Odměna sítě Okamžitá exprese časného genu v poruchách nálady (2017)

. 2017; 11: 77.

Publikováno online 2017 Apr 28. dva:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstraktní

Během posledních tří desetiletí se ukázalo, že aberantní funkce sítě vzájemně propojených oblastí mozku odpovědných za zpracování odměny a motivovaného chování je základem řady poruch nálady, včetně deprese a úzkosti. Je také zřejmé, že změny indukované stresem v činnosti sítě odměn, které jsou základem normálního i patologického chování, také způsobují změny v genové expresi. Zde se pokoušíme definovat obvody odměňování a prozkoumat známé a potenciální příspěvky změn v genové expresi závislých na aktivitě v tomto obvodu na změny způsobené stresem v chování souvisejícím s poruchami nálad a porovnat některé z těchto účinků s účinky indukovanými expozicí k zneužívání drog. Zaměřujeme se na řadu bezprostředních časných genů regulovaných stresem v tomto obvodu a jejich spojení, dobře prozkoumaná a relativně nová, s funkcí obvodu a následným odměňováním. Došli jsme k závěru, že IEG hrají klíčovou roli v remodelaci obvodů odměňování závislých na stresu a že mohou sloužit jako vstupy do molekulárních, buněčných a obvodových mechanismů etiologie a léčby poruch nálady.

Klíčová slova: deprese, systém odměn, okamžitý časný gen (IEG), FosB / AFosB, CREB, accumbens, hippocampus, poruchy nálady

Úvod

Neurocircuitry se vyvinula tak, aby odměňovala chování, které přispívá k evoluční zdatnosti pocitem rozkoše, motivuje jednotlivé organismy k hodnotě a opakuje činnosti, které zvyšují pravděpodobnost šíření jejich genetického materiálu. Mezi ně může patřit sex, konzumace určitých potravin, péče o potomky nebo zapojení do společenských aktivit. Moderní lidské prostředí, plné bohatých zdrojů a přístupu k příjemným podnětům, však může umožnit zvýšené zpracování odměn k vyvolání maladaptivních pronásledování, jako je přejídání nebo závislost na drogách nebo sexu (Berridge a Kringelbach, ). Naopak nedostatek ve zpracování odměn přispívá k anhedonickým symptomům poruch nálady, jako je deprese (Nestler, ; Luking a kol., ), a současná léčba a výzkum poruch nálady se zaměřuje na obvodové základní odměny a mechanismy, které mohou přispívat k vadnému zpracování odměn.

Odměňující chování se zvýhodňuje, protože je posíleno. Tento proces vyžaduje, aby: (1) vyvolali pozitivní emoce (potěšení), (2) vyvolaly učení a (3) vytvořily další konzumní chování (tj. Stravování, kopulaci, interakce atd.). Obvody odměňování tedy musí integrovat informace z mozkových struktur, které řídí pocity potěšení, utváření a ukládání vzpomínek a rozhodování a chování. Během posledních dvou desetiletí se ukázalo, že změny v genové transkripci v rámci tohoto systému odměňování přispívají k rozvoji poruch nálady (Nestler, ). Tyto změny související s onemocněním mohou zahrnovat takové rozmanité mechanismy, jako je modifikace histonu a DNA, nekódující exprese RNA a indukce a aktivita transkripčního faktoru (Dalton a kol., ; Geaghan a Cairns, ; Nestler, ). Exprese mnoha transkripčních faktorů zapojených do těchto procesů je pevně regulována neuronální aktivitou a takové transkripční faktory patří do třídy molekul nazývaných okamžité časné geny (IEG). Tyto IEG představují obzvláště atraktivní mechanismus pro nemoci zahrnující anhedonii, protože neuronální aktivita odměnového okruhu je u mnoha modelů deprese změněna (Russo a Nestler, ; Lammel et al., ), a proto je exprese mnoha IEG dysregulována ve stejných modelech (Reul, ; Nestler, ). Proto, aby bylo možné zcela rozložit etiologii poruch nálady lidí, je důležité, abychom odhalili regulaci IEG v obvodech odměňování jak za bazálních, tak za chorobných podmínek. Tento přehled se bude zabývat pokrokem v identifikaci regulace a cílových cílů IEG v mozkových oblastech, které tvoří obvody odměňování, a současným důkazem, který spojuje IEG obvodů odměňování s reakcemi na stres a poruchami nálady.

