Nadměrná exprese DeltaFosB je spojena s oslabeným příjmem sacharinu indukovaným kokainem u myší. (2009)

FULL STUDY

Behav Neurosci. 2009 Dub; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Zdroj

Katedra neurálních a behaviorálních věd, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA. [chráněno e-mailem]

Abstraktní

Hlodavci potlačují příjem sacharinu, když je spárován s drogou zneužívání (Goudie, Dickins a Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Podle autorského účtu je tento fenomén, označovaný jako srovnání odměn, považován za zprostředkovaný očekáváním odměňujících vlastností drogy (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Ačkoliv je ještě třeba odhalit velký počet nervových základů odměny a závislosti, je známo, že nadměrná exprese AFosB je spojena se zvýšením senzibilizace a motivace. Vzhledem k tomu autoři usoudili, že nadměrná exprese AFosB by měla také podporovat větší devalvaci přirozené odměny vyvolanou drogami. K testování této hypotézy byly použity myši NSE-tTA × TetOp-AFosB (Chen a kol., 1998) s normálním nebo nadměrně exprimovaným AFosB ve striatu byl umožněn přístup ke sacharinovému tágu a poté byl injikován fyziologický roztok, 10 mg / kg kokainu nebo 20 mg / kg kokainu. Na rozdíl od původní predikce byla nadměrná exprese AFosB asociována s oslabeným sukcinem sacharinu vyvolaným sukcinem. Předpokládá se, že zvýšení ΔFosB nejenže zvýší hodnotu odměny za lék, ale také hodnotu odměny za sacharidové tágo.

Klíčová slova: srovnání odměn, přirozené odměny, transgenní myši, CTA, příjem

AFosB je členem Fos rodiny transkripčních faktorů, které dostaly velkou pozornost jako možný molekulární přepínač pro dlouhodobou neuronální plasticitu pozorovanou u drogové závislosti (McClung a kol., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz a Chen, 1999). AFosB může homodimerizovat (Jorissen a kol., 2007) nebo heterodimerizací s JunD (a v menší míře JunB; Hiroi a kol., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, a Morgan, 1998) za vzniku komplexů aktivátorový protein-1 (Chen a kol., 1995; Curran a Franza, 1988; Nestler a kol., 2001). Aktivátorový protein-1 se pak váže na aktivační protein-1 konsenzuální místo (TGAC / GTCA), aby podpořil nebo inhiboval transkripci různých genů, včetně, ale bez omezení na uvedené, dynorfinu, podjednotky glutamátového receptoru AMPA GluR2, cyklin-dependentní kinázy 5 a nukleární faktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu a Nestler, 1997; Dobrazanski a kol., 1991; Nakabeppu a Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner a Verma, 1991). V nucleus accumbens inhibuje zvýšení AFosB transkripci dynorphinu (McClung a kol., 2004, ale vidět Andersson, Westin a Cenci, 2003), ale podporuje transkripci GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), cyklin-dependentní kináza 5 (McClung & Nestler, 2003) a nukleární faktor kappa B (Ang a kol., 2001). Bylo zjištěno, že manipulace s mnoha těmito geny (a / nebo jejich produkty) ovlivňuje citlivost na drogy zneužívání. Například nadměrná exprese GluR2 s použitím virově zprostředkovaného přenosu genů u potkanů ​​nebo blokáda dynorfinu antagonistou κ-receptoru nor-BNI u myší, zvyšuje odměňující účinky kokainu a morfinu, resp.Kelz a kol., 1999; Zachariou a kol., 2006).

Množství faktorů může zvyšovat AFosB v mozku a elevace může být specifická pro oblast. Chronický stres, antipsychotika a zneužívaná léčiva zvyšují ΔFosB v dorzálním (caudate – putamen) a ventrálním striatu (Atkins a kol., 1999; Perrotti a kol., 2004, 2008). Ve ventrálním striatu (tj. Nucleus accumbens) však každý z těchto faktorů odlišně zvyšuje AFosB ve specifických typech buněk. Například chronický stres zvyšuje ΔFosB v dynorphinu + / substanci P + a enkefalinu + podskupinách středních spinaminových neuronů ve ventrálním striatu (Perrotti a kol., 2004). Antipsychotika zvyšují AFosB v enkephalinu + dopaminových neuronech ve ventrálním striatu (Atkins a kol., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), a léky zneužívání zvyšují ΔFosB v dynorphin + / substanci P + dopaminových neuronech ve ventrálním striatu (Moratalla, Elibol, Vallejo a Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola a Nestler, 1995; Perrotti a kol., 2008). Je to právě tento druhý vzorec exprese AFosB v dorzálním striatu a v neuronech dynorphinu + / substance P + dopaminových neuronů v nucleus accumbens, které v tomto článku označujeme jako „striatální“ výraz (pokud není uvedeno jinak), protože je to tento vzor výrazu, nejpodstatnější k přirozeným odměnám, drogám zneužívání a závislosti (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung a kol., 2004; Olausson a kol., 2006; Werme a kol., 2002), a to je tento vzor exprese nalezený u transgenních myší použitých v našich studiích (Kelz a kol., 1999).

Je zajímavé, že zvýšení AFosB léky zneužívání vyžaduje spíše chronickou než akutní expozici (McClung a kol., 2004; Nye a kol., 1995; Nye & Nestler, 1996). Ačkoliv akutní expozice léky rychle zvyšuje mnoho proteinů rodiny Fos ve striatu, jako jsou c-Fos a FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman a Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock a Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), existuje pouze velmi malé zvýšení AFosB (Nestler, 2001a; Nestler a kol., 1999). Nicméně, jakmile je generován, je AFosB relativně stabilní a má in vivo poločas více než týden 1 ve srovnání s 10 – 12 h pro jiné proteiny Fos (Chen a kol., 1997). Tato stabilita umožňuje pomalou akumulaci AFosB s chronickou expozicí léku. Ostatní proteiny Fos ve srovnání s časem vykazují desenzibilizovanou reakci (Hope a kol., 1992, 1994; Moratalla a kol., 1996; Nye a kol., 1995). Expozice chronického léku pak umožňuje, aby AFosB dosáhl hladin, při kterých může ovlivnit expresi genu a stát se relevantním pro chování.

Tam je rostoucí množství literatury demonstrovat, že zvýšení AFosB zvětší vnímanou hodnotu odměny drog zneužívání. Například u myší se zvýšeným AFosB ve striatu se zvýší preference pro místa spojená s léčivem, modelovaná podle preferencí podmíněného místa (Kelz a kol., 1999). Získávání a udržování chování při užívání drog, stejně jako motivace k získání léků, jsou podobně zvýšeny u myší se zvýšeným AFosB (Colby a kol., 2003). I když bylo dosaženo pokroku při pochopení účinků AFosB v mnoha aspektech drogové závislosti, jedna oblast, která nebyla zkoumána, je účinek AFosB na léky vyvolané devalvaci přirozených odměn. U lidí se tento jev projevuje sníženou motivací k práci, přátelům, rodině a peněžnímu zisku (např. Goldstein a kol., 2006, 2008; Jones, Casswell a Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez a kol., 1995).

