (1), krmení (2-7), pití (8), páření (9-11) a sociální vazby (12-13). Léky zneužívání konvergují na mesolimbický DA systém (14-15). Opakované podávání léčiv může navíc navodit neuronální změny v těchto cestách, které zase hrají domnělou roli ve zvyšování náchylnosti k relapsu drog nebo v přechodu od užívání drog k drogové závislosti (16-18). Účinky chování repeated podávání léčiva zahrnují senzitizovanou lokomotorickou odpověď na psychostimulancia a opiáty (19-21), zvýšená podmíněná odměna (22-24) Zzvýšené operativní reakce na podněty spojené s předchozím příjmem léku (25). Opakované podávání léků navíc vede k dlouhodobým změnám v dendritické morfologii a hustotě páteře v celém mesolimbickém oběhu.t (16, 26-31)a indukuje změny genové exprese (32-35). Nakonec opakované podávání léků mění synaptickou sílu na excitačních a inhibičních synapsech na dopaminových neuronech středního mozku (36-41) a neurony v NAc (42-44). V současné době není jasné, zda se podobné změny v mesolimbickém systému vyskytují při opakovaném vystavení přirozeným odměnám. Zjištění, zda se takové změny překrývají s drogami zneužívání, nebo zda jsou pro ně jedinečné, může vést k lepšímu pochopení buněčných mechanismů, které jsou základem rozdílů mezi normálním posilováním odměny a kompulzivním hledáním určité odměny.
Podpora hypotézy, že stimuly jiné než léky mohou způsobit neuronální změny v mesolimbickém systému, jsou zjištění, že stresující stimuly aktivují dopaminové systémy (45-47a vyvolat senzitizaci psychomotorických stimulantů (21, 48-50) a relapsu v modelech samosprávy (51-54). Několik studií však zkoumalo, zda přirozené odměňování může také způsobit funkční změny v systému DA (6, 55-56). Proto byla hypotéza testována, že mužský sexuální zážitek způsobuje neuronální změny v mesolimbickém DA systému prostřednictvím analýzy účinků sexuálního prožívání na lokomoční senzibilizaci, podmíněné místo a morfologii dendritu NAc neuronů.. Dále jsme předpokládali, že období abstinence od sexuálního chování (sexuální odměna) je rozhodující pro nástup těchto změn, na základě nedávných pozorování, že abstinence od drog hraje klíčovou roli ve vývoji nervové plasticity spojené s opakovanou expozicí drogami (40, 57-59).
METODY
Zvířata
Dospělí samci krys Sprague Dawley (210 – 250 gramů) byli získáni od firmy Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA) nebo Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) a byly umístěny v klecích Plexiglas s tunelovými trubkami. Muži byli ubytováni ve stejných pohlavních párech během experimentů (experimenty 2-5), kromě experimentu 1 ve kterém muži byli jediní ubytovaní u počátku studie. Pokoj s regulovanou teplotou byl udržován na cyklu 12 / 12 hr light dark s dostupným jídlem a vodou podle libosti kromě testů chování. Stimulární samice (210 – 220 gramů) pro relace párovacího chování byly bilaterálně ovariektomizovány a dostaly subkutánní implantát obsahující 5% estradiol benzoátu a 95% cholesterolu. Sexuální vnímavost byla vyvolána podáním 500μg progesteronu v sezamovém oleji 0.1 ml přibližně 4 hodin před testováním. Všechny procedury byly schváleny výbory pro péči o zvířata a jejich použití na univerzitě v Cincinnati a University of Western Ontario a byly v souladu s pokyny NIH a CCAC zahrnujícími obratlovce ve výzkumu.
Léčba léků
D-Amfetamin (AMPH) sulfát (Sigma, St. Louis, MO) byl rozpuštěn ve sterilním 0.9% fyziologickém roztoku (SAL). Zvířata dostávala dávky AMPH v rozmezí 0.5 – 5.0 mg / kg tělesné hmotnosti, vypočtené na základě volné báze, v objemu 1mL / kg tělesné hmotnosti. Kontrolní zvířata dostávala SAL. Všechny injekce byly podávány subkutánně během první poloviny světelné fáze (2 – 6 hodin po rozsvícení světel), bezprostředně před umístěním do aparátu pro chování.
