Předčasné vystavení stravě s vysokým obsahem tuku podporuje dlouhodobé změny v dietních preferencích a centrální odměňování (Deltafosb snižuje signalizaci dopaminu) (2009)

Neurověda. Autorský rukopis; dostupné v PMC Sep 15, 2010.
Publikováno v posledním editovaném formuláři:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Neurovědy
Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Abstraktní

Nadváha a obezita ve Spojených státech stále roste u epidemií ve velké části kvůli nadměrné spotřebě kaloricky-hustých chutných potravin. Identifikace faktorů ovlivňujících dlouhodobé preference makronutrientů může objasnit body prevence a modifikace chování. V naší současné studii jsme zkoumali dospělé makronutrientové preference myší akutně vystavených dietě s vysokým obsahem tuku v průběhu třetího týdne po narození. Předpokládali jsme, že konzumace stravy s vysokým obsahem tuku během raného života změní programování centrálních cest důležitých ve stravovacích preferencích dospělých. Jako dospělí vykazovali myši vystavené časné expozici významnou preferenci pro dietu s vysokým obsahem tuku ve srovnání s kontrolami. Tento účinek nebyl způsoben obeznámením se s dietou, protože myši vystavené nové dietě s vysokým obsahem sacharidů v tomto stejném časném období neprokázaly rozdíly v preferencích makronutrientů jako dospělí. Zvýšený příjem diety s vysokým obsahem tuku u časně exponovaných myší byl specifický pro dietní preference, protože nebyly zjištěny žádné změny celkového příjmu kalorií nebo kalorické účinnosti. Mechanicky, myši vystavené stravě s vysokým obsahem tuku během raného života vykazovaly významné změny v biochemických markerech signalizace dopaminu v nucleus accumbens, včetně změn hladin fosfo-DARPP-32 Thr-75, AFosB a Cdk5. Tyto výsledky podporují naši hypotézu, že i krátká časná životnost kaloricky hustých chutných diet mění dlouhodobé programování centrálních mechanismů důležitých v dietních preferencích a odměnách. Tyto změny mohou být základem pasivní nadměrné spotřeby potravin s vysokým obsahem tuku, které přispívají ke zvyšování tělesné hmotnosti v západním světě.

Klíčová slova: dopamin, striatum, makronutrient, vývoj

Epidemie obezity ve Spojených státech nadále roste, přičemž nedávné statistiky ukazují, že nad 60% dospělých Američanů je v současné době nadváha nebo obezita (Ogden et al. 2006). Dalším, stejně důležitým trendem je rostoucí míra dětské obezity (Ogden et al. 2002). Děti v západních společnostech, kromě zvýšeného sedavého životního stylu, jsou vystaveny široké škále potravin s vysokým obsahem tuku a kalorií, které přispívají k rozvoji obezity. Obézní děti se s větší pravděpodobností stanou obézními dospělými, zčásti kvůli přetrvávání návyků a programování dietních preferencí vyvinutých v dětství (Serdula et al. 1993).

Studie ukázaly, že vystavení určitým chuťovým podnětům v dětství a v raném dětství může změnit dietní preference u dětí po letech (Johnson a kol. 1991; Kern a kol. 1993; Liem a Mennella 2002; Mennella a Beauchamp 2002). Mechanismy, kterými se tyto dlouhodobé účinky vyskytují, však nebyly objasněny. Z tohoto důvodu jsme zkoumali vliv časného vystavení dietám s vysokým obsahem tuků na preferenci makronutrientů dospělých u myší. Myši byly vystaveny dietě s vysokým obsahem tuku po dobu jednoho týdne, od postnatálních dnů 21-28 (P21-28), což je doba, během které začnou konzumovat tuhou potravu a již nejsou závislí na výživě. Při odstavu byly myši vráceny do standardního domova a testovány na preferenci volby makronutrientů a kalorický příjem na dietě s chronickým vysokým obsahem tuku jako dospělí. Na základě předchozích studií, které prokázaly vliv chutných diet na centra odměňování mozku a změny v signalizaci dopaminu (Teegarden a Bale 2007; Teegarden a kol. 2008) jsme také vyšetřili biochemické markery ve ventrálním striatu těchto myší. Domnívali jsme se, že vystavení dietě s vysokým obsahem tuku a její vysazení v raném věku by vedlo ke zvýšení preference stravy s vysokým obsahem tuku v dospělosti prostřednictvím změn v systému odměn, které podporují příjem energeticky hustých, chutných potravin.