Síť odměn kortiko-bazálních ganglií

Ústředním prvkem systému odměňování je uvolňování dopaminu (DA) z neuronů ventrální tegmentální oblasti (VTA) do limbických oblastí mozku, které řídí predikci, vnímání a zpracování odměňujících stimulů. Neurony VTA DA mají velké projekce do prefrontální kůry (PFC; mezokortikální cesta) a do nucleus accumbens (NAc; mesolimbic pathway), ale také promítají do hippocampu, amygdaly a několika dalších předních mozkových oblastí. Má se za to, že Mesocortical DA se podílí na emocionálních reakcích a kontrole poznávání (Nestler et al., ), zatímco mezolimbický DA je tradičně spojen s odměnou a motivovaným chováním. Mesolimbické uvolňování DA aktivuje dopaminové receptory (DR) na neuronech neuronů středního ostření NAc (MSN), GABAergické buňky tvořené dvěma do značné míry oddělenými populacemi, které exprimují převážně buď D1 nebo D2 DR (Surmeier et al., ; Lobo, ). MSX D1 zahrnuje „přímou“ cestu, která nakonec zvyšuje thalamocortical drive, zatímco D2 MSNs tvoří „nepřímou“ cestu, což má za následek snížení thalamocortical drive. Protože D1 DRs zvyšují citlivost na glutamatergickou excitaci, zatímco D2 DRs tuto glutamátovou excitabilitu snižují, uvolnění VTA DA usnadňuje přímou dráhu a brzdí nepřímou dráhu, přičemž kombinovaný účinek zvyšuje kortikální pohon.

NAc MSN dostávají glutamatergické vstupy z několika kortikálních a limbických struktur, včetně mediálních a laterálních dělení PFC, ventrálního hippocampu (vHPC), basolaterálního amygdaly (BLA) a mediálního thalamu (Sesack a Grace, ; Floresco, ). PFC vstupy do NAc regulují cílená chování, jako je vyhledávání a konzumace látek / aktivit spojených s odměnou, včetně jídla, sexu, drog a sociálních interakcí (Kalivas et al., ; Gruber a kol., ), poskytování „výkonné kontroly“ potřebné pro plánování a provádění akcí k získání odměn. Vstupy vHPC na NAc pravděpodobně poskytují informace týkající se afektivní valence míst v prostoru a předchozích zkušeností získaných z emocionálního učení. To se týká jak pozitivních, tak negativních emocionálních stavů, tj. Učení založené na odměně a averzi, včetně kondicionování strachu závislého na kontextu, chování při krmení a reakce na zneužívání drog (Vezina et al., ; Fanselow, ; Kanoski a Grill, ). Zatímco obecná aktivita BLA a projekce BLA do mnoha jiných oblastí mozku regulují učení a chování související se strachem, glutamatergické vstupy z BLA na MSN NAc zvyšují hledání odměn a podporují pozitivní posílení (Ambroggi et al., ; Stuber a kol., ; Janak a Tye, ).

Mnoho z těchto NAc glutamatergických vstupních oblastí se také promítá navzájem a MSN NAc odesílají a přijímají GABAergické projekce do az VTA také. Výsledkem je složitá síť odměn kortiko-bazálních ganglií (Sesack a Grace, ; Floresco, ), jejíž zjednodušená verze je uvedena zde (obrázek 5) (Obrázek 1A) .1A). Konečnou funkcí této sítě je regulovat a integrovat kortikální / limbické glutamatergické signály představující výkonnou kontrolu, paměť a emoce se zpracováním dopaminergní odměny pro řízení thalamokortikálních výstupů, které řídí chování. Kriticky mnoho oblastí zapojených do tohoto okruhu podléhá dlouhodobým změnám v genové expresi a buněčné funkci, často v důsledku stresové expozice, která může řídit poruchy související s náladou, a tyto změny jsou částečně způsobeny aberantní expresí a funkce IEG. To je patrné zejména u změn vyvolaných stresem ve struktuře síťových neuronů odměn.

Obrázek 1  

Síť odměn Cortico-bazálních ganglií. (A) Nukleární accumbens (NAc) integruje glutamatergické vstupy (červené), které regulují prostorové (ventrální hippocampus, vHPC), emoční (basolaterální amygdala, BLA) a výkonné (prefrontální kůra, PFC) a ...