Naše údaje naznačují, že tento devastující důsledek závislosti u lidí lze modelovat u hlodavců s použitím paradigmatu porovnání odměn (Grigson & Twining, 2002). V tomto paradigmatu je přístup k jinak chutnému sacharinovému tágu následován přístupem k léku zneužívání, jako je morfin nebo kokain. Za těchto okolností se krysy a myši vyhýbají přijímání chuťové značky v očekávání podávání léku (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Podle hypotézy porovnávání odměn, příjem přirozeného odměnového tága je vyloučen po párování s drogou zneužívání, přinejmenším zpočátku (viz Wheeler a kol., 2008), protože hodnota chuťového stimulu bledne ve srovnání se silnými vlastnostmi léku, které odměňují (Grigson, 1997). Tento pohled se liší od dlouhodobě podmíněné averze k chuťové averzi (CTA) dat - to znamená, že pohled se liší od názoru, že krysy se vyhýbají přísunu chuťové značky, protože předpovídá averzivní vlastnosti léčiv (Nachman, Lester a Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Pokud je hypotéza porovnávání odměn správná, jakákoliv podmínka nebo okolnost, která zvyšuje vnímanou hodnotu odměny za léky, by měla zvýšit vyhnutí se menšímu sacharinovému tágu. V souladu s tím vykazují Lewisovy potkany citlivé na léky vyšší vylučování sacharinového tága po párování sacharinu a kokainu než méně citlivé krysy Fischer (Grigson & Freet, 2000). Potkani Sprague – Dawley také vykazují větší vyhýbání se chuťovému táru ve spojení s kokainem nebo sacharózou po anamnéze chronické léčby morfií (Grigson, Wheeler, Wheeler a Ballard, 2001). Zajímavé je, že jak krysy Lewis, tak i krysy Sprague – Dawley s anamnézou chronické léčby morfií zvýšily AFosB v nucleus accumbens (Haile, Hiroi, Nestler a Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Experiment 1 více přímo zkoumá úlohu AFosB v supresi podmíněné stimulace (CS) vyvolané lékem pomocí vyhodnocení kokainem indukovaného potlačení příjmu sacharinového cue u myší, které nadměrně exprimují tento transkripční faktor ve striate.

experiment 1

Předchozí studie ukázaly, že myši potlačují příjem chuťové značky, když jsou spárovány s drogami zneužívání způsobem podobným tomu, který byl pozorován u potkanů ​​(Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Podobně jako studie u potkanů, tyto studie používaly omezený přístup k vodě a výhodný roztok sacharidu 0.15% jako CS (Bachmanov, Tordoff a Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). V těchto experimentech byl příjem sacharinové cue potlačen, když byl přístup k sacharinu následován injekcí 10 mg / kg kokainu (u myší DBA / 2) nebo 20 mg / kg kokainu (u myší DBA / 2 a C57BL / 6). ) kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Experiment 1 tedy hodnotil potlačení příjmu 0.15% sacharinového cue, když byl spárován s fyziologickým roztokem, 10 mg / kg kokainu nebo 20 mg / kg kokainu ve vodě zbavených NSE-TAxTetOp-AFosB linie A myší. Tyto dospělé transgenní myši (pozadí SJL × C57BL / 6) vykazují selektivní nadměrnou expresi AFosB ve striatu při odstraňování doxycyklinu z vody (Chen a kol., 1998). Na základě údajů získaných u potkanů ​​jsme předpokládali, že zvýšení AFosB u těchto myší by zvýšilo odměňující účinky léčiva a tím by usnadnilo léky vyvolané potlačení příjmu sacharinové cue vzhledem k normálním kontrolám AFosB.

Metoda

Předměty

Subjekty byly myší 60 samci NSE-tTA × TetOp-AFosB linie A. Myši byly generovány zvířecím zařízením na University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu v Texasu a udržovány na 100 μg doxycyklinu / ml v pitné vodě. Tento přístup zachovává úplnou represi transgenní exprese AFosB a tím umožňuje normální vývoj (jak je popsáno v publikaci Chen a kol., 1998). Myši byly potom dopraveny do zvířecího zařízení na Pennsylvania State University College of Medicine v Hershey, Pennsylvania, a byly umístěny do karantény po dobu 2 měsíců (všechny myši byly udržovány na doxycyklinu během transportu a během karantény). Po uvolnění z karantény polovina myší (n = 30) měl odstraněný doxycyklin a nadměrná exprese AFosB byla ponechána probíhat po dobu 8 týdnů před testováním, doba potřebná pro maximální účinek AFosB (McClung & Nestler, 2003). Zbytek myší (n = 30) zůstal na doxycyklinu po celou dobu studií. Myši na začátku experimentu vážily mezi 31.2 g a 45.0 g a byly umístěny jednotlivě ve standardních, čirých plastových pánvích klecích v zařízení pro péči o zvířata s kontrolovanou teplotou (21 ° C) s cyklem 12-hr světlo-tma v 7: 00 am). Všechny experimentální manipulace byly provedeny 2 hr (9: 00 am) a 7 hr (2: 00 pm) do světelné fáze cyklu. Myši byly udržovány s volným přístupem k suché stravě hlodavců Harlan Teklad (W) 8604 a vody, pokud není uvedeno jinak.

Zařízení

Všechny experimentální manipulace byly prováděny v domácích klecích. Modifikované Mohrovy odměrné pipety byly použity pro poskytnutí dH2Přístup O a sacharinu. Pipety byly převedeny na skleněné válce odstraněním zúžených konců. Gumová zátka s hrdlem z nerezové oceli vložená středem byla pak umístěna na dno válce a podobná gumová zátka (mínus hubice) utěsnila horní část válce. Příjem dH2O a sacharin byly zaznamenány v 1 / 10 ml.

Postup

Všichni jedinci byli v průběhu studie váženi jednou denně. Po uvolnění z karantény a jak je popsáno, AFosB nadměrně exprimuje myši (n 30) byly odebrány z 100 μg / ml doxycyklinu. Těmto myším bylo podáno neředěné dH2O pro zbytek studie a druhá polovina myší (n = 30), normální skupiny AFosB, pokračovaly doxycyklinem. Po 8 týdnech nadměrné exprese AFosB byla vyhodnocena základní spotřeba vody. Pro základní měření byly všechny myši umístěny do plánu deprivace vody, který sestával z přístupu k dH20 (s nebo bez doxycyklinu v závislosti na léčebné skupině) pro 1 h začínající na 9: 00 am a pro 2 hod. Začínající na 2: 00 pm Základní příjem a tělesná hmotnost byly zaznamenány pro 1 týden. Během testování dostaly všechny myši 1 hr přístup k 0.15% sacharinu v dopoledních hodinách následované intraperitoneální injekcí fyziologického roztoku (n = 10 / buňka), 10 mg / kg kokainu (n = 10 / buňka), nebo 20 mg / kg kokainu (n = 10 / buňka). Párování chuti a léků se objevilo každých 48 hodin po dobu pěti pokusů. Pro udržení hydratace obdrželi všichni pacienti 2 hr přístup k dH2O nebo 100 μg / ml doxycyklinu každé odpoledne a 1 hod. Přístup k dH2O nebo 100 μg / ml doxycyklinu každé ráno mezi kondicionačními zkouškami, jak je specifikováno ve skupině. Sacharin byl získán od Sigma Chemical Company, St. Louis, MO a kokain HCl byl poskytnut Národním institutem pro zneužívání drog. Roztok sacharinu byl prezentován při teplotě místnosti.