Experimentální postupy

Zvířata a včasné dietní expozice

Myši byly vytvořeny na smíšeném pozadí C57Bl / 6: 129 jako součást naší vlastní kolonie. Tyto myši byly na smíšené populaci více než deset let (Bale a kol. 2000), se zavedením nového genofondu každé dva roky chovem F1 C57Bl / 6: 129 cross. Ve stáří 3 byly vrhy vystaveny dietě s vysokým obsahem tuku (Research Diets, New Brunswick, NJ) po dobu jednoho týdne. Dieta s vysokým obsahem tuku obsahovala 4.73 kcal / g a obsahovala 44.9% tuku, 35.1% sacharidů a 20% proteinu. Kontrolní vrhy zůstaly na standardním domácím krmivu (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Domácí krmivo obsahovalo 4.00 kcal / g a obsahovalo 12% tuku, 60% sacharidu a 28% proteinu. Tato doba pro dietní expozici byla vybrána jako u 3 wks věku, potomci konzumují tuhou stravu a nejsou závislí na matce pro výživu. Po odstavení byly všechny myši (n = 16 kontrola, 14 časně exponované s vysokým obsahem tuku) udržovány na domácím krmivu až do doby 3 měsíců. Všechny studie byly prováděny podle protokolů schválených Výborem pro ústavní péči a používání zvířat na University of Pennsylvania a všechny postupy byly prováděny v souladu s institucionálními směrnicemi.

Přednost výběru makronutrientů

Za účelem zkoumání, jak časné vystavení dietě obohacené makronutrienty ovlivní preferenci potravin pro dospělé, byly myši 3 měsíce staré vyšetřeny na preferenci volby makronutrientů v průběhu 10 dnů. Myši se nechaly zvyknout na individuální bydlení pro 1 wk před volbou preferencí. Na dno klece byly umístěny předem zvážené pelety s vysokým obsahem tuku, vysokým obsahem sacharidů a diety s vysokým obsahem bílkovin (Research Diets). Myši a potravinové pelety byly denně zváženy. Dieta s vysokým obsahem sacharidů obsahovala 3.85 kcal / g sestávající z 10% tuku, 70% sacharidů a 20% proteinu. Dieta s vysokým obsahem bílkovin obsahovala 4.29 kcal / g a obsahovala 29.5% tuku, 30.5% sacharidu a 40% proteinu. Použitá dieta s vysokým obsahem tuku byla totožná s dietou použitou pro časnou expozici.

Aby bylo možné kontrolovat účinky obeznámení se stravou s preferencemi makronutrientů, zkoumali jsme také samostatné vrhy vystavené dietě s vysokým obsahem sacharidů (Výzkumné diety, jak je popsáno výše), opět od stáří 3-4 a testovaných na preferenci volby makroživin jako dospělí. (n = 6).

Dospělí chronická expozice s vysokým obsahem tuku

Po preferenci volby makronutrientů byla podskupina myší (n = kontrola 7, 9 časně vysoká expozice tukům) vystavena dietě s vysokým obsahem tuku samotným pro 15 wks, aby prozkoumala spotřebu a účinky chronické diety s vysokým obsahem tuku a možného vývoje. obezita u myší, které byly vystaveny této dietě během raného života. Myši byly během tohoto období týdně zváženy a příjem potravy 24-hr byl měřen během období jednoho týdne po 6 WKS chronické expozice. Na konci období chronické diety s vysokým obsahem tuku byly myši usmrceny dekapitací po krátké anestézii isofluranem a pro analýzu byla odebrána tuková tkáň, plazma a mozky.

Adipozita a plazmatický leptin

Při usmrcení byly myši zváženy a byly odstraněny hnědé tukové tkáně a reprodukční a renální bílé depoty tukové tkáně a také zváženy. Krevní krev byla odebrána do zkumavek obsahujících 50 mM EDTA a centrifugována pro 10 min při 5000 rpm a 4 ° C pro oddělení plazmy. Plazma byla skladována při -80 ° C až do testování. Hladiny leptinu byly stanoveny radioimunitním testem (Linco Research, St. Charles, MO). Na vzorek se použilo padesát mikrolitrů plazmy a všechny vzorky se provedly ve dvojím provedení. Citlivost testu byla 0.2 ng / ml a variační koeficienty intra- a interassay byly 7.2% a 7.9%.

Biochemické analýzy

Při usmrcení byl mozek rychle odstraněn, bylo vyříznuto ventrální striatum (přibližně 0.5 - 1.75 mm od bregmy, v hloubce 3.5 - 5.5 mm) (Teegarden a Bale 2007) a tkáň okamžitě zmrazena v kapalném dusíku. Western bloty (n = 4 kontrola, n = 5 časně vysoká expozice tukům) byly provedeny tak, jak bylo popsáno výše, s použitím koktejlu inhibitoru fosfatázy (P2850 Sigma, St. Louis, MO) pro zachování stavu fosforylace (Bale a kol. 2003; Teegarden a Bale 2007). Použité protilátky byly FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), fosfo-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), celkový DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN), a opioidní receptor mu (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB byl odlišen od plné délky FosB podle hmotnosti (Nestler a kol. 2001). Všechny bloty byly stripovány a znovu testovány na p-aktin pro normalizaci (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Bloty byly analyzovány pomocí softwaru IPLab (Teegarden a Bale 2007). Hodnoty optické hustoty pro cílové proteiny byly rozděleny hodnotami pro p-aktin v každém vzorku, aby se korigovala chyba při načítání.

