(L) Závislý mozek - Nestler a Malenka (2004)

Komentáře: Toto je pro širokou veřejnost, ale může to být trochu technicky. Nicméně je to jeden z nejlepších a nejkompletnějších článků psaných o závislosti. Stejně jako všechny závislosti závisí porno v mozku

Eric J. Nestler a Robert C. Malenka

Února 09, 2004

Zneužívání drog vede k dlouhodobým změnám v odměňování obvodů mozku. Znalost buněčných a molekulárních detailů těchto úprav by mohla vést k nové léčbě kompulzivního chování, které je základem závislosti.

Bílé čáry na zrcadle. Jehla a lžíce. Pro mnoho uživatelů může pohled na drogu nebo s ní spojené příslušenství vyvolat otřesy očekávané rozkoše. Potom s opravou přichází skutečný spěch: teplo, jasnost, vize, úleva, pocit bytí ve středu vesmíru. Na krátkou dobu je vše v pořádku. Něco se však stane po opakovaném vystavení zneužívání drog - ať už heroinu nebo kokainu, whisky nebo rychlosti.

Množství, které kdysi vyvolalo euforii, také nefunguje, a uživatelé potřebují výstřel nebo odfrknutí, aby se cítili normálně; bez ní se stávají depresivními a často fyzicky nemocnými. Poté začnou drogu nutkavě užívat. V tomto okamžiku jsou závislí, ztrácejí kontrolu nad jejich používáním a trpí silnou chutí i po vzrušení a jejich zvyk začíná poškozovat jejich zdraví, finance a osobní vztahy.

Neurobiologové již dlouho vědí, že euforie vyvolaná zneužíváním drog vzniká, protože všechny tyto chemikálie nakonec zvyšují aktivitu systému odměn v mozku: složitý okruh nervových buněk nebo neuronů, které se vyvinuly tak, že se po jídle nebo sexuálních věcech cítíme zarudlí. musíme udělat, abychom přežili a šířili své geny. Přinejmenším zpočátku nám tento systém dává dobrý pocit a povzbuzuje nás k opakování jakékoli činnosti, která nám přinesla takové potěšení.

Nový výzkum však naznačuje, že chronické užívání drog vyvolává změny ve struktuře a funkci neuronů systému, které trvají týdny, měsíce nebo roky po poslední opravě. Tyto úpravy zvráceně tlumí příjemné účinky chronicky zneužívané látky, ale také zvyšují chuť, která narkomana uvězní v destruktivní spirále eskalujícího používání a zvýšeného spadu v práci i doma. Lepší porozumění těmto nervovým změnám by mělo pomoci poskytnout lepší intervence pro závislost, aby lidé, kteří propadli drogám vytvářejícím návyky, mohli získat zpět svůj mozek a svůj život.

Drogy, které zemřou

Uvědomení si, že různé léky zneužívání vedou ke vzniku závislosti na společné cestě, se objevily převážně ze studií laboratorních zvířat, které začaly před lety 40. Vzhledem k tomu, že potkani, myši a primáty nehumánní samy podají stejné látky, které lidé zneužívají. V těchto experimentech jsou zvířata spojena s intravenózní linií. Následně se vyučují, aby stiskli jednu páku, aby získali infuzi léku přes IV, další páku, aby získali poměrně nezajímavý fyziologický roztok, a třetí páku, aby požádali o peletku. Během několika dnů jsou zvířata zahalena: snadno se samy podávají kokain, heroin, amfetamin a mnoho dalších běžných návykových látek.

A co víc, nakonec zobrazují nejrůznější chování závislosti. Jednotlivá zvířata budou brát drogy na úkor běžných činností, jako je jídlo a spánek - některá dokonce do té míry, že uhynou vyčerpáním nebo podvýživou. U nejvíce návykových látek, jako je kokain, stráví zvířata většinu své bdělé hodiny prací na získání více, i když to znamená stokrát stisknutí páky pro jediný zásah. A stejně jako lidé závislí na lidech zažívají intenzivní touhu, když se setkají s drogovým vybavením nebo s místy, kde skórovali, i zvířata si dávají přednost prostředí, které spojují s drogou - oblast v kleci, kde lisovací páka vždy poskytuje chemickou kompenzaci .

Když je látka odebrána, zvířata brzy přestanou pracovat pro chemickou spokojenost. Na potěšení se však nezapomíná. Krysa, která zůstala čistá - dokonce i měsíce - se okamžitě vrátí ke svému chování při stisknutí baru, když dostane jen chuť kokainu nebo je umístěna do klece, kterou spojuje s drogou. A určité psychologické tlaky, jako je periodický, neočekávaný šok nohou, pošlou potkany spěchající zpět k drogám. Stejné typy podnětů - expozice nízkým dávkám drogy, podněty spojené s drogami nebo stres - vyvolávají u lidí závislých touhu a relaps.