Testování lokomotorické aktivity
Lokomotorická aktivita byla měřena pomocí komor s lokomoční aktivitou (LAC), navržených podle komor navržených Segalem a Kuczenskim.60). Lokomotorická aktivita byla měřena za použití fotonosného pole 16x16 (San Diego Instruments, San Diego, CA) a vyjádřeno jako crossovery za minutu (y). Pokaždé, když zvíře vstoupilo do kterékoliv z "aktivních zón" v komoře, označených jako stínované oblasti v místě, bylo zaznamenáno křížení Obrázek 1A (61).
Testování sexuálního chování
Ve všech experimentech, sexuálně naivní muži krysy byly náhodně rozděleny do skupin, které buď získaly sexuální zkušenost nebo zůstaly naivní. Pro zkušenost byly všechny pářicí testy prováděny během první poloviny temné fáze (3 – 8 hodin po zhasnutí světel) pod tmavým červeným světlem. Se zvířaty, která zůstala sexuálně naivní, bylo manipulováno a umístěno ve stejných místnostech jako pohlavně zkušené samce, a proto byly vystaveny podobným úrovním narušení, novosti prostředí a vzdáleným ženským pachům jako zkušeným zvířatům. Pro všechny experimenty, skupiny sexuálně zkušených mužů byly vyrovnány pro sexuální zážitek (založený na počtu ejakulací a latencích k ejakulaci a intromission během posledního páření zasedání).
experiment 1
Experimenty 1 a 2 využily různá paradigmata k testování účinků přerušovaného párování a prostředí. V experimentu 1, zvířata v sexuálně zkušených skupinách dostávala 5 intermitentní párovací sezení rozmístěná po 3 – 4 dnech odděleně, během kterých se pářily ve svých domácích klecích s receptivními samicemi pro 3 kopulační série (včetně ejakulace) nebo 60 minut, podle toho, co nastalo dříve. Zvířata, která dokončila více než pět souhrnných kopulačních sérií, byla považována za sexuálně zkušenou. Sexuálně naivní zvířata nedostala partnerky. Jeden týden po posledním sezení byla sexuálně zkušená a naivní zvířata rozdělena do skupin, které dostávaly AMPH (0.5 mg / kg) nebo SAL pro celkem čtyři skupiny (Naïve Amphetamine: NA; zkušený amfetamin: EA; Naïve Saline: NS; Zkušený solný roztok: ES, n = 6 každý).
experiment 2
Tento experiment se liší od experimentu 1 třemi způsoby: 1. Zvířata se v průběhu následujících dnů spojila s jednou ejakulací; 2. Zvířata se párovala ve stejné kleci, ve které obdrželi AMPH (v LAC); 3. Lokomotorická aktivita po AMPH byla analyzována ve třech různých časových obdobích po sexuální zkušenosti. Sexuálně zkušená zvířata dostávala 7 po sobě jdoucí denní párování v LACs a lokomoční aktivita byla zaznamenána během 15 minut mezi umístěním do LAC a zavedením samice. Sexuálně naivní zvířata byla umístěna do LAC na sedm po sobě jdoucích sezení bez páření. Den po závěrečném párování (den 8 experimentu) byla zvířata umístěna do LAC bezprostředně po injekci AMPH (0.5 mg / kg) nebo SAL (Naïve Amphetamine: NA; zkušený amfetamin: EA; Naïve Saline: NS; a zkušený solný roztok: ES, n = 8 – 9 každý) a lokomoční aktivita. Zvířata byla testována na LAC opět jeden týden po posledním párování (Day 14). Zvířata, která dostávala AMPH v den 8, obdržely SAL v den 14 a zvířata, která dostávala SAL v den 8, obdržely AMPH v den 14. Polovina naivních a zkušených zvířat byla usmrcena o jeden den později pro extrakci RNA (data nejsou zahrnuta v této zprávě). Jeden měsíc po závěrečném párování (Den 35) zbývající polovina zvířat (Naïve, n = 8; Zkušený, n = 9) dostala AMPH a byla zaznamenána lokomoční aktivita.
Analýza dat
Lokomotorická aktivita
Data byla shromážděna v 3 minutových zásobnících pro 90 minut po injekci AMPH nebo SAL. Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± SEM pro každou skupinu a analyzovány pomocí dvoucestné ANOVA (experiment 1, experiment 2 dnů 8 – 14: faktory: sexuální zkušenost, léčba léky) nebo jednosměrná ANOVA (experiment 2 den 35 a aktivita před pářením, faktor: sexuální zkušenost). Post-hoc srovnání byla provedena pomocí testů Fisher LSD s významností nastavenou na hodnotu p <0.05.