Statistika

Všechna data byla analyzována pomocí t-testu studenta s léčbou časnou dietou jako nezávislou proměnnou. Všechna data jsou uvedena jako průměr ± SEM.

výsledky

Přednost výběru makronutrientů

Aby se určilo, jak časná dietní expozice ovlivnila dietní preference dospělých, byly myši vystavené dietě s vysokým obsahem tuků z 3-4 wks věku vyšetřeny na preferenci volby makronutrientů pro 10 dny začínající ve věku 3 měsíců. Přednost pro dietu s vysokým obsahem tuku (uváděno jako procento celkových kalorií spotřebovaných jako dieta s vysokým obsahem tuku; Obr. 1A) byl významně vyšší u myší, které byly během raného života vystaveny stravě s vysokým obsahem tuků (P <0.05). Preference pro stravu s vysokým obsahem bílkovin nebyla významně změněna expozicí časné dietě (P = 0.17). Myši dříve vystavené stravě s vysokým obsahem tuku konzumovaly významně méně stravy s vysokým obsahem sacharidů než kontroly (P <0.05). Průměrný denní kalorický příjem mezi kontrolou a časně exponovanými myšmi s vysokým obsahem tuku se nelišil (Obr. 1B). Když byl denní příjem vyjádřen jako gramy konzumovaných potravin, nebyly opět žádné významné rozdíly mezi skupinami (kontrola = 3.29 ± 0.13 g / den, časně exponovaný vysoký tuk = 3.15 ± 0.14 g / den).

Obrázek 1 

Krátké časné vystavení dietě s vysokým obsahem tuku má za následek zvýšenou preferenci tuku v dospělosti. (A) Myši vystavené dietě s vysokým obsahem tuku bezprostředně před odstavem (Early HF) konzumovaly podstatně větší podíl svých kalorií v ...

Průměrná tělesná hmotnost se významně nelišila mezi léčebnými skupinami před nebo po preferenci volby makronutrientů (Obr. 1C). Kalorická účinnost byla vypočtena jako hmotnost (g) / spotřebované kalorie (kcal) v průběhu experimentu. Mezi skupinami nebyl žádný rozdíl v kalorické účinnosti, zatímco v preferencích výběru makronutrientů (Obr. 1D). To naznačuje, že zatímco časné vystavení dietě s vysokým obsahem tuku zvyšuje preferenci dospělých pro dietu s vysokým obsahem tuku, nevede to ke změnám v celkovém kalorickém příjmu nebo účinnosti.

Za účelem kontroly účinků stravování na dlouhodobou stravovací preferenci, samostatná kohorta myší dostávala dietu s vysokým obsahem sacharidů od pacientů ve věku 3-4. Tyto myši nevykazovaly žádné změny v preferencích makronutrientů pro dietu s vysokým obsahem sacharidů nebo s vysokým obsahem tuku v porovnání s kontrolami (Obr. 1E), podporující silný účinek specifický pro dietu s vysokým obsahem tuku na mozkových systémech, které řídí potravinové preference.

Chronická strava s vysokým obsahem tuku

Myši byly vystaveny chronické dietě s vysokým obsahem tuku a byl měřen příjem potravy, tělesná hmotnost, adipozita a plazmatické hladiny leptinu. Během expozice s vysokým obsahem tuků nebyly pozorovány významné rozdíly v průměrném denním příjmu potravy, konečné tělesné hmotnosti nebo kalorické účinnosti (Obr. 2A-C). Nebyly žádné rozdíly v relativním množství tělesného tuku mezi skupinami po 3 měsících u diet s vysokým obsahem tuku (Obr. 2D). Dále nebyly žádné rozdíly mezi skupinami v hladinách leptinu v plazmě po chronické dietě s vysokým obsahem tuku (Obr. 2E).

Obrázek 2 

Mezi skupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v příjmu potravy a tělesné hmotnosti během léčby chronickou stravou s vysokým obsahem tuku v průběhu měsíce. (A) Denní příjem kalorií nebyl rozdílný mezi kontrolními (Ctrl) a časně exponovanými (Early HF) myšmi, když byly myši. ...