Výsledky a diskuse

Příjem CS

Příjem a tělesná hmotnost byly analyzovány pomocí 2 × 3 × 5 smíšených faktoriálních analýz variací (ANOVAs) různé léčby (normální vs. overexprese AFosB), léčiva (fyziologický roztok, 10 mg / kg kokainu nebo 20 mg / kg kokainu) a (1 – 5). Tam, kde to bylo vhodné, byly provedeny post hoc testy s použitím Neuman-Keulsových testů s alfa .05. Pozorování Obrázek 1 ukazuje, že nadměrná exprese AFosB ve striatu je spojena spíše s redukcí než s rozšířením kokainem indukovaného potlačení přísunu sacharinové cue.

Obrázek 1 

Průměrný (± SEM) příjem (ml / 1 hod) 0.15% sacharinu po pěti párováních s intraperitoneální injekcí fyziologického roztoku, 10 mg / kg kokainu nebo 20 mg / kg kokainu v myších NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A normální (levý panel) nebo zvýšený ...

Podpora tohoto pozorování byla poskytnuta post hoc analýzou signifikantní interakce s léčbou × léky × studie, F(8, 212) = 2.08, p <04. Konkrétně výsledky post hoc Newman-Keulsových testů ukázaly, že i když dávka 10 mg / kg kokainu byla neúčinná při snižování příjmu CS v obou léčených skupinách (p > 05) byla dávka 20 mg / kg méně účinná u myší se zvýšenou expresí ΔFosB (viz Obrázek 1, pravý panel). To znamená, že ačkoli léčba dávkou kokainu 20 mg / kg významně snížila příjem sacharinového tága ve srovnání s kontrolními skupinami léčenými fyziologickým roztokem každé skupiny u testů 2 – 5 (ps <05), myši se zvýšenou expresí AFosB konzumovaly významně více sacharinového tága, které bylo spárováno s 20 mg / kg kokainu, než normální kontroly exprese. Tento model chování byl významný u zkoušek 3–5 ( ps <05).

Tělesná hmotnost

Nadměrná exprese AFosB v striatu ani vystavení léku významně nemění tělesnou hmotnost. Tento závěr byl podpořen nevýznamným hlavním účinkem léčby, \ t F <1, nebo droga, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Hlavní účinek pokusů byl významný, F(5, 265) = 10.54, p <0001, což naznačuje, že tělesná hmotnost se během následujících testů změnila. A konečně, i když ANOVA s 2 × 3 × 6 opakovanými měřeními odhalila významnou interakci Léčba × Lék × Zkoušky, F(10, 265) = 4.35, p <01, výsledky post hoc testů nebyly nijak pozoruhodné.

Příjem ranní vody

Ranní příjem dH2O (ml / h) ve dnech mezi kondicionačními testy (výchozí hodnota, studie W1-W4) je uvedena Obrázek 2 (levý horní a pravý panel).

Obrázek 2 

Průměrný (± SEM) příjem dH2O ráno (ml / 1 hod; horní panely) a odpoledne (ml / 2h; spodní panely) u myší NSE-TA × TetOp-AFosB linie A s normálním (levým panelem) nebo zvýšeným (pravým panelem) hladinou AFosB ve striatu ...

2 × 3 × 5 smíšená faktorová ANOVA odhalila, že ani nadměrná exprese AFosB v striatu ani expozice léku významně nezměnily ráno dH2O příjem, jak je indikováno nevýznamnou léčbou × Interakce s léčivy × studie (studie)F <1). Kromě toho ani hlavní účinek léčby, F <1, nebo droga, F(2, 53) = 2.55, p = .09, ani léčba × interakce s drogami, F(8, 212) = 1.57, p = .14, byla statisticky významná.

Odpolední příjem vody

Příjem dH2O pro přístupové období 2-hr odpoledne pro všechny pokusy jsou uvedeny v Obrázek 2 (spodní levý a pravý panel). Hlavní účinek léčby nebyl významný (\ tF <1), což naznačuje, že nadměrná exprese ΔFosB neovlivnila odpolední dH2O celkový příjem. Hlavní účinek léku však dosáhl statistické významnosti, F(2, 53) = 7.95, p <001, stejně jako interakce Léčba × Lék × Zkoušky, F(18, 477) = 2.12, p <005. Post hoc testy této třícestné ANOVA odhalily odpolední DH2Příjem O ve skupinách 10 mg / kg kokainu se významně nelišil od příjmu kontrolních roztoků fyziologického roztoku (ps> 05). Odpoledne dH2Příjem byl signifikantně zvýšen ve skupinách 20 mg / kg ve srovnání s kontrolami s fyziologickým roztokem, a tento účinek byl významný při pokusech s kondicionováním, při kterých se myši vyhnuly příjmu ranní sacharinové cue (tj. Studie 3, 4 a 5 u myší). s normálními FosB a zkouškami 4 a 5 u myší se zvýšeným AFosB, ps <05).

experiment 2

Výsledky získané v experimentu 1 jsou oproti těm, které byly předpovězeny na základě dříve publikovaných dat. Myši se zvýšenou expresí AFosB vykazovaly menší, spíše než větší vyhýbání se sacharinové cue po opakovaném párování sacharin-kokain. Pro tato data existuje řada možných vysvětlení. Nejzřejmější, vzhledem k literatuře, je, že toto paradigma je citlivé na averzivní, spíše než na odměňování, vlastnosti léčiv (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Zvýšený AFosB pak může nejen zvyšovat citlivost na odměňující vlastnosti léčiva, ale může také snižovat citlivost na averzivní vlastnosti léčiva. Pokud je tomu tak, pak lze očekávat, že myši se zvýšeným AFosB také vykazují menší CCI indukované LiCl než myši s normální expresí AFosB. Pro otestování této hypotézy byly stejné myši prováděny ve standardním podmíněném paradigmatu averze chuti, které obdržely 1 hr přístup k novému roztoku 0.1 M NaCl a ihned poté byly injikovány intraperitoneálně fyziologickým roztokem, 0.018 M LiCl nebo 0.036 M LiCl.

Metoda

Předměty

Subjekty byly 58 (29 nadměrně exprimovaný AFosB a 29 normální AFosB) samci myši NSE-tTA × TetOp-AFosB linie A použité v experimentu 1. Myši byly vyvažovány, aby rovnoměrně rozdělily předchozí zkušenosti ze skupiny sacharin-fyziologický roztok nebo sacharin-kokain. V době testování měly myši v experimentální skupině nadměrnou expresi AFosB ve striatu po dobu přibližně 17 týdnů a všechny myši vážily mezi 31.7 a 50.2 na začátku experimentu. Byly umístěny individuálně a udržovány tak, jak je popsáno výše.

