KOMENTÁŘE: Vysvětluje rozdíly mezi indukcí deltafosbu indukovanou stresem a indukcí deltafosbu senzibilizující jádro accumbens
Biol Psychiatry. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
Zdroj
Klinika psychiatrie, Harvardská lékařská škola, McLean Hospital, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, USA.
Abstraktní
Pozadí
Zvýšená exprese transkripčního faktoru FosB doprovází opakovanou expozici zneužívání drog, zejména v oblastech mozku spojených s odměnou a motivací (např. Nucleus accumbens [NAc]). Přetrvávající účinky AFos na cílové geny mohou hrát důležitou roli ve vývoji a expresi behaviorálních adaptací, které charakterizují závislost. Tato studie zkoumá, jak ΔFosB ovlivňuje citlivost systému odměňování mozku na odměňující a averzivní léky.
Metody
Použili jsme intrakraniální autostimulaci (ICSS) k posouzení účinků kokainu u transgenních myší s indukovatelnou nadměrnou expresí AFosB ve striatálních oblastech (včetně NAc a dorzálního striata). Myši, kterým byly implantovány laterální hypotalamické stimulační elektrody, byly trénovány s použitím postupu „rychlost-frekvence“ pro ICSS pro stanovení frekvence, při které se stimulace stává prospěšnou (práh).
výsledky
Analýza účinků kokainu s účinkem na dávku odhalila, že myši nadměrně exprimující AFosB vykazují zvýšenou citlivost na prospěšné (snižující prahové hodnoty) léčiva ve srovnání s kontrolami vrhů. Je zajímavé, že myši nadexprimující AFosB byly také méně citlivé na propresivní (prahové zvýšení) účinky U50488, kappa-opioidního agonisty, o kterém je známo, že u hlodavců vyvolává dysforii a stresové účinky.
Závěry
Tato data naznačují, že indukce AFosB ve striatálních regionech má dva důležité důsledky pro chování - zvýšená citlivost na odměnu za léčivo a snížená citlivost na averzi - což vede ke vzniku komplexního fenotypu, který vykazuje známky zranitelnosti vůči závislosti a odolnost vůči stresu.
Klíčová slova: transkripční faktor, nucleus accumbens, odměna za stimulaci mozku, závislost, odolnost, stres, model, myš
ÚVOD
Vystavení drogám zneužívání vyvolává expresi fos transkripční faktory rodiny v neuronech nucleus accumbens (NAc; 1), struktura zapojená do drogově závislých a jiných motivovaných chování (2-5). Zatímco většina proteinů rodiny Fos je exprimována přechodně po expozici léčivu a tento účinek je utlumen chronickým dávkováním ΔFosB, sestřihovou variantou fosB gen, je odolný vůči degradaci a hromadí se při opakované expozici léku (6, 7). Nyní existuje značný důkaz, že přetrvávající zvýšení exprese AFOS v dynorfin / látka P-pozitivní neurony středního ostnatého NAc je neuroadaptace, která vede ke zvýšené citlivosti na drogy zneužívání a zranitelnosti k rozvoji chování charakteristického pro závislost (8, 9). Kokain vskutku stanoví preferované místo v nižších dávkách u transgenních myší s indukovatelnou, buněčně specifickou nadměrnou expresí AFosB v těchto neuronech než u kontrolních myší (10). Navíc myši s nadexpresí ΔFosB získávají intravenózní podání kokainu při nižších dávkách a vynaloží větší úsilí (tj. Vykazují vyšší „body zlomu“) pro infuze kokainu v progresivních poměrových schématech zesílení (11). Tyto údaje společně ukazují, že zvýšená AFosB v NAc zvyšuje citlivost na prospěšné účinky kokainu.
Několik forem chronického stresu, včetně opakovaného fyzického omezovacího stresu nebo sociálního stresu, také vyvolává ΔFosB v NAc a několika dalších oblastech mozku (12-14). Taková indukce je zhruba stejná u středně ostnatých neuronů exprimujících dynorfin / látku P- a enkefalin. Protože vyšší hladiny ΔFosB v NAc také zvyšují citlivost na přirozené odměny (15-17), tato data mohou odrážet kompenzační reakci, která může potenciálně kompenzovat některé averzivní (dysphorické) účinky chronického stresu. Tato možnost je podporována experimenty, ve kterých myši divokého typu vystavené chronickému sociálnímu porážkovému stresu vykazují silnou negativní korelaci mezi hladinami AFosB v NAc a stupněm, ve kterém myši vykazují škodlivé behaviorální reakce na stres. Tato data jsou doplněna experimenty, ve kterých stejná řada myší s nadexpresí AFOSB, které vykazují zvýšenou citlivost na kokain, také vykazuje menší náchylnost k chronickému sociálnímu porážkovému stresu (14). Zdá se tedy, že zvýšená exprese AFos v NAc vyvolává rezistenci vůči stresu („odolnost“).
