Diferenciální indukce FosB isoformů v mozku fluoxetinem a chronickým stresem (2015)

Předpokládá se, že velká depresivní porucha vzniká částečně z dysfunkce mozkových „obvodů odměn“, sestávajících z mezolimbického dopaminového systému a glutamatergických a neuromodulačních vstupů do tohoto systému. Jak chronický stres, tak antidepresivní léčba regulují genovou transkripci v mnoha oblastech mozku, které tvoří tyto obvody, ale přesná povaha transkripčních faktorů a cílových genů zapojených do těchto procesů zůstává nejasná. Zde demonstrujeme indukci rodiny transkripčních faktorů FosB v ~ 25 odlišných oblastech mozku dospělých myší, včetně mnoha částí obvodů odměn, chronickým vystavením antidepresivu fluoxetinu. Dále odhalujeme specifické vzorce exprese genového produktu FosB (tj. Diferenciální exprese FosB s plnou délkou, ΔFosB a Δ2ΔFosB) v oblastech mozku spojených s depresí - nucleus accumbens (NAc), prefrontální kůra (PFC) a hippocampus - v odpověď na léčbu chronickým fluoxetinem a porovnat tyto vzorce s diferenciální indukcí izoforem FosB v modelu deprese chronické sociální porážky s léčbou fluoxetinem nebo bez léčby. Zjistili jsme, že chronický fluoxetin, na rozdíl od stresu, způsobuje indukci nestabilní izoformy FosB plné délky v NAc, PFC a hipokampu i 24 hodin po poslední injekci, což naznačuje, že tyto oblasti mozku mohou podstoupit chronickou aktivaci, když je fluoxetin zapnutý palubě, a to i při absenci stresu. Zjistili jsme také, že pouze stabilní izoforma ΔFosB koreluje s reakcemi chování na stres. Tato data naznačují, že NAc, PFC a hipokampus mohou představovat užitečné cíle pro přímý zásah do poruch nálady (tj. Stimulace mozku nebo genová terapie) a že stanovení genových cílů transkripce zprostředkované FosB v těchto oblastech mozku v reakci na fluoxetin může přinesou nové nájezdy pro farmaceutické intervence u depresivních poruch.