Zařízení

Přístroj byl stejný jako přístroj popsaný v experimentu 1.

Postup

Všichni jedinci byli v průběhu studie váženi jednou denně. Pro základní měření byly všechny myši umístěny do plánu deprivace vody popsaného výše (1 hr am a 2 pm), s nebo bez doxycyklinu podle skupinového přiřazení. Pro 1 týden byl zaznamenán příjem základní linie a tělesná hmotnost. Během testování dostaly všechny myši 1 hr přístup k 0.1 M NaCl ráno následované intraperitoneální injekcí fyziologického roztoku (n = 9 / buňka), 0.018 M LiCl (n = 10 / buňka), nebo 0.036 M LiCl (n = 10 / buňka). U potkanů ​​byl supresivní účinek dávky 0.009 M LiCl odpovídající účinku 10 mg / kg dávky kokainu (Grigson, 1997). Vzhledem k předchozím zkušenostem myší v experimentu 1 a důkazům o tom, že tato předchozí zkušenost může zpomalit vývoj a / nebo expresi následné asociace CS-nepodmíněného stimulu (US) (US)Twining a kol., 2005), použili jsme o něco vyšší dávky LiCl (0.018 M a 0.036 M). Párování chuti a léků se objevilo každých 48 hodin po dobu pěti pokusů. Všichni pacienti obdrželi 2 hr přístup k dH2O nebo 100 μg / ml doxycyklinu každé odpoledne a 1 hod. Přístup k dH2O nebo 100 μg / ml doxycyklinu každé ráno mezi kondicionačními testy. NaCl byl získán od Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl byl získán od společnosti Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Roztok NaCl byl prezentován při teplotě místnosti.

Výsledky a diskuse

Příjem CS

Příjem byl analyzován pomocí 2 × 3 × 5 smíšené faktorové ANOVA proměnné léčby (normální versus nadměrná exprese AFosB), léčiva (fyziologický roztok, 0.018 M LiCl nebo 0.036 M LiCl) a studie (1-5). Tam, kde je to vhodné, byly provedeny post hoc testy s použitím Neuman – Keulsových testů s alfa .05. Vliv nadměrné exprese AFosB na LiCl CTA učení je ukázán v Obrázek 3.

Obrázek 3 

Průměrný (± SEM) příjem (ml / 1 hod) 0.1 M NaCl po pěti párováních s intraperitoneální injekcí fyziologického roztoku, 0.018 M LiCl nebo 0.036 M LiCl v myších NSE-tTA × TetOp-AFosB linie A s normálním (levý panel) ) nebo zvýšené (pravý panel) ...

Výsledky ANOVA odhalily signifikantní interakci léčiva × studie, F(8, 204) = 5.08, p <001, což ukazuje, že všechny myši, bez ohledu na expresi AFosB, se vyhnuly příjmu NaCl CS, který byl spárován s činidlem vyvolávajícím chorobu LiCl, ve srovnání se subjekty léčenými solným roztokem. Na rozdíl od výše popsaných údajů o kokainu se trojcestná ANOVA nepřiblížila statistické významnosti (F <1). Kromě toho nedošlo k žádnému významnému účinku léčby (tj. Doxy nebo voda; F <1), Léčba × Zkušební interakce (F <1) nebo Léčba × Léková interakce (F <1). Přesto pozorování údajů uvedených v Obrázek 3 naznačuje, že supresivní účinek LiCl, stejně jako kokainu, může být menší u nadměrně exprimovaných AFosB myší. Opětovně jsme analyzovali léčebné skupiny odděleně pomocí 3 × 5 smíšených faktorových ANOVA s různými léky a studiemi. Výsledky těchto ANOVA potvrdily signifikantní interakci léčiva × studie pro normální, F(8, 100) = 3.48, p <001 a nadměrně vyjádřeno, F(8, 108) = 2.19, p <033, ΔFosB myši. Post hoc testy ukázaly významné snížení příjmu CS vyšší dávkou LiCl ve studiích 3–5 u normálních myší a ve studiích 3 a 4 u myší s nadměrnou expresí (ps <05).

I přes relativně vysokou velikost vzorku jsou data LiCl více variabilní než data kokainu v experimentu 1. Variabilita ukázaná v Obrázek 3 pravděpodobně souvisí s léčbou fyziologickým roztokem nebo kokainem v experimentu 1. Ve snaze otestovat tuto hypotézu jsme znovu analyzovali data LiCl CTA s použitím 2 × 2 × 3 × 5 smíšené faktorové ANOVA proměnné historie (fyziologický roztok versus nadexpresi AFosB), léčivo (fyziologický roztok, 0.018) M LiCl nebo 0.036 M LiCl) a studie (1 – 5). V zájmu jednoduchosti se v historii kokainu odráží průměrná hodnota údajů u myší s anamnézou zkušeností s podáváním kokainu 10 mg / kg a 20 mg / kg. Podobně jako výsledky počáteční analýzy, čtyřcestná interakce také nedosáhla statistické významnosti, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Historie párování sacharin-solný roztok nebo sacharin-kokain pak pravděpodobně přispívá k variabilitě údajů, ale dopad není jednotný a zahrnutí faktoru historie nepomáhá při odhalování statisticky významných rozdílů ve velikosti LiCl- indukovaná CTA mezi normálními AFosB myšmi a myšmi s nadměrnou expresí AFosB. Souhrnně řečeno, LiCl potlačuje příjem NaCl CS, ai když existuje tendence k mírně zmenšenému účinku u nadměrně exprimovaných AFosB myší, rozdíl mezi léčebnými skupinami se nepřiblížil statistické významnosti.

Celkově vzato, výsledky z experimentů 1 a 2 ukazují, že myši se zvýšeným AFosB spotřebovávají významně více sakového charinu CS po párování sacharinu s kokainem a mají tendenci konzumovat více NaCl CS po párování NaCL-LiCl. Tendence konzumovat více CSs spojených s léčivem (zejména v experimentu 1) může být výsledkem zvýšení citlivosti na odměňující vlastnosti sacharinu a / nebo NaCl CS, protože je známo, že zvýšené hladiny AFosB jsou spojeny s zvýšení citlivosti na jiné přírodní odměny, jako jsou potravinové pelety (Olausson a kol., 2006) a běhu kola (Werme a kol. 2002). Experiment 3 testuje, zda tyto myši se zvýšenými hladinami striatální ΔFosB reagují mnohem více na uspokojivé vlastnosti řady koncentrací sacharózy a soli ve dvoudenních testech sání s vodou.

experiment 3

Experiment 3 byl navržen tak, aby prozkoumal hypotézu, že snížené potlačení příjmu CS nadměrně exprimujícími myšmi AFosB v experimentu 1 bylo výsledkem zesílení vnímané hodnoty odměny nejen léku zneužívání, ale také přirozeného odškodnění sacharinu. Pro vyhodnocení této hypotézy jsme použili jedno- a dvou-lahvové příjmu testů zkoumat vliv nadměrné exprese AFosB na příjem odměňující (sacharóza) podnět. Navíc, vzhledem k tendenci těchto myší přehřívat NaCl CS po párování NaCl-LiCl v experimentu 2, jsme také použili jedno- a dvou-lahvičkové testy, které zkoumaly účinek zvýšeného AFosB na příjem řady koncentrací. více „neutrálních“ roztoků NaCl. Byly zkoumány tři koncentrace NaCl (0.03 M, 0.1 M a 0.3 M) a sacharózy (0.01 M, 0.1 M a 1.0 M). Předpokládalo se, že pokud zvýšení AFosB zvýší hodnotu odměny přirozených odměn, příjem sacharózy by měl být větší u experimentálních myší ve srovnání s kontrolami.