Biochemie na Ventral Striatum

Po chronické expozici stravě s vysokým obsahem tuků byly u těchto myší analyzovány biochemické markery signalizace odměny. Myši vystavené stravě s vysokým obsahem tuku během raného života vykazovaly významně zvýšené hladiny transkripčního faktoru ΔFosB (P <0.05; Obr. 3A). Bylo prokázáno, že AFosB indukuje expresi cyklin-dependentní kinázy 5 (Cdk5) (Bibb a kol. 2001). V souladu s tímto modelem vykazovaly časně exponované myši s vysokým obsahem tuků zvýšené hladiny Cdk5 ve striatu (P <0.05; Obr. 3B). Cdk5 fosforyluje protein dopamin a fosfoprotein regulovaný cAMP, molekulová hmotnost 32 kDa (DARPP-32) u threoninu 75 (Bibb a kol. 1999). Myši vystavené stravě s vysokým obsahem tuku během raného života také vykazovaly významně vyšší hladiny fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Obr. 3C). Tyto myši také vykazovaly nevýznamný trend pro odpovídající snížení fosforylace DARPP-32 při Thr 34 (P <0.10; Obr. 3D). Hladiny celkového proteinu DARPP-32 v striate nebyly změněny včasnou dietní léčbou (P = 0.78; Obr. 3E). Aktivace opioidního systému ve striatu je také spojena se zvýšenou konzumací chutných potravin. Konkrétně mu opioidní receptor úzce souvisí se zvýšenou konzumací výhodných diet. Proto jsme zkoumali hladiny receptoru mu v této oblasti (Zhang et al. 1998). Hladiny nebyly rozdílné u kontrolních myší au myší, kterým byla podána potrava s vysokým obsahem tuků (P = 0.90); Obr. 3F).

Obrázek 3 

Markery dopaminové signalizace ve ventrálním striatu byly změněny u myší krátce vystavených dietě s vysokým obsahem tuku v raném věku (Early HF). (A) Hladiny transkripčního faktoru AFosB byly významně zvýšeny ve ventrálním striatu dospělých myší ...

Diskuse

Studie preferencí potravin u kojenců a dětí ukázaly, že včasné vystavení různým příchutím může vést k většímu přijetí a preferencím těchto chutí v pozdějším životě (Liem a Mennella 2002; Mennella a Beauchamp 2002). Vzhledem k tomu, že děti jsou v raném věku stále častěji vystavovány potravinám s vysokým obsahem tuku, je důležité určit, jak může expozice v průběhu tohoto období ovlivnit potravinové preference během dospělosti a být možným faktorem přispívajícím ke zvýšenému příjmu energeticky hustých chutných potravin. V této studii jsme zkoumali, jak je vystavení dietě s vysokým obsahem tuku během období porodu (3-4 věku), kdy myši konzumují pevnou potravu a již nejsou závislé na výživě matky, což by ovlivnilo preference makronutrientů dospělých, příjmu potravy a přírůstku hmotnosti.

V testu 10-denního výběru preferencí makronutrientů vykazovaly myši s vysokým obsahem tuku s vysokým obsahem tuku významně větší preferenci pro dietu s vysokým obsahem tuku jako dospělí, měřeno jako podíl celkového denního kalorického příjmu. Myši vystavené stravě s vysokým obsahem uhlohydrátů během raného života neprokázaly při kontrole stravovacích návyků žádné rozdíly v preferencích makronutrientů dospělých, což naznačuje, že změny v preferencích pro dospělé nejsou pouze výsledkem předchozích zkušeností se stravou. Změny v mateřské stravě byly spojeny s pozměněnými preferencemi pro makroživiny, a to jak s nízkým obsahem bílkovin, tak s vysokým obsahem tuků, které upřednostňují stravu s vysokým obsahem tuku v raném věku, ačkoli tyto rozdíly se s věkem snižují (Bellinger a kol. 2004; Kozak a kol. 2005). Tyto manipulace se však vyskytují v průběhu těhotenství a laktace, kdy se mozek stále vyvíjí a je tedy nepravděpodobné, že budou zodpovědné za zde pozorované účinky. Je zajímavé, že vystavení nové sladkosti (Froot Loops cereálie) od společnosti P22-27 prokázalo zvýšení spotřeby této položky v dospělosti (Silveira a kol. 2008). Závěry z této práce však dále naznačují, že změny ve spotřebě byly způsobeny spíše omezeným poskytovaným přístupem a novým prostředím, ve kterém byla potravina prezentována, než jakoukoli změnou vlastní preference krys. Použitím nutričně kompletní stravy bohaté na makronutrienty prezentované ad libitum v prostředí domácí klece jsme byli schopni posoudit změny v globálních stravovacích preferencích. Vzhledem k tomu, že načasování prezentace stravy se objevilo pozdě ve vývoji, je méně pravděpodobné, že za pozorované změny v chování jsou odpovědné změny v nervovém vedení v obvodech krmení a odměny, a že mohou být přítomny i další mechanismy, jako jsou epigenetické změny.