Pomocí tohoto nastavení samosprávy a souvisejících technik vědci zmapovali oblasti mozku, které zprostředkovávají návykové chování, a objevily ústřední roli mozkového okruhu odměn. Drogy ovládají tento obvod a stimulují jeho aktivitu silou a vytrvalostí větší než jakákoli přirozená odměna.

Klíčovou složkou odměnových obvodů je mezolimbický dopaminový systém: soubor nervových buněk, které pocházejí z ventrální tegmentální oblasti (VTA), blízko základny mozku, a vysílají projekce do cílových oblastí v přední části mozku - nejvíce zejména ke struktuře hluboko pod frontální kůrou zvané nucleus accumbens. Tyto neurony VTA komunikují vysíláním chemického posla (neurotransmiteru) dopaminu z terminálů nebo špiček jejich dlouhých projekcí do receptorů na neuronech nucleus accumbens. Cesta dopaminu z VTA do nucleus accumbens je kritická pro závislost: zvířata s lézemi v těchto oblastech mozku již neprojevují zájem o zneužívané látky.

Reoostat odměny

Cesty odměn jsou evolučně staré. Dokonce i jednoduchý červ Caenorhabditis elegans žijící v půdě má základní verzi. U těchto červů inaktivace čtyř až osmi klíčových neuronů obsahujících dopamin způsobí, že zvíře orá přímo kolem hromady bakterií, což je jeho oblíbené jídlo. U savců je okruh odměn složitější a je integrován do několika dalších oblastí mozku, které slouží k vybarvení zážitku emocemi a směřují reakci jedince na odměňující podněty, včetně jídla, sexu a sociální interakce. Amygdala například pomáhá posoudit, zda je zážitek příjemný nebo averzivní - a zda by se měl opakovat nebo se mu vyhnout - a pomáhá navazovat spojení mezi zážitkem a jinými podněty; hipokampus se podílí na zaznamenávání vzpomínek na zážitek, včetně toho, kde a kdy a s kým k němu došlo; a čelní oblasti mozkové kůry koordinují a zpracovávají všechny tyto informace a určují konečné chování jedince. Cesta VTA-accumbens mezitím funguje jako reostat odměny: „říká“ ostatním mozkovým centrům, jak odměna je aktivita. Čím více je aktivita považována za prospěšnou, tím je pravděpodobnější, že si ji organizmus dobře zapamatuje a opakuje.

Ačkoli většina znalostí mozkových obvodů odměn byla odvozena od zvířat, studie zobrazování mozku prováděné za posledních 10 let odhalily, že ekvivalentní cesty řídí přirozené a drogové odměny u lidí. Pomocí skenů funkční magnetické rezonance (fMRI) nebo pozitronové emisní tomografie (PET) (techniky, které měří změny průtoku krve spojené s neuronální aktivitou) vědci sledovali rozsvícení jádra accumbens u závislých na kokainu, když jim bylo nabídnuto odfrknutí. Když se stejným závislým zobrazí video někoho, kdo užívá kokain, nebo fotografie bílých čar na zrcadle, accumbens reaguje podobně, spolu s amygdalou a některými oblastmi mozkové kůry. A stejné regiony reagují na nutkavé hráče, kterým se zobrazují obrázky hracích automatů, což naznačuje, že dráha VTA-accumbens má podobně kritickou roli i při závislostech na narkotikách.

Dopaminu, prosím

Jak je možné, že různé návykové látky - které nemají společné strukturální rysy a mají různé účinky na tělo - všechny vyvolávají podobné reakce v mozkových obvodech odměn? Jak může být kokain, stimulant, který způsobuje rasy srdce, a heroin, sedativum, které ulevuje od bolesti, v některých ohledech tak protichůdné a přesto podobné v zacílení na systém odměn? Odpověď je, že všechny zneužívané drogy kromě jakýchkoli jiných účinků způsobují, že nucleus accumbens dostává záplavu dopaminu a někdy také signály napodobující dopamin.

Když je nervová buňka ve VTA vzrušená, vyšle elektrickou zprávu, která proběhne podél jejího axonu - „dálnice“ nesoucí signál, která zasahuje do nucleus accumbens. Signál způsobuje, že se dopamin uvolňuje ze špičky axonu do malého prostoru - synaptické štěrbiny - která odděluje terminální axon od neuronu v nucleus accumbens. Odtamtud se dopamin zachytí na svém receptoru na accumbens neuronu a přenáší svůj signál do buňky. Pro pozdější vypnutí signálu neuron VTA odstraní dopamin ze synaptické štěrbiny a znovu jej zabalí, aby byl podle potřeby znovu použit.