Existuje hromada důkazů, že mozkové kappa-opioidní receptorové systémy (KOR) hrají důležitou roli v motivačních aspektech stresu. Podávání agonistů KOR vyvolává u lidí dysforii (18, 19) a širokou škálu depresivních účinků u hlodavců (20-24). Důležité je, že agonisté KOR mohou napodobovat určité aspekty stresu (25-28). Jedním z mechanismů, jak k tomu může dojít, jsou interakce mezi stresovým peptidem kortikotropin uvolňujícím faktorem (CRF) a dynorfinem, endogenním ligandem pro KOR (29): averzivní účinky stresu se objevují v důsledku stimulace uvolňování dynorfinu zprostředkované receptorem CRF a následné stimulace KOR (30, 31). Na podporu tohoto mechanismu blokují antagonisté KOR účinky stresu (20, 25, 32-35). Souhrnně tato zjištění naznačují, že studie agonistů KOR mohou poskytnout značný vhled do mozkových mechanismů reakce na stres u hlodavců.
Tyto studie byly navrženy tak, aby důkladněji vyhodnotily, jak zvýšená exprese AFosB ovlivňuje citlivost na odměňující a averzivní podněty pomocí jediného behaviorálního testu, který je vysoce citlivý na oba: intrakraniální autostimulační paradigma (ICSS). V tomto testu myši samy podávají odměnu elektrickou stimulaci pomocí elektrod implantovaných do laterálního hypotalamu. Drogy zneužívání snižují množství stimulace, která udržuje reakci („prahy“), zatímco léčby, které u lidí vyvolávají anedonii nebo dysforii (např. Stažení drog, antipsychotika, anti-manická činidla, agonisté kappa-opioidního receptoru [KOR], stres) zvýšit prahové hodnoty ICSS, což naznačuje, že množství stimulace, která dříve trvala na reakci, již nejsou v důsledku léčby účinné (pro přehled viz 36). ICSS jako takový je citlivý na manipulace, které zvyšují odměnu, snižují odměnu nebo zvyšují averzi. Použití jediného behaviorálního testu k vyhodnocení citlivosti na odměňující a averzivní podněty je zvláště výhodné u transgenních myší, protože umožňuje standardizovaný soubor testovacích podmínek a parametrů, čímž se snižuje variabilita mezi požadavky testu a požadavky na léčbu v historii, což může komplikovat interpretaci dat. Zjistili jsme, že myši se zvýšenou expresí AFosB v dynorfin / látka P-exprimující středně ostnaté neurony NAc a dorzálního striatu mají zvýšenou citlivost na prospěšné účinky kokainu doprovázené sníženou citlivostí na stresově podobné (averzní) účinky agonisty KOR U50488, produkující fenotyp, který vykazuje znaky zvýšené zranitelnosti vůči závislosti, ale zvýšené odolnosti vůči stresu.
MATERIÁLY A METODY
Zvířata
Celkem 23 indukovatelných, bitransgenních samců myší exprimujících AFosB (linie 11A) bylo vytvořeno pomocí systému pro expresi genu regulovaného tetracyklinem (37). Samci myší nesoucí NSE-tTA a TetOP-AFOS transgeny byli vychováni na vodě obsahující doxycyklin (DOX, 100 ug / ml; Sigma, St. Louis MO). Pokusy začaly osm týdnů po odstranění myší 13 z DOX, aby se umožnilo stabilní 7-násobné zvýšení exprese osFosB transgenu zprostředkované TetOp v dynorfinem pozitivních neuronech striatum (ΔFosB-ON; viz. 10, 37, 38). Jedenáct myší zůstalo na DOX po celou dobu experimentů a tvořilo kontrolní skupinu (kontrola). Myši byly vrhy, které byly zpětně kříženy na pozadí C57BL / 6 po alespoň 12 generace, a byly umístěny jednotlivě s podle libosti přístup k potravě a vodě v cyklu 12 h (7: 00 AM až 7: 00 PM). Kromě toho byly jako druhá kontrolní skupina použity myši 9 nesoucí pouze transgen NSE-tTA; byly vychovány na DOX a poté odstraněny z DOX ~ 8 týdny před dalším experimentováním (OFF-DOX). Postupy byly prováděny v souladu s Národními zdravotními ústavy 1996 (NIH) Průvodce pro péči a používání laboratorních zvířat a se souhlasem Výboru pro ústavní péči o zvířata a použití v nemocnici McLean.
