Nízký faktor odolnosti v depresi, chrání myši před stresem
Cílení regulátoru genů v okruhu odměn mozku očima jako léčba
Vědci objevili mechanismus, který pomáhá vysvětlit odolnost vůči stresu, zranitelnost vůči depresi a jak fungují antidepresiva. Nové poznatky, v odměnovém okruhu myšího a lidského mozku, pobídly high-tech dragnet pro sloučeniny, které podporují činnost klíčového regulátoru genů, tzv. DeltaFosB.
Molekulární hlavní vypínač - nazývaný transkripční faktor - uvnitř neuronů, deltaFosB zapíná a vypíná více genů a spouští produkci proteinů, které vykonávají činnosti buňky.
"Zjistili jsme, že spuštění deltaFosB v náboji okruhu odměn je jak nezbytné, tak dostatečné pro odolnost; chrání myši před rozvojem syndromu podobného depresi po chronickém sociálním stresu, “vysvětlil Eric Nestler, MD, z Lékařské fakulty Mount Sinai, který vedl výzkumný tým, který byl financován Národním ústavem duševního zdraví Národního zdravotního ústavu (NIMH).
"Antidepresiva mohou zvrátit tento sociální abstinenční syndrom posílením deltaFosB." Navíc je deltaFosB nápadně vyčerpán v mozcích lidí, kteří trpěli depresí. Indukce tohoto proteinu je tedy pozitivní adaptací, která nám pomáhá vyrovnat se se stresem, a proto doufáme, že najdeme způsoby, jak to farmakologicky vylepšit, “dodal Nestler, který také řídí probíhající projekt screeningu sloučenin.
Nestler a kolegové uvádějí zjištění, která inspirovala on-line lov. May 16, 2010 v časopise Nature Neuroscience.
"Toto hledání malých molekul (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192), které rozšiřují akce deltaFosB slibují rozvoj nové třídy léčebných postupů pro posílení deprese (resilience-boosting) (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), “Uvedl ředitel NIMH Thomas R. Insel. „Projekt financovaný podle amerického zákona o zotavení a reinvesticích z roku 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), je ohromujícím příkladem toho, jak lze rychle sledovat návody z experimentů na hlodavcích a převádět je do potenciálních klinických aplikací. “
DeltaFosB je aktivnější v nábojovém uzlu, nazývaném nucleus accumbens (viz níže uvedený diagram), než v kterékoli jiné části mozku. Chronické užívání návykových látek - nebo dokonce přirozených odměn (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1), jako je přebytek jídla, sex nebo cvičení - může postupně vyvolat zvyšující se hladiny tohoto transkripčního faktoru v centru odměn. Nestler a kolegové prokázali, že toto zvýšení deltaFosB může nakonec vést k trvalým změnám v buňkách, které zvýší odměňující se reakce na takové podněty a unesou individuální odměnu - závislost.
Nová studie u myší a lidských post-mortem mozků potvrzuje, že stejný systém odměňování je podobně poškozen (i když v menší míře než u drog užívajících drogy) v depresi vlivem stresu na deltaFosB.
Depresivní pacienti často postrádají motivaci a schopnost zažít odměnu nebo potěšení - a deprese a závislost často jdou společně. Výzkumníci zjistili, že myši náchylné k deprese podobnému syndromu vykazují zvýšenou odezvu na léky zneužívání.
Ale podobnost tam končí. Zatímco uptick v deltaFosB podporuje závislost, vědci zjistili, že také chrání před stresem vyvolávajícím depresi. Ukazuje se, že stres spouští transkripční faktor v různých směsích buněčných typů nucleus accumbens - pracuje přes různé typy receptorů - než léky a přírodní odměny, což pravděpodobně představuje opačné účinky.
Výzkumníci zkoumali fungování deltaFosB v myším modelu deprese (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Podobně jako depresivní pacienti se typicky stáhnou ze sociálního kontaktu, myši vystavené agresi jiné dominantní myši denně po dobu 10 se často stávají sociálně poraženými; silně se vyhýbají ostatním myším, dokonce i týdny později.
Mezi klíčová zjištění v uzlu odměny v mozku patří:
- Množství deltaFosB vyvolané stresem určilo citlivost nebo odolnost k rozvoji chování podobného depresi. Proti silné tendenci učit se asociaci, nebo generalizovat, averzivní zkušenost všem myším.
- Indukce deltaFosB byla vyžadována pro antidepresivum fluoxetin (Prozac), aby zvrátil stresem indukovaný syndrom podobný depresi.
- Dlouhodobá izolace z environmentálních podnětů snižuje hladiny deltaFosB, což zvyšuje zranitelnost vůči chování podobnému depresím.
- Mezi četnými cílovými geny regulovanými deltaFosB je gen, který tvoří protein nazývaný AMPA receptor, rozhodující pro odolnost - nebo pro ochranu myší před syndromem podobným depresi. Receptor AMPA je protein na neuronech, který zvyšuje aktivitu buňky, když se váže na chemický glutamát.
- Zvýšená aktivita neuronů vyvolaná zvýšenou citlivostí receptorů AMPA na zvýšení citlivosti glutamátu na chování vyvolané depresí vyvolané stresem.
- Indukce deltaFosB uklidnila neurony a chránila před depresí potlačením citlivosti AMPA receptorů na glutamát.
- Mozková tkáň post mortem u depresivních pacientů obsahovala pouze asi polovinu tolik deltaFosB jako u kontrolních, což naznačuje, že špatná reakce na antidepresivní léčbu může být částečně sledována slabou indukcí transkripčního faktoru.
Snížená hodnota deltaFosB v odměněném centru pravděpodobně přispěje k tomu, aby se zohlednila zhoršená motivace a chování při odměňování v depresi, uvedl Nestler. Zdá se, že posilování umožňuje jednotlivci navzdory stresu sledovat cílené chování.
High-tech screening (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) u molekul, které podporují DeltaFosB, podporované grantem na zotavení, by mohlo vést k vývoji léků, které by lidem pomohly vyrovnat se s chronickým stresem. Molekuly by také mohly být potenciálně použity jako signalizační indikátory v zobrazování mozku pro zmapování postupu léčby pacientů v depresi odrážejícím změny v deltaFosB, řekl Nestler.
Posláním NIMH je transformovat porozumění a léčbu duševních nemocí pomocí základního a klinického výzkumu, který připraví půdu pro prevenci, obnovu a léčbu. Pro více informací navštivte Www.nimh.nih.gov.
O národních institucích zdraví (NIH): NIH, národní lékařská výzkumná agentura, zahrnuje instituce a centry 27 a je součástí amerického ministerstva zdravotnictví a humanitních služeb. NIH je primární federální agentura, která provádí a podporuje základní, klinický a translační lékařský výzkum, a zkoumá příčiny, léčby a léčení běžných i vzácných onemocnění. Další informace o programu NIH a jeho programech naleznete na webu http://www.nih.gov.
NIH ... Otočení objevů do zdraví ®
Aktivity popsané v tomto vydání jsou financovány prostřednictvím zákona o obnově a reinvesticích (ARRA). Sledujte průběh aktivit HHS financovaných prostřednictvím ARRA, navštivte www.hhs.gov/recovery. Chcete-li sledovat všechny federální fondy poskytované prostřednictvím ARRA, navštivte www.recovery.gov.
Reference:
DeltaFosB v okruzích odměňování mozku zprostředkovává odolnost vůči stresu a antidepresivním reakcím. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 May 16.
;