Drogová závislost jako patologie stupňované neuroplasticity (2007)

Neuropsychofarmakologie (2008) 33, 166 – 180; doi: 10.1038 / sj.npp.1301564; publikováno online 5 září 2007

Peter W. Kalivas1 a Charles O'Brien2

  1. 1Oddělení neurověd, Lékařská univerzita Jižní Karolíny, Charleston, SC, USA
  2. 2Katedra psychiatrie, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korespondence: Dr. P Kalivas, oddělení neurověd, Lékařská univerzita v Jižní Karolíně, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; E-mailem: [chráněno e-mailem]

Abstraktní

 

Užívání návykových léků se může rozvinout z řízeného sociálního použití do kompulzivního relapsu, který charakterizuje závislost. Tento přechod na závislost vyplývá z genetických, vývojových a sociologických zranitelností, kombinovaných s farmakologicky indukovanou plasticitou mozkových obvodů, která posiluje naučené chování spojené s drogami na úkor adaptivní reakce na přirozené odměny. Pokroky v posledním desetiletí identifikovaly mozkové okruhy, které jsou nejvíce citlivé na změny vyvolané drogami, stejně jako mnoho souvisejících molekulárních a morfologických základů. Tyto rostoucí znalosti přispěly k širšímu pochopení toho, jak drogy přivlastňují normální vzdělávací obvody, aby vytvořily patologii závislosti, o čemž svědčí nedobrovolná aktivace odměnových okruhů v reakci na podněty spojené s drogami a současné zprávy o touze po drogách. Toto nové chápání poskytuje nebývalé možnosti nových farmakoterapeutických cílů v léčbě závislosti. Zdá se, že plasticita je spojena s fenoménem závislosti obecně, stejně jako se změnami způsobenými závislostí na určité třídě závislých drog. Tyto nálezy jsou také základem současného chápání závislosti jako chronického, recidivujícího onemocnění mozku se změnami, které přetrvávají dlouho po posledním použití léku. Zde popisujeme neuroplasticitu v mozkových okruzích a funkci buněk vyvolanou návykovými drogami, o nichž se předpokládá, že jsou základem nutkání obnovit užívání drog, a diskutovat o tom, jak tyto znalosti podněcují průzkum a testování nových terapií závislosti.

Drogová závislost je tradičně podceňována jako nemoc zakořeněná v neuropatologii (O'Brien, 2003). Perspektiva, že jednotlivci závislí na drogách by se měli jednoduše zbavit sebezničujícího chování, které je řízeno závislostí, odvedlo společnost od léčby zneužívání drog jako chronické lékařské poruchy. Poslední léta výzkumu společnosti 20 jasně ukázala, že závislost na drogách je založena na patologických změnách funkce mozku vyvolaných opakovaným farmakologickým poškozením mozkových obvodů, které regulují, jak člověk interpretuje a behaviorálně reaguje na motivačně relevantní podněty. Návykové léky tak silně interagují a mění mozkové okruhy, které nám umožňují dozvědět se o behaviorálním přizpůsobení se důležitým environmentálním podnětům, ať už jde o to, jak nejlépe přistupovat k odměnám, jako je jídlo nebo sex, nebo se vyhnout nebezpečným situacím (Kelley, 2004; Everitt a Robbins, 2005). Změnou motivačních obvodů návykové drogy narušují rozvoj strategií chování vůči biologickým podnětům ve prospěch postupně větší orientace chování na strategie zaměřené na hledání drog a užívání drog (Kalivas a Volkow, 2005). Důležité je, že tyto změny jsou dlouhodobé a v současné době nejsou snadno obraceny (Hyman et al, 2006).

Moderní definice závislosti byla poprvé založena v DSM IIIR Americkou psychiatrickou asociací v 1987 (APA, 1987). Klinický obraz je poznamenán nutkavým užíváním drog, které jednotlivec nemůže plně kontrolovat. Může být přítomna tolerance a abstinenční příznaky, ale nemusí nutně signalizovat závislost. Podstatné prvky spíše spočívají v přetrvávajícím a opakovaném chování při hledání drog na úkor snahy o dosažení běžných odměn. Definice předpokládala, bez jasných důkazů v 1987, že existuje „základní“ syndrom závislosti, který mohou produkovat farmakologicky různá zneužívaná drogy. V tomto přehledu, jsme maršál v současné době k dispozici důkazy popsat tento základní syndrom jako neuropatologie v molekulární a obvody základy motivovaného chování. Z tohoto pohledu je závislost patologií v mechanismech neuroplasticity mozku, které se používají k vytvoření adaptivní hierarchie chování, která zajišťuje přežití. Trvalá neuroplasticita vyvolaná léčivem tak vytváří maladaptivní orientaci na životní prostředí, která se projevuje jako dva základní rysy závislosti, (1) zhoršená schopnost regulovat disk pro získání a užívání léků (tj. Relapsu) a (2) snížené mechanismu. získat přirozené odměny.

Na začátek stránky

NEUROPLASTICITA A FÁZY PŘIDÁNÍ

Pro tento přehled bude neuroplasticita operativně analyzována do dvou kategorií: za prvé, relativně přechodné změny v neuronální funkci, které trvají několik hodin až týdnů abstinence léků, a druhé, relativně stabilní změny trvající od týdnů až po relativně trvalé změny. Přechodná neuroplasticita odpovídá potřebným změnám, které předcházejí vývoji nového chování, zatímco stabilní neuroplasticita odpovídá stabilním informacím, které jsou získány pro vedení prováděného chování. Pro závislost jsou tato stadia obecně popsána jako rozvoj závislosti (tj. Naučit se být závislý) a relativní stabilní stav vysoké zranitelnosti vůči relapsu po zastavení užívání drog. Vývoj závislosti je typicky dosažený opakovaným společenským použitím drogy, a zahrnuje mnoho relativně krátkotrvajících změn v chemii mozku a fyziologii umístěný velmi na molekulární farmakologii drogy sám (Nestler, 2005). V Obrázek 1a, tato etapa je označována jako sociální využití. Druhá fáze je způsobena opakovanými urážkami na léky a je založena na trvalých změnách v synaptické fyziologii mozkových obvodů regulujících kognitivní a emocionální reakci na důležité environmentální podněty. To je znázorněno na obr. \ T Obrázek 1a jako dvě fáze relapsu. První fáze relapsu je definována jako regulovaná recidiva, druhá jako kompulzivní relaps. Regulovaný relaps se týká relativně deklarativního rozhodovacího procesu, kdy se závislý vědomě rozhodne recidivu. Například, jednotlivec může si vybrat mezi pomáhat jejich dítěti s domácími úkoly nebo pít sklenku vína. V této fázi narkoman často činí společensky vhodnou volbu. V kompulzivním relapsu narkoman nedělá vědomou volbu. Ačkoliv například pomoc svému dítěti s domácími úkoly mohla být tématem programu pro večer, vystavení různým environmentálním pokynům nebo stresorům, které jednotlivec spojuje s opakovaným užíváním drog, aktivuje hledání drog a vědomé rozhodnutí se nikdy neuskuteční. automaticky relapsuje.

Obrázek 1.

Obrázek 1 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autora

Ilustrace vztahu mezi neuroplasticitou, motivovaným učením, obvody mozku a fázemi závislosti. (a) Fáze závislosti od vývoje závislosti (sociálního použití) k zranitelnosti vůči relapsu (přechod z regulovaného na nutkavé). Rovněž je ukázáno navrhované použití farmakoterapeutik a farmakologie a behaviorálních intervencí. (b) Mapování běžných motivovaných procesů učení a příslušných dopaminergních a glutamatergických obvodů na stadia závislosti.

Úplný údaj a legenda (88K)Stáhněte si snímek Power Point (344 KB)

 

Je zřejmé, že kompulzivní relaps je závažnější fáze, která, jak uvidíme, obsahuje potenciální neuropatologické cíle pro rozvoj farmakoterapeutických intervencí. Jak je znázorněno na Obrázek 1Na konci tohoto přehledu navrhneme, že na základě neuropatologie kompulzivního relapsu, který je formou stabilní neuroplasticity, je primární úlohou psychofarmakologie při léčbě závislosti vyvinout léky, které podporují regulovaný nad kompulzivní relaps. Jinými slovy, mezi nejcennější farmakoterapie budou patřit ty, které usnadňují aktivní rozhodování a umožňují narkomanovi, aby si drogu nebral. Naproti tomu přechod z regulovaného relapsu na sociální nebo abstinenci je nejlépe řešen kombinací farmakologie a behaviorálních intervencí, které posilují a podporují správná rozhodnutí (Centonze et al, 2005). Například, behaviorální intervence mohou sahat od klasických přístupů takový jako trénink vymírání a kognitivní behaviorální terapie, k nalezení stálého zaměstnání nebo shledání s blízkými.

Fáze závislosti a fází normálního učení odměny

Obrázek 1b pokouší se zmapovat naše současné chápání paměti biologických odměn a procesů učení na stadia závislosti (Kelley, 2004; LaLumiere a Kalivas, 2006). Získávání vzpomínek a rozvíjení adaptivních reakcí na chování na důležité podněty je tedy označováno jako získání a odpovídá užívání sociálních drog. Protějšek regulovaného relapsu je získávání deklarativních vzpomínek, tj. Vzpomínek, které jsou verbalizovány a jsou používány při vědomém rozhodování. A konečně, kompulzivní relaps může být považován za rovnocenný zvyku nebo procedurálním pamětem. Vyhledávání procedurálních pamětí není verbalizováno a vede nepozorné provádění adaptivního chování motorů. Toto chování je dobře naučné a probíhá nejefektivněji bez pokračujícího rozhodování (např. Jízda na kole, otevírání dveří chladničky, když máte hlad).

V posledním desetiletí jsme zaznamenali velké pokroky v našem chápání základních mozkových obvodů a neurotransmiterů, které hrají klíčovou roli v tom, jak jsou získávány motivační vzpomínky, a naučné chování. Zajímavé je, že mnoho z těchto poznatků prošlo iterativním procesem objevování mezi výzkumníky studujícími mechanismy normálního motivovaného učení a těmi, kteří studují závislost na drogách jako patologii v normálním učení. Obrázek 1b ilustruje, jak klíčové mozkové okruhy a odpovídající neurotransmitery mapují fáze závislosti. Učení, že se stanete závislými na užívání sociálních drog, tedy kriticky zahrnuje dopaminové buňky ve ventrální tegmentální oblasti (VTA), které uvolňují dopamin do prefrontálního kortexu (PFC), amygdaly a nucleus accumbens (NA) (Berridge a Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wise, 2004; Jones a Bonci, 2005). Jeden rozumný sled podporovaný zvířecími modely je že jak hledání drogy stane se dobře-učil se, spoléhání se na chování na glutamatergic projektech od PFC k NA se vynoří.Pierce a Kalivas, 1997; Kardinál a Everitt, 2004; Vlk et al, 2004). Regulovaná recidiva tedy silně závisí na získávání pamětí asociovaných s léky a na integraci těchto deklarativních pamětí přes glutamátergické projekce z PFC do NA. Zatímco glutamát nadále hraje dominantní roli v kompulzivním relapsu v tomto modelu, přechody glutamátergických obvodů z více deklarativních, výkonných prefrontálních obvodů na návykové obvody zahrnující klasické kortiko-striato-thalamické generátory motorických vzorů a procedurální paměti, které řídí nevědomé zapojení. dobře naučené chování (Barnes et al, 2005; Everitt a Robbins, 2005).

