+ Autorizace
Úvod
Jádro accumbens (NAc) je dlouho považováno za rozhraní mezi limbickými a motorickými systémy (Mogenson a kol., 1980) na základě svých konvergentních glutamatergických vstupů z mnoha limbických kortikálních struktur, jako je prefrontální kůra, a jejích výstupů do struktur zapojených do řízení motorů, jako je pallidum. NAc také dostává hlavní dopaminergní inervaci z ventrální tegmentální oblasti mezolimbickou cestou, která je důvěrně zapojena do procesů souvisejících s odměnami a závislosti. V rámci NAc by dopaminergní a glutamatergické vstupy mohly interagovat s cílem řídit cílové instrumentální chování (procesy reakce-výsledek) řízené přírodními odměnami (jídlo, voda, sex) nebo drogy zneužívání a podmíněné podněty s nimi spojené.
Opakovaná expozice léku indukuje dlouhodobé buněčné a molekulární změny v NAc, o kterých se předpokládá, že přispívají k protrahovanému nutkavému chování spojenému se závislostí. Mezi takovými úpravami je velmi důležitá indukce transkripčního faktoru FosB v dynorfin-pozitivních středně ostrých neuronech. FosB je první dlouhodobý transkripční regulátor, o kterém se ukázalo, že je zapojen do plastických procesů souvisejících s přechodem na závislost. Ve skutečnosti moduluje odměňující a motivační účinky kokainu a je spojen s tolerancí vůči účinkům opiátů. Dosud však bylo málo známo o úloze AFosB v modulaci chování motivovaného přirozenými odměnami.
Ve svém článku, který byl nedávno zveřejněn v Journal of Neuroscience, Olausson a kol. elegantně řeší tuto otázku tím, že prokazuje, že nadměrná exprese AFos potencuje a zvyšuje, a to jak získávání instrumentální kondicionování, tak motivace k získání potravy.
Olausson a kol. nejprve analyzoval vliv opakovaných injekcí za podmínek, o nichž je známo, že indukují AFOS, pěti různých léků: kokain, nikotin, (+) - 3,4-methylenedioxymetamfetamin (MDMA) a amfetamin, na získání pákového lisování pro potravinové pelety v potravinách - zbavené krysy. S výjimkou MDMA, všechny předběžné léčby vyvolaly senzibilizaci chování a všechny zvýšily jak počet aktivních pákových stisků emitovaných krysy během instrumentálního kondicionování [Olausson a kol. (2006), jejich Obr. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] a motivace k získání jídla, měřeno zvýšeným bodem zlomu v progresivním poměru (PR) [Olausson a kol. (2006), Obr. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Takže ošetření, o kterém je známo, že indukuje AFosB v NAc, může zvýšit instrumentální odezvu na jídlo. Olausson a kol. poté se pokusil prokázat příčinnou souvislost mezi NAc expresí AFosB a pozorovanou zvýšenou motivací k jídlu. K tomu použili dva modely umělé indukce AFosB v NAc. Nejprve studovali transgenní myši NSE-tTA-TetOP-AFOS, které nadměrně exprimují protein pouze v neuronech striatálního komplexu pozitivních na dynorfin, když je odstraněn doxycyklin (molekulární přepínač, který potlačuje aktivitu promotoru TA) (Obr. 1A). Tyto myši exprimovaly AFosB nejen v NAc, ale také v dorzálním striatu, které se více podílí na návykových návycích (Yin a kol., 2004) (tj. procesy automatické stimulace a odezvy charakterizované necitlivostí k devalvaci odměny). Autoři tak vyvolali specifickou nadměrnou expresi AFosB v jádru NAc pomocí virově zprostředkovaného přenosu genů u potkanů. V obou experimentech umělá exprese AFos napodobovala potenciální účinek opakované expozice léku na získání instrumentální odpovědi [Olausson a kol. (2006), jejich obr. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) a 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] a motivace k jídlu [Olausson a kol. (2006), jejich obr. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) a 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Obr. 1B). To však nezměnilo motivaci získat jídlo pod podle libosti podmínky, což naznačuje, že pozorovaný fenotyp je odhalen pouze tehdy, když zvíře čelí behaviorální výzvě, která se ukázala jako závislá na dopaminergních neuronech promítajících na NAc (Salamone a spol., 1994).
Nadměrná exprese ΔFosB v nucleus accumbens zvyšuje instrumentální odezvu na jídlo u myší a potkanů: nové poznatky o hypotéze dopaminu v bráně? A, Experimentální model. Kontrolní zvířata (vlevo) byly bitransgenní myši NSE-tTA-TetOP-AFOSB, kterým byl podán doxycyklin (Dox), nebo krysám, kterým byl injikován LacZ-cDNA obsahující herpes virus. Oba neexprimovali ΔFosB. Správně, Bitransgenní NSE-tTA-TetOP-AFOS myši zbavené doxycyklinu exprimovaly AFosB ve striatálním komplexu, zatímco krysy injikované do jádra NAc s FosB-cDNA obsahující herpes virus exprimovaly AFOSB specificky v této struktuře. B, Shrnutí výsledků. Když byla výzva k získání instrumentální kondicionování (IC) (tj. Stisknutí páky k získání potravy) nebo během PR, zvířata nadexprimující AFosB vykazovala zvýšenou instrumentální odezvu ve srovnání s kontrolními zvířaty. BP, bod zlomu. C, Teoretická perspektiva. Za normálních podmínek (vlevo) je chování zvířete, které čelí výzvě k získání odměny, řízeno jak náhodou mezi svým jednáním a výsledkem, tak motivační hodnotou odměny. V rámci NAc mohl dopamin ovládat funkční okno, pomocí kterého by byla vybrána vhodná behaviorální reakce na motivační narážky. Když je FosB nadměrně exprimován (vpravo), toto okno by se rozšířilo a to by přispělo k silnější behaviorální reakci na stejné motivační podněty.