Metoda

Předměty

Subjekty byly 28 (14 nadměrně exprimovaný AFosB a 14 normální AFosB) samci myši NSE-tTA × TetOp-AFosB linie A použité v experimentu 1. V době testování měly myši v experimentální skupině nadměrnou expresi AFosB ve striatu po dobu přibližně 25 týdnů. Kromě toho, myši měly předchozí zkušenosti s párováním sacharin-sacharóza v neúspěšném experimentu s předvídatelným kontrastem (parametry, které podporují očekávaný kontrast u myší, jsou stále předmětem zkoumání). Myši vážily mezi 31.5 a 54.5 g na začátku experimentu. Byly umístěny a udržovány tak, jak bylo popsáno výše.

Zařízení

Přístroj byl stejný jako přístroj popsaný v experimentu 1.

Postup

Všechny subjekty byly zváženy jednou denně. Během 4-denního návykového období každá myš obdržela 1h přístup k dH2O v dopoledních hodinách a odpoledne 2 hr. V průběhu experimentu byly myši se zvýšeným AFosB (n = 14) obdržel dH2O, aby se každé odpoledne rehydratovalo, a myši s normálním AFosB (n 14) dostalo 100 μg / ml doxycyklinu. Jako ochucovadla byly použity tři koncentrace NaCl (0.03 M, 0.1 M a 0.3 M) a sacharózy (0.01 M, 0.1 M a 1.0 M). Každá koncentrace byla myším prezentována během rána 1-hr po dobu 3 po sobě následujících dnů. První dny 2u byly jednodávkové prezentace chuti a den 3rd se skládal z dvoulůžkové prezentace chuti a dH.2O. Poloha lahví byla vyvážená, levá a pravá, ve skupinách a napříč dvěma lahvovými testovacími sezeními. Roztoky byly prezentovány ve vzestupném pořadí a příjem NaCl byl testován před sacharózou. Dvě dH2Mezi zkouškami NaCl a sacharózou byly prováděny pouze O-testy. Příjem byl měřen každý den k nejbližšímu 1 / 10 ml.

Analýza dat

Data byla analyzována pomocí t testů s alfa .05.

Výsledky a diskuse

Údaje z dvoufázových testů byly nejvíce informativní, a proto jsou zde prezentovány (viz Obrázek 4). Jako referenční bod je také uveden základní příjem vody z jedné láhve.

Obrázek 4 

Průměrný (± SEM) příjem (ml / 1 hod) rozsahu koncentrací NaCl (horní panely) a sacharózy (spodní panely) versus dH20 u NSE-tTA × TetOp-AFosB linie A myši s normálními (levými panely) nebo zvýšenými (pravými panely) hladinami AFosB ...

NaCl

Celkově, historie učení CTA k roztoku 0.1 M NaCl po párování s relativně nízkými dávkami LiCl nezabránila vyjádření preferenčních averzních funkcí ke zvýšení koncentrací NaCl, když se zkoumala v příjmu. U myší s normálním AFosB (levý horní panel) se příjem dvou nejnižších koncentrací NaCl (0.03 M a 0.1 M) nelišil od příjmu dH2O ve dvouválcových testech (ps> 05). Nejvyšší koncentrace NaCl (0.3 M) však byla významně méně výhodná než dH2O (p <0001), v souladu s averzivní povahou této koncentrace (Bachmanov, Beauchamp a Tordoff, 2002). U myší se zvýšeným AFosB (horní pravý panel) byl podobný vzorec patrný při koncentraci NaCl v koncentraci 0.3 M (p <01), což naznačuje, že zvýšení ΔFosB významně nezměnilo odpověď na tento averzivní stimul. Při nižších koncentracích NaCl však došlo k odlišnému vzoru. Specificky krysy se zvýšenou expresí ΔFosB prokázaly preferenci nižších koncentrací NaCl 0.03 M a 0.1 M vzhledem k dH2O ve dvouválcových testech (ps <03). Nadmořská výška ΔFosB pak může posunout preferenci nižších koncentrací NaCl z neutrální na preferovanou.

Přednost sacharózy

Využití analýz t testy na závislých vzorcích ukázaly, že u myší s normálním AFosB nebyl příjem nejnižší koncentrace sacharózy (0.01 M) významně odlišný od dH2O (p = .82). Naproti tomu koncentrace 0.1 M a 1.0 M sacharózy byly významně výhodné oproti dH2O (ps <0001). U myší se zvýšeným ΔFosB byla sacharóza významně výhodnější než dH2O napříč všemi testovanými koncentracemi (ps <02). Toto zjištění poskytuje podporu pro závěr, že zvýšení ΔFosB zvyšuje preference přírodních odměn.

Obecná diskuse

Data v tomto článku ukazují, že zvýšení AFosB ve striatu je spojeno se zmírněným potlačením příjmu sacharinu indukovaným kokainem. Toto zjištění je v rozporu s naší původní predikcí, že takové zvýšení by mělo usnadnit supresivní účinky kokainu. Zvýšení hodnoty AFosB konkrétně zvyšuje odměňující hodnotu zneužívaných léků (Colby a kol., 2003; Kelz a kol. 1999), a zvířata s fenotypem náchylným na závislost nebo s anamnézou léčby chronickým morfinem (obojí způsobují zvýšení AFosB), vykazují větší potlačení příjmu sacharinu vyvolaného léky ve srovnání s kontrolami (Grigson & Freet, 2000; Grigson a kol., 2001). Je však důležité poznamenat, že subjekty v předchozích experimentech měly nejen zvýšený AFosB, ale také nesčetné neuronální adaptace, které vyplývají z vystavení drogům zneužívání nebo fenotypu náchylného k závislosti (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Tyto dodatečné adaptace nepochybně přispěly k chování a při pokusu o interpretaci role AFosB, per se, při supresi CS příjmu vyvolané léky, představují možný zmatek. Tento zmatek byl v těchto experimentech kontrolován (tj. Všechny subjekty byly stejné s výjimkou zvýšení AFosB), což umožňovalo přímější interpretaci úlohy AFosB v tomto fenoménu. Jak bylo uvedeno výše, současná data ukazují, že kokainem indukované potlačení příjmu sacharinu nastává v přítomnosti zvýšeného striatálního AFosB, ale účinek je zeslaben vzhledem k kontrolám. Zvýšení AFosB ve striatu pak slouží spíše ke snížení než zvýšení kokainem indukovaného potlačení příjmu sacharinu.

