DeltaFosB: trvalý molekulární přepínač pro závislost (2001)

KOMENTÁŘ: Jak ukazují pozdější studie, DeltaFosB je běžný molekulární přepínač pro závislosti na drogách i chování. Je to transkripční faktor, což znamená, že ovlivňuje, které geny jsou zapnuty nebo vypnuty. Jak je uvedeno jinde, návykové drogy unesou pouze normální mechanismy. Proto je hloupé tvrdit, že závislosti na chování nemohou existovat.


 FULL STUDY

Proc Natl Acad Sci USA A. 2001 září 25; 98 (20): 11042-11046.

dva: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot a David W. Self

Oddělení psychiatrie a centrum pro základní neurovědy, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstraktní

Životnost některých behaviorálních abnormalit, které charakterizují závislost na drogách, naznačuje, že regulace exprese nervového genu může být zapojena do procesu, kterým drogy zneužívání způsobují stav závislosti. IZvyšující se důkazy naznačují, že transkripční faktor ΔFosB představuje jeden mechanismus, kterým drogy zneužívání produkují relativně stabilní změny v mozku, které přispívají k fenotypu závislosti. ΔFosB, člen rodiny transkripčních faktorů Fos, se akumuluje v podskupině neuronů jádra accumbens a dorzálního striatu (oblasti mozku významné pro závislost) po opakovaném podávání mnoha druhů zneužívání drog. Podobná akumulace ΔFosB nastává po kompulzním běhu, což naznačuje, že ΔFosB se může hromadit v reakci na mnoho typů kompulzivního chování. Je důležité, že ΔFosB přetrvává v neuronech po relativně dlouhou dobu kvůli své mimořádné stabilitě. Proto ΔFosB představuje molekulární mechanismus, který by mohl iniciovat a udržovat změny v genové expresi, které přetrvávají dlouho po zastavení expozice léčiva. Studie na indukovatelných transgenních myších, které nadměrně exprimují buď ΔFosB, nebo dominantní negativní inhibitor proteinu, poskytují přímý důkaz, že ΔFosB způsobuje zvýšenou citlivost na behaviorální účinky zneužívání drog a případně i zvýšené chování při hledání léků. Tato práce podporuje názor, že ΔFosB funguje jako druh udržitelného "molekulárního přepínače", který postupně převádí akutní reakce léků na poměrně stabilní adaptace, které přispívají k dlouhodobé neurální a behaviorální plasticitě, která je základem závislosti.

Výzkum týkající se závislostí je zaměřen na pochopení složitých způsobů, jakými drogy zneužívají změnu mozku, aby způsobily abnormality v chování, které charakterizují závislost. Jedním z kritických úkolů v této oblasti je identifikovat poměrně stabilní změny vyvolané léky v mozku, aby byly zohledněny abnormality v chování, které jsou obzvláště dlouhé. Například, lidský závislý může mít zvýšené riziko relapsu i po letech abstinence.

Stabilita těchto behaviorálních abnormalit vedla k názoru, že mohou být zprostředkovány, přinejmenším zčásti, změnami genové exprese (1-3). Podle tohoto pohledu opakované vystavení drogovému zneužívání opakovaně narušuje přenos v určitých synapsech v mozku, které jsou citlivé na drogu. Taková porucha nakonec signalizuje přes kaskády mezi buňkami messenger k jádru, kde nejdříve iniciují a pak udržují změny v expresi specifických genů. Primární mechanismus, kterým cesty signální transdukce ovlivňují genovou expresi, je regulace transkripčních faktorů, proteinů, které se vážou na regulační oblasti genů a modifikují jejich transkripci.

Jedním z cílů výzkumu závislostí bylo proto identifikovat transkripční faktory, které jsou změněny v oblastech mozku, které se podílejí na závislosti po chronickém podávání léků zneužívání. V uplynulém desetiletí bylo zjištěno několik takových transkripčních faktorů (1-6). Tento přehled je zaměřen na jeden konkrétní transkripční faktor nazývaný ΔFosB.