Testování kondicionovaného místa (CPP)
Zařízení
CPP byl proveden ve tříkomorovém přístroji (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA), který sestával ze dvou větších vnějších komor (28 × 22 × 21cm), které byly rozlišitelné vizuálními a hmatovými narážkami, oddělenými malou centrální prostor (13 × 12 × 21cm). Přístroj byl vybaven foto-paprsky pro automatickou analýzu sledování pohybu a měření pohybové aktivity.
Kondicionování a testování
CPP kondicionování a testování bylo provedeno v první polovině světelné periody. Byl proveden předběžný test, aby se určila počáteční preference každého zvířete. Mezi časy strávenými v obou komorách nebyly zjištěny žádné významné rozdíly. Následující den byly samci potkanů buď uzavřeni do komory spárované s AMPH nebo do komory spárované SAL po dobu 30 minut. Krysy dostaly opačnou léčbu opačným způsobem. Posttest, který byl procesně totožný s předběžným testem, byl proveden v poslední den.
experiment 3
Zvířata v sexuálně zkušených skupinách dostávala 5 po sobě jdoucí denní párování v testovacích klecích. Den 1 byl přiřazen prvnímu dni páření. Kontrolní samci zůstali sexuálně naivní, ale byli umístěni do čisté testovací klece pro 1 hodinu každý den po 5 po sobě následující dny. Zvířata byla rozdělena do skupin, které dostávaly různé dávky AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 nebo N5.0, n = 7-8; Zkušenosti: E0, E0.5, E1.0, E2.5 nebo E5.0, n = 6 –9 každý). Předběžná zkouška proběhla v den 14, kondiční testy ve dnech 15 a 16 a posttest v den 17. Tento plán povolil 10 dnů abstinence od sexuálního chování před kondicionováním.
experiment 4
Sexuálně zkušení muži získali sexuální zážitek přes 5 po sobě jdoucí dny párování identické s experimentem 3. Klíčový rozdíl oproti experimentu 4 spočíval v tom, že CPP testování probíhalo, když zvířata získávala sexuální zkušenost, a proto nedošlo k žádnému období abstinence od sexuálního chování. Namísto toho začaly kondiční pokusy po prvních relacích páření 3. Zvířata byla rozdělena do skupin, které dostávaly různé dávky AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 nebo N5.0, n = 6-8; Zkušenosti: E0, E0.5, E1.0, E2.5 nebo E5.0, n = 7 –11 každý).
Analýza dat
Skóre CPP byla vypočtena pro každého imála jako čas strávený (s) ve spárované komoře během posttestu mínus pretest. Průměrné hodnoty skupiny byly vypočteny a porovnány se skupinou léčenou SAL (E0) pomocí nepárových t-testů. Pro všechny experimenty byla významnost nastavena na hodnotu p <0.05.
Experiment Golgi
experiment 5
Muži v sexuálně zkušených skupinách se umístili do testovací klece s receptivní samicí a nechali se párovat do jedné ejakulace nebo 60 minut, podle toho, co nastalo dříve, během 7 po sobě následujících dnů. Kontrolní samci zůstali sexuálně naivní, ale byli odebráni z domácí klece a umístěni do čisté testovací klece na 30 minut každý den po dobu sedmi po sobě následujících dnů. Skupiny zkušených nebo naivních zvířat byly usmrceny buď jeden den (N1; n = 5; E1; n = 7) nebo 7 dnů (N7, E7; n = 5 každý) po poslední relaci páření nebo expozici testovací kleci. Sexuálně zkušené skupiny se ve zkušenostech nelišily.
Zpracování tkání
Jeden den nebo jeden týden po posledním párování nebo expozici testovací kleci byla zvířatům podána předávkování pentobarbitalem sodným (ip) a byly promyty 500 ml fyziologického roztoku. Mozky byly zpracovány pro barvení Golgi-Cox metodou upravenou z Pugh a Rossi (62). Další podrobnosti viz Dodatek 1.