Navzdory zvýšenému proporcionálnímu příjmu potravy s vysokým obsahem tuku pozorované u myší s časnou expozicí, nebyly zjištěny žádné rozdíly v celkovém denním příjmu kalorií nebo přírůstku hmotnosti během období preferovaného výběru makronutrientů. Myši, které konzumují více potravy s vysokým obsahem tuků, kompenzovaly přebytek kalorií snížením příjmu jiných diet obohacených o makronutrienty, zejména diety s vysokým obsahem sacharidů. Celkově lze říci, že tyto výsledky naznačují, že dopad časné expozice je pouze na preferenci, nikoli na celkový příjem potravy nebo metabolismus. Je možné, že pokud by byla zvýšena délka testu preferencí výběru makronutrientů, objevily by se rozdíly v tělesné hmotnosti a kalorické účinnosti v důsledku dlouhodobějšího zvýšení příjmu tuků ve stravě. Při chronické expozici s vysokým obsahem tuků jsme však nezaznamenali rozdíly mezi skupinami v příjmu, přírůstku hmotnosti nebo adipozitě, což dále podpořilo účinek časné expozice v životním prostředí specifické pro dietní preference.

Mechanicky jsme zkoumali možné faktory přispívající ke zvýšení preferencí tuků ve stravě. Načasování expozice v současné studii znemožnilo, aby byly přímé účinky na hypotalamus zodpovědné za fenotyp. Okruhy obloukového jádra, primárního centra, které řídí příjem potravy, se tvoří převážně během druhého týdne života, přičemž spojení připomínající spojení dospělého zvířete P18 (Bouret et al. 2004). Exprese hlavních orexigenních a anorexigenních peptidů, neuropeptidu Y (NPY) a proopiomelanokortinu (POMC) se také mění v průběhu časného postnatálního vývoje a dosahuje úrovně dospělosti ve třetím týdnu života (Ahima a Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz a kol. 2005). Arcuate neurons stane se citlivý na leptin a ghrelin mezi dva a čtyři týdny po narození (\ tMister a kol. 1999; Proulx et al. 2002). Většina studií o účincích časné výživy u hlodavců zahrnuje manipulaci s dietou během gestace a / nebo laktace, aby bylo možné využít této doby plasticity v hypotalamu hlodavců. Ve čtvrtém týdnu života, kdy byla zahájena naše expozice s vysokým obsahem tuku, je vývoj hypotalamu do značné míry kompletní. Existují však určité důkazy o omezené plasticitě u dospělých hypotalamu (Horvath 2005; Kokoeva a kol. 2005). Nemůžeme vyloučit možný přínos těchto změn na našem konci fenotypu.

Preference chutných diet byly úzce spjaty se systémy odměňování, přičemž příjem preferovaných potravin s hlubokými účinky na uvolňování dopaminu (DA) v nucleus accumbens a změny funkce DA vedou ke změnám v chování při krmení (Blum a kol. 2000; Colantuoni a kol. 2001; Colantuoni a kol. 2002; Cagniard a kol. 2006). Kromě toho bylo prokázáno, že včasná nutriční manipulace nebo vystavení odměn stimulů u hlodavců ovlivňuje dlouhodobé fungování systému DA (Sato a kol. 1991; Zippel a kol. 2003; Kelley a Rowan 2004). Již dříve jsme uvedli, že vysazení diety s vysokým obsahem tuku může mít hluboké a dlouhodobé účinky na systém DA (Teegarden a Bale 2007; Teegarden a kol. 2008). V současné studii jsme tedy předpokládali, že odezva signalizace může být změněna u myší vystavených dietě s vysokým obsahem tuku během raného života. Pro testování této hypotézy byly myši usmrceny po chronické expozici s vysokým obsahem tuku a byly testovány markery signalizace odměny ve ventrálním striatu. Zjistili jsme, že myši vystavené stravě s vysokým obsahem tuku během raného života měly významně vyšší hladiny transkripčního faktoru AFosB ve ventrálním striatu po chronické expozici s vysokým obsahem tuku v dospělosti. AFosB je indukován v nucleus accumbens po chronické expozici drogám zneužívání a přirozeným odměnám (Nestler a kol. 2001; Teegarden a Bale 2007; Wallace a kol. 2008). Myši nadměrně exprimující AFosB v dynorphin-pozitivních abalistických středně velkých ostnatých neuronech vykazují zvýšenou motivaci k získání potravinové odměny v důsledku bazální dysregulace DA signalizace (Olausson a kol. 2006; Teegarden a kol. 2008). Naše vlastní práce ukázala, že tyto myši jsou náchylnější k vysazení diety s vysokým obsahem tuku a vykazují dramatické změny v markerech DA signalizace po expozici s vysokým obsahem tuku (Teegarden a kol. 2008). Také jsme pozorovali signifikantní zvýšení cyklin-dependentní kinázy 5 (Cdk5) a dopaminu a cAMP-regulovaného fosfoproteinu, molekulová hmotnost 32 kDa (DARPP-32) fosforylovaná na threoninu 75, stejně jako trend pro odpovídající redukci pDARPP-32 Thr 34. V progresi signalizace po zkušenostech s odměnou a zvýšení AFosB začnou růst hladiny Cdk5 (Bibb a kol. 2001). Jako negativní regulátor neurotransmise DA a excitability neuronů (Chergui et al. 2004; Benavides a kol. 2007), Cdk5 fosforyluje DARPP-32 v threoninu 75 (Bibb a kol. 1999). Je zajímavé, že fosforylace DARPP-32 v tomto místě snižuje aktivitu D1 DA receptoru prostřednictvím přímé inhibice protein kinázy A a inhibuje fosforylaci na Thr 34 (Benavides a Bibb 2004). Celkově tato biochemická měření vysoce naznačují snížení transdukce DA signálu ve striatu během expozice s vysokým obsahem tuku u myší, které byly dříve vystaveny dietě s vysokým obsahem tuků a poté staženy z potravy s vysokým obsahem tuku během raného života. Domníváme se, že snížená signalizace DA pozorovaná během expozice s vysokým obsahem tuku pravděpodobně přispívá ke zvýšené preferenci diety s vysokým obsahem tuku při preferencích výběru makronutrientů. Během chronické expozice s vysokým obsahem tuku je pravděpodobné, že příjem je omezen celkovou kalorickou spotřebou, a proto nebyly pozorovány žádné rozdíly v chování. Naše údaje jsou v souladu s klinickými zprávami, které naznačují sníženou DA signalizaci u obézních pacientů (Wang a kol. 2001). Zvýšení upřednostnění stravy s vysokým obsahem tuku v dospělosti může být kompenzační reakcí organismu na normalizaci dopaminergního tónu (Blum a kol. 2000; Wang a kol. 2004; Teegarden a kol. 2008).