Imunohistochemie
Nadměrná exprese transgenů byla potvrzena imunohemochemií pro FosB (Obr. 1). Bitransgenní myši byly utraceny a perfundovány transkardiálně fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem 0.1 M a 4% paraformaldehydem. Mozky byly poté odstraněny, postfixovány a kryoochrany, jak bylo popsáno výše (14, 38). Tkáň byla nakrájena na koronální rovině na řezy 30 mm a řezy imunofarbené pomocí protilátky FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). K vizualizaci FosB pozitivních buněk bylo použito barvení diaminobenzidinem. Snímky byly získány pomocí obrazového kontrastního mikroskopu Zeiss Imager 1 a digitálně pořízeny pomocí softwaru Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Reprezentativní mikrofotografie z bitransgenních myší vykazující nadměrnou expresi AFosB. Nukleární značení pro FosB je u kontrolních myší udržovaných na doxycyklinu (levý panel) nižší než u myší, kterým nebyl podáván doxycyklin (vpravo). ac = přední volný čas; NAc ...
ICSS
Myši (25 – 28 g) byly anestetizovány intraperitoneální (IP) injekcí směsi ketamin-xylazin (80-10 mg / kg; Sigma) a implantovány monopolárními stimulačními elektrodami směrovanými stereotakticky do mediálního svazku předního mozku (MFB; v mm) od bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 pod dura, podle atlasu Paxinose a Franklina, 2nd ed., 2001). Po jednom týdnu zotavení byly myši trénovány tak, aby odpovídaly na stimulaci mozku během denních hodinových relací (39). Stimulační proud byl upraven na nejnižší hodnotu, která by podporovala stabilní reakci (reakce 60 ± 6 / min) po dobu následujících dnů. Tato hodnota byla považována za „minimální proud“ a tento přístup byl dříve používán k identifikaci mutací vyvolaných rozdílů v bazální citlivosti na prospěšné účinky stimulace (40). Poté, co byl pro každou myš změřen minimální proud, byla udržována konstantní. Myším pak bylo umožněno reagovat na jednu z stimulačních frekvencí 15 prezentovaných v sestupném pořadí (0.05 log10 jednotkových kroků) během patnácti pokusů 50 s. Zkouškám předcházelo druhé hlavní místo 5, kde byla podána ne-kontingentní stimulace, následovaný časovým limitem 5, ve kterém reakce nebyla posílena. Byla předložena každá sada pokusů 15 (nebo „průchod“) a byla zaznamenána odpověď během každé 50 sec zkoušky. V průběhu týdenního kurzu 3 – 4 byl rozsah používaných frekvencí upraven tak, aby myši odpovídaly nejvyššími frekvencemi 6 – 7 stabilně přes průchody 6 (90 min. Tréninku). Nejnižší frekvence, která podporovala odpověď (práh ICSS nebo „theta-nula“), byla vypočtena s použitím analýzy nejmenších čtverců analýzy nejlepšího přizpůsobení (36, 41). Když bylo pozorováno, že zvířata mají stabilní průměrné prahové hodnoty ICSS (± 10% po 5 po sobě jdoucích dnů), byl změřen účinek léků na prahovou hodnotu ICSS.
Testování léků
Kokain HCl a (±) -trans-U50488 methansulfanoát (Sigma) byl rozpuštěn v 0.9% solném roztoku a injikován IP v objemu 10 ml / kg. Myši odpověděly průchody 3 bezprostředně před léčbou léčivem a prahové hodnoty z druhého a třetího průchodu byly zprůměrovány, aby se získaly parametry základní linie (prahová a maximální rychlost odezvy). Každá myš pak dostala injekci léčiva nebo vehikula a byla testována na 15 min bezprostředně po injekcích. Bitransgenním myším byly podány dávky kokainu (0.625 – 10 mg / kg) nebo U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) ve vzestupném pořadí. Myši OFF-DOX dostávaly pouze kokain. Každé ošetření lékem následovalo test s vehikulem předchozí den, aby se zajistilo, že se myš zotavila z předchozích ošetření a minimalizovala podmíněné účinky léku. Mezi kokainem a kokainem byl dán dvoutýdenní interval U50488 experimenty. Jak bylo uvedeno výše, byla vyloučena zvířata, u nichž se nepodařilo prokázat stabilní základní odpověď. Rozdíly ve skupinách byly analyzovány pomocí t-test (minimální současné měření), ANOVA (účinky léčení léčiv na práh a maximální rychlost); významné účinky byly dále analyzovány pomocí post hoc testy (Dunnettův test). V každém případě byla provedena srovnání na základě nulové hypotézy, že prostředky v podmínkách léčených léčivem by se nelišily od průměru ve stavu léčeném vehikulem. Protože je o kokainu známo, že snižuje práh odměny v ICSS (42) byla provedena srovnání s vehikulem na základě hypotézy, že kokain by snížil prahové hodnoty odměny. Naopak, protože bylo prokázáno, že agonisté kappa zvyšují prahové hodnoty odměny v ICSS (23) byla provedena srovnání s vehikulem na základě hypotézy, že U50488 by podobně zvýšily prahové hodnoty odměn. Umístění elektrod bylo potvrzeno histologií (Obr. 2).