Analýza dat
Výkresy fotoaparátů Lucida byly vyrobeny z neuronů 5 – 7 v kaudálním NAc jádru a subregionech každého zvířete. Buňky byly vybrány, pro které byla celá nebo většina dendritických větví viditelná a snadno odlišitelná od sousedních buněk. Dendritické větve byly kvantifikovány pomocí odstředivého řádu (63) a průměry na zvíře. Dendritické páteře byly kvantifikovány na 40 μm délce dvou dendritů druhého řádu na buňku (4 – 7 buňky na zvíře). Skupinové prostředky byly porovnávány pomocí dvoucestné ANOVA (faktory: sexuální zkušenost a období abstinence) a Fisherovy LSD testy pro post hoc analýza.
VÝSLEDKY
experiment 1
Cílem experimentu 1 bylo zjistit, zda sexuální zkušenost ovlivňuje pohybovou odpověď na AMPH u samců potkanů. Lokomotorická aktivita během periody 90 byla měřena u sexuálně zkušených a naivních krys po léčbě 0.5 mg / kg AMPH nebo SAL. Výsledky z experimentu 1 jsou znázorněny na Obr Obrázek 1. Obě sexuální zkušenosti (F1,22= 15.88; p = 0.0006) a léčba lékem (F1,22= 45.00; p <0.0001) měly významné účinky na pohybovou aktivitu a byla pozorována obousměrná interakce mezi sexuální zkušeností a léčbou (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Konkrétně jak naivní, tak i zkušená zvířata vykazovala významně zvýšenou lokomotorickou odpověď na AMPH ve srovnání s příslušnými kontrolami SAL. Kromě toho potkani s sexuální zkušeností vykazovali ve srovnání s naivními zvířaty zvýšenou lokomotorickou odpověď na AMPH. Sexuálně zkušené a naivní krysy se v odpovědi na SAL nelišily.
Analýza pohybových odpovědí na AMPH v menších časových intervalech 30 minut a 3 minut je znázorněna na Obrázek 1, panely CF. Sexuálně zkušení muži vykazovali zvýšenou lokomotorickou odpověď na AMPH ve srovnání s naivními potkani během testovacího období 90 minut. Kromě toho potkani s sexuální zkušeností prokázali zvýšenou lokomotorickou odezvu na AMPH ve srovnání s jejich kontrolami SAL v průběhu testovací periody 90 minut, zatímco naivní zvířata vykazovala pouze významně vyšší lokomotorickou odezvu během posledního intervalu 30 minut (Obrázek 1; hodnoty p jsou uvedeny v legendě na obrázku.
experiment 2
Cílem experimentu 2 bylo otestovat, zda sexuální zážitek má za následek lokomotorickou senzibilizaci u zvířat, která se párovala během následujících dnů, a ve stejném prostředí, v jakém jsou vystaveny AMPH. Vystavení sex-spárovanému prostředí způsobilo zvýšenou lokomotorickou aktivitu během 15 minut před každým pářením (Obrázek S1 v Dodatku 1), ilustrující naučenou souvislost mezi sexuálním chováním a životním prostředím. Kromě toho experiment 2 zkoumal časový model lokomotorické senzibilizace na AMPH u samců potkanů, kteří byli sexuálně zkušeni. Lokomotorická odezva na AMPH nebo SAL byla měřena jeden den (den 8), jeden týden (den 14) a jeden měsíc (den 35) po poslední relaci páření. Podobně jako v experimentu, i 1, sexuálně zkušené krysy vykazovaly větší lokomotorickou odpověď na AMPH ve srovnání s naivními zvířaty. Tento efekt byl navíc patrný ve všech třech dnech testování. Obrázek 2 ilustruje lokomotorickou aktivitu během posledních 60 minut testů, během kterých byly pozorovány nejsilnější rozdíly a data pro první 30 minut jsou ukázána Obrázek S2 (doplněk 1). Naivní a zkušená zvířata se nelišila ve své odpovědi na SAL v žádném z testovacích dnů a krysy, které dostávaly AMPH, vykazovaly ve srovnání s kontrolami SAL zvýšenou lokomotorickou aktivitu (Obrázek 2; hodnoty p jsou uvedeny v legendě na obrázku.