Indukce ΔFosB pomocí léků zneužívání

ΔFosB, kódovaný gelem fosB, je členem rodiny Fos transkripčních faktorů, které také zahrnují c-Fos, FosB, Fra1 a Fra2 (7). Tyto rodinné proteiny Fos heterodimerizují s proteiny rodiny Jun (c-Jun, JunB nebo JunD) za vzniku aktivních transkripčních faktorů AP-1 (aktivátor protein-1), které se vážou na místa AP-1 (konsenzuální sekvence: TGAC / GTCA) promotory některých genů regulovat jejich transkripci.

Tyto rodinné proteiny Fos jsou indukovány rychle a přechodně v specifických oblastech mozku po akutním podání mnoha léků zneužívání (obr. 1) (8-11). Významnými regiony jsou nucleus accumbens a dorsal striatum, které jsou důležitými mediátory reakcí na léky, zejména jejich efektivních efektů (12, 13). Tyto proteiny se vrátí k základním hodnotám během několika hodin po podání léku.

 

 

Obrázek 1

Schéma znázorňující postupnou akumulaci ΔFosB versus rychlou a přechodnou indukci dalších proteinů rodiny Fos v reakci na zneužívání drog. (A) Autorádiogram ilustruje diferenciální indukci těchto různých proteinů akutní stimulací (1-2 h po jednorázové expozici léčiva) oproti chronické stimulaci (1 den po opakované expozici léčiva). (B) Několik vln proteinů typu Fos (obsahující izoformy c-Fos (52- na 58-kDa), FosB (46- na 50-kDa izoformy), ΔFosB (33-kDa izoforma) a Fra1 nebo Fra2 40 kDa)] jsou indukovány v jádře accumbens a dorzálních striatálních neuronech akutním podáním zneužívajícího léku. Také indukované jsou biochemicky modifikované izoformy ΔFosB (35-37 kDa); oni jsou také indukováni (i když na nízké úrovni) po akutním podání léku, ale přetrvávají v mozku po dlouhou dobu kvůli jejich stabilitě. (C) Při opakovaném podávání léku (např. Dvakrát denně) vyvolává každý akutní podnět nízkou hladinu stabilních izoforiem ΔFosB, což je naznačeno spodní sadou prekrývajících se linií, které indikují ΔFosB indukovaný každým akutním stimulem. Výsledkem je postupné zvyšování celkových hladin ΔFosB s opakovanými podněty během průběhu chronické léčby, což je indikováno rostoucím krokem v grafu.

Velmi odlišné odpovědi jsou pozorovány po chronickém podávání léků zneužívání (obr. 1). Biochemicky modifikované izoformy ΔFosB (molekulová hmotnost 35-37 kDa) se po opakované expozici léku akumulují ve stejných oblastech mozku, zatímco ostatní členové rodiny Fos vykazují toleranci (tj. Sníženou indukci ve srovnání s počáteční expozicí léku). Taková akumulace ΔFosB byla pozorována u kokainu, morfinu, amfetaminu, alkoholu, nikotinu a fencyklidinue (11, 14-18). Existují určité důkazy, že tato indukce je selektivní pro podskupinu obsahujících dynorfinu / látku P obsahující středně špinavé neurony nacházející se v těchto oblastech mozku (15, 17), ačkoli je zapotřebí více práce s jistotou. Izoformy 35-k 37-kDa ΔFosB dimerují převážně s JunD, aby vytvořily aktivní a dlouhodobý komplex AP-1 v rámci těchto oblastí mozku (19, 20). Tyto izoformy ΔFosB se hromadí s chronickou expozicí léku kvůli jejich mimořádně dlouhému poločasu života (21), a proto přetrvávají v neuronech alespoň několik týdnů po ukončení podávání léku. Je zajímavé poznamenat, že tyto izoformy ΔFosB jsou vysoce stabilní produkty okamžitého časného genu (fosB). Stabilita izoforiem ΔFosB poskytuje nový molekulární mechanismus, kterým mohou přetrvávat změny indukované léčivem v genové expresi navzdory relativně dlouhým obdobím stažení léku.

Přestože jádro accumbens hraje klíčovou roli v odměňování účinku zneužívání drog, předpokládá se, že funguje normálně tím, že reguluje odpovědi na přírodní výztuže, jako jsou potraviny, nápoje, pohlaví a sociální interakce (12, 13). Výsledkem je značný zájem o možnou úlohu této oblasti mozku v jiných kompulzivních chováních (např. Patologické přejídání, hazardní hry, cvičení atd.). Z tohoto důvodu jsme zkoumali, zda je ΔFosB regulován ve zvířecím modelu kompulzivního běhu. Ve skutečnosti jsou stabilní 35-k 37-kDa izoformy ΔFosB selektivně indukovány uvnitř nucleus accumbens u potkanů, které vykazují kompulzivní běhové chování.