Reprezentativní mikrofotografie zobrazuje stimulující umístění elektrod pro ICSS (šipka). LHA = laterální hypotalamická oblast; fx = fornix. Měřítko sloupce = 250 um.
VÝSLEDKY
ΔFosB nadměrná exprese a minimální současná opatření
Všechny myši rychle získaly chování ICSS a reagovaly vysokou rychlostí na stimulaci MFB. Nebyly zjištěny žádné skupinové rozdíly v minimálním prahu mezi myšmi nadměrně exprimujícími FosB ve striatu a NAc (AFos-ON) a těmi, které byly udržovány na DOX (kontrola; t(22)= 0.26, nevýznamné [ns]) (Obr. 3) To ukazuje, že genetická manipulace sama o sobě nemá žádný vliv na citlivost na prospěšný dopad laterální hypothalamické stimulace za výchozích podmínek.
Indukovatelná nadměrná exprese FosB nemá žádný vliv na minimální proud potřebný k podpoře ICSS. Scatterplot ukazuje průměrný minimální proud (sloupce) požadovaný pro podporu robustního chování ICSS (reakce 60 ± 6 / min) u jednotlivých myší (plné kruhy) ...
ΔFosB nadměrná exprese a účinky kokainu
Kokain snížil průměrné prahové hodnoty ICSS ve všech skupinách myší, což způsobilo posuny funkcí frekvence a frekvence ICSS doleva (Obr. 4A, B). ΔFosB-ON myši byly citlivější na prospěšné účinky kokainu: ANOVA s opakovaným měřením 2 na průměrné prahové hodnoty ICSS odhalila hlavní účinky dávky kokainu (F(5,65)= 11.20, P<0.01) a léčba DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), ale žádná dávka × interakce DOX (F(5,65)= 0.87, ns). Předem naplánované kontrasty (Dunnettovy testy) s ošetřením fyziologickým roztokem v každé skupině odhalily, že myši FosB-ON (n= 8) vykazovalo významné snížení prahu ICSS při dávkách ≥1.25 mg / kg, zatímco dávka 10 mg / kg byla vyžadována, aby se dosáhlo významných účinků u kontrolních (ON-DOX) myší (Obr. 4C). Opakované měření ANOVA metodou 2 na maximální míru odezvy odhalilo významný hlavní účinek dávky kokainu (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Předem plánované kontrasty s léčbou solným vehikulem v každé skupině odhalily, že kokain vyvolával u myší ΔFosB-ON účinky zvyšující rychlost v dávkách ≥ 5 mg / kg, u kontrolních myší žádný účinek při jakékoli dávce (Obr. 4D). Neexistoval žádný hlavní účinek léčby DOX (F(1,13)= 1.56, ns), ani neexistovala interakce dávka × DOX (F(5,65)= 0.43, ns). Samotná léčba DOX neměla žádný účinek na reakci na dávku testovaného kokainu (10 mg / kg), protože kontrolní skupiny a skupiny OFF-DOX nevykazovaly žádný rozdíl v prahových hodnotách odměny (Obr. 4C, vložené; t(14)= 0.27, ns) nebo maximální míra odpovědi (Obr. 4D, vložené; t(14)= 0.34, ns).
Indukovatelná nadměrná exprese FosB zvyšuje citlivost na prospěšné účinky kokainu. (A, B) Funkce frekvence a frekvence pro jednotlivé reprezentativní myši v každé skupině ukazují posuny doleva v obou skupinách, které jsou větší v AFOSB-ON ...
ΔFosB nadměrná exprese a U50488 účinky
Agonista KOR U50488 zvýšené průměrné prahové hodnoty ICSS u kontrolních myší, což způsobuje posuny funkce frekvence a frekvence této skupiny doprava, zatímco myši FosB-ON nebyly vůči léku necitlivé (Obr. 5A, B). ANOVA s opakovaným měřením 2 na průměrné prahové hodnoty ICSS prokázala hlavní účinky dávky léčiva (F(6,60)= 3.45, P<0.01), léčba DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01) a významná interakce dávka × DOX (F(6,60)= 2.95, P Post hoc testování (Dunnettův test) ukázalo, že ve srovnání se solným vozidlem U50488 (5.5 mg / kg) vyvolalo významné zvýšení prahů ICSS u kontrolních myší (n= 4), ale nemělo žádný účinek na FOSB-ON myši (Obr. 5C). Kromě toho byl při této dávce významný rozdíl mezi skupinami. ANOVA s opakovaným měřením 2 na maximální míru odpovědi neodhalila žádné hlavní účinky dávky (F(6,60)= 1.95, ns) nebo ošetření DOX (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]) a nebyla ani interakce dávka × DOX (F(6,60)= 1.31, ns) (Obr. 5D). Tyto údaje naznačují, že U50488 neovlivnil významně odpověď za testovaných podmínek.