experiment 3
Experiment 3 zkoumal vliv sexuálního zážitku na podmíněnou odměnu AMPH. AMPH CPP byl testován u sexuálně naivních a zkušených samců 10 dnů po závěrečném párování. Sexuálně zkušená zvířata vykazují zlepšenou podmíněné odměny AMPH. Specificky, sexuálně zkušení muži vytvořili silnou preferenci pro AMPH-spárovanou komoru s nižšími dávkami 0.5 a 1.0 mg / kg, ale ne s vyššími dávkami 2.5 nebo 5.0 mg / kg. Naproti tomu pohlavně naivní samci pouze silně upřednostňovali komoru spárovanou s AMPH s vyššími dávkami 2.5 a 5.0 mg / kg a ne nižšími dávkami (Obrázek 3A; hodnoty p jsou uvedeny v legendě na obrázku.
experiment 4
Experiment 3 ukázal, že sexuální zážitek následovaný obdobím abstinence má za následek zvýšenou podmíněnou odměnu AMPH. Experiment 4 zkoumal, zda vliv sexuálního zážitku na podmíněnou odměnu AMPH závisí na tomto období abstinence. Výsledky ukázaly, že sexuálně zkušená zvířata nevykazovala zvýšenou hodnotu odměny AMPH. Sexuálně zkušená a naivní zvířata vykazovala silnou preferenci komůrky spárované s AMPH s vyššími dávkami 2.5 a 5.0 mg / kg. Nicméně ani pohlavně zkušení, ani naivní muži nevykazovali zvýšené skóre CPP při nižších dávkách 0.5 a 1.0 mg / kg. Nejnižší dávka přípravku 0.5 mg / kg dokonce způsobila averzní reakci, ale tato hodnota dosáhla významného významu pouze u sexuálně zkušených zvířat v komoře spárované s AMPH (Obrázek 3B; hodnoty p jsou uvedeny v legendě na obrázku.
experiment 5
Účelem experimentu 5 bylo zkoumat morfologické změny v mesolimbickém systému, konkrétně NAc, po sexuálním zážitku. Morfologické změny byly patrné jeden týden (Obrázek 4H, J a L; hodnoty p jsou uvedeny v legendě obrázku), ale ne jeden den (Obrázek 4G, I a K), po posledním páření. Zejména významné zvýšení počtu dendritů (indikujících zvýšené dendritické větvení) bylo zjištěno v NAc jádře a shell (Obrázek 4H a J). Navíc, počet dendritických páteří byl signifikantně zvýšen jak v oblasti shellu, tak v oblasti jádra, jeden týden, ale ne jeden den, po sexuální zkušenosti (Obrázek 4L).
DISKUSE
Tato studie demonstruje, že sexuální zkušenost a abstinence po sexuálním chování po zkušenostech indukují funkční a morfologické změny v mesolimbickém systému samců potkanů. Funkční změny byly patrné ve formě senzibilizované lokomoční odezvy a zvýšené podmíněné odměny s AMPH po sexuálním zážitku.
Senzibilizovaná lokomotorická odezva byla pozorována již v 1 dnech a udržována až 28 dní po posledním párování.. Naproti tomu zvýšená podmíněná odměna AMPH byla patrná až po abstinenci od sexuálního chování. Morfologické změny jak v subregionech jádra, tak v subregionech NAc byly pozorovány 7 dny, ale ne 1 den, po posledním párování v sexuálně zkušených zvířatech. Tyto údaje společně ukazují, že sexuální zkušenost vyvolává plasticitu v mesolimbickém systému a že období abstinence od páření je kritické pro vývoj některých, ale ne všech mesolimbických změn systému.
Je dobře známo, že přirozené odměňování chování a drog zneužívání působí v rámci stejných nervových cest (64). Bylo prokázáno, že drogy zneužívání ovlivňují vyjádření odměnného chování (65-67), včetně pohlavního chování samců krys (67-70). Změny v sexuálním chování a motivaci způsobené opakovaným podáváním léků jsou závislé na období vysazení nebo abstinence od drogy, stejně jako na prostředí, ve kterém byl lék prezentován. Současná studie ukázala, že vystavení sexuálnímu chování mění citlivost vůči drogám zneužívání. Bylo zjištěno, že pohlavně zkušené samce krys jsou senzitizovány na lokomoční účinky AMPH a že tento jev je dlouhodobý a nezávislý na období abstinence od páření. Kromě toho byla senzitizovaná lokomotorická odezva nezávislá na pářícím rozvrhu nebo pářeném prostředí a byla pozorována buď po sobě následujících nebo přerušovaných relacích, které se vyskytovaly ve stejném nebo odlišném prostředí jako expozice léku. STudies provedené u křečků samiček ukázaly, že sexuálně zkušené křečky vykazují rychlejší nástup lokomotorické odezvy vyvolané AMPH ve srovnání se sexuálně naivními kontrolami (71). Hlodavci však vykazují sexuální dimorfní odpovědi na psychostimulanty (72-73). Současné studie tak rozšiřují zjištění u samic křečků a demonstrují u samců krys rychlý nástup a dlouhé trvání zvýšených lokomočních reakcí na psychostimulanty po sexuálním chování.