Zbytek tohoto přehledu zahrnuje hlubší disekci neuroplasticity, která je základem stadií závislosti, a integraci této neuroplasticity do vyhlídek na vývoj nových léků pro přechod závislých na kompulzivní k regulovanému relapsu.

Na začátek stránky 

AKVIZICE PŘIDĚLENÍ PROTI OPAKOVANÉM EXPOZICI DROGŮ

Jak je uvedeno v Obrázek 1opakovaný příjem drog (užívání sociálních drog) zahrnuje opakované uvolňování dopaminu z buněk ve VTA do PFC, striatálního komplexu (včetně NA) a amygdaly. Tento obvod je znázorněn na obr. \ T Obrázek 2a. S motivačně relevantními biologickými stimuly, všechny návykové léky zvyšují uvolňování dopaminu v tomto okruhu, i když různými molekulárními mechanismy působení (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Toto spojení mezi zvýšeným přenosem dopaminu a studijním chováním k získání odměny vedlo k pochopení, že uvolňování dopaminu je klíčovou událostí pro usnadnění učení. Mnohé studie tedy ukazují, že inhibice přenosu dopaminu snižuje motivaci a učení, zatímco stimulace dopaminu typicky podporuje získání naučeného chování. Uvolnění dopaminu bylo údajně způsobeno tím, že zapříčinilo událost s významem, což vytváří vnitřní pocit, že se jedná o relativně důležitou událost vyžadující rozvoj behaviorální odpovědi (Berridge a Robinson, 1998). Mezi dopaminem uvolňovaným návykovými látkami existují důležité rozdíly vs motivačně relevantní environmentální podněty a tyto rozdíly jsou považovány za kritické pro rozvoj regulovaného a kompulzivního hledání drog.

Obrázek 2.

Obrázek 2 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autora

Kortikolimické dopaminergní cesty a hypotetické srovnání mezi uvolňováním dopaminu vyvolaným motivačně důležitými biologickými stimuly a návykovými drogami. a) Kortikolimický okruh regulující hledání léků, včetně dopaminergní inervace z VTA, na PFC, bazolaterální amygdala (BLA) a NA; glutamatergické projekce z PFC a BLA do nucleus accumbens; GABAergní / peptidergní projekce z NA do VP. (b) Na základě především mikrodialyzační literatury, hypotetické změny v uvolňování dopaminu v reakci na důležité biologické podněty (odměňování nebo averzivní podněty) vs podávání návykových látek. Všimněte si, že léky vyvolávají větší uvolňování dopaminu po delší dobu a po opakovaném podání (zelené šipky) se tolerance nevyskytuje u uvolňování dopaminu vyvolaného léky.

Úplný údaj a legenda (69K)Stáhněte si snímek Power Point (254 KB)

 

Obrázek 2b ilustruje dva hlavní rozdíly mezi uvolňováním dopaminu po motivačních biologických stimulech vs po vystavení návykové látce. Za prvé, uvolňování dopaminu návykovými léky má větší amplitudu a trvání než lze dosáhnout pomocí fyziologických mechanismů. Jednoduše řečeno, farmakologie léků řídí uvolňování dopaminu nad rámec fyziologických limitů překonáním normálních homeostatických mechanismů pro kontrolu uvolňování dopaminu. Například psychostimulanty podobné amfetaminu inhibují eliminaci dopaminu ze synapsí a v některých případech podporují presynaptické uvolňování dopaminu (Seiden et al, 1993), zatímco jiné léky, jako je nikotin nebo opioidy, ovlivňují regulaci zpětné vazby dopaminových buněk, což způsobuje zvýšení aktivity dopaminových buněk. Nikotin tak podporuje přenos excitačního glutamátu ve VTA, zatímco opioidy snižují inhibiční uvolňování GABA na dopaminových neuronech (Nader a van der Kooy, 1997; Laviolette a van der Kooy, 2004; Pierce a Kumaresan, 2006). Druhý hlavní rozdíl je v Obrázek 2b mezi uvolňováním dopaminu vyvolaným léčivem a uvolňováním biologických podnětů je to, že se tolerance vyvíjí k uvolňování dopaminu biologickými stimuly, zatímco návykové léky uvolňují dopamin pokaždé, když je léčivo užíváno. U chronických uživatelů je vzhledem k toleranci vyžadováno zvýšené dávkování, ale při dostatečné dávce se spolehlivě zvyšuje dopamin. Výjimka z toho zahrnuje binges s amfetaminem-jako psychostimulancia, který může způsobit krátkodobé vyčerpání dopaminu a chronických stimulant uživatelů, kteří hlásili extrémní necitlivost nebo toleranci k aktivačním účinkům drogy přes dosud neznámé mechanismy (\ tMartinez et al, 2007). Pro biologické odměny, jakmile se člověk naučil nejúčinnější chování, aby získal odměnu, není uvolnění dopaminu pro usnadnění dalšího učení nutné a nedochází (Deutch a Roth, 1990; Schultz, 2004). Je však důležité poznamenat, že dopamin nadále signalizuje příchod odměny podmíněnými podněty (Schultz, 1998). Například, zatímco dodávání potravinové odměny v reakci na podmíněné podněty již nemůže aktivovat přenos dopaminu u trénovaného zvířete, výskyt podnětu, který byl dříve spojen s dodáváním potravy, zvýší palbu dopaminových buněk, pravděpodobně připravující zvíře k zahájení adaptivní potravy - hledání odpovědi. Ve fyziologických parametrech tedy dopamin slouží dvěma funkcím (1) k usnadnění počátečního učení adaptivního reagování na důležité podněty a (2) k vyhledání informací potřebných k provedení adaptivní behaviorální odezvy, když okolní okolnosti předpovídají, že potravina je bezprostřední. Naproti tomu každé podávání návykové drogové odměny je spojeno s velkým uvolňováním dopaminu, u něhož lze očekávat, že bude podporovat nové učení (tj. Nové vztahy mezi drogami a životním prostředím) nebo posílit předchozí učení, jakož i podněcovat závislého na drogách. provádět hledání drog (tj. relapsu). Ve zvířecích modelech mohou podněty také zesílit odpověď na stimulanty, čímž se vytvoří senzitivní reakce na danou dávku stimulantu. Tímto způsobem opakované užívání návykových léků podporuje zvyšování asociace mezi drogami a životními událostmi, zatímco biologicky důležité podněty ne. To může být důvodem, proč opakované užívání drogy způsobuje, že chování hledající drogy zasahuje do všech aspektů každodenního života, protože se člověk stává závislejším.

Jak je uvedeno výše, různá léčiva zneužívají uvolňování dopaminu prostřednictvím různých molekulárních mechanismů. Jedním z účinků ethanolu je aktivace endogenního opioidního systému tak, že pokud jsou opiátové receptory blokovány antagonistou, jako je naltrexon, nedochází ke zvýšení alkoholu vyvolanému alkoholem a odměna je blokována (Gonzales a Weiss, 1998). Tak se projevy chování u lidí závislých na chování mohou lišit podle léčiva. Například u závislých na heroinu vyvolává opakované užívání drog značnou toleranci s podmíněnými podněty, které produkují protichůdné reakce nebo reakce podobné stažení (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Drogové podněty u závislých na kokainu produkují touhu po kokainu a limbickou aktivaci (Childress et al, 1999) s asociovaným uvolňováním dopaminu (Volkow et al, 2006). Celkově lze říci, že u lidí, kteří jsou závislí na drogách, je tolerance neuroadaptací nejčastěji pozorovaná i u závislých na kokainu (O'Brien et al, 2006). To má za následek zvyšování dávek samo-podávaných léků, aby se dosáhlo původně získaných léčivých účinků.

Dopaminem indukovaná neuroplasticita, která je základem rozvoje regulovaného a kompulzivního relapsu

Signální kaskáda D1 a delta-FosB

 

Uvolňování dopaminu důležitými stimuly nebo návykovými léky vyvolává změny v tom, jak neurony integrují excitační a inhibiční neurotransmisi. Účinky aktivace dopaminového receptoru jsou komplexní a existují rozdíly mezi aktivací podobnou D1 vs Receptory podobné D2 v závislosti na přítomnosti pre- a postsynaptických lokalizací v lokálním obvodu daného jádra. Existuje řada vynikajících recenzí, které popisují současný stav znalostí týkajících se signalizace dopaminu, pokud jde o závislost a motivované učení (Berke a Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Pro naše účely Obrázek 3 ilustruje některé klíčové události vysrážené přímo aktivací receptoru D1, které jsou považovány za důležité předchůdce pro rozvoj trvalých změn v neuronální fyziologii, jež jsou základem pro zavedení adaptivního chování k motivačně relevantním událostem, jakož i pro maladaptivní chování při hledání drog. Důležité je, že tato signální kaskáda zahrnuje změny v genové transkripci a remodelaci chromatinu, o nichž se předpokládá, že jsou základem přechodu od sociálního použití k regulovanému a kompulzivnímu relapsu. Stimulace receptorů D1 ve striatu a kůře tedy zvyšuje cAMP, proteinovou kinázu závislou na cAMP (PKA) a protein vázající cAMP odezvový prvek (CREB), který podporuje transkripci mnoha genů, které se účastní závislosti, jako jsou cfos, deltaFosB, Homer a preprodynorphin (Hurd a Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung a Nestler, 2003; Benavides a Bibb, 2004). Důležité je, že vzestup CREB v NA a v menší míře i VTA byl spojen se sníženým zesílením vyvolaným léky (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). I když ne všechny návykové léky zřejmě zvyšují CREB v akumulatech (Pandey et al, 2004), nadměrná exprese CREB v accumbens inhibuje odměňující účinky psychostimulancií, mu opioidů a biologických odměn, zatímco nadměrná exprese dominantně negativního mutanta CREB podporuje odměnu za léčiva (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung a Nestler, 2003). Je zajímavé, že některé studie ukazují, že CREB je nezbytný pro odměňující účinky návykových látek a biologického zesílení (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), představující možnost, že zatímco akutní regulace CREB je nutná pro motivované chování, opakovaná upregulace CREB indukuje toleranci k zesilujícím účinkům odměňujících podnětů. Určité CREB-regulované geny, jako je preprodynorphin, NAC-1 a Homer, nepochybně přispívají ke kompenzačnímu účinku zvyšujícímu CREB za účelem snížení hodnoty odměny za léčivo. Například zvýšený dynorphin inhibuje aktivitu dopaminových buněk a presynaptické uvolňování dopaminu (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006) a virová nadměrná exprese NAC-1 nebo Homer1c v akumulátorech inhibuje rozvoj senzibilizovaného motorického chování opakovaným kokainem (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Důležité je, že dva z těchto proteinů, preprodynorphin a NAC-1, vykazují přetrvávající upregulaci v abstinenci, což svědčí o dlouhodobé kompenzační inhibici odměny (Hurd a Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Bohužel, jak je podrobně popsáno níže, devalvace odměny za léky se může rozšířit i na biologické odměny.