Indukovatelná nadměrná exprese FosB blokuje anededonické účinky U50488. (A, B) Hodnoty frekvence a frekvence pro jednotlivé reprezentativní myši v každé skupině se ukazují vpravo ...
DISKUSE
Ukazujeme, že myši s indukovatelným potlačením AFosB v NAc a dalších striatálních oblastech jsou citlivější na prospěšné účinky kokainu a méně citlivé na prodepresivní účinky agonisty KOR U50488 ve srovnání s normálními myšmi.
Tato data jsou v souladu se stávající literaturou o úloze AFOS v odměně a stresu léčiva a rozšiřují je několika důležitými způsoby. Předchozí práce s účinky nadměrné exprese ΔFosB na odměnu za léčivo používaly paradigmata místa kondicionování nebo samodávkování drogy (10, 11). Data z experimentů ICSS doplňují tuto práci poskytováním indexu vlivu léčiv na citlivost obvodů odměňování mozku v reálném čase. Studie u myší divokého typu ukázaly, že farmakologické manipulace se mohou zvýšit (např. Kokain) nebo snížit (např. U50488) odměňující účinek stimulace MFB (24); ICSS tak poskytuje metodu pro kvantifikaci hedonického stavu, zatímco zvíře je pod vlivem léčení léky. Protože drogy, o nichž je známo, že jsou prospěšné nebo averzivní u lidí, produkují v hlodavcích ICSS opačné (tj. Nižší a vyšší prahové hodnoty) výstupy, může paradigma spolehlivěji disociovat tyto stavy, než mohou samostatně podávat léky, kde by mohly být nižší sazby pro vlastní podání naznačují buď sytost nebo výskyt averzivních účinků (36). ICSS se navíc vyhýbá potenciálním nejasnostem, že léčba drogy může vyvíjet vývoj a expresi naučených odpovědí v klasických kondičních paradigmatech, která se často používají ke studiu odměny za léčivo (tj. Kondicionování místa).
Naše prahové údaje ICSS jasně ukazují, že indukce AFosB zvyšuje prospěšné účinky kokainu, protože léčivo produkuje významné snížení prahů ICSS při nižších dávkách než u kontrol vrhů, u nichž nebyla indukována nadměrná exprese. Skutečnost, že myši FosB-ON také vykazovaly zvýšení maximálních rychlostí reakce při vysokých dávkách kokainu, zvyšuje možnost, že účinek nadměrné exprese AFosB na prahy ICSS je artefakt zvýšené lokomotorické aktivity nebo schopností reakce (43). To je nepravděpodobné z několika důvodů. Za prvé, naše metoda analýzy pro měření theta-0 používá linii nejmenších čtverců nejvhodnější pro odhad frekvence, při které se stimulace stává odměnou. Protože regresní algoritmus diskontuje extrémní hodnoty, je minimálně citlivý na změny vyvolané léčbou vyvolané léčbou; na rozdíl od toho, samotné změny reakčních schopností mohou při použití M-50u, což je opatření, které je ve farmakologii analogické ED-50u, způsobit umělé posuny prahů (viz viz. 36, 41, 44, 45). Za druhé, zvýšení maximální rychlosti odezvy nad výchozí hodnoty je patrné pouze při nejvyšších dávkách kokainu, což je dvojnásobně více než u těch, při kterých jsou prahové hodnoty ICSS zvířat FOSB-ON výrazně nižší než u kontrol. A konečně, pokud účinky ΔFosB na prahy ICSS byly způsobeny nespecifickými aktivačními účinky mutace, lze také očekávat, že myši projeví větší citlivost na účinky samotné stimulace MFB, projevující se jako nižší průměrný minimální proud na podporu rychlosti reakcí 60 ± 6 / min, nebo zvýšením maximální maximální rychlosti odpovědi po léčbě vehikulem. Žádný z těchto účinků jsme nenašli. Tato zjištění společně naznačují, že nadměrná exprese AFosB způsobuje zvýšenou citlivost jak na prospěšné (při nízkých až vysokých dávkách), tak na stimulační (pouze ve vysokých dávkách) účinky kokainu. Podobný vzorec účinků byl dříve hlášen u myší s mutací, která vyvolává příznaky podobné mánii (40).
Je zajímavé, že nadměrná exprese ΔFosB zrušila pro-depresivní účinky zvyšující práh U50488. Jájako léčba agonisty KOR může napodobit určité účinky stresu (25-28) je toto zjištění domnělým znakem odolnosti; ve skutečnosti je nadměrná exprese ΔFosB spojena s odolností vůči depresivním účinkům chronického sociálního porážkového stresu na preferenci sacharózy a sociální interakci (14, 46).