Mechanismus za těmito změnami v signalizaci dopaminu je třeba objasnit. Je důležité poznamenat, že změny v signalizaci opioidů ve ventrálním striatu byly také úzce spojeny se změnami chutného krmení a dopaminergní signalizací. Stimulace opioidního receptoru mu vede zejména k výraznému zvýšení příjmu potravy s vysokým obsahem tuku (Zhang et al. 1998) a vystavení dietě s vysokým obsahem tuku může změnit signalizaci \ tBlendy a kol. 2005; Jain a kol. 2004). Nepozorovali jsme však žádné rozdíly v hladinách mu opioidního receptoru ve striatu mezi kontrolními a časně exponovanými myšmi. I když to nevylučuje úlohu signalizace mu receptoru nebo jiných opiodergních faktorů, naše data ukazují, že změna v dietní preferenci je způsobena změnami v signalizaci dopaminu, které nesouvisejí se změnami hladin mu opioidních receptorů.

U potkanů ​​se dopaminové neurony rodí kolem embryonálního dne 12 (E12) a začínají rozšiřovat procesy na E13. Inervace striata se prodlužuje do prvního postnatálního týdne a reorganizace pokračuje alespoň do třetího postnatálního týdne (Van den Heuvel a Pasterkamp 2008). Je tedy nepravděpodobné, že by paradigma manipulace s dietou v této studii změnila počáteční tvorbu mesolimbického dopaminového systému. Změny hladin mastných kyselin během vývoje a pozdějšího života mohou také ovlivnit hladiny DA a DA receptorů v čelním kortexu dospělých potkanů ​​(Delion a kol. 1994; Delion a kol. 1996; Zimmer et al. 1998) a mateřská konzumace diety s vysokým obsahem tuku může změnit fungování systému DA u dospělých potomků, což může vést k desenzibilizaci dopaminových receptorů (Naef et al. 2008). Přestože dieta používaná v naší současné studii obsahovala vyváženou rozmanitost mastných kyselin, zůstává možnost, že jemné odchylky v obsahu tuku ve stravě mohou změnit dlouhodobou DA signalizaci. Kromě toho není pravděpodobné, že by přímé vývojové účinky, které mohou být pozorovány v modelech manipulace s mateřskou dietou, byly zodpovědné za současné výsledky v důsledku pozdního načasování expozice stravy, což naznačuje, že by mohly hrát roli epigenetické mechanismy. Plasticity v nucleus accumbens je také pozorována po léčbě drogami zneužívání. Kokain, nikotin a amfetamin zvyšují hustotu páteře v této oblasti (Robinson a Kolb 2004). Tyto změny trvají měsíce po poslední expozici léku a mohou být indukovány pouze jednou zkušeností (Kolb a kol. 2003). Již dříve jsme ukázali, že odchod z stravy s vysokým obsahem tuků u dospělých vyvolává změny ve stresových a odměnových cestách u myší (Teegarden a Bale 2007). Proto je možné, že krátká expozice a vysazení této stravy během raného života vyvolá podobné účinky, které tyto obvody přeprogramují. Dalším kandidátem na zprostředkování dlouhodobých změn genové exprese je epigenetická regulace. Dietní manipulace by také mohla vést k dlouhodobému programování genové exprese prostřednictvím změn v methylaci DNA nebo acetylaci histonu. Změny v methylaci genů v DA systému byly spojeny s psychiatrickými poruchami a poruchami nálady, jakož i závislostí (Abdolmaleky a kol. 2008; Hillemacher a kol. 2008). I když tyto studie přímo neřeší účinky diety s vysokým obsahem tuku na plasticitu DA systému, vyvolávají zajímavou možnost, že fungování tohoto systému může být změněno dlouhodobě přirozenou odměnou během raného života. Tyto mechanismy mohou být dále zkoumány v budoucích studiích.