Obrázek 3.

Obrázek 3 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autora

Dopaminová D1 receptorově závislá signalizace v ostnatých buňkách nucleus accumbens předpokládá, že bude základem přechodu od sociálního použití k trvalé zranitelnosti vůči relapsu. Stimulací syntézy cAMP a nakonec fosforylací a aktivací transkripčního regulátoru CREB dochází k kaskádě změn v syntéze proteinů prostřednictvím indukce dalších regulátorů transkripce (např. C-Fos a AFosB). Také je indukována syntéza proteinů, které jsou důležitými kompenzačními regulátory buněčných funkcí a přispívají k dlouhodobé neuroplasticitě vyvolané léky (viz text pro diskusi o specifických proteinech).

Úplný údaj a legenda (63K)Stáhněte si snímek Power Point (300 KB)

 

Z CREB-regulovaných genů se ukázalo, že zvýšení transkripčního regulátoru, deltaFosB, je zvláště zajímavé (Nestler et al, 2001). Nárůst mnoha regulátorů transkripce a bezprostředních časných genů návykovými drogami nebo biologickými motivačními stimuly, jako jsou cfos, Arc, Homer1a a narp, se po opakované expozici zmenšuje. Naproti tomu deltaFosB se hromadí v dopamin-terminálních polích v kortexu a striatu (Nestler et al, 2001; McClung a Nestler, 2003). K této kumulaci dochází v reakci na chronické podávání všech dosud testovaných léčiv, stejně jako v reakci na opakované biologicky motivující podněty. Akumulace deltaFosB je tedy pravděpodobně kritická pro učení a rozvoj motivovaného chování obecně. V případě návykových léků farmakologické nebo genetické narušení této kaskády inhibuje vývoj určitých forem behaviorální plasticity závislé na závislosti, jako je senzibilizované motorické chování (Nestler et al, 2001; McClung a Nestler, 2003). V případě genů regulovaných CREB mohou být některé z genů přímo regulovaných deltaFosB kompenzační a slouží k omezení zesílení léčiv, a možná i hledání léků (Nestler, 2005). Proto indukce Cdk5 phsophorylates dopamin-reguloval fosfatase DARPP-32, proto předcházet jeho fosforylaci a aktivaci PKA (\ tBenavides a Bibb, 2004). Nicméně indukce jiných genů deltaFosB pravděpodobně podporuje odměnu za léčiva a většina studií ukazuje, že nadměrná exprese deltaFosB zvyšuje odměnu za léčiva (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Příklady regulace genů deltaFosB, které by podporovaly odměnu za léčiva, zahrnují indukci GluR2 ve skořápce akumulace (Todtenkopf et al, 2006) a potlačení exprese dynorfinu (Zachariou et al, 2006). Je důležité, že indukce deltaFosB a genových produktů, které reguluje, se jeví jako relativně přechodná a normalizuje se během abstinence. Ačkoli je deltaFosB důležitý pro získávání chování, které hledá drogy, sám o sobě není příkladem stabilní neuroplasticity vyvolané léčivem, která přímo zprostředkovává provádění regulovaného nebo kompulzivního relapsu. Je to právě přechodná povaha exprese deltaFosB, která ji činí ideálním kandidátem na protein zprostředkující přechod ze sociálního použití na recidivující užívání drog (Nestler et al, 2001). Tudíž zatímco exprese genu deltaFosB regulovaná samotná je přechodná, neuroplasticita regulovaná těmito geny může být během abstinence extrémně stabilní. Například trvalý nárůst dendritické hustoty páteře byl zaznamenán v akumulovaných buňkách absensů během prodloužené abstinence od chronického podávání psychostimulancií (Robinson a Kolb, 2004), a toto zvýšení je částečně zprostředkováno deltaFosB stimulací Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Souhrnně řečeno, aktivace signální kaskády D1, CREB a deltaFosB je nezbytně nutná pro řízení neuroplasticity, která je základem jak biologicky motivovaného učení, tak rozvoje chování při hledání léků (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Role adaptací vyvolaných léky v této kaskádě při provádění hledání léků nebo zranitelnosti vůči relapsu je však složitá. Například krátkodobá a trvalá neuroplasticita indukovaná aktivací CREB je nejčastěji prokázána jako kompenzační funkce pro snížení přenosu dopaminu nebo glutamátu v akumulovaných buňkách, zatímco zvýšená deltaFosB reguluje genovou expresi způsobem, který je kompenzační (zvýšený Cdk5). ) a podpora odměny za léčiva (zvýšení GluR2; snížení dynorphinu). Tyto adaptace obecně by snížily relativní hodnotu motivačních biologických podnětů, což by mohlo nepřímo přispět k trvalé zranitelnosti vůči relapsu hledání drog. Tím, že fungují v kompenzačním způsobu devalvace všech odměn, trvalé molekulární důsledky přechodné potenciace D1-CREB signální kaskády (např. Zvýšená dynorphin, NAC1 a Homer1c) podporují hledání léků ve prospěch získání biologických odměn.

Regulace neurotrofního faktoru odvozeného od mozku synaptické plasticity v závislosti

Další změna v syntéze proteinu závislá na dopaminu, která se jeví jako zvláště důležitá při stanovení fyziologické, stejně jako lékem indukované neuroplasticity, je vzestup neurotrofního faktoru odvozeného od mozku (BDNF). BDNF je ve skupině psychostimulačně regulovaných bezprostředních časných genů, včetně Arc, c-fos a zif / 268 (Dunais a McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). BDNF a Arc se však jeví jako jedinečné, protože jejich mRNA je silně indukována a transportována do dendritů buněčnou aktivitou (Steward a Worley, 2001). Zvláště zajímavé a zjevně odlišné od genů regulovaných deltaFosB, stejně jako jiných genů závislých na aktivitě nadregulovaných psychostimulanty, se trvalé změny v BDNF akumulují s rostoucími obdobími abstinence (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; filip et al, 2006). Také stimulace receptorů BDNF v promotorech amygdala, NA nebo VTA (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), zatímco mikroinjekce BDNF do PFC inhibuje hledání léčiv (Berglind et al, 2007), což ukazuje, že podobná aktivaci deltaFosB, BDNF slouží obecné fyziologické roli při podpoře neuroplasticity, která je uzurpována návykovými drogami, aby nakonec vytvořila regulovaný a kompulzivní relaps.

BDNF je dobře známo, že podporuje formy excitační synaptické plasticity, jako je časná a pozdní fáze dlouhodobé potenciace (LTP), a také podporuje tvorbu dendritické páteře (Bramham a Messaoudi, 2005). Mechanismy, které jsou základem zlepšení transmise excitace, jsou různé a zahrnují zvyšování dokování synaptických vezikul, zvýšení uvolňování glutamátu a podporu postsynaptické signalizace NMDA. Vzhledem k těmto buněčným mechanismům není překvapující, že BDNF se podílí na neuroplasticitě, která je základem normálních procesů učení a paměti. Pokud jde o závislost na drogách, BDNF zprostředkovává trvalé zesílení excitačního přenosu na dopaminové buňky ve VTA vyvolané opakovaným podáváním kokainu (Pu et al, 2006) a spolu s uvolňováním orexinu (\ tBorgland et al, 2006), by mohly přispět ke vzrušující sérii pozorování potencovaného LTP v buňkách dopaminu VTA po jednorázovém podání návykové drogy (pro přezkoumání těchto zjištění a jak mohou přispět k indukci trvalých forem neuroplasticity, které jsou základem relapsu, viz Jones a Bonci, 2005). Důležité je, že hladina BDNF ve VTA, stejně jako NA a amygdala, se postupně zvyšuje během abstinence (Grimm et al, 2003). Toto progresivní zvýšení bylo předpokládáno, že je základem progresivního zvyšování hledání léků, ke kterému dochází během vysazování kokainu, což může být částečně způsobeno zvýšením exprese receptoru dopaminu D3 (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Skutečnost, že BDNF je zvýšena akutním podáváním léků a také zůstává zvýšená v určitých oblastech mozku po prodloužené abstinenci, označuje tento protein jako stabilního kandidáta na neuroplasticitu, který může přispět jak k získání léků, tak k provádění hledání léků po prodloužení. období abstinence.

Přechodná neuroplasticita spojená s molekulárním místem působení léčiva

Byly také popsány další relativně přechodné formy neuroplasticity vyvolané návykovými látkami. Na rozdíl od signální dráhy D1-CREB-deltaFosB jsou však tyto signální události specifičtější pro jednotlivé léky. Například změny dopaminových transportérů jsou spojeny s psychostimulanty podobnými amfetaminu (Daws et al, 2002), Změny receptoru GABA-A byly zaznamenány po chronickém alkoholu (\ tCharlton et al, 1997) a nikotin desenzibilizuje nikotinové receptory (Mansvelder a McGehee, 2000). Tyto změny specifické pro léčiva přispívají významnými nuancemi závislosti na každém léčivu, zejména abstinenční syndromy obsahují charakteristiky specifické pro každou třídu léčiv. Také změny specifické pro léky ovlivňují obvody, které jsou kritické pro normální odměnu a učení se drog. Obecně platí, že účinky specifické pro léky přesahují rámec tohoto přehledu, který je zaměřen na to, co se jeví jako společné rysy plasticity mozku sdílené většinou nebo všech drog zneužívání a obecně jsou také sdíleny s motivačními biologickými stimuly.

Souhrn neuroplasticity, která je základem pro získání užívání drog, a přechod z užívání sociálních drog na regulovaný a kompulzivní relaps

Obrázek 4 ilustruje různé časové kategorie neuroplasticity spojené s opakovaným užíváním návykových látek a následnou abstinencí. Je důležité poznamenat, že experimenty prováděné s opakovaným podáváním psychostimulantů a v menší míře i opioidy poskytují většinu informací, které jsou základem vzorů uvedených na obrázku. Obrázek 4a. Navrhují se tři obecné kategorie. První kategorie zahrnuje indukci genů závislých na aktivitě akutním podáváním a rozvoj tolerance k této indukci po opakovaném podání. Proteiny v této kategorii zahrnují c-fos, Arc, Homer1a, narp a zif / 268. Důležité je, že po období abstinence dochází k ústupu tolerance a tyto proteiny mohou být opět indukovány akutní psychostimulační léčbou, často na úrovních nebo se vzory exprese odlišnými od těch, které jsou indukovány první expozicí léku. Předpokládá se, že tyto proteiny jsou kritické pro zahájení neuroplasticity nezbytné pro získání nového chování, jakož i pro opětovné upevnění naučeného chování, včetně hledání léků.

Obrázek 4.