Stres zvyšuje expresi dynorphinu (47, 48) a antagonisté KOR vyvolávají antidepresivní a antistresové účinky (20, 32, 47, 49). Averzní složka aktivace osy hypothalamicko-hypofýza-nadledviny, která doprovází stres, je zprostředkována dynorfinem, protože podmíněná averze k narážkám spojeným se stresem plavání nebo faktorem uvolňujícím kortikotropin je blokována antagonisty KOR nebo knockoutem genu dynorfinového genu (30). Myši použité v těchto experimentech vykazují selektivní nadexpresi AFosB v dynorfinových neuronech striata. To zase snižuje expresi dynorphinu v těchto neuronech (38), což lze očekávat, že sníží základní funkci mozkových systémů KOR. Navíc, protože aktivace KOR zmírňuje uvolňování dopaminu (DA; 22, 50), vysílač, o kterém je známo, že hraje nedílnou roli při podpoře ICSS (51-53), může tento účinek částečně vysvětlit také to, že myši s nadměrnou expresí AFOSB vykazují zvýšenou citlivost na odměnu za kokain. Skutečnost, že tyto myši oslabily dynorfinový tón spolu s necitlivostí na prodepresivní účinky exogenních agonistů KOR, zvyšuje možnost, že mutace vytvoří širší skupinu neuroadaptatonů, které jsou schopny kompenzovat „proti-odměňující“ systémy v mozku. (54).
Bez ohledu na to, zda je indukováno chronickou expozicí zneužívaným drogám nebo stresem, lze indukci AFos a dynorphinu považovat za protiklad neuroadaptací. Zdá se, že osFosB pozitivně ovlivňuje citlivost na řadu farmakologických a přírodních výhod (10, 11, 15). Zdá se však, že systém dynorphin-KOR indukuje prodepresivní stavy, které zahrnují prvky anhedonie, dysforie a averze u lidí a laboratorních zvířat. (19, 21, 35, 55).
Za nepatologických podmínek se tyto úpravy mohou vzájemně kompenzovat, což vede k homeostatické reakci, která kompenzuje vnější vlivy na hedonický tón. Ve světle důkazu, že excitabilita NAc středně ostnatých neuronů se mění nepřímo podle stavu nálady (14, 56, 57), ΔFosB může uplatňovat ochranné účinky proti stresovým faktorům vyvolávajícím dysforii snížením excitability těchto buněk zvýšenou expresí GluR2 (10), což podporuje tvorbu receptorů AMPA obsahujících GluR2 (přehled v 58).
Naproti tomu mohou dynorfin nebo agonisté KOR zmírnit zvýšené hladiny DA, které doprovázejí expozici zneužívaným drogám (59). Závislost a deprese u lidí jsou často komorbidní a vyvolávají se životním stresem (60-62). Na rozdíl od toho fenotyp myší s nadměrnou expresí AFosB je jedním ze zvýšeného hledání léků, ale odolnost vůči depresivním účinkům stresu. Mechanismy, které jsou základem této disociace, jsou nejasné, ale může to být způsobeno omezeným vzorcem nadměrné exprese AFosB u těchto myší. Zvýšené striatální ΔFosB a následné snížení dynorphinu jsou pouze dvě z četných neuroadaptací, které doprovázejí expozici léku a stres (63, 64). Není tedy pravděpodobné, že budou plně reprodukovat řadu změn, které mají za následek komorbidní symptomy závislosti a deprese.. Je také důležité zdůraznit, že tyto studie se zabývají pouze účinky osFosB a že za normálních okolností způsobuje expozice zneužívání a stresu přechodnější zvýšení exprese jiných proteinů rodiny Fos, které zde nebyly studovány, včetně FosB plné délky (9).
Stručně řečeno, použili jsme ICSS u transgenních myší nadexprimujících AFosB, abychom ukázali, že tato genetická manipulace zvyšuje prospěšné účinky kokainu. Zjistili jsme také, že to propůjčuje rezistenci na prodepresivní účinky aktivace KOR pomocí U50588. Protože systém dynorphin-KOR je klíčovým mediátorem afektivních důsledků stresu, jsou tato data v souladu s hypotézou, že AFos zvyšuje citlivost na odměnu a současně snižuje citlivost na stresory. Zvýšení exprese AFB může za určitých okolností zvýšit odolnost.
PODĚKOVÁNÍ
Tuto studii podpořil Národní ústav pro zneužívání drog a Národní ústav duševního zdraví (DA026250 až JWM, MH51399 a DA008227 na EJN a MH063266 na WAC).
Poznámky pod čarou
Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.
ZVEŘEJNĚNÍ / KONFLIKT ZÁJMŮ
Během posledních 3 let obdržel Dr. Carlezon od společnosti HUYA Biosciences a Myneurolab.com náhradu. Je držitelem několika patentů a patentových přihlášek, které nesouvisejí s prací popsanou v této zprávě. Neexistují žádné osobní finanční podíly, které by mohly být vnímány jako střety zájmů. Dr. Nestler je konzultantem PsychoGenics a Merck Research Laboratories. Dr. Muschamp, Dr. Robison a paní Nemeth nehlásí žádné biomedicínské finanční zájmy ani potenciální střety zájmů.