Chronický stres ze společenské porážky, model deprese hlodavců, způsobuje zvýšení dendritické páteřní hustoty v NAc MSN (obrázek) (Obrázek 1B) .1B). MSN dendritické páteře jsou strukturální korelací glutamatergických vstupů a počet a tvar páteří představuje počet a sílu těchto jednotlivých vstupů. Zvýšená hustota páteře pozorovaná v NAc po chronickém společenském porážkovém stresu (CSDS) je způsobena především zvýšením počtu stubby páteří, které jsou nezralé, a nedochází ke změnám ve zralých hubovitých páteřích (Christoffel et al., ). Tvrdohlavé hřbety jsou spojovány s menšími postsynaptickými hustotami (PSD) a slabšími odpověďmi na glutamát, ale zvýšení jejich hustoty po stresu může představovat zvýšení glutamatergické signalizace na NAc, a to je skutečně doprovázeno zvýšením počtu (ale nikoli amplituda) miniaturních excitačních postsynaptických potenciálů (mEPSP; Christoffel et al., ). Kromě stresových paradigmat, jako je CSDS, zvyšuje také podávání psychostimulancií, jako je kokain, dendritickou hustotu páteře, zejména v důsledku zvýšení počtu tenkých páteří (Robinson a Kolb, ; Russo a kol., ), tvar také považovaný za nezralý. Na rozdíl od stresu však podávání stimulačního léčiva zvyšuje složitost dendritické páteře u NAc MSN, přičemž mnoho páteří vykazuje větvení s více hlavami (Robinson a Kolb, ; Postava Obrázek1B) .1B). Toto zvýšení složitosti může představovat reorganizaci a zvýšení synaptické signalizace, což ukazuje na změnu funkce obvodu po zkušenosti s léčivem. Mnoho genových produktů se může podílet na regulaci dendritických páteří ve stresových a exponovaných stavech, včetně několika IEG diskutovaných níže (např. AFOS, CREB; Maze et al., ; Russo a kol., ). Lepší porozumění souvislostem mezi expresí IEG a strukturální a funkční plasticitou sítě odměn je rozhodující pro rozvoj našeho porozumění patologiím nálad a závislostí.

Protein vázající prvek cAMP (CREB)

CREB je transkripční faktor, který se váže na kanonický cAMP responzivní prvek (CRE) v DNA v reakci na aktivaci signálních drah zahrnujících cAMP, Ca2+/ kalmodulin nebo různé růstové faktory a / nebo cytokiny. Aktivace CREB transkripce cílového genu (obr (Obrázek 2) 2) je kontrolována fosforylací v serinu 133 proteinovou kinázou A (PKA, downstream od cAMP), Ca2+/ kalmodulin-dependentní protein kináza IV (CaMKIV, downstream od Ca2+) a / nebo MAP kinázové signalizace (downstream od růstových faktorů a cytokinů; Kida a Serita, ). Fosforylace Ser133 podporuje interakci s proteinem vázajícím CREB (CBP), což je kritický krok pro transkripční aktivaci (Chrivia et al., ). Nejstarší a nejrozsáhlejší studie role CREB v neuronální funkci se soustředily na jeho kontrolu genové transkripce, která je základem dlouhodobé potenciace synapsí a formování paměti. CREB je rozhodující pro paměť a synaptickou plasticitu v bezobratlých mořských slimácích Aplysie (Dash a kol., ; Kandel, ) a ovocné mušky (Yin et al., ) a dlouhodobá paměť je u myší se ztrátou funkce CREB narušena, ale u myší se ziskem funkce CREB je posílena, primárně kvůli své roli v hippocampu (shrnuto v Kida a Serita, ).

Obrázek 2  

Signalizační cesty vedoucí k aktivaci CREB. Extracelulární signály a změny v membránovém potenciálu aktivují receptory a kanály zahrnující: receptory spojené s G-proteiny (GPCR), glutamátové receptory typu NMDA (NMDAR), Ca řízené napětím2+ kanály (VGCC), ...

CREB je stimulován v NAc vystavením různým stresorům a jeho aktivace v NAc je spojena s řadou emocionálních odpovědí, přičemž obecná shoda spočívá v tom, že chronická aktivace CREB v NAc vede k anhedonii, zatímco inhibice funkce CREB v NAc podporuje odměnu (Barrot a kol., ; Carlezon et al., ). Navíc se zdá, že snížená aktivita CREB v NAc má antidepresivní účinky na modelech s vícenásobným stresem (Pliakas et al., ; Conti a kol., ; Newton a kol., ; Covington a kol., ), což naznačuje, že stresem indukovaná aktivace CREB v NAc může přispívat k etiologii deprese. Opak se však zdá být pravdivý, pokud jde o chování podobná úzkosti, protože zvýšená aktivita NAc CREB se zdá být anxiolytická, zatímco inhibice NAc CREB podporuje úzkost (Barrot et al., , ; Wallace a kol., ), což naznačuje, že manipulace s NAc CREB nemusí být jednoduchou terapeutickou cestou k léčbě poruch nálady.