Obrázek 4 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autora

Fáze neuroplasticity v závislosti. a) přechodné formy neuroplasticity, typicky zahrnující rozvoj tolerance s opakovaným podáváním; potenciálně důležité při podpoře sociálního užívání drog. (b) Formy plasticity, které zvyšují opakované podávání léků, které se snižují během několika hodin až týdnů po ukončení podávání léčiva; považován za důležitý při přechodu ze sociálního na relapsující užívání drog. c) Stabilní formy plasticity vznikající buď během opakovaného užívání drog nebo během abstinence. V některých případech se během abstinence postupně zvyšují změny proteinů v této kategorii a předpokládá se, že přispívají k trvalé zranitelnosti vůči recidivě, která je kardinální závislostí na drogách. Malé šipky ukazují opakované podávání léčiva.

Úplný údaj a legenda (95K)Stáhněte si snímek Power Point (350 KB)

 

Druhá kategorie je charakterizována proteiny, jejichž exprese se postupně zvyšuje nebo snižuje s opakovanou expozicí léčivem a přetrvává v různých obdobích abstinence. Jsou zobrazeny dvě podkategorie Obrázek 4b. První zahrnuje změny bílkovin, které trvají hodiny až dny do abstinence a obvykle odpovídají změnám úzce spojeným s molekulárním místem působení léku. Druhá podkategorie je typická akumulací deltaFosB, kde mohou zvýšené hladiny přetrvávat několik dní nebo týdnů. Předpokládá se, že tato druhá podkategorie přispívá k získávání motivovaného učení, ale co je důležité, v reakci na opakované užívání drog byla vytvořena hypotéza o deltaFosB, která zprostředkovává přechod sociálního užívání drog k relapsovému užívání (Nestler, 2005).

Třetí kategorie obsahuje proteiny, které jsou po prodloužené abstinenci zvýšeny nebo sníženy. Jsou uvažovány dvě podkategorie Obrázek 4c. První je charakterizován BDNF, který se akumuluje v určitých oblastech mozku po opakovaném podávání psychostimulancií a tato kumulace postupuje s rostoucí dobou abstinence (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Druhá podkategorie bude podrobněji popsána níže a obsahuje proteiny, které se během podávání léčiva nemění, ale jsou během abstinence zvýšené nebo snížené. Předpokládá se, že tato kategorie obsahuje neuroplastické příhody, které jsou pravděpodobně zodpovědné za stav zranitelnosti vůči relapsu. U většiny těchto trvalých změn se neprokázalo, že se vyskytují v reakci na opakovanou expozici motivačním biologickým stimulům a mohou být biomarkery pro neuropatologii závislosti.

Na začátek stránky 

VYCHÁZEJÍCÍ NEUROPLASTICITA, KTERÁ MŮŽE PODPOROVAT ZRANITELNOST NA RELAPSE

Jak bylo popsáno výše, jakmile bylo zjištěno chování, jehož cílem je získat odměnu nebo se vyhnout negativním důsledkům, úloha dopaminu se mění od podpory nového učení k tomu, aby umožnila využití naučených informací k účinnému provádění adaptivní reakce na chování (Schultz, 2004). Na rozdíl od toho, přenos glutamátu z kortexu a alokortexu (např. Amygdala a hippocampus) do striatálního motorického okruhu (včetně NA) se jeví jako kritický pro provádění naučeného chování (Kalivas a Volkow, 2005). Dále se má za to, že se chování kortikofugálního glutamátu promítajícího z PFC a amygdaly do NA stává méně důležitým ve prospěch glutamátu, který se promítá ze senzorických motorických kortikálních oblastí do dorzálního striata (viz výše).Everitt a Robbins, 2005). Tímto způsobem se chování vyvíjí od deklarativního procesu zahrnujícího prefrontální výkonné funkce do obvyklého chování využívajícího obvody pracovní paměti (Barnes et al, 2005). Fyziologicky může být tento přechod od deklarativního k automatickému chování adaptivní tím, že dovolí, aby dobře naučené chování probíhalo efektivně bez vědomého zapojení, a pokud motivačně důležité podněty nebo změny kontextu, výkonné funkce narušují návyk jako součást vývoje nového adaptivního chování. vhodné pro změnu životního prostředí. V případě hledání léků tento přechod z prefrontálního obvodu na návaznost na motorické obvody znamená ztrátu kontroly a kompulzivního relapsu. Důležité pro patologii závislosti je schopnost prefrontální, deklarativní obvody narušovat a narušovat návyky na hledání drog, což ztěžuje výkonné rozhodnutí proniknout do hledání drog (Everitt a Robbins, 2005; Kalivas a Volkow, 2005). Pochopení neurofyziologie, která posiluje tento maladaptivní přechod z regulovaného na kompulzivní hledání drogy, a porucha v oživení prefrontální kontroly nad hledáním léků vyžaduje pochopení trvalé buněčné neuroplasticity způsobené opakovaným užíváním drog. Jedná se zejména o identifikaci změn v přenosu glutamátu a vzniku hypofrontality, která umožňuje, aby se lék snažil pokračovat bez vědomých intervencí (Jentsch a Taylor, 1999; Goldstein a Volkow, 2002).

Trvalá neuroplasticita v kortikálním okruhu glutamátu: Neuroimaging člověka

Velká část neuroplasticity v kortikálních okruzích byla vizualizována přímo u závislých pomocí různých neuroimagingových přístupů. Existuje tedy všeobecná redukce prefrontálních kortikálních měření buněčného metabolismu a průtoku krve u jedinců závislých na různých léčivech, od kokainu po opioidy k alkoholu (Goldstein a Volkow, 2002). To zahrnuje oblasti, jako je přední cingulate a ventrální orbitální kortex. Vzhledem ke vztahu mezi aktivací předního cingulátu a zapojením biologicky relevantního motivovaného chování (Rilling et al, 2002) a mezi aktivací ventrální orbitální kůry a schopností přepnout dobře naučené chování na nové adaptivní chování (Kolb et al, 2004), tato hypofrontalita byla charakterizována jako silný indikátor snížené schopnosti regulovat hledání léků. Snížení frontálních kortikálních neuronů bylo také hlášeno u drogově závislých závislých na kokainu (Franklin et al, 2002), ale není známo, zda tyto funkční a anatomické indikace hypofrontality byly faktory zranitelnosti přítomné před použitím kokainu nebo účinky chronického stimulantu. Je zajímavé, že když je vystaven podnětu, který byl dříve spojen s užíváním drog, které urychluje touhu po drogách, dochází k výrazné aktivaci v PFC, včetně předního cingulátu a ventrálních orbitálních kortik (Goldstein a Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas a Volkow, 2005). V mnoha studiích byla zvýšená aktivita v PFC pozitivně korelována s intenzitou touhy po léku vyvolané cue. Rozdíl v prefrontální aktivitě mezi základní hladinou a hladinami stimulovanými podněty léků je tedy větší než rozdíl, který se vyskytuje u kontrolního subjektu v reakci na podněty spojené s biologickou odměnou, jako jsou sexuálně evokující vizuální podněty. Navíc, v souladu se závislostí, která je charakterizována částečně sníženou reakcí na biologické odměny, když byli závislí na kokainu prezentováni se sexuálním podnětem, byla prefrontální aktivace významně narušena ve srovnání s kontrolami (Garavan et al, 2000). Bylo také hlášeno, že snaha odolávat touze v reakci na podněty kokainu zvyšuje aktivitu čelního laloku (Childress et al, 2007), což naznačuje, že zhoršení funkce frontální funkce může být způsobeno neschopností odolávat relapsu.

Dalším pozoruhodným zjištěním ze studií neuroimagingu, které ukazují na závislost na snížené odpovědi na biologickou odměnu, je snížení aktivace dopaminového receptoru v reakci na nízké dávky psychostimulancií (Volkow et al, 2004, 2005). U pacientů závislých na kokainu je tedy ve srovnání s kontrolními subjekty narušeno uvolňování dopaminu indukované methylfenidátem do striata. Také, bez ohledu na převažující zneužívaný lék, narkomani vykazují snížené hladiny D2 receptorů ve striatu (Volkow et al, 2004). Pokud redukované receptory D2 indikují tlumení přenosu dopaminu, není divu, že závislí na snížení hladiny methylfenidátu v porovnání s kontrolními subjekty vykazují snížení vysokého nebo potěšení. Naproti tomu, zatímco methylfenidát vyvolává u závislých silnou chuť, neexistuje žádná touha ve srovnání subjektů. Kontrolní subjekty, které nejsou léčeny léky, se však liší podle hustoty striatálního receptoru D2. Osoby s nízkou hustotou D2 uvádějí pozitivní, příjemné účinky methylfenidátu, zatímco osoby s vyšší hustotou D2 nemají rádi účinky stimulantu (Volkow et al, 2002). Tento nález u normálních lidských subjektů je paralelní s podobným nálezem u nelidských primátů (Nader a Czoty, 2005).

Tyto neuroimagingové studie poukazují na trvalé změny mezokortikolimických obvodů. V základním stavu je tedy závislý relativně hyporeaktivní na biologické motivační stimuly, o čemž svědčí dvě neuroadaptace (1) snížené aktivity v PFC a (2) snížené hladiny striatálních receptorů dopaminu D2. Snad ještě kritičtější pro patologii závislosti je schopnost biologicky relevantních podnětů aktivovat PFC. Podobně je narušeno farmakologicky indukované uvolňování dopaminu ve striatu a odpovídající subjektivní pocit vysokého nebo potěšujícího. Podněty spojené s drogami však u závislých značně aktivují PFC způsobem, který koreloval s touhou po drogách. Tyto neuroimagingová data poskytují dohromady neurocircuitry šablonu pro hlavní rysy závislosti; nadměrná, nekontrolovaná reakce na léčivo a špatná nebo nevhodná reakce na biologicky důležité podněty.

Trvalá neuroplasticita v kortikálním glutamátovém okruhu: zvířecí modely

Abychom porozuměli buněčnému základu toho, jak tyto změny v kortikolimických obvodech vznikají, a doufejme identifikujeme mechanismy pro zvrácení nebo potlačení změn, je nutné použít zvířecí modely, které umožňují mechanističtější analýzu. Důležité je, že zvířata si sami podávají léky, které jsou návykové u lidí, a přechod na základě obvodů z dopaminu závislého nabytí drogového hledání, který je závislý na glutamátu, je ve studiích na zvířatech evidentní.

Nejrozšířenější model relapsu zahrnuje trénink krys, aby si samy aplikovaly lék, umístění zvířete do nucené abstinence buď s tréninkem extinkce nebo bez něj, pak opětovným vystavením zvířat kontextu léků, podnětů specificky spárovaných s dodáváním léků, stresem nebo lék samotný (Epstein et al, 2006). V odezvě na tyto podněty se zvíře, které bylo vyškoleno pro léky, zapojí do hledání léků i v nepřítomnosti získání léčiva.

Včasné studie relapsu u zvířat zahrnovaly použití potkanů ​​závislých na opiátech léčených naloxonem nebo naltrexonem. Odměna opiátů byla blokována a po počátečním zvýšení reakce došlo k rychlému poklesu (Davis a Smith, 1974). Nedávno bylo zjištěno, že alkoholické podávání aktivuje endogenní opioidní systém produkující uvolňování dopaminu v NA a při hledání alkoholu u zvířete (Gonzales a Weiss, 1998). Krysy vyškolené k podávání alkoholu a poté naltrexonu vykazují zastavení nárůstu dopaminu v NA a ukončení podávání alkoholu. Tento přímý extinkční model se zrcadlí v lidských alkoholikech, kteří při léčbě naltrexonem uvádějí sníženou nebo chybějící odměnu za alkohol (Volpicelli et al, 1995).