Existuje několik výkladů zmírněného účinku, které lze poměrně rychle vyloučit. Zaprvé, je možné, že zvýšení hodnoty AFosB snížilo hodnotu hodnot kokainu. Zdá se, že je to nepravděpodobné vysvětlení vzhledem k rozsáhlé literatuře, která spojuje zvýšený FosB se zvýšením vnímané hodnoty odměny kokainu a jiných drog zneužívání (Colby a kol., 2003; Kelz a kol., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung a kol., 2004; Nestler a kol., 2001, 1999). Za druhé, zeslabení může odrážet rozdíly v druzích v supresi vyvolané léčivem a vlivu chování AFosB na chování. Literatura tuto možnost opět nepodporuje, protože potkani a myši vykazují podobné trendy v supresi CS příjmu vyvolané léčivem (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) a behaviorální senzibilizace pomocí AFosB (Kelz a kol., 1999; Olausson a kol., 2006; Werme a kol., 2002; Zachariou a kol., 2006). Konečně je možné, že zvýšení AFosB může vytvořit obecný asociativní deficit, který by zmírnil kokainem indukované potlačení příjmu sacharinu. Tato možnost se také jeví jako nepravděpodobná, protože narušení tohoto charakteru není vidět ve vzdělávání nebo výkonu operantního chování (Colby a kol., 2003), a pořízení CTA indukované LiCl se nelišilo, významně, jako funkce exprese AFosB v experimentu 2. Nadměrně exprimované myši AFosB se také chovají normálně ve vodním bludisku Morris a v preferovaném místě (Kelz a kol., 1999).

Další možností je tradiční interpretace dat v experimentu 1. To znamená, že kdyby potlačení příjmu sacharinového tága vyvolaného kokainem bylo vyvoláno averzivními vlastnostmi léku, bylo by možné dospět k závěru, že zvýšený AFosB snížil alespoň částečně vliv těchto averzivních vlastností léčiva. Ve skutečnosti existují důkazy, že zneužívané drogy mají averzivní vlastnosti. Bylo prokázáno, že kokain potencuje paniku jako odezvy na let (Blanchard, Kaawaloa, Hebert a Blanchard, 1999) a obranného chování (Blanchard & Blanchard, 1999) u myší. Přesto většina důkazů naznačila, že zneužívání drog potlačuje příjem CS prostřednictvím odměňování vlastností léčiv (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler a Geddes, 2008). Například léze ochromujícího thalamu (Grigson, Lyuboslavsky a Tanase, 2000; Reilly a Pritchard, 1996; Scalera, Grigson a Norgren, 1997; Schroy a kol., 2005), chuťová thalamocorticol smyčka (Geddes, Han a Grigson, 2007) a ostrovní kůry (Geddes, Han, Baldwin, Norgren a Grigson, 2008; Mackey, Keller a van der Kooy, 1986) naruší suprese sacharinové cue sacharózou a drogami zneužívání, ale nikoliv LiCl. Podobně, selektivní kmeny potkanů ​​vykazují diferenční potlačení u léku zneužívání nebo sacharózy US, ale ne pro LiCl US (Glowa, Shaw a Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Podobné disociace byly prokázány manipulací deprivačního stavu (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase a Wheeler, 1999) au potkanů ​​s chronickou morfínovou anamnézou (\ tGrigson a kol., 2001). Kromě toho v experimentech 3 a 2 nemělo zvýšení AFosB žádný vliv na nepodmíněnou nebo podmíněnou reakci na averzivní stimuly. Ve srovnání s normálními myšmi tedy myši se zvýšeným AFosB vykazovaly podobnou averzi k účinnému roztoku 0.3 M NaCl v experimentu 3 a statisticky podobnou averzi k LiCl-asociovanému CS v experimentu 2.

Tento důkaz stranou, v nedávné studii jsme získali důkaz, že kokainem indukované potlačení příjmu sacharinového tága je spojeno s nástupem podmíněného averzivního stavu (Wheeler a kol., 2008). Domníváme se, že averzivní stav je z velké části zprostředkován rozvojem cue indukovaného stažení (Grigson a kol., 2008; Wheeler a kol., 2008). Mohlo by se tedy uvažovat o tom, že zvýšení AFosB ve striatu vede k menšímu vyhýbání se podnětu souvisejícímu s léčivem, protože léčivo podporuje rozvoj méně indukovaného stažení vyvolaného cue. I když je to možné, tento závěr je také obtížné akceptovat, protože u potkanů ​​je větší averze vůči CS (měřeno zvýšením averzivního chování reaktivity chuti) spojena se zvýšením citlivosti na lék (Wheeler a kol., 2008). Při použití této logiky bychom tedy byli nuceni dospět k závěru, že myši se zvýšeným AFosB lépe reagují na odměňující vlastnosti léku, jak bylo ukázáno, ale také vykazují menší cue-indukovanou touhu nebo abstinenci. To se zdá nepravděpodobné.

Heurističtějším vysvětlením zmírněného účinku v současných datech je, že ačkoliv zvýšení ΔFosB zvýšilo odměňující účinky kokainu u těchto myší, také zvýšilo vnímanou hodnotnou hodnotu sacharinu. Pokud ΔFosB zvýší hodnotu absolutní odměny sacharinu a kokainu podobně, bude vnímané zvýšení hodnoty odměny sacharinu větší (ve srovnání s kokainem), jak je uvedeno ve Weberově zákoně (tj. Citlivost na vnímanou změnu nepřímo závisí na absolutní síle podnětů). ; Weber, 1846). Takové zvýšení relativní chutnosti CS by snížilo relativní rozdíl mezi odměnami a zmírnilo efekt srovnání odměn (Flaherty Rowanová, 1986; Flaherty, Turovský a Krauss, 1994). Tato interpretace je dále podpořena literaturou, která ukazuje, že zvýšení AFosB zvyšuje reakci na přirozené odměny. Například běh kola (Werme a kol., 2002) a motivace pro potravinářské pelety (\ tOlausson a kol., 2006) jsou obě zvýšeny se zvýšením AFosB. Navíc data získaná v experimentu 3 také ukazují, že zvýšení AFosB zvyšuje preferenci sacharózy (0.03 M, 0.1 M a 0.3 M) a pro nižší koncentrace NaCl (0.01 a 0.1 M) ve dvou lahvích s vodou.