Na rozdíl od své funkce v NAc vyvolává aktivace CREB v hippocampu antidepresivní účinek (Chen et al., ) a je skutečně indukována v hippocampu různými antidepresivními léčbami (Nibuya et al., ; Thome a kol., ). Jedním z mnoha identifikovaných cílových genů CREB je neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF) a BDNF je také indukován v hippocampu antidepresivy (Nibuya et al., ) a je klíčovým převodníkem antidepresivních účinků (Björkholm a Monteggia, ). Tato cesta CREB-BDNF byla stanovena tak, aby indukovala hippocampální neurogenezi jako zásadní krok v antidepresivním působení (Duman, ; Carlezon et al., ). Z toho plyne, že dysfunkce CREB u hippocampu může být základem deprese a některých kognitivních dysfunkcí spojených s chronickým stresem, které jsou často komorbidní s poruchami nálady (Bortolato et al., ). Je také důležité poznamenat, že CREB reguluje expresi mnoha dalších IEG spojených se stresovými odpověďmi a depresí, včetně FosB, c-fos a Arc (viz níže), a tak může působit jako hlavní regulátor transkripce závislé na aktivitě reakce na stres v celém obvodu odměňování.

Proteiny AP-1 - c-fos, FosB / AFosB, červen

Aktivační protein 1 (AP1) je komplex složený z heterodimerů mezi proteiny rodiny Fos, proteiny Jun rodiny, proteiny dimerizace Jun a / nebo aktivačními proteiny transkripčního faktoru (ATF), které po sestavení působí jako silné a specifické regulátory genové transkripce. Typický komplex AP1 se skládá z heterodimerů Fos-Jun, které využívají leucinové zipy přítomné v obou proteinech pro dimerizaci a základní oblast, která interaguje s DNA. Rodina transkripčních faktorů Fos se skládá z c-fos, FosB (a jeho sestřihových variant, AFosB a 2AFosB), Fra1 a Fra2, které jsou všechny indukovány neuronální aktivitou. c-fos je přechodně a silně indukován, s poločasem v rozmezí od minut do několika hodin (Sheng a Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara a kol., ), a předpokládá se, že zacílí na širokou škálu genů spojených s buněčnou diferenciací, vývojem buněk a synapsí, synaptickou plasticitou a učením (Alberini, ; West a Greenberg, ). Její jasné spojení s buněčnou aktivitou vedlo k jejímu použití jako markeru aktivace mozkové oblasti v celé řadě behaviorálních a fyziologických podmínek, avšak přesvědčivý důkaz pro c-fos-specifické genové cíle dosud nebyl poskytnut a jeho přímá role v neuronálních funkce zůstává temná. To je indukováno v celém obvodu odměňování prakticky všemi emocionálně významnými podněty (Kovács, ; Cruz a kol., ; Nestler, ), ale jeho funkční role při poruchách nálady a antidepresivních reakcích není dobře známa.

FosB je kódován FosB gen a sdílí mnoho vlastností s c-fos: FosB má nízkou bazální expresi a je přechodně a silně indukována neuronální aktivitou (Nestler et al., ), s podobným krátkým poločasem v buňkách jako u c-fos (Dobrazanski et al., ; Ferrara a kol., ; Ulery a kol., ). Varianta sestřihu FosB genové transkripty produkují předčasný stop kodon vedoucí ke zkrácenému AFosB proteinu, který postrádá dvě c-terminální degronové domény, což mu poskytuje zvýšenou stabilitu (Carle et al., ). Většina ostatních IEG má poločas života několik hodin, zatímco ΔFosB má neobvykle dlouhý poločas až 7 dní in vivo (Hope a kol., ; Andersson a kol., ; Ulery-Reynolds a kol., ), což z něj dělá značku chronický neuronální aktivita. FOSB je indukován skrz soustavu odměňování chronickým stresem (Perrotti et al., ) a chronická antidepresivní expozice (Vialou et al., ) a podobně jako CREB (což je nezbytné pro indukci AFosB, Vialou et al., ) se behaviorální účinky jeho exprese liší podle oblasti mozku. V NAc je AFB indukován chronickým sociálním porážkovým stresem a jeho indukce je větší u zvířat odolných vůči behaviorálním účinkům stresu než u zvířat citlivých na deprese podobný fenotyp (Vialou et al., ). Kromě toho indukce AFosB v NAc podporuje odolnost vůči chronickému stresu a je nezbytná pro antidepresivní účinky SSRI, jako je fluoxetin (Vialou et al., ), zřejmě prostřednictvím modulace exprese podjednotky receptoru AMPA a epigenetické regulace exprese CaMKIIa (Vialou et al., ; Robison a kol., ). Jeho indukce stresem u odolných myší se zdá být specifická pro MSN typu D1 v NAc, zatímco u MSN typu D2 u vnímavých myší je pozorována nižší úroveň indukce (Lobo et al., ). Zdá se, že specifická nadměrná exprese AFosB v D1 MSN má antidepresivní účinky (Vialou et al., ; Muschamp et al., ; Donahue a kol., ) a mění strukturu glutamatergických synapsí na těchto specifických neuronech. FOSB podporuje expresi nezralých tenkých a tvrdých dendritických hřbetů a souběžné zvýšení tichých synapsí v D1, ale nikoli D2 MSN (Grueter et al., ), což naznačuje, že selektivně mění glutamatergické vstupy na výstupní neurony s přímou cestou NAc a přímo moduluje zpracování odměn.