Závěrem lze říci, že současná studie ukazuje, že krátká expozice chutné stravě s vysokým obsahem tuku během programů raného života zvyšuje preferenci této stravy v dospělosti, která není založena na znalosti stravování. Mechanicky by snížený přenos DA signálu ve ventrálním striatu u těchto myší mohl vést ke zvýšené preferenci diety s vysokým obsahem tuku ve snaze normalizovat hladiny DA. Data pak naznačují, že vystavení chutné dietě s vysokým obsahem tuků během raného života může vést k dlouhodobému přeprogramování systému odměn, což ohrožuje organismus nejen pro maladaptivní stravovací návyky, ale i pro jiné poruchy systému odměn.

Poděkování

Děkujeme K. Carlinovi za pomoc při chovu a chovu zvířat. Tato práce byla podpořena Institutem diabetu, obezity a metabolismu University of Pennsylvania, DK019525.

Seznam použitých zkratek

  • P
  • postnatální den
  • Cdk5
  • cyklin-dependentní kináza 5
  • DARPP-32
  • dopamin a cyklický adenosin monofosfát regulovaný fosfoprotein, molekulová hmotnost 32 kDa
  • Thr
  • threonin
  • NPY
  • neuropeptid Y
  • POMC
  • proopiomelanokortin
  • DA
  • dopamin
  • E
  • embryonální den

Poznámky pod čarou

Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.