Kokain a další stimulanty dočasně zakazují transportní bílkovinu, která vrací neurotransmiter do neuronových terminálů VTA, a tím ponechává přebytek dopaminu, aby působil na jádro akumbens.

Heroin a další opiáty se na druhou stranu vážou na neurony ve VTA, které normálně vypínají dopamin produkující neurony VTA. Opiáty uvolňují tuto buněčnou svorku, čímž uvolňují buňky vylučující dopamin, aby nalily další dopamin do nucleus accumbens. Opiáty mohou také generovat silnou „odměnovou“ zprávu působením přímo na nucleus accumbens.

Ale léky dělají víc než poskytnutí dopaminu, která vyvolává euforii a zprostředkovává počáteční odměnu a posílení. V průběhu času as opakovanou expozicí iniciují postupné přizpůsobování obvodů odměn, které vedou ke vzniku závislosti.

Závislost se narodila

Raná stadia závislosti jsou charakterizována tolerancí a závislostí. Po drogovém záchvatu potřebuje narkoman více látky, aby získal stejný účinek na náladu nebo koncentraci atd. Tato tolerance pak vyvolává eskalaci užívání drog, která vyvolává závislost - potřebu, která se projevuje jako bolestivé emocionální a někdy i fyzické reakce, pokud je přístup k drogám přerušen. K toleranci i závislosti dochází, protože časté užívání drog může paradoxně potlačit části mozkového okruhu odměn.

V srdci této kruté suprese leží molekula známá jako CREB (protein vázající element cAMP odpovědi). CREB je transkripční faktor, protein, který reguluje expresi nebo aktivitu genů a tím celkové chování nervových buněk. Když jsou podávány drogy zneužívání, zvyšují se koncentrace dopaminu v nucleus accumbens a indukují buňky citlivé na dopamin, aby zvýšily produkci malé signalizační molekuly, cyklického AMP (cAMP), který následně aktivuje CREB. Po zapnutí CREB se váže na specifickou sadu genů a spouští produkci proteinů, které tyto geny kódují.

Chronické užívání drog způsobuje trvalou aktivaci CREB, což zvyšuje expresi cílových genů, z nichž některé kódují proteiny, které pak tlumí obvod odměny. Například CREB řídí produkci dynorfinu, přirozené molekuly s účinky podobné opiům.

Dynorfin je syntetizován podmnožinou neuronů v nucleus accumbens, které se smyčkují zpět a inhibují neurony ve VTA. Indukce dynorphinu CREB tak potlačuje mozkové obvody odměn a navozuje toleranci tím, že stejně stará dávka léku je méně obohacující. Zvýšení dynorphinu také přispívá k závislosti, protože jeho inhibice dráhy odměny zanechává jednotlivce v nepřítomnosti drogy v depresi a neschopného těšit se z dříve zábavných činností.

CREB je ale jen kousek příběhu. Tento transkripční faktor je vypnut během několika dní po ukončení užívání drog. CREB tedy nemůže odpovídat za dlouhodobější sevření zneužívaných látek v mozku - za změny mozku, které způsobují návrat závislých k látce i po letech či desetiletích abstinence. Tento relaps je do značné míry poháněn senzibilizací, což je jev, při kterém jsou zesíleny účinky léku.

Ačkoli to může znít neintutivním způsobem, stejná droga může vyvolat jak toleranci, tak senzibilizaci.

Krátce po zásahu je aktivita CREB vysoká a toleranční pravidla: po několik dní by uživatel potřeboval rostoucí množství léku na husí okruh odměn. Pokud se však narkoman zdrží, aktivita CREB se odmítne. V tomto okamžiku se snese tolerance a nastává senzitivita a odrazuje intenzivní chuť, která je základem kompulzivního chování návyku drog. Pouhá chuť nebo vzpomínka může nakreslit závislého. Toto neúprosné touha přetrvává i po dlouhých dobách zdržování se. Abychom pochopili kořeny senzitizace, musíme hledat molekulární změny, které trvají déle než několik dní. Jeden kandidátský viník je další transkripční faktor: delta FosB.