REFERENCE
1. Naděje B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulace okamžité rané genové exprese a vazby AP-1 v jádru krysy podle chronického kokainu. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992; 89: 5764 – 5768. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motivace k akci: funkční rozhraní mezi limbickým systémem a motorickým systémem. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69 – 97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologické substráty odměny a averze: hypotéza aktivity jádra accumbens. Neurofarmakologie. 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Jádro připadá jako komplex funkčně odlišných neuronových souborů: integrace behaviorálních, elektrofyziologických a anatomických dat. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719 – 761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Kick zvyk: neurální základ zakořeněného chování v závislosti na kokainu. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212 – 219. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
6. Naděje BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Indukce dlouhodobého komplexu AP-1 složeného ze změněných Fos-like proteinů v mozku chronickým kokainem a jinými chronickými léčbami. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Regulace delta FosB a proteinů podobných FosB pomocí elektrokonvulzivního ošetření záchvatů a kokainu. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. FOSB: molekulární přepínač pro dlouhodobou adaptaci v mozku. Molekulární výzkum mozku. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Transkripční mechanismy závislosti: role ΔFosB. Filozofické transakce královské společnosti B: Biologické vědy. 2008; 363: 3245 – 3255. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Exprese transkripčního faktoru deltaFosB v mozku řídí citlivost na kokain. Příroda. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Nadměrná exprese DeltaFosB specifická pro striatální buněčné typy zvyšuje motivaci ke kokainu. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Indukce deltaFosB v mozkových strukturách souvisejících s odměnami po chronickém stresu. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Dlouhotrvající změna mezocorticolimbických struktur po opakovaném společenském porážkovém stresu u potkanů: časový průběh mu-opioidního receptoru mRNA a FosB / DeltaFosB imunoreaktivita. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. FOSB v mozkových odměňovacích obvodech zprostředkovává odolnost vůči stresovým a antidepresivním reakcím. Nature Neuroscience. 2010; 13: 745 – 752. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Vliv FosB na Nucleus Accumbens na přirozené chování související s odměnami. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Nadměrná exprese Delta FosB v nucleus accumbens zvyšuje sexuální odměnu u křečků ze Sýrie. Genes Brain Behav. 2009; 8: 442 – 449. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB v nucleus accumbens je rozhodující pro posílení účinků sexuální odměny. Genes Brain Behav. 2010; 9: 831 – 840. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesa zprostředkovaná kappa opiátovými receptory. Věda. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Přehled vlastností spiradolinu: silný a selektivní agonista kappa-opioidního receptoru. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. Antidepresivní účinky antagonistů kappa-opioidních receptorů v testu nuceného plavání u potkanů. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003; 305: 323 – 330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Účinky ligandů kappa-opioidního receptoru na intrakraniální samostimulaci u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Depresivní účinky agonisty kappa-opioidního receptoru salvinorinu A na chování a neurochemii u potkanů. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440 – 447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-opioidní agonista U69,593 blokuje zvyšování odměny stimulace mozku vyvolané kokainem. Biologická psychiatrie. 2008; 64: 982 – 988. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Změněná citlivost na odměňující a averzivní léky u myší s indukovatelným narušením funkce proteinu vázajícího se na element cAMP v jádru accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855 – 1859. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Antagonismus opioidních receptorů kappa a narušení genu prodynorphinu blokují behaviorální reakce vyvolané stresem. J Neurosci. 2003; 23: 5674 – 5683. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Předchozí aktivace kappa opioidních receptorů pomocí U50,488 napodobuje opakované vynucené plavání, aby se zesílilo přednostní kondicionování kokainu. Neuropsychofarmakologie. 2006; 31: 787 – 794. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Reakce chování vyvolané stresem vyvolané sociální porážkou jsou zprostředkovány endogenním kappa opioidním systémem. Neuropsychofarmakologie. 2006; 31: 1241 – 1248. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endogenní kappa opioidní aktivace zprostředkovává stresem vyvolané deficity v učení a paměti. J Neurosci. 2009; 29: 4293 – 4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin je specifický endogenní ligand kappa opioidního receptoru. Věda. 1982; 215: 413 – 415. [PubMed]