Nedávno byla inaktivována různá mozková jádra s GABA agonisty nebo sloučeninami inhibujícími akční potenciál, byla zmapována jádra mozku nezbytná k provedení hledání léků (McFarland a Kalivas, 2001; Podívejte se na 2002; McFarland et al, 2004). Výsledky těchto studií provedených v posledním desetiletí jsou pozoruhodně paralelní s výše zmíněnými zobrazovacími studiemi. Dorsolaterální striatum je oblast mozku, u které bylo prokázáno, že je povinná bez ohledu na způsob navození hledání drogy nebo na přítomnost nebo nepřítomnost tréninku zániku. To identifikuje zapojení motorů s návykovými návyky v dobře vyškoleném chování, jako je hledání drog. Překvapivě, pokud zvířata nepodstoupí trénink vyhynutí, hledání léků vyvolané umístěním zvířat zpět do kontextu s drogami není ovlivněno inhibicí jakékoli jiné struktury mozku, která je klasicky spojena s motivovaným učením nebo cue vyvolanou touhou v neuroimagingových studiích závislých na drogách (např. Oblasti PFC, amygdala nebo NA) (Fuchs et al, 2006). Nicméně, jestliže zvíře podstoupí trénink vyhynutí, droga-hledání přimělo narážky, stres, nebo droga sám zabere mnohem více obohacený obvod, obsahovat obvody identifikované v lidském zobrazování závislých. Pokud například experimentátor lokálně inhibuje jakékoliv jádro v sériovém obvodu obsahujícím dopaminovou projekci z VTA do dorzálního PFC, projekce glutamátu z PFC do NA nebo projekce GABA / peptid z akumulací do ventrální pallidum (VP), je zablokováno hledání drogy u haseného zvířete. Trénink extinkce tedy zahrnuje oblasti mozku, které se podílejí na deklarativním a emocionálním zpracování chování při hledání drog (McFarland a Kalivas, 2001; Podívejte se na 2002; McFarland et al, 2004), což znamená uplatnění výkonné modulace chování. V souladu s tréninkem vyhynutí přinášejícím kontrolu chování je množství hledaného léku (např. Pákový tlak) vyvolané drogovým kontextem u abstinentních zvířat vyšší než u léků indukovaných u uhynulých zvířat (Fuchs et al, 2006). Údaje o obvodech a behaviorálních datech společně ukazují, že obohacený okruh spojený s hledáním drog v uhasených subjektech slouží k regulaci hledání drog. Podporuje tuto možnost, extinkční trénink indukuje podjednotky GluR1 a GluR2 glutamátového receptoru v NA kokainem trénovaných potkanů ​​(Sutton et al, 2003). Podobně, extinkční trénink u zvířat se stavem strachu zahrnuje aktivaci infralimbického kortexu, který projektuje NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Tak, stejně jako psychosociální zásahy do lidských závislých se snaží obnovit výkonnou kontrolu nad návyky na hledání drog, vytrvalostní trénink na zvířatech se zabývá obohaceným prefrontálním okruhem, který moduluje hledání léků v reakci na podněty, stres nebo samotný lék.

Podobnosti v prefrontálních obvodech mezi zvířaty trénovanými na léky a závislými na lidech se dále odráží v dramatickém zvýšení transmise glutamátu během hašení drog. Potkani, kteří byli vyškoleni, aby sami podávali kokain nebo heroin, tedy vykazují výrazné zvýšení synaptického uvolňování glutamátu v NA v reakci na hledání léků vyvolaných drogami nebo stresem (McFarland et al, 2003, 2004). Kromě toho je tento vzestup zrušen inhibicí dorzálního PFC a nevyskytuje se ani v kontrolních skupinách s jícnovým fyziologickým roztokem, ani v jalovém kokainu nebo heroinu. Jinými slovy, bez ohledu na opakované podávání léčiv, pokud zvířata nejsou zapojena do chování hledajícího drogy, nedochází k dysregulovanému uvolňování synaptického glutamátu. V důsledku toho samotné akutní podávání léčiva není dostatečné k aktivaci prefrontální akumulace glutamátové dráhy, spíše tato cesta je rekrutována zvířaty, která se učí úkolu hledajícímu lék. Důležité je, že během pokusů o potraviny u zvířat vyškolených pro vlastní podávání potravy nebyl pozorován žádný nárůst glutamátu, což naznačuje, že tato neuroplasticita není indukována učením se hledat biologické odměny (McFarland et al, 2003). Podpory důležitosti dysregulace při uvolňování glutamátu při řízení chování při hledání léků, podávání intra-akumulovaných antagonistů glutamátu brání hledání léků, stejně jako inaktivaci PFC (Cornwall a Kalivas, 2000; Di Ciano a Everitt, 2001). V poslední době byla studována část molekulární neuroplasticity zprostředkující dysregulaci prefrontální glutamátové projekce do NA. Dále byly zkoumány některé trvalé důsledky opakovaného uvolňování glutamátu během hledání léčiva.

Neuroplasticita přispívající k dysregulovanému přenosu glutamátu

Vzhledem k tomu, že je zvýšené uvolňování glutamátu trvalé, přetrvává také odpovídající molekulární plasticita. Klíčem mezi těmito molekulárními adaptacemi je downregulace výměny cystinu a glutamátu (xc−) (Pekař et al, 2003). xc− je krokem omezujícím rychlost, při kterém buňky získávají cystin, aby vytvořily intracelulární antioxidant glutathion, a dochází k výměně absorpce jednoho cystinu výměnou za uvolnění jedné molekuly intracelulárního glutamátu do extracelulárního prostoru (McBean, 2002). Normálně toto nonsynaptické uvolňování glutamátu vede k hladinám v extracelulárním prostoru dostatečným ke stimulaci inhibičních presynaptických metabotropních glutamátových autoreceptorů (mGluR) a tím k potlačení synaptického uvolňování glutamátu (Moran et al, 2005). Snížená hodnota xc− v NA po chronickém kokainu však tuto tonickou inhibici odstraňuje, zvyšuje pravděpodobnost synaptického uvolňování glutamátu. Toto snížení tónu je kombinováno se sníženou signalizací přes presynaptické mGluR, o které se předpokládá, že je výsledkem zvýšené fosforylace receptoru (Xi et al, 2002) a indukce proteinu nazývaného aktivátor signalizace G-proteinu 3 (AGS3), který slouží k omezení signalizace receptoru prostřednictvím Giα třída G proteinů (Blumer a Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Tento vztah je znázorněn na Obrázek 5.

Obrázek 5.

Obrázek 5 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autora

Molekulární neuroplasticita spojená s excitačními synapsy v NA předpokládala, že jsou základem zranitelnosti vůči relapsu vůči kokainu a možná i dalším návykovým látkám. Podněty vyvolávající naučené chování k přístupu k přirozenému ocenění mají za následek uvolnění glutamátu v prefrontální akumulační cestě, která je dobře regulována. Stimul vyvolávající hledání kokainu vede k masivnímu uvolnění glutamátu, který může být měřen jako přetečení v extracelulární tekutině. Dysregulované uvolňování je zčásti výsledkem downregulované xc- a snížené aktivace inhibičních presynaptických receptorů mGluR. Opakované masivní uvolňování glutamátu také podporuje dendritické dysmorfismy, včetně zvýšené hustoty páteře v důsledku zvýšeného cyklování aktinu. Zvýšení intenzity červeného zbarvení v extracelulárním prostoru znamená zvýšení koncentrace glutamátu a zelené kruhy odpovídají cystinu.

Úplný údaj a legenda (153K)Stáhněte si snímek Power Point (418 KB)

 

Opakované dysregulované uvolňování synaptického glutamátu během opakovaných epizod hledání drogy přispívá k řadě trvalých postsynaptických změn. Primární mezi nimi jsou dobře zavedené změny dendritické hustoty páteře pozorované v NA a prefrontálních kortikálních oblastech po opakovaném podávání návykových látek (Robinson a Kolb, 2004). Je dobře známo, že aplikace glutamátu na neurony v kultuře mění hustotu páteře, a to buď zvyšováním nebo snižováním v závislosti na množství stimulace glutamátového receptoru a možná podtypů stimulovaných (Lippman a Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Není tedy překvapující, že v závislosti na tom, který lék je chronicky podáván, dochází ke zvýšení (psychostimulancií) nebo snížení (opioidy) v hustotě páteře (Robinson a Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Základní buněčné mechanismy neuroplasticity regulující morfologii páteře jsou rozvíjející se oblastí extrémně intenzivní výzkumné činnosti. Regulace cytoskeletu aktinu, která může stabilizovat nebo měnit morfologii páteře, je však hlavním kandidátem na proces, který může být základem změn hustoty páteře (Rao a Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied a Ehlers, 2004; Matus, 2005). V důsledku toho existuje trvalý nárůst cyklování aktinu po vysazení z chronické psychostimulační aplikace (Vše et al, 2006). K nárůstu cyklování aktinů dochází, alespoň zčásti, z redukce Lim kinázy, která kriticky reguluje depolymeraci F-aktinu, stejně jako dozrávání páteře (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Kromě změn v morfologii páteře by dalším důsledkem zvýšeného cyklování aktinu byly změny v přenosu proteinů do postsynaptické membrány (Kasai et al, 2003). Ačkoli to není nutně výsledkem zvýšeného cyklování aktinu, potenciálně kritická změna v postsynaptickém přenosu receptorů je trvalým zvýšením membránové inzerce AMPA glutamátových receptorů (Mangiavacchi a Wolf, 2004; Neděle et al, 2005; Boudreau a Wolf, 2005). Překvapivě je však zvýšení receptorů AMPA spojeno s neschopností vyvolat dlouhodobou depresi (která je obecně spojena se sníženými receptory AMPA) (Martin et al, 2006). Ačkoli toto zjištění bylo nedávno zpochybněno ve studii, která ukazuje, že po vysazení z kokainu dochází k výraznému nárůstu proudu AMPA v buňkách ostnatých akumulačních buněk (Kourrich et al, 2007). Obecně platí, že elektrofyziologické korelace závislosti v buňkách ostnatých akumulačních buněk je v současné době v literatuře oblastí, kde se vyskytuje určitý zmatek (Kalivas a Hu, 2006).

Je zajímavé, že stimulující receptory BDNF podporují cyklování aktinu a modulují hustotu páteře (Bramham a Messaoudi, 2005), což ukazuje, že výše uvedené progresivní zvýšení BDNF během vysazení může přímo přispět k trvalým adaptacím excitačního přenosu. Ve zjevném rozporu s touto hypotézou stimuluje receptory BDNF v akumulovaných buňkách hledání kokainu (Graham et al, 2007), účinek vyvolaný také inhibicí cyklování aktinu v NA (Vše et al, 2006). Nedávná studie však ukázala, že uvolnění BDNF do akumu- lentů po podání do PFC brání jak kokainem indukovanému hledání léků, tak uvolnění glutamátu spojeného s hledáním kokainu (Berglind et al, 2007). To bylo spekuloval, že BDNF podávaný do PFC byl anterogradely transportoval a uvolňoval do NA dělat tento behavioral účinek (\ tOltář et al, 1997). Endogenní uvolňování BDNF z prefrontálních aferentů do NA tedy může vyvolat jiný účinek než mikroinjekční farmakologické množství.