Biochemická identita stabilních isoforem ΔFosB

Jak již bylo uvedeno výše, izoformy ΔFosB, které se hromadí po chronickém podání zneužívajícího nebo kompulzivního léku, vykazují molekulovou hmotnost 35-37 kDa. Mohou být diferencovány od 33-kDa izoformy ΔFosB, která je indukována rychle, ale přechodně po jediné expozici léku (obr. 1) (14, 19, 22). Současné důkazy naznačují, že izoforma 33-kDa je přirozená forma proteinu, která je pozměněna za účelem vytvoření stabilnějších produktů 35- až 37-kDa (19, 21). Nicméně povaha biochemické modifikace, která převádí nestabilní 33-kDa izoformu na stabilní 35- na 37-kDa izoformy, zůstává obskurní. Bylo spekulováno, že fosforylace může být zodpovědná (11). Například indukce ΔFosB je oslabena u myší postrádajících DARPP-32, proteinu obohaceného striatem (23, 24). Vzhledem k tomu, že DARPP-32 reguluje katalytickou aktivitu proteinu fosfatázy 1 a protein kinázy A (25, 26), požadavek na tento protein pro normální akumulaci stabilních izoforiem ΔFosB naznačuje možnou úlohu fosforylace při tvorbě těchto stabilních produktů.

Úloha ΔFosB v behaviorální plasticitě vůči drogám zneužívání

Poznatky o roli ΔFosB v závislosti na drogách přicházejí z velké části ze studie transgenních myší, ve kterých může být selektivně indukován ΔFosB v nucleus accumbens a dalších striatálních oblastech dospělých zvířat (27, 28). Důležité je, že tyto myši nadměrně exprimují ΔFosB selektivně v dynorfinu / substanci P obsahujících špinavých neuronech, kde se předpokládá, že tyto léky indukují protein. Fenotyp chování myší nadměrně exprimujících ΔFosB, který se v mnoha směrech podobá zvířatům po chronické expozici léčiva, je shrnut v tabulce 1. Myši vykazují zvýšené lokomotorické odpovědi na kokain po akutním a chronickém podání (28). Ukazují také zvýšenou senzitivitu k odměňujícím účinkům kokainu a morfinu v testování kondicionování (11, 28) a samy podávají nižší dávky kokainu než koťata, které nevykazují nadměrnou expresi ΔFosB. Naopak tyto zvířata vykazují normální podmíněný lokomotor senzibilizace k kokainu a normální prostorové učení ve vodním bludišti Morris (28). Ttato data naznačují, že ΔFosB zvyšuje citlivost zvířete na kokain a možná i jiné návykové látky a může představovat mechanismus pro relativně prodlouženou senzibilizaci na tyto léky.

Tabulka 1
Behaviorální plasticita zprostředkovaná ΔFosB v nucleus accumbens-dorsalstriatum

 

Zvýšená lokomotorická aktivace v reakci na akutní a opakované podávání kokainu.
Zvýšená odezva na kokain a morfin v testovacích podmínkách.
Zvýšené vlastní podávání nízkých dávek kokainu.
Zvýšená motivace kokainu v progresivních poměrech.
Zvýšené anxiolytické reakce na alkohol.
Zvýšené kompulzivní chování při běhu.

Na základě údajů v ref. 28 a 29.† ‡ §¶

 

Behaviorální plasticita zprostředkovaná ΔFosB v nucleus accumbens-dorsal striatum

IKromě toho existují předběžné důkazy, že účinky ΔFosB mohou přesahovat hranici regulace citlivosti léku per se na složitější chování související se závislostí. Myši exprimující ΔFosB pracují lépe na sebe-podávání kokainu v progresivním poměru samoadministrativních testů, suže DFosB může senzibilizovat zvířata na stimulační motivační vlastnosti kokainu a tím vést k náchylnosti k relapsu po stažení lékul. DFosB-exprimující myši také vykazují zvýšené anxiolytické účinky alkoholu, fenotyp, který byl spojen se zvýšeným příjmem alkoholu u lidí. Společně tyto počáteční nálezy naznačují, že ΔFosB, kromě zvyšující se citlivosti na drogy zneužívání, produkuje kvalitativní změny chování, které podporují chování pro hledání drog. DFosB tedy může fungovat jako trvalý "molekulární přepínač", který pomáhá iniciovat a udržovat klíčové aspekty závislého stavu. Důležitou otázkou v rámci současného šetření je, zda akumulace ΔFosB během expozice léčiva podporuje chování při hledání léku po prodloužených ochranných lhůtách, dokonce i po normalizaci hladin ΔFosB (viz níže).