Ve středním PFC je AFOS selektivně indukován u myší, které jsou náchylné k chronickému sociálnímu porážkovému stresu (Vialou et al., ). Dále, v přímé opozici vůči jeho účinkům na NAc D1 MSN, inhibice AFosB v neuronech mPFC podporuje odolnost vůči chronickému stresu, zatímco AFOSB nadměrná exprese řídí citlivost, alespoň částečně indukcí receptoru cholecystokininu-B (Vialou et al., ). Zdá se, že tento účinek je zprostředkován expresí AFosB v mPFC neuronech, které se promítají do NAc, přičemž se zdůrazňuje kritická povaha exprese genů závislých na aktivitě v rámci systému odměňování. Nedávno jsme uvedli, že exprese AFB v hippocampu je kritická pro mnoho forem učení (Eagle et al., ), ale úloha hipokampálních AFOSB ve stresových reakcích a poruchách nálad, lokálně i v projekcích NAc nebo PFC, zůstává neznámá.

Faktor sérové ​​odpovědi (SRF)

SRF je transkripční faktor, který se specificky váže na prvek sérové ​​odpovědi, který se nachází v promotorech mnoha dalších IEG a řady srdečně specifických genů (Knöll a Nordheim, ). V mozku dospělých je SRF vyžadován pro expresi genu indukovanou aktivitou a synaptickou plasticitu, ale ne pro přežití neuronů (Ramanan et al., ). Prostřednictvím zprostředkování exprese a funkce proteinů asociovaných s cytoskeletami se SRF jeví jako nástroj při přeměně synaptické aktivity na strukturální změny spojené s plasticitou v neuronálních obvodech (Knöll a Nordheim, ), což z něj činí potenciálního hráče v expresi genů závislých na aktivitě, které jsou základem změn vyvolaných stresem v obvodech odměňování. SRF je indukován v NAc odolných myší po chronickém společenském porážkovém stresu a váže se na FosB promotor a zvyšuje transkripci genu (Vialou et al., ). Následná indukce ΔFosB závislá na SRF je kritická pro odolný fenotyp a na rozdíl od indukce ΔFosB závislé na kokainu se zdá nezávislá na působení CREB na FosB promotor (Vialou et al., , ).

Protein včasné růstové odpovědi-1 (Egr-1)

Egr-1, také známý jako protein zinkových prstů 268, je neuronální transkripční faktor závislý na aktivitě, který váže DNA přes tři odlišné domény zinkových prstů. Zdá se, že hraje roli v neuronální plasticitě (Knapska a Kaczmarek, ), možná prostřednictvím regulace exprese synaptobrevinu II (Petersohn a Thiel, ). Egr-1 je indukován v hippocampu akutním stresem, jako je nucené plavání u potkanů, aktivací komplexního epigenetického mechanismu pramenícího z aktivace hippocampálního glukokortikoidního receptoru (GR) (shrnuto v Reul, ). MAPK signalizace za GRs řídí aktivitu MSK1 a Elk-1, cestu také před indukcí CREB a c-fos. To zvýhodňuje fosforylaci Ser10 a acetylaci Lys14 histonu 3 v promotoru genu Erg-1, což vede k uvolněné zhutnění chromatinu, změnám v methylaci DNA a expresi Erg-1 (Gutièrezrez-Mecinas et al., ; Saunderson a kol., ). Tento účinek trvá nejméně několik dní v mozku a může být odpovědný za následné změněné reakce na nucené plavání, možná v pozadí dlouhodobého stresu vyvolaného zoufalství, které je charakteristickým znakem poruch nálady. Exprese Egr-1 je skutečně snížena jak v hippocampu, tak v PFC sociální izolací (Ieraci et al., ), což naznačuje, že může přispět k dlouhodobým změnám nálady v důsledku dlouhodobého stresu. V budoucnu bude důležité určit, zda k účinkům exprese Egr-1 v hippocampu dochází v důsledku změny hippocampálních projekcí do nebo z jiných složek odměnujících obvodů, jako je NAc.