Cesta k relapsu

Zdá se, že Delta FosB působí v závislosti na závislosti velmi odlišně, než CREB. Studie myší a potkanů ​​naznačují, že v reakci na chronické zneužívání drog se koncentrace delta FosB postupně a postupně zvyšují v nucleus accumbens a dalších oblastech mozku. Kromě toho, protože protein je mimořádně stabilní, zůstává aktivní v těchto nervových buňkách týdny až měsíce po podání léčiva, což je perzistence, která mu umožní udržet změny v genové expresi dlouho po ukončení užívání léků.

Studie mutantních myší, které produkují nadměrné množství delta FosB v nucleus accumbens, ukazují, že dlouhodobá indukce této molekuly způsobuje, že zvířata jsou přecitlivělá na léky. Tyto myši byly vysoce náchylné k relapsu poté, co byly léky vysazeny a později zpřístupněny - nález naznačující, že koncentrace delta FosB mohou dobře přispět k dlouhodobému zvýšení citlivosti v lidských cestách odměn. Zajímavé je, že delta FosB se také produkuje v nucleus accumbens u myší v reakci na opakované odměny za nedrogování, jako je nadměrný chod kola a spotřeba cukru. Proto by mohl mít obecnější roli ve vývoji nutkavého chování k široké škále odměňujících podnětů.

Nedávné důkazy naznačují mechanismus, jak by senzibilizace mohla přetrvávat i po návratu delta koncentrací FosB do normálu. Je známo, že chronická expozice kokainu a jiným zneužívaným drogám indukuje větve neuronů nucleus accumbens přijímajících signál, aby vypučily další pupeny, nazývané dendritické trny, které posilují spojení buněk s jinými neurony. U hlodavců může toto klíčení pokračovat několik měsíců po ukončení užívání drog. Tento objev naznačuje, že delta FosB může být zodpovědná za přidané trny.

Vysoce spekulativní extrapolace z těchto výsledků zvyšuje možnost, že extra spojení generované aktivitou delta FosB zesilují signalizaci mezi propojenými buňkami po mnoho let a že takové zvýšené signalizace může způsobit, že se mozky nadměrně reagují na podněty související s drogami. Dendritické změny mohou být nakonec klíčovou adaptací, která představuje nekompromisnost závislosti.

Učení závislosti

Doposud jsme se zaměřili na změny vyvolané léky, které se vztahují k dopaminu v systému odměňování mozku. Připomeňme však, že jiné oblasti mozku - konkrétně amygdala, hipokampus a frontální kůra - jsou zapojeny do závislosti a komunikují tam a zpět s VTA a nucleus accumbens. Všechny tyto regiony mluví cestou odměny uvolněním glutamátu neurotransmiteru. Když zneužívané léky zvyšují uvolňování dopaminu z VTA do nucleus accumbens, mění také citlivost VTA a nucleus accumbens na glutamát po celé dny.

Pokusy na zvířatech naznačují, že změny v citlivosti na glutamát v cestě odměňování zvyšují jak uvolňování dopaminu z VTA, tak reakci na dopamin v nucleus accumbens, čímž podporuje aktivitu CREB a delta FosB a nešťastné účinky těchto molekul.

Navíc se zdá, že tato změněná citlivost glutamátu posiluje neuronální dráhy, které spojují vzpomínky na zkušenosti s užíváním léků s vysokou odměnou, čímž přináší touhu hledat drogu.

Mechanismus, kterým léky mění citlivost na glutamát v neuronech dráhy odměny, dosud není s jistotou znám, lze však formulovat pracovní hypotézu na základě toho, jak glutamát ovlivňuje neurony v hipokampu. Tam mohou určité typy krátkodobých stimulů zvýšit odpověď buňky na glutamát po mnoho hodin. Tento fenomén, přezdívaný dlouhodobá potenciace, pomáhá formovat vzpomínky a zdá se, že je zprostředkován přepravou určitých receptorových proteinů vázajících glutamát z intracelulárních zásob, kde nejsou funkční, do membrány nervových buněk, kde mohou reagovat na glutamát propuštěn do synapse. Drogy zneužívání ovlivňují pendlování glutamátových receptorů v cestě odměny. Některá zjištění naznačují, že mohou také ovlivnit syntézu určitých glutamátových receptorů.

Vezmeme-li dohromady, všechny změny vyvolané drogami v okruhu odměn, které jsme diskutovali, nakonec podporují toleranci, závislost, touhu, recidivu a komplikované chování, které doprovázejí závislost.