Reference

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetické změny dopaminergního systému u velkých psychiatrických poruch. Methods Mol Biol. 2008: 448: 187 – 212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Postnatální regulace exprese hypotalamu neuropeptidu leptinem: důsledky pro energetickou rovnováhu a regulaci tělesné hmotnosti. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1 – 7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Myši s deficitem receptoru hormonu uvolňujícího kortikotropin-2 vykazují chování podobné úzkosti a jsou přecitlivělé na stres. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410 – 4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Myši s deficitem faktoru receptoru kortikotropinu-2 vykazují abnormální homeostatické odezvy na problémy spojené se zvýšeným obsahem tuku v potravě a nachlazení. Endokrinologie. 2003; 144 (6): 2580 – 7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prenatální vystavení dietám s nízkým obsahem bílkovin u matky upřednostňuje potraviny s vysokým obsahem tuku u mladých dospělých krys. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513 – 20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Role Cdk5 v užívání drog a plasticitě. Ann NY Acad Sci. 2004: 1025: 335 – 44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Snížená odměna za nikotin při obezitě: křížové srovnání u lidí a myší. Psychofarmakologie. 2005; 180 (2): 306 – 15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 moduluje odměnu kokainu, motivaci a striatální neuronovou vzrušení. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967 – 12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Účinky chronické expozice kokainu jsou regulovány neuronálním proteinem Cdk5. Příroda. 2001; 410 (6826): 376 – 80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforylace DARPP-32 Cdk5 moduluje dopaminovou signalizaci v neuronech. Příroda. 1999; 402 (6762): 669 – 71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Syndrom odškodnění: biogenetický model pro diagnostiku a léčbu impulzivního, návykového a kompulzivního chování. J Psychoaktivní léky. 2000; 32 (Suppl iiv): 1 – 112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Tvorba promítacích drah z obloukového jádra hypotalamu do hypotalamických oblastí zapojených do nervové kontroly stravovacího chování u myší. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797 – 805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Myši s chronicky zvýšeným dopaminem vykazují zvýšenou motivaci, ale ne učení, pro potravinovou odměnu. Neuropsychofarmakologie. 2006; 31 (7): 1362 – 70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. kináza závislá na cyklinu 5 reguluje dopaminergní a glutamátergní přenos ve striatu. Proc Natl Acad Sci US A. 2004, 101 (7): 2191 – 6. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Důkazy, že přerušovaný, nadměrný příjem cukru způsobuje endogenní závislost na opioidech. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Nadměrný příjem cukru mění vazbu na dopamin a mu-opioidní receptory v mozku. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549 – 52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Nedostatek dietní kyseliny alfa-linolenové mění změny související s věkem související s dopaminergními a serotoninergními neurotransmisemi v čelní kůře krysy. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582 – 91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Chronický nedostatek alfa-linolenové kyseliny ve stravě mění dopaminergní a serotoninergní neurotransmisi u potkanů. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466 – 76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Postnatální vývoj hypotalamického neuropeptidového systému Y. Neurověda. 2003; 116 (2): 393 – 406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J., Kornhuber J, Bleich S. Promotorová specifická methylace dopaminového transportního genu se mění v závislosti na alkoholu a je spojena s touhou. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horváth TL. Těžkost obezity: měkký hypotalamus. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561 – 5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Vliv řešení sladké chuti na abstinenci opioidů. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319 – 22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Kondicionované preference: malé děti preferují příchutě spojené s vysokým obsahem tuku. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245 – 51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Dlouhodobá nízkoúrovňová expozice nikotinu u dospívajících pacientů vyvolává u dospělých myší změny citlivosti a odměny kokainu závislé na dávce. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339 – 48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Pozitivní následky preferencí tukového stavu pro příchutě spojené s vysokým obsahem tuku v potravě. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71 – 6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogeneze v hypotalamu dospělých myší: potenciální úloha v energetické bilanci. Věda. 2005; 310 (5748): 679 – 83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamin nebo kokain omezují schopnost pozdějších zkušeností podporovat strukturní plasticitu v neocortexu a nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2003, 100 (18): 10523 – 8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Trvalé změny v uvolňování neuropeptidu Y v paraventrikulárním jádru potkanů ​​podrobených dietní manipulaci během raného života. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887 – 92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Funkce neuropeptidu Y a proteinu souvisejícího s agouti při odstavení: vztah k kortikosteronu, sacharidům ve stravě a tělesné hmotnosti. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180 – 91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Sladké a kyselé preference v dětství: role časných zkušeností. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388 – 95. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Zkušenosti s příchutí během krmení se vztahují k preferencím v dětství. Brzy Hum Dev. 2002; 68 (2): 71 – 82. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  32. Mistryně AM, Swick A, Romsos DR. Leptin mění rychlost metabolismu před získáním jeho anorektického účinku u vyvíjejících se neonatálních myší. Am. J. Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Dieta pro matky s vysokým obsahem tuku během perinatálního období mění mezokortikolimbový dopamin u potomků dospělých krys: snížení behaviorálních reakcí na opakované podávání amfetaminu. Psychofarmakologie (Berl) 2008; 197 (1): 83 – 94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: trvalý molekulární přepínač pro závislost. Proc Natl Acad Sci US A. 2001, 98 (20): 11042 – 6. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalence nadváhy a obezity ve Spojených státech, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549 – 55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalence a trendy nadváhy u amerických dětí a dospívajících, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728 – 32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB v Nucleus Accumbens reguluje instrumentální chování a motivaci posilující potraviny. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196 – 9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptin reguluje neuropeptidy související s chutí k jídlu v hypotalamu vyvíjejících se potkanů ​​bez ovlivnění příjmu potravy. Endokrinologie. 2002; 143 (12): 4683 – 92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Strukturální plasticita spojená s expozicí zneužívání drog. Neurofarmakologie. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Krmení sacharózy při odstavu mění preferenci sacharózy v adolescenci. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201 – 6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Obézní děti se stávají obézními dospělými? Přehled literatury. Prev Med. 1993; 22 (2): 167 – 77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Jak infantilní stimulace, tak vystavení sladké potravě vedou ke zvýšené konzumaci sladké potravy v dospělosti. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877 – 82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Snížení preferencí ve stravě má ​​za následek zvýšenou emocionalitu a riziko relapsu potravy. Biol Psychiatrie. 2007; 61 (9): 1021 – 9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Změny v dopaminové signalizaci zprostředkované delta FosB jsou normalizovány chutnou stravou s vysokým obsahem tuku. Biol Psychiatrie. 2008; 64 (11): 941 – 50. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Připojení do dopaminového systému. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75 – 93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Vliv DeltaFosB v nucleus accumbens na přirozené chování související s odměnou. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272 – 7. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Mozek dopamin a obezita. Lanceta. 2001; 357 (9253): 354 – 7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Podobnost mezi obezitou a drogovou závislostí hodnocenou neurofunkčním zobrazením: přezkum konceptu. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39 – 53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Příjem potravy s vysokým obsahem tuku je selektivně zvýšen stimulací mu opioidního receptoru uvnitř nucleus accumbens. J. Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908 – 14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Chronická n-3 polynenasycená dietní deficience mastných kyselin působí na metabolismus dopaminu v čelním kortexu krysy: studie mikrodialýzy. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177 – 81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Změněný účinek dopaminu a cholecystokininu na laterální hypotalamické neurony u potkanů ​​vychovávaných za různých podmínek krmení. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89 – 94. [PubMed]