Dospělý myši, které nadměrně exprimují ΔFosB selektivně uvnitř jádra accumbens a dorzální striatum, vykazují také větší kompulzivní průběh ve srovnání s kontrolními vrstevníky † Tyto pozorování vyvolávají zajímavou možnost, že akumulace ΔFosB v těchto neuronech má obecnější roli při tvorbě a udržování vzpomínek zvyků a nutkavých chování, možná posilováním účinnosti neuronových okruhů, ve kterých tyto neurony fungují.

ΔFosB se akumuluje v určitých oblastech mozku mimo jádro a hrudní striatum po chronickém vystavení kokainu. Vynikající mezi těmito oblasti jsou amygdální a mediální prefrontální kůra (15). Hlavním cílem současného výzkumu je pochopit přínos indukce ΔFosB v těchto oblastech k fenotypu závislosti.

Dřívější práce na fosB knockoutovaných myších odhalily, že u těchto zvířat se nepodařilo vyvinout senzibilizaci na lokomotorické účinky kokainu, což je v souladu s výše uvedenými nálezy myší s nadměrnou expresí AFosB (22). Mutanti fosB však vykazovali zvýšenou citlivost na akutní účinky kokainu, což je v rozporu s těmito dalšími nálezy. Interpretace nálezů s fosB mutanty je však komplikována skutečností, že těmto zvířatům chybí nejen ΔFosB, ale také FosB v plné délce. Mutantům navíc chybí oba proteiny v mozku a od nejranějších stádií vývoje. Novější práce skutečně podporují závěry myší s nadměrnou expresí ΔFosB: indukovatelná nadměrná exprese zkráceného mutanta c-Jun, který působí jako dominantní negativní antagonista ΔFosB, selektivně v nucleus accumbens a dorzální striatum vykazuje sníženou citlivost na prospěšné účinky kokainu Tato zjištění zdůrazňují opatrnost, kterou je třeba použít při interpretaci výsledků myší s konstitutivními mutacemi, a ilustrují význam myší s indukovatelnými a buněčně specifickými mutacemi ve studiích plasticity v mozku dospělých.

Cílové geny pro ΔFosB

Vzhledem k tomu, že ΔFosB je transkripční faktor, pravděpodobně protein způsobuje behaviorální plasticitu prostřednictvím změn exprese jiných genů. ΔFosB je generován alternativním sestřihem genu fosB a postrádá část C-terminální transaktivační domény přítomné v plné délce FosB. V důsledku toho bylo původně navrženo, že ΔFosB funguje jako transkripční represor (29). Nicméně práce v buněčné kultuře jasně ukázala, že ΔFosB může vyvolat nebo potlačit AP-1 zprostředkovaný transkripce v závislosti na konkrétním použitém místě AP-1 (21, 29-31). FosB s plnou délkou vykazuje stejné efekty jako ΔFosB u některých fragmentů promotoru, ale různé účinky na jiné. Další práce je zapotřebí k pochopení mechanismů, které jsou základem těchto různorodých akcí společnosti ΔFosB a FosB.