Ze současných studií není jasné, které prvky sexuálního chování přispívají k lokomoční senzibilizaci AMPH a zda jsou sociální interakce dostatečné. Zvířata v experimentu 2, která nedokázala splnit kritéria pro sexuální zkušenost (zobrazované montáže a intromence, ale nekopírovaly se do ejakulace 5 během párování) neprokázala senzitivní odpověď (Obrázek S3 v Dodatku 1). Proto byl proveden další experiment, během něhož byli samci vystaveni receptivní samici bez fyzikální interakce, nebo vystaveni mountům a intromezi, z nichž žádný nevedl k senzibilizovaným lokomočním reakcím na AMPH (Obrázek S4 v Dodatku 1). Nezdá se tedy, že by sociální interakce přispívaly k účinkům sexuální zkušenosti na senzibilizaci AMPH, ale spíše kopulace včetně ejakulace se jeví jako nezbytná pro tuto formu plasticity.
Kromě citlivé behaviorální reakce zvyšuje sexuální zkušenost podmíněné hodnoty odměny AMPH, ale pouze po abstinenci od sexuální odměny. Předchozí práce používající CPP ukázala, že opakované expozice psychostimulancií nebo opiátům zvyšují účinky odměny vyvolané léky v souladu s lékem indukovanou lokomoční senzibilizací (22-24). Opakované podávání kokainu (5 mg / kg), d-amfetaminu (10 mg / kg) nebo morfinu (0.5 mg / kg) po dobu 5 dnů senzitizuje účinky, které jsou přínosem pro kokain při testování 3 dnů po ukončení léčby před léčbou. . Senzibilizovaný účinek byl pozorován pozorováním podmíněné preference s menším počtem pokusů s kondicionováním (od 3 do 2) as nižšími dávkami léku ve srovnání s kontrolními zvířaty SAL předem ošetřenými. Citlivá podmíněná odměna způsobená opakovaným kokainem byla zjištěna 7 dny, ale ne 14 dny, po konečném předběžném ošetření kokainu (23). Podobná studie využívající 5 dnů morfinu (5.0 mg / kg) ukazuje zvýšenou podmíněnou odezvu na morfium, když se začala léčba 3, 10 nebo 21 dnů po předléčení lékem. Tato zvýšená odpověď chyběla 1 den po předléčení morfinem (24). SZ nálezů vyplývá, že pro senzibilizovanou nebo zkříženě senzibilizovanou podmíněnou odměnu pro psychostimulanty a opiáty je nutná doba vysazení léčiva nejméně 3 dnů.s. SZkušenosti, jako např. opakované podávání léků, mohou znamenat, že po odstranění odměny dojde k zavedení podobných neuroadaptací v mesolimbickém systému, které jsou odpovědné za tuto senzibilizovanou reakci na léky. V současné době není jasné, zda je abstinence odměny spojena se stresem, a tak působí jako psychologický stresor přispívající k pozorovaným změnám.
Je zřejmé, že existuje vzájemný vztah mezi účinky přírodních a drogových odměn. Re-cross-sensitization naznačuje, že dlouhodobé účinky jak sexuálního chování, tak léků jsou zprostředkovány běžnými buněčnými nebo molekulárními mechanismy.. Proto se předpokládá, že změny vyvolané sexuálním chováním regulují posilující složky sexuálního chování, a proto mohou být kritické pro pozitivní posílení odměnového chování obecně. Hnásledná abstinence od sexuální odměny může navodit stav zvýšeného hledání odměny nebo zranitelnost vůči účinkům návykových látek podobných účinkům abstinence „inkubace touhy po drogách“ (25, 33, 74). Obecně, sexuální chování u mužských hlodavců nezpůsobí nutkavé hledání sexu, ukázaný používat kopulaci-malise asociativní kondiční experimenty (75), ačkoli vliv abstinence nebyl testován.