Cílem tohoto experimentu bylo zhodnotit vliv zvýšeného osFosB v paradigmatu porovnávání odměn, což je postup, který měl za cíl modelovat devalvaci přirozených odměn člověka závislých na drogách (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson a kol., 2008). Závislost má komplexní behaviorální fenotyp a mnoho faktorů je zapojeno do behaviorálního vyjádření závislosti. Nicméně, na základě současné literatury, zdá se, že zvýšení citlivosti AFosB vyvolané chronickou expozicí drogám zneužívání hraje roli v senzibilizaci odměňujících účinků léčiva (Colby a kol., 2003; Kelz a kol., 1999) a ve zvýšené reakci na přírodní odměny (Olausson a kol., 2006; Werme a kol. 2002). Tento článek objasňuje vliv AFosB na interakci těchto odměn. Zvýšení AFosB se nezdá být nezbytné pro léky vyvolané devalvaci sacharinové cue. Kontrolní myši ve skutečnosti vhodně potlačily příjem sacharinového tága. Naše údaje spíše naznačují, že zvýšení FosB ve striatu může být proti tomuto jevu tím, že sníží vnímaný rozdíl v hodnotě odměny mezi přirozenými odměnami a drogami zneužívání. Tímto způsobem mohou být myši s tímto fenotypem ve skutečnosti lépe chráněny před léky, když jsou prezentovány životaschopnými přírodními odměnami. Na podporu přístupu k sacharinovým tupům je jádro accumbens odpovědí na dopaminovou odpověď na počáteční injekci morfia u krys Sprague – Dawley (Grigson & Hajnal, 2007) a krátký denní přístup k chutnému roztoku sacharózy snižuje ochotu potkanů ​​pracovat pro kokain v počáteční fázi akvizice (Twining, 2007) Ačkoliv zvýšení FosB může predisponovat krysy a myši k chování při užívání drog v nepřítomnosti alternativních odměn, může chránit subjekt před chováním v užívání drog v přítomnosti životaschopné alternativní přirozené odměny.

Poděkování

Tento výzkum byl podpořen veřejnými zdravotními službami DA09815 a DA024519 a Státním fondem pro vypořádání tabáku 2006 – 07.