Naše skupina použila dva přístupy k identifikaci cílových genů pro ΔFosB. Jedním z nich je přístup kandidátského genu. Původně jsme považovali glutamátové receptory kyseliny a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionové (AMPA) za domnělé cíle, vzhledem k důležité roli glutamátergního přenosu v nucleus accumbens. Dosavadní práce ukázaly, že jedna konkrétní podjednotka receptoru glutamátu AMPA, GluR2, může být dobrým cílem pro AFOSB (obr. 2). Exprese GluR2, ale ne exprese jiných podjednotek AMPA receptoru, se zvyšuje v nucleus accumbens (ale ne v dorzálním striatu) po nadměrné expresi ΔFosB (28) a exprese dominantního negativního mutanta oslabuje schopnost kokainu indukovat protein. Kromě toho promotor genu GluR2 obsahuje konsensuální místo AP-1, které se váže na AFosB (28). Nadměrná exprese GluR2 v nucleus accumbens pomocí přenosu genu zprostředkovaného viry zvyšuje citlivost zvířete na prospěšné účinky kokainu, čímž napodobuje část fenotypu pozorovaného u myší exprimujících ΔFosB (28). Indukce GluR2 by mohla odpovídat za sníženou elektrofyziologickou citlivost neuronů nucleus accumbens na agonisty AMPA receptoru po chronickém podávání kokainu (32), protože AMPA receptory obsahující GluR2 vykazují sníženou celkovou vodivost a sníženou propustnost Ca2 +. Snížená odezva těchto neuronů na excitační vstupy pak může zlepšit odezvu na zneužívanou drogu. Způsoby, kterými dopaminergní a glutamatergické signály v nucleus accumbens regulují návykové chování, však zůstávají neznámé; to bude vyžadovat úroveň porozumění nervovým obvodům, která zatím není k dispozici.

 Obrázek 2

Podjednotka receptoru glutamátu AMPA, GluR2, je domnělým cílem pro AFosB. Ukázáno je, jak ΔFosB zprostředkovaná indukce GluR2 může změnit fyziologickou odezvu neuronů nucleus accumbens a vést ke senzibilizovaným reakcím na zneužívané léky. Podle tohoto schématu zneužívané drogy vyvolávají své akutní zesilující účinky prostřednictvím inhibice neuronů nucleus accumbens. Při opakované expozici léky indukují ΔFosB, který reguluje řadu cílových genů, včetně GluR2. To zvyšuje podíl AMPA receptorů (AMPA-R) na neuronech nucleus accumbens, které obsahují podjednotku GluR2, což způsobuje snížený celkový proud AMPA a snížený proud Ca2 +. Tato snížená excitabilita by mohla způsobit, že neurony budou citlivější na akutní inhibiční účinky léčiv, a tím na zesilující účinky léčiv..

Dalším předpokládaným cílem pro ΔFosB je gen kódující dynorfin. Jak již bylo uvedeno výše, dynorfin je exprimován v podskupině středních spiny neuronů nucleus accumbens, které vykazují indukci ΔFosB. Zdá se, že dynorfin funguje v intercelulární zpětné vazbě: jeho uvolňování inhibuje dopaminergní neurony, které inervují středně spiny neurony, prostřednictvím k opioidních receptorů přítomných na dopaminergních nervových terminálech v nucleus accumbens a také na buněčných tělesech a dendritech ve ventrální tegmentální oblasti (Obr. 3) (33-35). Tato myšlenka je v souladu se schopností agonistu receptoru k, po podání do obou těchto oblastí mozku, snížit rewar lékud (35).

Rže "ΔFosB snižuje expresi dynorfinu", což by mohlo přispět k posílení mechanismu odměňování pozorovaného při indukci ΔFosB. Je zajímavé, že další transkripční faktor regulovaný léčivou látkou CREB (2, 3) CREB (XNUMX, XNUMX) má opačný účinek: indukuje expresi dynorfinů v nucleus accumbens a snižuje odměňující vlastnosti kokainu a morfinu (4). **

Bjelikož aktivita CREB indukovaná léčivem se po podání léčiva rychle rozptýlí, taková reciproční regulace dynorfinů pomocí CREB a ΔFosB by mohla vysvětlit reciproční změny chování, ke kterým dochází během rané a pozdní fáze odvykání, s negativními emocionálními příznaky a sníženou citlivostí na léky převládající v časných fázích odvykání a citlivost na odměňující a motivační motivační účinky léků převažujících v pozdějších časových bodech.