Mnoho detailů zůstává záhadných, ale můžeme s jistotou říci některé věci. Během dlouhodobého užívání drog a krátce po jeho ukončení převládají změny v koncentracích cyklického AMP a aktivitě CREB v neuronech v cestě odměny. Tyto změny způsobují toleranci a závislost, snižují citlivost na drogu a způsobují depresi a nedostatek motivace pro závislého. Při delším zdržení se převládají změny aktivity delta FosB a signalizace glutamátu. Tyto akce se zdají být těmi, které přitahují závislého zpět pro více - zvýšením citlivosti na účinky drogy, pokud je znovu použita po uplynutí doby, a vyvoláním silných reakcí na vzpomínky na minulé maxima a na podněty, které tyto vzpomínky připomínají.

Revize v CREB, delta FosB a signalizaci glutamátu jsou pro závislost klíčová, ale určitě nejsou celý příběh. Jak postupuje výzkum, vědci z neurologie jistě odkryjí další důležitá molekulární a buněčná adaptace v okruhu odměn a v souvisejících oblastech mozku, které osvětlí skutečnou povahu závislosti.

Společná léčba?

Kromě zlepšení porozumění biologickým základům drogové závislosti objev těchto molekulárních změn poskytuje nové cíle pro biochemickou léčbu této poruchy. A potřeba nových terapií je obrovská. Kromě zjevného fyzického a psychického poškození závislosti je tento stav hlavní příčinou nemocí. Alkoholici jsou náchylní k cirhóze jater, kuřáci jsou náchylní k rakovině plic a závislí na heroinu šíří HIV, když sdílejí jehly. Míra závislosti na zdraví a produktivitě v USA se odhaduje na více než 300 miliard dolarů ročně, což z něj činí jeden z nejzávažnějších problémů, kterým společnost čelí. Pokud se definice závislosti rozšíří tak, aby zahrnovala i jiné formy nutkavého patologického chování, jako je přejídání a hazard, jsou náklady mnohem vyšší. Terapie, které by mohly napravit aberantní, návykové reakce na odměňující se podněty - ať už kokain nebo tvarohový koláč nebo vzrušení z vítězství v blackjacku - by poskytly společnosti obrovský přínos.

Dnešní léčba nedokáže vyléčit většinu závislých. Některé léky brání tomu, aby se lék dostal k cíli. Tato opatření ponechávají uživatelům „závislý mozek“ a intenzivní touhu po drogách. Jiné lékařské zákroky napodobují účinky léku, a tím tlumí touhu dostatečně dlouho na to, aby si závislost mohla zvyknout. Tyto chemické náhražky však mohou pouze nahradit jeden zvyk jiným. A i když nelékařské, rehabilitační léčby - jako jsou oblíbené 12krokové programy - pomáhají mnoha lidem vyrovnat se s jejich závislostmi, účastníci stále recidivují vysokou rychlostí.

Vyzbrojeni vhledem do biologie závislostí mohou být vědci jednoho dne schopni navrhnout léky, které potlačují nebo kompenzují dlouhodobé účinky zneužívání drog na oblasti odměny v mozku. Sloučeniny, které specificky interagují s receptory, které se vážou na glutamát nebo dopamin v nucleus accumbens, nebo chemikálie, které zabraňují působení CREB nebo delta FosB na jejich cílové geny v této oblasti, by potenciálně mohly uvolnit u drog závislost.

Dále se musíme naučit rozpoznat ty osoby, které jsou náchylné k závislosti. Přestože psychologické, sociální a environmentální faktory jsou rozhodně důležité, studie u citlivých rodin naznačují, že u lidí o 50 je procento rizika pro drogovou závislost genetické. Zvláštní příslušné geny nebyly dosud identifikovány, ale pokud by včas mohli být vnímáni vnímaví jedinci, intervence by mohly být zaměřeny na tuto zranitelnou populaci.

Vzhledem k tomu, že emoční a sociální faktory fungují v závislosti, nemůžeme očekávat, že léky plně vyléčí syndrom závislosti. Můžeme však doufat, že budoucí terapie utlumí intenzivní biologické síly - závislost, chutě -, které řídí závislost, a tím zefektivní psychosociální intervence, které pomohou obnovit tělo a mysl závislého.

ERIC J. NESTLER a ROBERT C. MALENKA studují molekulární základy závislosti na drogách. Nestler, profesor a předseda katedry psychiatrie na Southwestern Medical Center v Dallasu, byl zvolen do Institutu medicíny v 1998. Malenka, profesorka psychiatrie a behaviorálních věd na lékařské fakultě Stanfordské univerzity, nastoupila do fakulty tam, kde sloužila jako ředitelka Centra pro neurobiologii závislostí na Kalifornské univerzitě v San Francisku. Steven E. Hyman, nyní na Harvardské univerzitě, napsal Nestler a Malenka učebnici Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).