Reference

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Časový průběh imunoreaktivity typu deltaFosB a prodynorphin mRNA po přerušení chronické dopaminomimetické léčby. European Journal of Neuroscience. 2003: 17: 661 – 666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E a kol. Indukce jaderného faktoru-kappaB v nucleus accumbens chronickým podáváním kokainu. Journal of Neurochemistry. 2001: 79: 221 – 224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Regionálně specifická indukce deltaFosB opakovaným podáváním typických versus atypických antipsychotik. Synapse. 1999: 33: 118 – 128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Dobrovolná spotřeba roztoků NaCl, KCl, CaCl2 a NH4Cl myšími kmeny 28. Genetika chování. 2002: 32: 445 – 457. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Sladidlo preferuje C57BL / 6ByJ a 129P3 / J myší. Chemické čočky. 2001: 26: 905 – 913. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain potencuje obranné chování související se strachem a úzkostí. Neurovědy a biobehaviorální recenze. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokain produkuje panické reakce u myší v testovací baterii myší. Farmakologická biochemie a chování. 1999: 64: 523 – 528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronické antigeny související s Fos: Stabilní varianty deltaFosB indukované v mozku chronickými léčbami. Journal of Neuroscience. 1997: 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgenní zvířata s indukovatelnou, cílenou genovou expresí v mozku. Molekulární farmakologie. 1998: 54: 495 – 503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Regulace delta FosB a FosB-podobných proteinů elektrokonvulzivním záchvatem a léčbou kokainem. Molekulární farmakologie. 1995: 48: 880 – 889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Nadměrná exprese DeltaFosB specifická pro Striatální buněčný typ zvyšuje motivaci pro kokain. Journal of Neuroscience. 2003: 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos a Jun: Připojení AP-1. Buňka. 1988: 55: 395 – 397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akutní a chronické podávání kokainu odlišně mění striatální opioidní a nukleární transkripční faktor mRNA. Synapse. 1994: 18: 35 – 45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Oba produkty genu fosB, FosB a jeho krátká forma, FosB / SF, jsou transkripční aktivátory ve fibroblastech. Molekulární a buněčná biologie. 1991: 11: 5470 – 5478. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Postupný, současný a předvídatelný kontrast ve spotřebě roztoků sacharinu. Žurnál experimentální psychologie: Procesy chování zvířat. 1986: 12: 381 – 393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovský J, Krauss KL. Relativní hedonická hodnota moduluje očekávaný kontrast. Fyziologie a chování. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Grazivní insulární kortexové léze narušují potlačení podmíněného podnětu vyvolaného léčivem, nikoli však chloridem lithným. Behaviorální neurověda. 2008: 122: 1038 – 1050. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Léze ochromující thalamocorticol smyčky blokují léky indukovanou devalvaci přirozeného odškodnění sacharinu, zatímco instrumentální reakce na léčivo zůstává neporušená. Chuť. 2007: 49: 292 – 311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kokainem podmíněné averze podmíněné chuti: Srovnání účinků u LEW / N a F344 / N krysích kmenů. Psychofarmakologie (Berlín) 1994: 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Vliv odstupňované peněžní odměny na potenciály související s kognitivními událostmi a chování u mladých zdravých dospělých. Mezinárodní žurnál psychofyziologie. 2006: 62: 272 – 279. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Kompromitovaná citlivost na peněžní odměnu u současných uživatelů kokainu: Studie ERP. Psychofyziologie. 2008: 45: 705 – 713. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kokainem indukované averze chuti u potkanů. Farmakologická biochemie a chování. 1978: 8: 757 – 761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Upravené chuťové averze a drogy zneužívání: Reinterpretace. Behaviorální neurověda. 1997: 111: 129 – 136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Drogy zneužívání a odměňování srovnání: Stručný přehled. Chuť. 2000: 35: 89 – 91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Jako léky na čokoládu: Oddělené odměny modulované běžnými mechanismy? Fyziologie a chování. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Potlačující účinky sacharózy a kokainu, ale nikoliv chloridu lithného, ​​jsou větší u Lewisů než u krys Fischer: Důkaz hypotézy porovnání odměn. Behaviorální neurověda. 2000: 114: 353 – 363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Jednou je příliš mnoho: Kondicionované změny v akumulaci dopaminů po jednorázovém párování sacharinu a morfinu. Behaviorální neurověda. 2007: 121: 1234 – 1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Bilaterální léze chuťového thalamu narušují morfinu, ale nikoliv LiCl-indukovanou supresi u potkanů: Důkaz proti hypotéze podmíněné averzí chuti. Výzkum mozku. 2000: 858: 327 – 337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Nedostatek vody brání potlačení příjmu sacharózy morfinem, ale nikoli LiCl. Fyziologie a chování. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Potlačení příjmu sacharinu vyvolaného kokainem: Model devalvace přirozených odměn vyvolaných drogami. Behaviorální neurověda. 2002: 116: 321 – 333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Potlačení podmíněného podnětu vyvolaného léčivem: Odměna, averze a závislost. V: Reilly S, Schachtman T, editory. Kondicionovaná chuťová averze: Behaviorální a neurální procesy. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Chronická léčba morfinem zveličuje supresivní účinky sacharózy a kokainu, nikoli však chloridu lithného, ​​na příjem sacharinu u krys Sprague-Dawley. Behaviorální neurověda. 2001: 115: 403 – 416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Diferenciální behaviorální reakce na kokain jsou spojeny s dynamikou mesolimbických dopaminových proteinů u krys Lewis a Fischer 344. Synapse. 2001: 41: 179 – 190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atypická a typická neuroleptická léčba indukují odlišné programy exprese transkripčního faktoru ve striatu. Žurnál komparativní neurologie. 1996: 374: 70 – 83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Základní úloha genu fosB v molekulárních, buněčných a behaviorálních účincích chronických elektrokonvulzivních záchvatů. Journal of Neuroscience. 1998: 18: 6952 – 6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulace okamžité časné genové exprese a vazby AP-1 v jádru krysy akumuluje chronický kokain. Sborník Národní akademie věd, USA. 1992: 89: 5764 – 5768. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Indukce dlouhotrvajícího komplexu AP-1 složeného z pozměněných proteinů podobných Fos v mozku chronickým kokainem a dalšími chronickými léčbami. Neuron. 1994: 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Ekonomické náklady na nepřítomnost související s alkoholem a snížená produktivita pracujícího obyvatelstva Nového Zélandu. Závislost. 1995: 90: 1455 – 1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerizační a DNA vazebné vlastnosti transkripčního faktoru DeltaFosB. Biochemie. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM a kol. Exprese transkripčního faktoru deltaFosB v mozku řídí citlivost na kokain. Příroda. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Molekulární přepínač, který je základem dlouhodobé neurální plasticity. Současné stanovisko v neurologii. 2000: 13: 715 – 720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J., van der Kooy D. Viscerální kortexové léze blokují podmíněné chuťové averze vyvolané morfinem. Farmakologická biochemie a chování. 1986: 24: 71 – 78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Regulace genové exprese a odměny kokainu CREB a DeltaFosB. Nature Neuroscience. 2003: 6: 1208 – 1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Molekulární přepínač pro dlouhodobou adaptaci v mozku. Výzkum mozku Výzkum molekulárního mozku. 2004: 132: 146 – 154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Změny na úrovni sítě v expresi indukovatelných proteinů Fos-Jun ve striatu při chronické léčbě a abstinenci kokainu. Neuron. 1996: 17: 147 – 156. [PubMed]
  46. Nachman M., Lester D, Le Magnen J. Averze vůči alkoholu u potkanů: Behaviorální hodnocení škodlivých účinků léků. Věda. 1970 Červen 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA a kol. Rizikové faktory pro narušení primární péče u kojenců látky zneužívající ženy. Zneužívání dětí a zanedbávání. 1997: 21: 1039 – 1051. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. V přírodě se vyskytující zkrácená forma FosB, která inhibuje transkripční aktivitu Fos / Jun. Buňka. 1991: 64: 751 – 759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molekulární podstata návykových stavů. Neuro vědec. 1995: 1: 212 – 220.
  50. Nestler EJ. Molekulární podstata závislosti dlouhodobé plasticity. Nature Reviews Neuroscience. 2001a: 2: 119 – 128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Molekulární neurobiologie závislosti. Americký žurnál o závislostech. 2001b; 10: 201 – 217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajánská GK. Molekulární a buněčná podstata závislosti. Věda. 1997 Říjen 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Trvalý molekulární přepínač pro závislost. Sborník Národní akademie věd, USA. 2001: 98: 11042 – 11046. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Molekulární mediátor dlouhodobé neurální a behaviorální plasticity. Výzkum mozku. 1999: 835: 10 – 17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologické studie regulace chronické indukce antigenu související s FOS kokainem v striatu a nucleus accumbens. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995: 275: 1671 – 1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Indukce chronických antigenů souvisejících s Fos v mozku krysy chronickým podáváním morfinu. Molekulární farmakologie. 1996: 49: 636 – 645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB v nucleus accumbens reguluje instrumentální chování a motivaci posílenou potravou. Journal of Neuroscience. 2006: 26: 9196 – 9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonismus je doprovázen perzistentní expresí delta-FosB-podobného proteinu v dopaminergních cestách. Výzkum mozku: Výzkum molekulárního mozku. 1998: 53: 41 – 52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Indukce deltaFosB v mozkových strukturách souvisejících s odměnou po chronickém stresu. Journal of Neuroscience. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S a kol. Odlišné vzorce indukce DeltaFosB v mozku drogami zneužívání. Synapse. 2008: 62: 358 – 369. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Exprese faktoru transkripce mozku: Účinky akutního a chronického amfetaminového a injekčního stresu. Výzkum mozku: Výzkum molekulárního mozku. 1993: 20: 91 – 100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Zánětlivé thalamusové léze u krys: II. Aversivní a chutná chuť. Behaviorální neurověda. 1996: 110: 746 – 759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Upravené chuťové averze: behaviorální index toxicity. Annals of New York Academy of Sciences. 1985: 443: 272 – 292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Kondicionování chuti a získání podmíněného ochucení chuti k lékům zneužívání u myší DBA / 2J. Psychofarmakologie (Berlín) 2002: 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Nutriční hodnocení narkomanů. Závislost na drogách a alkoholu. 1995: 38: 11 – 18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Zánětlivé funkce, chuť k jídlu a podmíněná chuťová averze přežívají excitotoxické léze oblasti thalamické chuti. Behaviorální neurověda. 1997: 111: 633 – 645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Faktory, které přispívají k individuálním rozdílům v odezvě na kokain a přirozené odměny v paradigmatu porovnávání odměn. Pennsylvania státní univerzita; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Úloha chuťového thalamu v očekávání a srovnání odměn v čase u potkanů. Americký žurnál fyziologie regulovat, integrative, a srovnávací fyziologie. 2005: 288: R966 – R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Regulace a funkce c-fos a dalších bezprostředních časných genů v nervovém systému. Neuron. 1990: 4: 477 – 485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Testy chuťových preferencí: Proč jen dvě lahve? Chemické čočky. 2003: 28: 315 – 324. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  71. Twining RC. Vývoj nového modelu hlodavců vyvolaného devalvací přírodních odměn a jeho význam pro rysy drogové závislosti. Pennsylvania státní univerzita; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Léze ventrální tegmentální oblasti narušují účinky stimulující chuť k jídlu, ale srovnávání odměn. Mezinárodní žurnál komparativní psychologie. 2005: 18: 372 – 396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. V: Wagner R, editor. Handworterbuch der Physiologie [Fyziologie rukou] Vol. 3. Braunschweig, Německo: Vieweg; 1846. pp. 481 – 588.pp. 709 – 728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB reguluje chod kola. Journal of Neuroscience. 2002: 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Behaviorální a elektrofyziologické indexy negativního vlivu předpovídají kokainovou samosprávu. Neuron. 2008: 57: 774 – 785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. Alternativní sestřihovaná forma FosB je negativní regulátor transkripční aktivace a transformace proteiny Fos. Sborník Národní akademie věd, USA. 1991: 88: 5077 – 5081. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Zásadní role DeltaFosB v nucleus accumbens při působení morfinu. Nature Neuroscience. 2006: 9: 205 – 211. [PubMed]