 

 

Obrázek 3

 Dynorfin je předpokládaným cílem pro ΔFosB. Zobrazuje se neuron dopaminového (DA) ventrálního tegmentového prostoru (VTA), který inervuje třídu nukleus accumbens (NAc) GABAergní projekční neuron, který vyjadřuje dynorfin (DYN). Dynorfin slouží v tomto obvodu mechanismu zpětné vazby: dynorfin, uvolněný z terminálů neuronů NAc, působí na k opioidní receptory umístěné na nervových terminálech a buněčných tělech DA neuronů, které inhibují jejich funkci. ΔFosB, tím, že inhibuje expresi dynorfinů, může tuto zpětnovazebnou smyčku omezit a zvýšit odměňující vlastnosti zneužívajících léků. Nezobrazeno je vzájemný účinek CREB na tomto systému: CREB zvyšuje expresi dynorfinů a tím snižuje odměňující vlastnosti drog (4). GABA, kyselina y-aminomáselná; DR, dopaminový receptor; OR, opioidní receptor.

Druhý přístup používaný k identifikaci cílových genů pro ΔFosB zahrnuje analýzu DNA microarray. Indukovatelná nadměrná exprese ΔFosB zvyšuje nebo snižuje expresi mnoha genů v nucleus accumbens (36). Ačkoli je nyní zapotřebí značné úsilí k ověření každého z těchto genů jako fyziologických cílů ΔFosB a k pochopení jejich příspěvku k fenotypu závislosti, zdá se, že jedním důležitým cílem je Cdk5 (cyklin-dependentní kináza-5). Cdk5 byl tedy původně identifikován jako ΔFosB regulovaný použitím mikročipů a později se ukázalo, že je indukován v nucleus accumbens a dorzálním striatu po chronickém podání kokainu (37). ΔFosB aktivuje gen cdk5 prostřednictvím místa AP-1 přítomného v promotoru genu (36). Společně tato data podporují schéma, kde kokain indukuje expresi Cdk5 v těchto oblastech mozku prostřednictvím ΔFosB. Zdá se, že indukce Cdk5 mění dopaminergní signalizaci alespoň zčásti zvýšenou fosforylací DARPP-32 (37), který se při fosforylaci Cdk1 (5) převádí z inhibitoru proteinové fosfatázy-26 na inhibitor proteinové kinázy A.

Úloha ΔFosB v mediaci "trvalé" plasticity vůči drogám zneužívání

Přestože signál ΔFosB je poměrně dlouhý, není trvalý. ΔFosB se postupně degraduje a v mozku se již po 1-2 měsících odvykání léku již nedá zjistit, ačkoli některé behaviorální abnormality přetrvávají po delší dobu. Proto se zdá, že ΔFosB per se nemůže zprostředkovat tyto semipermanentní abnormality v chování. Obtížnost při hledání molekulárních adaptací, které jsou základem extrémně stabilních behaviorálních změn spojených se závislostí, je obdobou výzev, s nimiž se potýká v oblasti učení a paměti. Přestože existují elegantní buněčné a molekulární modely učení a paměti, nebylo dosud možné identifikovat molekulární a buněčné adaptace, které jsou dostatečně dlouhé, aby byly zohledněny vysoce stabilní behaviorální paměti. Ve skutečnosti je ΔFosB nejdelší adaptací, o které je známo, že se vyskytuje v mozku dospělých, a to nejen v reakci na zneužívání drog, ale také na jakékoli jiné poruchy (které nezahrnuje léze). K vyřešení této nesrovnalosti se vyvinuly dva návrhy, a to jak v oblastech závislostí, tak v oblasti učení a paměti.

Jednou z možností je, že více přechodných změn v genové expresi, jako jsou ty, které jsou zprostředkovány pomocí ΔFosB nebo jiných transkripčních faktorů (např. CREB) může zprostředkovat více dlouhotrvající změny v morfologii neuronů a synaptické struktuře. Například, zvyšuje se hustota dendritických trnů (zvláště zvýšení dvoustranného hřbetu) zvýšená účinnost glutamatergických synapsí u hipokampálních pyramidálních neuronů během dlouhodobé potenciace (38-40) a paraleluje zvýšená citlivost na kokain zprostředkovanou na úrovni středních spiny neuronů nucleus accumbens (41). Není známo, zda jsou tyto strukturální změny dostatečně dlouhé, aby byly zohledněny velmi stabilní změny v chování, i když tyto změny přetrvávají alespoň po uplynutí 1 měsíce stažení léku. Nedávné důkazy zvyšují možnost, že ΔFosB a jeho indukce Cdk5 jsou jedním prostředníkem změn vyvolaných léčivem v synaptické struktuře v nucleus accumbens (obr. 4). ‡‡ Infuze inhibitoru Cdk5 do jádra accumbens zabraňuje schopnost opakované expozice kokainu zvyšovat hustotu dendritického páteře v této oblasti. To je v souladu s názorem, že Cdk5, který je obohacen v mozku, reguluje nervovou strukturu a růst (viz odkazy 36 a 37). Je možné, i když v žádném případě prokázáno, že takové změny v morfologii neuronů mohou překonat samotný signál ΔFosB.