Dendritická morfologie byla podrobně zkoumána v oblasti učení a paměti (76-77) a závislost (59, 78-79), a je známo, že je ovlivněn vlivem \ t80) a hormonální faktory (81-82). Protože synaptické vstupy jsou převážně na dendritech nebo dendritických páteřích, jsou nejpravděpodobnějším cílem neuroplasticity vyvolané zkušenostmi. (26, 83). Bylo zjištěno, že přirozené výkyvy nebo podávání gonadálních hormonů způsobují během několika hodin dendritické změny (84-87). lso, poruchy systému, takový stres (88) nebo chronického kokainu (79), způsobí dendritické změny zjistitelné během 24 hodin.
Změny v dendritické morfologii středních ostnatých neuronů jak v NAc jádře, tak v shellu nebyly pozorovány během 24 hodin a místo toho vyžadovaly období abstinence po sexuálním zážitku. Strukturální změny vyvolané sexuálním prožitkem a následnou abstinencí se podobají těm, které byly pozorovány po opakované expozici psychostimulancií (16-17, 26, 30). Naopak deplece DA v NAc má za následek snížený počet dendritů a složitost v shellu (18, 89). Změny vyvolané sexuálním zážitkem proto mohou být závislé na endogenním působení DA v NAc. Morfologické změny vyvolané pářením však byly pouze evidentní 7 dny po posledním páření a shodovaly se se zlepšenou podmíněnou AMPH odměnou u sexuálně zkušených zvířat. Tato data naznačují, že toto zvýšení dendritické arborizace a páteře není nutné pro vyjádření krátkodobé lokomotorické senzibilizace na AMPH, yet může hrát roli v udržování a dlouhodobé expresi senzibilizace. Předchozí studie opakovaného podávání léčiv také zaznamenaly, že mezi NAA je dlouhodobá senzibilizace a morfologické změny (89-94). Zůstává nejasné, co je funkční význam morfologických změn, ale může hrát roli v dlouhodobých změnách funkce a genové exprese.
Souhrnně řečeno, zde uvedená data ukazují, že sexuální chování - přirozený odměňující stimul - může vyvolat dlouhodobé neuroadaptace v mesolimbickém systému. Naše zjištění naznačují, že behaviorální plasticita, zejména senzitivní lokomoční odpověď, je okamžitým a dlouhodobým výsledkem sexuálního zážitku. Navíc období abstinence může umožnit neuroadaptace kritické pro pozorované morfologické změny v NAc a následnou zvýšenou podmíněnou odměnu za léčivo. Tato behaviorální a nervová plasticita následuje podobný, ale ne identický profil, jaký byl pozorován u zvířat senzibilizovaných na léky. Tyto údaje jsou obzvláště zajímavé, protože dokazujeme, že abstinence od přirozené odměny vyvolává ohrožený stav podávání drog. Pochopení toho, jak tyto přirozené chování a drogy zneužívání aktivují tyto systémy způsobující neuroadaptace, nám může poskytnout lepší pochopení posilování a odměny obecně a poskytnout další vhled do mechanismů drogové závislosti.
Poděkování
Dr. Richtand obdržel grantové financování od NIH a ministerstva pro výzkum veterinářských služeb. Dr. Richtand uvádí, že sloužil jako konzultant pro Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb a Gerson Lehrman Group; na předsednické kanceláři společnosti Bristol Meyer Squibb a Schering-Plough Corporation; Prezentace k: Sanford škola medicíny univerzity jihu Dakota a Scius, LLC; a získala grantovou podporu od: Janssen Pharmaceutics Research Foundation a Astra Zeneca Pharmaceuticals (pouze studijní lék). Všichni ostatní autoři neuvádějí žádné biomedicínské finanční zájmy ani potenciální střety zájmů, s výjimkou následujících grantů na podporu tohoto výzkumu: National Institutes of Health (R01 DA014591), Kanadské ústavy zdravotního výzkumu (RN 014705) a Národní vědecko-inženýrská výzkumná rada Kanady (NSERC) Discovery Grant (341710) Dr. Lique Coolen, a PGS-M stipendium od NSERC (360696) k Kyle Pitchers. Děkujeme paní Maureen 1 Fitzgeraldové za pomoc s Golgiho zpracováním a Dr. Christine Tenkovou za pomoc s doplňkový experiment 1.
Poznámky pod čarou
Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.
Reference
;