Ačkoli přetrvávající neuroplasticita v NA a striatu může odrážet hypofrontalitu pozorovanou u závislých na neuroimagingu, předpokládá se, že přetrvávající neuroplasticita se také vyskytuje přímo v PFC. Opakované podávání psychostimulancií zvyšuje hustotu dendritické páteře na prefrontálních pyramidálních buňkách (Robinson a Kolb, 2004). Na rozdíl od ostnatých buněk v akumulátorech, kde je zvýšená hustota páteře spojena s menší vnitřní dráždivostí membrány (Zhang et al, 1998) se zdá, že prefrontální pyramidální buňky jsou snadněji stimulovány (Dong et al, 2005). Toto je úměrné velkému nárůstu synapticky uvolněného glutamátu v NA produkovanému během hledání léků a může být částečně spojeno s buněčnými neuroadaptacemi, jako je snížená signalizace prostřednictvím receptorů spřažených s Gi v důsledku zvýšené AGS3 (Kalivas et al, 2005). V důsledku toho, zatímco změny D2 receptoru v prefrontálním vypalování buněk jsou po vysazení z chronického kokainu otupené, účinky aktivace receptorů D1 spojených s Gs jsou rozšířeny (Nogueira et al, 2006). To může přispět ke zvýšené excitabilitě a ztrátě membránové bistability uváděné v prefrontálních neuronech po chronickém kokainu (Trantham et al, 2002), protože stimulace receptoru D1 podporuje vložení receptoru AMPA do membrány (Neděle et al, 2005). Skutečnost, že stimulace receptoru D1 v PFC je nutná pro obnovení hledání léčiva, je v souladu s touto možností (Capriles et al, 2003; Sun a Rebec, 2005).

Souhrn neuroplasticity, která je základem provádění regulovaného a kompulzivního relapsu

Jak je uvedeno v Obrázek 4cformy neuroplasticity, které přetrvávají během abstinence, poskytují neuroplastickým substrátům, které jsou základem trvalé zranitelnosti vůči relapsu závislosti. Různá studia podporují zvýšené prefrontal glutamate vydání do NA jako kritický prostředník hledání drogy. Podobně výrazné změny v postsynaptické glutamátové signalizaci, včetně morfologických změn ve striatálních neuronech, pravděpodobně přispívají ke změnám. Buněčná plastičnost, která je základem jak hypofrontality, která je patrná v průběhu základní linie, tak silná odezva PFC a výstupů do NA během hledání léku nebo touhy po léku začíná být objasněna a, jak je uvedeno níže, představuje nové potenciální místa pro rozvoj farmakoterapií pro léčbu závislost.

Na začátek stránky 

BUDOUCÍ SMĚRY A KLINICKÉ DŮSLEDKY

Jelikož zvyšujeme naše chápání obvodů a buněčných mechanismů, kterými opakovaná expozice léků zvyšuje zranitelnost vůči recidivě, nové potenciální cíle pro léčiva se stávají zřejmými. Jak tyto přechody mezi zranitelnostmi mezi regulovaným a kompulzivním relapsem poskytují důvody pro vývoj nových léků, stejně jako lepší pochopení způsobů, jakými mohou léky zlepšit výsledky psychosociálních terapií.

Převod kompulzivní na regulované opakování

Použití farmakoterapií k usnadnění schopnosti závislých účastnit se více deklarativních, rozhodovacích procesů v relapsu je rozhodující pro snížení kompulzivního relapsu. Jak je uvedeno výše, přechod na relaps se stává zvykem založeným na bezvědomé pracovní paměťové soustavě, což znamená ztrátu prefrontální regulace. S některými drogami zneužívání se to projevuje kognitivním deficitem funkcí souvisejících s pozorností, impulzivitou a schopností měnit chování na základě nových informací. Na základě těchto zjištění by se cenným přístupem ukázala farmakologicky normalizující nebo protichůdná neuroplasticita vytvořená v PFC pro regulaci obvodů striatálního habitu. Jak bylo uvedeno výše, molekulární změny zahrnují zjevné snížení biologické odměny prostřednictvím sníženého přenosu dopaminu a rozšířený prefrontální akumulaci glutamátového přenosu za účelem urychlení hledání léků. Léky, které mění přenos dopaminu, přenos glutamátu nebo přenos GABA jsou potenciálními kandidáty. Projekce GABA z NA je navíc kolokalizována řadou neuropeptidů (McGinty, 2007), a tyto peptidy, stejně jako další peptidy v kortikolimibiku, jsou také kandidáty na vývoj léčiv.

Dopaminergika

 

Přenos dopaminu podléhá rozdílným změnám v závislosti na podtypu receptoru. Existuje tedy snížení signalizace receptoru D2 (Volkow et al, 2004), potenciální zvýšení signalizace D1 (Kalivas et al, 2005) a výrazné zvýšení receptorů D3 v důsledku trvalého zvýšení BDNF (Neisewander et al, 2004). To ztěžuje předvídání, jak nejlépe cílit přenos dopaminu. Existují však vynikající předklinické údaje podporující použití antagonistů D3 k inhibici hledání léků (Xi et al, 2006).

Glutamatergika

 

Na základě výše uvedené neuroplasticity se zdá, že blokování uvolňování synaptického glutamátu spojeného s hledáním léků je vynikajícím přístupem ke snížení motivace k relapsu. Vzhledem k nepřijatelným vedlejším účinkům však není možné použít plné antagonisty ionotropních glutamátových receptorů. V důsledku toho vznikají různé farmakologické mechanismy pro modulaci spíše než blokování přenosu glutamátu. Některé z těchto sloučenin již vstoupily do klinických studií a vykazují malou účinnost. Například akamprosát a topiramát mají slabé účinky jako antagonisté receptoru AMPA (Myrick a Anton, 2004; Cubells, 2006). Bylo hlášeno, že topiramát snižuje relaps u závislých na kokainu (Kampman et al, 2004). Také, modafinil a N-acetylcystein působící ke zvýšení extracelulárního glutamátu a tím k stimulaci mGluR-indukované inhibice synaptického uvolňování glutamátu prokázaly účinnost při relapsu kokainu, resp.Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Byly hlášeny tři nezávislé laboratoře (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Jelen et al, 2007) modafinil snižuje vysoký kokain pravděpodobně zvýšením extracelulárního glutamátu a aktivací inhibiční mGluR, jak je popsáno výše. Navíc v preklinických modelech bylo prokázáno, že agonisté mGluR2 / 3 inhibují vyhledávání léčiv (Baptista et al, 2004; Peters a Kalivas, 2006).

GABAergics

 

Preklinické modely kokainu a heroinu ukazují, že snížené uvolňování GABA do VP u afferentů NA je spojeno s hledáním drog (Caille a Parsons, 2004; Říz et al, 2005). Léčiva, která podporují přenos GABA, podporují důležitost této adaptace a ukázaly slibné předklinické a klinické studie, vigabatrin (inhibitor GABA transferázy), gabapentin (mechanismus nejasný) a baklofen (agonista GABAb). Čtenář se zmiňuje o nedávných přehledech o použití GABAergik při léčbě drogové závislosti (O'Brien, 2005; Vocci a Ling, 2005).

Peptidergika

 

Mnoho neuropeptidů je kolokalizováno s GABA v projekci NA, včetně neurotensinu, substance P, dynorphinu a CART (McGinty, 2007). Ačkoli naše znalosti o tom, jak tyto peptidy přispívají k regulaci hledání léků zprostředkovaných akumulací na projekci pallidum nebo ne, jsou relativně slabé, bylo prokázáno, že blokování receptorů enkefalinu ve VP zabraňuje vyhledávání kokainu ve zvířecích modelech (Říz et al, 2005), což pravděpodobně přispívá k užitku naltrexonu v závislosti na ethanolu (Vocci a Ling, 2005).

Závěry

Ačkoli v našem chápání neuroplasticity, která je základem rozvoje závislosti a trvalé zranitelnosti vůči relapsu, došlo k významnému pokroku, jsme ve velmi vznikající fázi, kdy jsme schopni tyto nové znalosti aplikovat na léčbu závislých. Ačkoliv máme některé zavedené farmakologické kandidáty pro regulaci neurotransmise mezi neurony v obvodech ukázané jako důležité, je obtížné manipulovat s neuroplasticitou produkovanou v intracelulární signalizaci, která je tak kritická pro závislost. Použitím těchto nových informací se očekává vývoj sloučenin selektivních pro cílené proteiny v signálních drahách, a co je důležitější, prostředky pro dodávání sloučenin. Formy dosud identifikované neuroplasticity však poukazují na cestu k budoucím terapiím, které budou dostupné, jakmile se vyvine technologie dodávek.

Na začátek stránky 

Poznámky

ZVEŘEJNĚNÍ

Dr. O'Brien pracoval v posledních třech letech jako konzultant ve společnostech Alkermes, Cephalon, Forest a McNeil Laboratories. Dr. Kalivas nemá co prozradit.