Pozorované účinky nelze přičíst zvýšené nespecifické aktivitě, protože ve všech experimentech byla instrumentální reakce potkanů i myší zaměřena pouze na aktivní manipulandum. Navíc je nepravděpodobné, že by zvýšená instrumentální odezva pozorovaná v obou experimentech byla přičitatelná AXosB-indukovanému návykovému učení, protože (1) skóre zobrazovaná u transgenních myší nadexprimujících AFosB v PR byla citlivá na devalvaci zesilovače indukovanou saturitou a (2) i když u potkanů následovala nadměrná exprese AFosB instrumentální trénink, čímž se zabránilo jakékoli interakci mezi umělou nadměrnou expresí a tréninkem, zvýšila se motivace k získání potravy během následného PR.
Tyto výsledky jasně ukazují, že nadměrná exprese ΔFosB v NAc zvyšuje instrumentální odezvu a zvyšuje motivaci k jídlu (Obr. 1B). FOSB je tedy navrhován jako obecný molekulární přepínač zapojený do modulace motivačních aspektů chování zaměřeného na cíl. Je zřejmé, že tato demonstrace je klíčovým prvkem v pochopení procesů souvisejících s odměnami, což následně navrhuje zajímavé otázky pro další vyšetřování.
Výsledky Olausson et al. byly založeny na indukci AFos v NAc buď nekontrolovanými injekcemi léčiva dodanými experimentátorem nebo umělou nadměrnou expresí, a zaměřily se pouze na cílené chování vůči potravě. Dalším krokem by tedy bylo řešit roli AFosB v souvislosti s nutkavým hledáním drog. Ve skutečnosti, když se vyvíjí závislost, je nutkavé chování směřováno výhradně k drogě, zatímco přírodní výhody, jako je jídlo, jsou zanedbávány. Bylo by tedy velmi důležité určit, po vývoji kompulzivního vyhledávání drog (Vanderschuren a Everitt, 2005), zda je FosB indukován v NAc nebo v dorsálních částech striata, zapojených do obvyklých nepružných chování a zda je spojen se zvýšenou nebo sníženou motivací k přirozeným odměnám. Druhá hypotéza, která by se mohla vzít v úvahu při budoucích výzkumech, se spoléhá na prokázání, že různé neuronální subpopulace NAc reagují specificky na různé odměny během operativního chování (Carelli a kol., 2000). Protože se zdá nepravděpodobné, že by za tuto odměnu specifickou neuronální odpověď mohly odpovídat injekce podávané experimenty nebo umělá nadměrná exprese AFosB experimentálně, může být s výhodou zkoumána exprese AFosB specifická pro síť. Ve skutečnosti, pokud je dlouhodobé podávání léků spojeno se specifickou indukcí AFosB v podsíti NAc zprostředkující motivační reakce na drogy, lze očekávat zvýšenou behaviorální reakci na drogy, a pouze na drogy, na úkor přirozených výhod, jako je jídlo. Proto na základě současných vzrušujících výsledků je nyní důležité používat současné zvířecí modely kompulzivního vyhledávání léků založené na chronickém samopodávání. Tímto způsobem můžeme získat další vhled do role osFosB ve vývoji kompulzivního chování při hledání drog na úkor hledání přirozených odměn, které se u závislých zdají být relativně znehodnoceny (Diagnostický a statistický manuál duševních poruch IVR).
Na teoretičtější úrovni jsou tyto výsledky konzistentní s hypotézou funkce dopaminu (Grace, 2000). Lze navrhnout, že v rámci NAc může osFosB rozšířit funkční okno kontroly dopaminem cílového chování v reakci na prezentaci výběrových stimulů (Obr. 1C). Lze tedy tvrdit, že i bez vyšší motivační hodnoty může stejný stimul vyvolat větší behaviorální reakci, když je FosB uměle nadměrně exprimován.
Poznámky pod čarou
- Přijaté Září 21, 2006.
- Revize byla přijata Září 28, 2006.
- Přijato Září 28, 2006.
Tato práce byla podpořena granty od Région Aquitaine - National de la Recherche Scientifique a Fyssen Foundation pro AR a DB.
Poznámka editora: Tyto krátké recenze nedávného příspěvku v Časopis, napsané výhradně postgraduálními studenty nebo postdoktorandy, mají napodobovat žurnálové kluby, které existují ve vašich vlastních odděleních nebo institucích. Další informace o formátu a účelu žurnalistického klubu naleznete na stránce http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
- Korespondence by měla být adresována Davidovi Belinovi, Katedra experimentální psychologie, University of Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, Velká Británie. [chráněno e-mailem]
- Copyright © 2006 Společnost pro neurovědy 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0
;
