KOMENTÁŘE: včasný experiment prokazující, že dopamin ovlivňuje hladiny DeltaFosb.
Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.
Zdroj
Katedra farmakologie, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Kanada K1H 8M5.
Abstraktní
Pomocí protilátky, která rozpoznává produkty všech známých členů rodiny fos okamžitých časných genů, bylo prokázáno, že destrukce nigrostriatální dráhy 6-hydroxydopaminovými (6-OHDA) lézemi mediálního svazku předního mozku vede k prodlouženému (> 3 měsíce) zvýšení Fos-like imunoreaktivity ve striatu. Pomocí technik retrográdního trasování traktu jsme dříve ukázali, že toto zvýšení imunoreaktivity podobné Fos je lokalizováno převážně ve striatálních neuronech, které se promítají do globus pallidus. V této studii byly Western bloty provedeny na jaderných extraktech z intaktního a denervovaného striata krys s poškozením 6-OHDA, aby se stanovila povaha Fos-imunoreaktivního proteinu (proteinů) odpovědného za toto zvýšení. Přibližně 6 týdnů po lézi 6-OHDA byla v denervovaném striatu zvýšena exprese dvou antigenů souvisejících s Fos se zjevnou molekulovou hmotností 43 a 45 kDa. Chronické podávání haloperidolu také selektivně zvýšilo expresi těchto antigenů souvisejících s Fos, což naznačuje, že jejich indukce po dopaminergní denervaci je zprostředkována sníženou aktivací dopaminových receptorů podobných D2.
Imunologické barvení Western blot s použitím protilátky, která rozpoznává N-konec FosB, ukázalo, že antigeny související s 43 a 45 kDa Fos indukované dopaminergní denervací a chronickým podáním haloperidolu mohou souviset s zkrácenou formou FosB známou jako deltaFosB. V souladu s tímto návrhem retrográdní sledovací experimenty potvrdily, že imunoreaktivita podobná deltaFosB v deafferentovaném striatu byla lokalizována převážně ve striatopallidních neuronech.
Experimenty s gelovým posunem prokázaly, že zvýšená vazebná aktivita AP-1 v denervované striatě obsahovala protein (proteiny) podobné FosB, což naznačuje, že zvýšené hladiny deltaFosB mohou zprostředkovat některé z účinků prodloužené deplece dopaminu na geny regulované AP-1 ve striatopallidních neuronech. Naproti tomu chronické podávání agonisty receptoru D1 CY 208243 potkanům poškozeným 6-OHDA dramaticky zvýšilo imunoreaktivitu podobnou deltaFosB ve striatálních neuronech promítajících se do substantia nigra. Imunologické barvení westernovým přenosem odhalilo, že deltaFosB a v menší míře FosB jsou zvýšeny chronickým podáváním agonisty podobného D1. Jak kvantitativní reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce, tak test na ochranu ribonukleázy prokázaly, že hladiny deltafosB mRNA byly podstatně zvýšeny v denervovaném striatu chronickým podáváním agonisty podobného D1.
Nakonec jsme zkoumali účinky chronického podávání agonistů dopaminových receptorů podobných D1 a D2 na striatální expresi deltaFosB v modelu primátů 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP) Parkinsonovy nemoci . U opic, které byly MPTP vystaveny Parkinsonově chorobě, došlo k mírnému nárůstu proteinu (proteinů) deltaFosB, zatímco vývoj dyskineze vyvolané chronickým podáváním agonisty podobného D1 byl doprovázen velkým zvýšením proteinu (proteinů) DeltaFosB. Naproti tomu podávání dlouhodobě působícího agonisty podobného D2 kabergolinu, který zmírňoval parkinsonské příznaky bez vyvolání dyskineze, snížilo hladiny deltaFosB téměř na normální hodnotu. Dohromady tyto výsledky ukazují, že chronické změny v dopaminergní neurotransmise způsobují trvalé zvýšení deltaFosB-podobného proteinu (proteinů) jak v hlodavci, tak u primátů.
;
