Epigenetická editizace specifická pro buněčný typ u genu Fosb kontroluje citlivost na sociální záchranný stres (2017)

Neuropsychopharmacology. 2017 Květen 2. dva: 10.1038 / npp.2017.88.

Hamilton PJ1, Burek DJ1, Lombroso SI2, Neve RL3, Robison AJ4, Nestler EJ1, Heller EA2.

Abstraktní

Chronický sociální porážkový stres reguluje expresi Fosb v nucleus accumbens (NAc), aby podporoval buněčnou specifickou akumulaci AFosB ve dvou podtypech středních neuronů neuronů (MSN) v této oblasti. FOSB je selektivně indukován v D1-MSN v NAc odolných myší a v D2-MSNs vnímavých myší. O důsledcích takové selektivní indukce je však málo známo, zejména u D2-MSN. Tato studie zkoumala, jak specifická kontrola endogenního genu Fosb v NAc reguluje náchylnost k sociálnímu porážkovému stresu. Histonové posttranslační modifikace (HPTM) byly cíleny specificky na Fosb pomocí proteinů zinkových prstů vytvořených pomocí inženýrství (ZFP). Fosb-ZFP byly fúzovány buď s transkripčním represorem, G9a, který podporuje methylaci histonu, nebo s transkripčním aktivátorem, p65, který podporuje acetylaci histonu. Tyto ZFP byly exprimovány v D1- proti D2-MSN s použitím Cre-dependentní virové exprese v NAc myší transgenních pro Cre-rekombinázu v těchto MSN subtypech. Zjistili jsme, že citlivost na stres je opačně regulována specifickým typem buňky a cíleným HPTM. Uvádíme, že Fosb-cílená acetylace histonu v D2-MSN nebo metylace histonu v D1-MSNs podporuje stresem citlivý, depresivní fenotyp, zatímco histonová methylace v D2-MSNs nebo acetylace histonu v D1-MSN zvyšuje odolnost vůči sociálnímu stresu kvantifikováno sociálním interakčním chováním a preferencí sacharózy. Tato práce představuje první demonstraci buněčného a genově specifického cílení histonových modifikací, které modelují přirozeně se vyskytující transkripční jevy, které kontrolují sociální porážkové stresové chování. Tento epigenetický editační přístup, který rekapituluje fyziologické změny v genové expresi, odhaluje jasné rozdíly ve fenotypu sociální porážky vyvolané manipulací s genem Fosb v MSN subtypech.

PMID: 28462942

DOI: 10.1038 / npp.2017.88