Na začátek stránky 

Reference

  1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Anterográdní transport neurotrofního faktoru odvozeného od mozku a jeho role v mozku. Nature 389: 856–860. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. APA (1987). Diagnostický a statistický manuál duševních poruch. Třetí vydání, revidováno (DSM III-R). V: Americká psychiatrická asociace: Washington, DC.
  3. Baker DA, McFarland K, jezero RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). K relapsu kokainu patří neuroadaptace při výměně cystinu-glutamátu. Nat Neurosci 6: 743–749. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Preferenční účinky agonisty metabotropního glutamátu 2 / 3 LY379268 na podmíněné obnovení \ t vs primární posílení: srovnání mezi kokainem a silným konvenčním posilovačem. J Neurosci 24: 4723–4727. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktivita striatálních neuronů odráží dynamické kódování a překódování procedurálních pamětí. Nature 437: 1158–1161. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). Aktivita CREB ve skořápce nucleus accumbens řídí brány behaviorálních odpovědí na emoční podněty. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Článek | PubMed | ChemPort |
  7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Role Cdk5 ve zneužívání drog a plasticitě. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Berglind W, viz R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). BDNF infuze do mediálního prefrontálního kortexu potlačuje chování hledající kokain. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Prokázání, že transynaptické uvolňování BDNF může zlepšit hledání léků. | Článek | PubMed |
  9. Berke JD, Hyman SE (2000). Závislost, dopamin a molekulární mechanismy paměti. Neuron 25: 515–532. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  10. Berridge K, Robinson T (1998). Jaká je role dopaminu v odměně: hedonický dopad, učení odměny nebo motivační motivace? Brain Res Rev 28: 309–369. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomie dendritických trnů: objevující se principy synaptické patologie u psychiatrických a neurologických onemocnění. Biol Psychiatry 55: 1121–1127. | Článek | PubMed | ISI |
  12. Blumer J, Lanier SM (2003). Doplňkové proteiny pro signální systémy G proteinu: aktivátory signalizace G proteinu a další nereceptorové proteiny ovlivňující stav aktivace G proteinů. Kanály receptorů 9: 195–204. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A ve VTA je zásadní pro indukci synaptické plasticity a senzibilizace chování kokainu. Neuron 49: 589–601. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Senzibilizace chování na kokain je spojena se zvýšenou povrchovou expresí receptoru AMPA v nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  15. Bowers MS, McFarland K, jezero RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Aktivátor signalizace G-proteinu 3: strážce senzitizace kokainu a hledání drog. Neuron 42: 269–281. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Funkce BDNF v synaptické plasticitě dospělých: hypotéza synaptické konsolidace. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenózní podávání heroinu snižuje průtok GABA v ventrální palidum: a in vivo mikrodialyzační studie na potkanech. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Článek | PubMed | ISI |
  18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Role prefrontální kůry při stresu a kokainu vyvolaném obnovení hledání kokainu u potkanů. Psychopharmacology (Berl) 168: 66–74. | Článek | PubMed | ChemPort |
  19. Kardinál RN, Everitt BJ (2004). Nervové a psychologické mechanismy, které jsou základem apetitivního učení: odkazy na drogovou závislost. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regulace odměny za kokain CREB. Science 282: 2272–2274. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Odstranění patogenních vzpomínek: neurobiologie psychoterapie. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, mRNA potkaního mozku, se zvyšuje v nucleus accumbens tři týdny po chronickém podávání kokainu. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
  23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Chronické podávání ethanolu reguluje expresi GABAA přijímač alfa1 a alfa5 podjednotky ve ventrální tegmentální oblasti a hipokampu. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
  24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Aktivace kappa-opioidního receptoru zabraňuje změnám v mezokortikální neurotransmisi dopaminu, ke kterým dochází během abstinence od kokainu. Neuroscience 101: 619–627. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbická aktivace během touhy po kokainu vyvolané tágem. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
  26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Brain substráty pro cue-indukoval touhu kokainu (GO!) A to sinhibition (STOP) jak odhalený učením strojového třídění. Vysoká škola o problémech drogové závislosti Výroční zasedání, Quebec City (abstrakt).
  27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense indukovaná redukce proteinu vázajícího se na cyklický AMP odezvu nukleus accumbens tlumí posílení kokainu. Neuroscience 137: 373–383. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Nadměrná exprese DeltaFosB specifická pro striatální buněčné typy zvyšuje motivaci ke kokainu. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
  29. Cornish J, Kalivas P (2000). Přenos glutamátu v nucleus accumbens zprostředkovává relaps v závislosti na kokainu. J. Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
  30. Cubells JF (2006). Topiramát pro závislost na kokainu. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Článek | PubMed |
  31. Dackis CA (2004). Nedávné pokroky ve farmakoterapii závislosti na kokainu. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Článek | PubMed |
  32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie modafinilu se závislostí na kokainu. Neuropsychopharmacology 30: 205–211. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Davis WM, Smith SG (1974). Použití naloxonu k eliminaci chování při hledání opiátů: potřeba vyhynutí podmíněné výztuže. Biol Psychiatry 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
  34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokain zvyšuje absorpci dopaminu a expresi dopaminových transportérů na povrchu buněk. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  35. Deutch AY, Roth RH (1990). Determinanty stresem indukované aktivace prefrontálního kortikálního dopaminového systému. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
  36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Disociovatelné účinky antagonismu NMDA a AMPA / KA receptorů v jádru a plášti jádra accumbens na chování při hledání kokainu. Neuropsychopharmacology 25: 341–360. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Kokainem vyvolaná plasticita vlastností vnitřní membrány v pyramidových neuronech prefrontální kůry: adaptace v draslíkových proudech. J Neurosci 25: 936–940. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akutní a chronické podávání kokainu odlišně mění striatální opioidní a nukleární transkripční faktor mRNA. Synapse 18: 35–45. | Článek | PubMed | ChemPort |
  39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Pohledy na roli dopaminu v učení a paměti. Rev Neurosci (v tisku).
  40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Směrem k modelu relapsu drog: posouzení platnosti postupu obnovení. Psychopharmacology (Berl) 189: 1–16. | Článek | PubMed | ChemPort |
  41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neuronové systémy posilování drogové závislosti: od akcí k návykům. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. První jasná artikulace přechodu z prefrontálního glutamátu na glutamát kortiko-striatal jako závislost přechodu z regulovaného do kompulzivního relapsu. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Změny v mDNNA BDNF a trkB po akutním nebo senzibilizujícím ošetření kokainem a stažení. Brain Res 1071: 218–225. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Snížená koncentrace šedé hmoty v ostrovních, orbitofrontálních, cingulárních a temporálních kůrách pacientů s kokainem. Biol Psychiatry 51: 134–142. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  44. Fuchs RA, Branham RK, viz RE (2006). Různé neurální substráty zprostředkovávají kokain po abstinenci vs trénink zániku: kritická role dorsolaterálního caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Kritická demonstrace toho, že trénink vyhynutí vnáší do relapsu hledání drogy více obohacený okruh. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  45. Garavan H, Pankiewicz J., Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue vyvolaná touha po kokainu: neuroanatomická specifičnost pro uživatele drog a drogové podněty. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Drogová závislost a její neurobiologický základ: důkaz neuroimagingu pro zapojení frontální kůry. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Článek | PubMed | ISI |
  47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Potlačení chování zesíleného ethanolem naltrexonem s útlumem ethanolu vyvolaného zvýšení hladin dopaminu dialyzátu v nucleus accumbens. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
  48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dynamická aktivita BDNF v nucleus accumbens při užívání kokainu zvyšuje samopodání a relaps. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Článek | ChemPort |
  49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Časově závislé zvýšení hladin proteinů neurotrofního faktoru pocházejících z mozku v mezolimbickém dopaminovém systému po vysazení z kokainu: důsledky pro inkubaci touhy po kokainu. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
  50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF řídí expresi dopaminového D3 receptoru a spouští senzibilizaci chování. Nature 411: 86–89. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Modafinil snižuje vlastní aplikaci kokainu. Neuropsychofarmakologie (předběžná online publikace, 13 June 2007).
  52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Posílení pohybové aktivity a podmíněné odměny kokainu neurotrofickým faktorem odvozeným z mozku. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
  53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekulární změny v neostriatu u lidí závislých na kokainu. Synapse 13: 357–369. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Nervové mechanismy závislosti: role učení a paměti souvisejícího s odměnou. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  55. Jay TM (2003). Dopamin: potenciální substrát pro synaptickou plasticitu a paměťové mechanismy. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetaminem indukovaná strukturní plasticita v dorzálním striatu. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Článek | PubMed | ISI |
  57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulzivita vyplývající z frontostriatální dysfunkce při zneužívání drog: důsledky pro kontrolu chování podněty souvisejícími s odměnou. Psychopharmacol 146: 373–390. | Článek | ISI |
  58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Pro normální výživné chování matky je vyžadován protein vázající prvek na odezvu cyklického AMP. Neuroscience 133: 647–655. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptická plasticita a drogová závislost. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. Tento přehled pěkně shrnuje úlohu VTA v přechodu mezi krátkodobou a dlouhodobou neuroplasticitou. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Vzrušující inhibice závislosti na psychostimulantech. Trendy Neurosci 29: 610–616. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Nezvládnutelná motivace v závislosti: patologie v prefrontálně-accumbens přenosu glutamátu. Neuron 45: 647–650. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Nervový základ závislosti: patologie motivace a volby. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Článek | PubMed | ISI |
  63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Pilotní studie topiramátu pro léčbu závislosti na kokainu. Drogový alkohol závisí 75: 233–240. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Vztahy struktura-stabilita-funkce dendritických trnů. Trendy Neurosci 26: 360–368. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  65. Kelley AE (2004). Paměť a závislost: sdílené neurální obvody a molekulární mechanismy. Neuron 44: 161 – 179. Velmi jasné prohlášení o překrývání normálního motivovaného učení a rozvoje závislosti. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Exprese transkripčního faktoru deltaFosB v mozku řídí citlivost na kokain. Nature 401: 272–276. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plasticita a funkce orbitální frontální kůry. Brain Cogn 55: 104–115. | Článek | PubMed | ISI |
  68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Zkušenost s kokainem řídí obousměrnou synaptickou plasticitu v nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Odměna a drogy zneužívání. V: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologie paměti a učení, 2nd edn. Tisková zpráva: New York. pp 459 – 483.
  70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Touha po kokainu se snižuje N-acetylcystein. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Článek | PubMed |
  71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiologie závislosti na nikotinu: překlenutí propasti mezi molekulami k chování. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Jediná expozice kokainu zvyšuje expresi receptoru BDNF a D3: důsledky pro úpravu drog. Neuroreport 16: 175–178. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfogeneze a plasticita dendritické páteře. J Neurobiol 64: 47–57. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  74. Lisman J (2003). Akce Actinu v růstu synapsí vyvolaných LTP. Neuron 38: 361–362. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Jediná infuze neurotrofního faktoru pocházejícího z mozku do ventrální tegmentální oblasti indukuje dlouhotrvající potenciaci hledání kokainu po stažení. J Neurosci 24: 1604–1611. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Inkubace touhy po kokainu po vysazení: přehled preklinických údajů. Neurofarmakologie 47 (Suppl 1): 214 – 226. Pěkný přehled významu neuroplasticity, která postupuje během abstinencí a následků progresivní plasticity. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekulární neuroadaptace v accumbens a ventrální tegmentální oblasti během prvních 90 dnů nucené abstinence od samopodávání kokainu u potkanů. J Neurochem 85: 1604–1613. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 je mozkový protein POZ / BTB, který může zabránit senzibilizaci vyvolané kokainem u potkanů. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
  79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Interakce modafinilu a kokainu. Am J Zneužívání alkoholu 32: 577–587. | Článek | PubMed | ISI |
  80. Mangiavacchi S, Vlk ME (2004). Stimulace dopaminového receptoru D1 zvyšuje rychlost inzerce AMPA receptoru na povrch kultivovaných neuronů nucleus accumbens cestou závislou na proteinkináze A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Dlouhodobé zesílení excitačních vstupů do oblastí odměňování mozku nikotinem. Neuron 27: 349–357. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Samospráva kokainem selektivně ruší LTD v jádru nucleus accumbens. Nat Neurosci 9: 868–869. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Uvolňování dopaminu indukované amfetaminem je výrazně otupělé v závislosti na kokainu a predikuje volbu samostatně podávat kokain. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Článek | PubMed | ISI |
  84. Matus A (2005). Růst dendritických trnů: pokračující příběh. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  85. McBean GJ (2002). Příjem cystinu mozkem: příběh dvou transportérů. Trends Pharmacol Sci 23: 299–302. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulace genové exprese a odměny za kokain pomocí CREB a DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbické a motorické obvody, které jsou základem zpětného rázu vyvolaného obnovení chování při hledání kokainu. J Neurosci 24: 1551–1560. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Obvody zprostředkující kokainem vyvolané obnovení chování při hledání drog. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
  89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontální uvolňování glutamátu do jádra nucleus accumbens zprostředkovává kokainem indukované obnovení chování při hledání drog. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
  90. McGinty JF (2007). Společná lokalizace GABA s dalšími neuroaktivními látkami v bazálních gangliích. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
  91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Abnormální morfologie páteře a zvýšená LTP u myší s knock-outem LIMK-1. Neuron 35: 121–133. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Výměna cystinu / glutamátu reguluje presynaptickou inhibici excitačního přenosu metabotropního glutamátového receptoru a náchylnost k hledání kokainu. J Neurosci 25: 6389–6393. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Změny na úrovni sítě v expresi indukovatelných proteinů fos-jun ve striatu během léčby a odvykání od kokainu. Neuron 17: 147–156. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  94. Myrick H, Anton R (2004). Nedávné pokroky ve farmakoterapii alkoholismu. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Článek | PubMed |
  95. Nader K, van der Kooy D (1997). Stav deprivace mění neurobiologické substráty zprostředkující opiátovou odměnu ve ventrální tegmentální oblasti. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
  96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET zobrazování dopaminových D2 receptorů v opičích modelech zneužívání kokainu: genetická predispozice vs modulace prostředí. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Článek | PubMed | ISI |
  97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Zvýšení vazby na dopaminový D3 receptor u potkanů, kteří dostávali výzvu k kokainu v různých časových bodech po samopodání kokainu: důsledky pro chování při hledání kokainu. Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  98. Nestler E (2001). Molekulární základ dlouhodobé plasticity, která je základem závislosti. Nature Rev 2: 119–128. | Článek | ISI | ChemPort |
  99. Nestler EJ (2005). Existuje společná molekulární cesta pro závislost? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Vynikající přehled molekulární plasticity produkované návykovými látkami se zaměřením na identifikaci plasticity, která zobecňuje mezi léky. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: trvalý molekulární přepínač pro závislost. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Článek | PubMed | ChemPort |
  101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminergní modulace neuronové excitability ve striatu a nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Dlouhodobé neuroadaptace vyvolané vysazením z opakované léčby kokainem: role dopaminergních receptorů v modulaci kortikální excitability. J Neurosci 26: 12308–12313. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Proliferace dendritických trnů kokainem indukovaná v nucleus accumbens závisí na aktivitě cyklin-dependentní kinázy-5. Neuroscience 116: 19–22. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  104. O'Brien CP (1975). Experimentální analýza podmíněných faktorů u lidské narkotické závislosti. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
  105. O'Brien CP (2003). Pokrok výzkumu v porozumění a léčbě závislosti. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
  106. O'Brien CP (2005). Antikravingové léky na prevenci relapsů: možná nová třída psychoaktivních léků. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Článek | PubMed | ISI |
  107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Předepsané narkotické stažení u jumanů. Science 195: 1000–1002. | Článek | PubMed | ChemPort |
  108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Co je ve slově? Závislost vs závislost v DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Článek | PubMed | ISI |
  109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Částečná delece genu proteinu vázajícího se na prvek odezvy cAMP podporuje chování při pití alkoholu. J Neurosci 24: 5022–5030. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  110. Peters J, Kalivas PW (2006). Agonista metabotropního glutamátového receptoru skupiny II, LY379268, inhibuje chování u potkanů ​​při hledání kokainu i při hledání potravy. Psychopharmacology (Berl) 186: 143–149. | Článek | PubMed | ChemPort |
  111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Obvodový model exprese senzibilizace chování na psychostimulanty podobné amfetaminu. Brain ResRev 25: 192–216. | Článek | ChemPort |
  112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Mesolimbický dopaminový systém: poslední společná cesta k posílení účinku zneužívaných drog? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Synaptická senzibilizace závislá na BDNF v dopaminových neuronech středního mozku po vysazení kokainu. Nat Neurosci 9: 605–607. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  114. Rao A, Craig AM (2000). Signalizace mezi aktinovým cytoskeletem a postsynaptickou hustotou dendritických trnů. Hippocampus 10: 527–541. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamát indukuje rychlou tvorbu výčnělků hlavy páteře v kulturách hipokampálních řezů. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Článek | PubMed | ChemPort |
  116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Nervový základ sociální spolupráce. Neuron 35: 395–405. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfin mění strukturu neuronů v nucleus accumbens a neokortexu potkanů. Synapse 33: 160–162. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturální plasticita spojená s expozicí drogám zneužívání. Neurofarmakologie 47 (Suppl 1): 33 – 46. Vynikající přehled změn v hustotě páteře spojených s chronickým užíváním návykových látek. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  119. Schultz W (1998). Prediktivní signál odměny dopaminových neuronů. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
  120. Schultz W (2004). Neurální kódování základních pojmů odměn z teorie učení zvířat, teorie her, mikroekonomie a ekologie chování. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  121. Viz RE (2002). Nervové substráty podmíněného relapsu k chování při hledání drog. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamin: účinky na katecholaminové systémy a chování. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivace ventromediální prefrontální kůry snižuje projev podmíněného strachu a zhoršuje následné odvolání na vyhynutí. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Článek | PubMed | ISI |
  124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Souhra mezi složkami nového komplexu LIM kináza-prak s fosfatázou reguluje cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  125. Steward O, Worley PF (2001). Buněčný mechanismus pro zacílení nově syntetizovaných mRNA na synaptická místa na dendritech. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Článek | PubMed | ChemPort |
  126. Sun W, Rebec GV (2005). Role prefrontální kůry D1 a D2 podobné receptory v chování při hledání kokainu u potkanů. Psychopharmacology (Berl) 177: 315–323. | Článek | PubMed | ChemPort |
  127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Stimulace dopaminového receptoru moduluje synaptickou inzerci AMPA receptoru v neuronech prefrontální kůry. J Neurosci 25: 7342–7351. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Zvýšení exprese u receptorů AMPA indukované extinkcí snižuje chování při hledání kokainu. Příroda 421: 70 – 75. Průlomová studie, která ukazuje, že vymírání je aktivní proces učení, který přináší změny v prefrontálním akumulovaném přenosu glutamátergie. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Homerovy izoformy odlišně regulují neuroplasticitu vyvolanou kokainem. Neuropsychopharmacology 31: 768–777. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Obnovení vyvolané kokainem vyžaduje endogenní stimulaci mu-opioidních receptorů ve ventrálním palidu. J Neurosci 25: 4512–4520. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain zvyšuje cyklování aktinu: účinky v modelu navrácení drogy. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Článek popisující úlohu zvýšeného cyklování aktinu při regulaci excitačního přenosu v závislosti. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Odměna mozku regulovaná podjednotkami receptoru AMPA ve skořápce nucleus accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Opakované podávání kokainu mění elektrofyziologické vlastnosti prefrontálních kortikálních neuronů. Neuroscience 113: 749. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  134. Vocci F, Ling W (2005). Vývoj léků: úspěchy a výzvy. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Vynikající přehled současného stavu mnoha potenciálních léčebných postupů pro závislost. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin v užívání drog a závislost: výsledky ze zobrazovacích studií a důsledků léčby. Mol Psychiatrie 9: 557 – 569. Tento článek popisuje pozoruhodný pokles přenosu dopaminu ve striatu, který doprovází závislost na různých drogách zneužívání.. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Receptory mozku D2 D46 předpovídají zesilující účinky stimulantů u lidí: studie replikace. Synapse 79: 82–XNUMX. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Aktivace orbitální a mediální prefrontální kůry methylfenidátem u subjektů závislých na kokainu, ale ne u kontrol: význam pro závislost. J Neurosci 25: 3932–3939. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokainová narážka a dopamin v dorzálním striatu: mechanismus touhy po závislosti na kokainu. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Článek | ISI | ChemPort |
  139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Vliv naltrexonu na „vysoký“ alkohol u alkoholiků. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
  140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Pro odměnu za nikotin je nutný mu-opioidní receptor a aktivace CREB. Neuron 46: 933–943. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontální reakce na podněty k drogám: neurokognitivní analýza. Nat Neurosci 7: 211–214. | Článek | PubMed | ISI |
  142. Wise RA (2004). Dopamin, učení a motivace. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Článek | ChemPort |
  143. Vlk ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psychomotorické stimulanty a neuronální plasticita. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61–79. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr ČR et al (2006). Nový antagonista dopaminového D3 receptoru NGB 2904 inhibuje účinky kokainu na odměnu a kokainem indukované obnovení chování při hledání drog u potkanů. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulace signalizace metabotropního glutamátového receptoru skupiny II chronickým kokainem. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivátor signalizace G proteinu 3 reguluje opiátovou aktivaci signalizace proteinkinázy A a relaps chování hledajícího heroin. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Článek | PubMed | ChemPort |
  147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Zásadní role DeltaFosB v nucleus accumbens při působení morfinu. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Článek | ISI | ChemPort |
  148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Celobuněčná plasticita při odběru kokainu: snížené sodíkové proudy v neuronech nucleus accumbens. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |

Úplná studie: Drogová závislost jako patologie neuroplasticity

Peter W Kalivas1 a Charles O'Brien2, 1 Department of Neurosciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA 2 Department of Psychiatry, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA, Korespondence: Dr P Kalivas, Departments of Neurosciences, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: +1 843 792 4400; Fax: +1 843 792 4423; E-mailem: [chráněno e-mailem],;

Abstraktní

Užívání návykových léků se může rozvinout z řízeného sociálního použití do kompulzivního relapsu, který charakterizuje závislost. Tento přechod na závislost vyplývá z genetických, vývojových a sociologických zranitelností, kombinovaných s farmakologicky indukovanou plasticitou mozkových obvodů, která posiluje naučené chování spojené s drogami na úkor adaptivní reakce na přirozené odměny. Pokroky v posledním desetiletí identifikovaly mozkové okruhy, které jsou nejvíce citlivé na změny vyvolané drogami, stejně jako mnoho souvisejících molekulárních a morfologických základů. Tyto rostoucí znalosti přispěly k širšímu pochopení toho, jak drogy přivlastňují normální vzdělávací obvody, aby vytvořily patologii závislosti, o čemž svědčí nedobrovolná aktivace odměnových okruhů v reakci na podněty spojené s drogami a současné zprávy o touze po drogách. Toto nové chápání poskytuje nebývalé možnosti nových farmakoterapeutických cílů v léčbě závislosti. Zdá se, že plasticita je spojena s fenoménem závislosti obecně, stejně jako se změnami způsobenými závislostí na určité třídě závislých drog. Tyto nálezy jsou také základem současného chápání závislosti jako chronického, recidivujícího onemocnění mozku se změnami, které přetrvávají dlouho po posledním použití léku. Zde popisujeme neuroplasticitu v mozkových okruzích a funkci buněk vyvolanou návykovými drogami, o nichž se předpokládá, že jsou základem nutkání obnovit užívání drog, a diskutovat o tom, jak tyto znalosti podněcují průzkum a testování nových terapií závislosti.