30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, XuM, Melief EJ, Chavkin C. Dysphorická složka stresu je kódována aktivací dynafinového kappa-opioidního systému. J Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H., Messinger DI, Miyatake M., Land BB, a kol. Selektivní delece p38α MAPK v serotonergních neuronech způsobuje odolnost vůči stresu u modelů deprese a závislosti. Neuron. (V tisku) [PMC bezplatný článek] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Změněná citlivost na kokain a zvýšená nehybnost v testu nuceného plavání spojeného se zvýšenou expresí proteinu vázajícího se na element cAMP v nucleus accumbens. J Neurosci. 2001; 21: 7397 – 7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Diferenční účinky nového antagonisty kapa opioidních receptorů, JDTic, na znovuzavedení hledání kokainu vyvolaného stresory v nohou proti vsi proti kokainovým základům a jeho antidepresivní účinky u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anxiolytické účinky antagonistů κ-opioidních receptorů v modelech neučených a naučených strachů u potkanů. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007; 323: 838 – 845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA, Jr Dynorphin, stres a deprese. Brain Res. 2010; 1314: 56 – 73. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intracraniální sebe-stimulace (ICSS) u hlodavců ke studiu neurobiologie motivace. Protokoly o přírodě. 2007; 2: 2987 – 2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgenní zvířata s indukovatelnou cílenou expresí genu v mozku. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Zásadní úloha ΔFosB v jádru accumbens při morfinovém působení. Nature Neuroscience. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine a SKF-82958 potencují odměnu za stimulaci mozku u myší Swiss-Webster. Psychofarmakologie. 2002; 163: 238 – 248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Mánské chování vyvolané přerušením hodin. Proc Natl Acad Sci USA A. 2007; 104: 6406 – 6411. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psychofyzikální metoda pro mapování substrátů chování pomocí pohyblivé elektrody. Brain Res Bull. 1982; 8: 693 – 701. [PubMed]
42. Wise RA. Návykové drogy a odměna za stimulaci mozku. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319 – 340. [PubMed]
43. Liebman JM. Rozlišování mezi odměnou a výkonem: kritický přezkum metodiky intrakraniální samostimulace. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Paradigma posunu křivky v self-stimulaci. Physiol Behav. 1986; 37: 85 – 91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Opioidně-neuroleptická interakce v mozkové stimulaci. Brain Res. 1989; 477: 144 – 151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Faktor sérové odpovědi podporuje odolnost vůči chronickému sociálnímu stresu indukcí DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585 – 14592. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stres zvyšuje imunoreaktivitu dynorfinu v limbických mozkových oblastech a antagonismus dynorfinu vyvolává antidepresivní účinky. J Neurochem. 2004; 90: 1258 – 1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramin snižuje stresem aktivovanou expresi dynorfinu a fosforylaci CREB v tkáni NAc. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704 – 712. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Inhibice proteinu vázajícího se na cAMP odpověď nebo dynorphinu v nucleus accumbens vytváří antidepresivní účinek. J Neurosci. 2002; 22: 10883 – 10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Protikladné tonicky aktivní endogenní opioidní systémy modulují mezolimbickou dopaminergní dráhu. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992; 89: 2046 – 2050. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Dynamické změny dopaminového tónu během samostimulace ventrální tegmentální oblasti u potkanů. Behaviorální výzkum mozku. 2009; 198: 91 – 97. [PubMed]
52. Ty ZB, Chen YQ, Wise RA. Uvolňování dopaminu a glutamátu v jádru accumbens a ve ventrální tegmentální oblasti potkana po laterální hypotalamické autostimulaci. Neurovědy. 2001; 107: 629 – 639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Předvídatelné a nepředvídatelné odměny vytvářejí podobné změny v dopaminovém tónu. Behaviorální neurovědy. 2007; 121: 887 – 895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Závislost a Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
55. Walsh SL, kmen EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadolin, selektivní kappa opioidní agonista: srovnání s butorfanolem a hydromorfonem u lidí. Psychofarmakologie (Berl) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, NeveR, Nestler EJ, et al. CREB moduluje excitabilitu neuronů nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2006; 9: 475 – 477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonické a nucleus accumbens nervové reakce na přirozenou odměnu jsou regulovány averzivní kondicí. Naučte se Mem. 2010; 17: 539 – 546. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Regulační mechanismy AMPA receptorů v synaptické plasticitě. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101 – 113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin a patofyziologie drogové závislosti. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 – 321. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Poruchy užívání návykových látek u pacientů s posttraumatickou stresovou poruchou: přehled literatury. Am J Psychiatry. 2001; 158: 1184 – 1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, JinR, Merikangas KR, et al. Duševní poruchy jako rizikové faktory pro užívání návykových látek, zneužívání a závislost: výsledky z 10-ročního sledování národního průzkumu komorbidity. Závislost. 2010; 105: 1117 – 1128. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Generování stresu v depresi: Systematický přehled empirické literatury a doporučení pro budoucí studium. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582 – 593. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurální mechanismy závislosti: role učení a paměti související s odměnami. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565 – 598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stresem a allostáza vyvolaná plasticita mozku. Annu Rev Med. 2011; 62: 431 – 445. [PubMed]
;