 Obrázek 4

Regulace dendritické struktury zneužívanými drogami. Ukazuje se expanze dendritického stromu neuronu po chronické expozici zneužívané drogě, jak bylo pozorováno u kokainu v nucleus accumbens a prefrontální kůře (41). Oblasti zvětšení ukazují nárůst dendritických trnů, které se předpokládají ve spojení s aktivovanými nervovými zakončeními. Toto zvýšení hustoty dendritické páteře může být zprostředkováno prostřednictvím ΔFosB a následnou indukcí Cdk5 (viz text). Takové změny v dendritické struktuře, které jsou podobné změnám pozorovaným v některých modelech učení (např. Dlouhodobá potenciace), by mohly zprostředkovat dlouhodobé senzibilizované reakce na zneužívání drog nebo narážky na životní prostředí. [Reprodukováno se svolením ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Další možností je, že přechodná indukce transkripčního faktoru (např. ΔFosB, CREB) vede ke stálejším změnám v genové expresi modifikací chromatin. Tyto a mnoho dalších transkripčních faktorů se domnívá, že aktivují nebo potlačují transkripci cílového genu podporou acetylace nebo deacetylace histonů v blízkosti genu (42). Přestože tato acetylace a deacetylace histonů se mohou zjevně vyskytnout velmi rychle, je možné, že ΔFosB nebo CREB by mohly produkovat dlouhodobé adaptace v enzymatickém zařízení, které řídí acetylaci histonu. ΔFosB nebo CREB mohou rovněž podporovat změny v genové expresi s delší dobou trvání úpravou jiných modifikací chromatinu (např. DNA nebo histonové methylace), které se podílejí na trvalých změnách genové transkripce, ke kterým dochází během vývoje (viz odkazy 42 a 43) . Ačkoli tyto možnosti zůstávají spekulativní, mohly by poskytnout mechanismus, kterým by přechodná přizpůsobení zneužívající droze (nebo nějakému jinému narušení) vedla k v podstatě celoživotním následkům chování.

Reference

    1. Nestler EJ,
    2. Doufám, že BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Věda 282: 2272-2275.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Trendy Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trendy Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 1291-1295.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87: 6912-6916.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Naděje B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 5764-5768.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Wise RA

(1998) Závislost na drogovém alkoholu 51: 13-22.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Doufám, že BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Vlastní DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Nye H,
    2. Doufám, že BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Farmakol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

Abstraktní

    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) Věda 275: 83-86.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Chen JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Doufám, že BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

Abstraktní

    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Doufám, že BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397-10402.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. et al.

(1998) Věda 281: 838-842.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435-447.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Příroda (Londýn) 402: 669-671.

CrossRefMedline

    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Vlastní SW,
    11. et al.

(1999) Příroda (Londýn) 401: 272-276.

CrossRefMedline

    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470-5478.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Buňka 64: 751-759.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Yen J,
    2. Moudrost RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 5077-5081.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Bílá FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Farmakol Exp Ther 273: 445-454.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901-904.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

Abstrakt / ZDARMA plný text

    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Příroda (Londýn) 410: 376-380.

CrossRefMedline

    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Malinow R,
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.

CrossRefMedlineWeb vědy

    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlineWeb vědy

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604.

    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) transkripční regulace v eukaryotách (Cold Spring Harbor Lab, Press, Plainview, NY).

Vyhledávání ve službě Google Scholar

    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Gene 240: 1-12.

CrossRefMedlineWeb vědy

  • Přidat na FacebookFacebook
  • Přidat na TwitterTwitter
  • Google+
  • Přidat na CiteULikeCiteULike
  • Přidat do DeliciousVynikající
  • Přidat do složky DiggDigg
  • Přidat do MendeleyMendeley

Co je tohle?

Články hostované HighWire Press uvedením tohoto článku