Egr-3, který se kolokalizuje s Egr-1 a je také indukován způsobem závislým na aktivitě, byl nedávno zapojen do mnoha poruch nálady. Mezi mnoho cílů Egr-3 patří Arc (Li et al., ), diskutováno níže, jakož i podjednotky receptoru NMDA a GABA (Roberts et al., ; Kim a kol., ), což naznačuje, že může přispívat k excitační / inhibiční rovnováze v systémech odměňování. Počáteční studie s použitím SNP v genu Egr-3 zjistily potenciální souvislost s dětskou bipolární poruchou (Gallitano et al., ). V nedávné studii byla použita rozsáhlá data z mikročipů a bylo zjištěno, že Erg-3 může hrát rozhodující roli v dysregulaci transkripčních sítí PFC u pacientů s bipolární depresí (Pfaffenseller et al., ). Studie na hlodavcích navíc naznačují, že Egr-3 může být základem některých účinků klozapinu při léčbě psychózy i bipolárních symptomů (Gallitano-Mendel et al., ; Williams a kol., ), což naznačuje, že další studium Egr-3 může přinést kritický pohled na etiologii poruch nálady.

NPAS4

Neuronální protein PAS domény 4 nebo NPAS4 je transkripční faktor závislý na aktivitě exprimovaný výhradně v neuronech. Je nezbytné pro normální vývoj inhibičních interneuronů i neuronální plasticity v reakci na zkušenosti (Lin et al., ; Ploski a kol., ; Ramamoorthi et al., ; Sim et al., ). Protože NPAS4 je indukován jak v excitačních, tak v inhibičních neuronech a iniciuje odlišné kaskády v každém typu buňky (Spiegel et al., ) se předpokládá, že reguluje excitační a inhibiční rovnováhu v obvodech (Bloodgood et al., ). Mezi identifikované downstream cíle NPAS4 patří neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF) ve excitačních neuronech a protein obsahující FERM a PDZ doménu 3 (Frmpd3) v inhibičních neuronech (Spiegel et al., ).

V HPC vyžaduje indukce NPAS4 synaptickým zesílením i depresí protokoly MAPK a PI3K (Coba et al., ), navrhující odkaz na aktivaci dalších IEG, jako je CREB. Stres přímo zprostředkovává aktivaci NPAS4, protože se agonista vázaný glukokortikoidový receptor váže na promotor NPAS4, aby snížil jeho expresi během akutního stresu (Furukawa-Hibi et al., ). Po chronickém stresu je mRNA NPAS4 významně snížena v hippocampu juvenilních myší a tito mladiství s deficitem NPAS4 si v dospělosti vyvinuli kognitivní deficity (Ibi et al., ; Yun a kol., ; Coutellier a kol., ). Tyto dlouhodobé změny mohou nastat prostřednictvím epigenetické regulace, protože promotor NPAS4 má několik ostrovů CpG a stres zvyšuje methylaci v těchto místech (Furukawa-Hibi et al., ). Několik zvířecích kmenů, včetně SERT knockout potkanů ​​a Flinders Sensitive Line, ukázalo korelaci mezi nízkou expresí NPAS4, depresivními chování a antidepresivní rezistencí (Guidotti et al., ; Bigio et al., ). Hodně z této práce bylo provedeno v HPC a jsou zapotřebí další studie, aby se charakterizovala role NPAS4 v NAc a dalších oblastech odměňování v souvislosti se stejnými depresivními modely. Kromě toho je NPAS4 po expozici zneužívaným drogám v NAc regulován (Guo et al., ), ale jeho role v drogových reakcích nebo chování, které je základem závislosti, zůstává neznámá.

Aktivně regulovaný protein asociovaný s cytoskeletem (Arc)

Arc je flexibilní, modulární, multidoménový protein, který interaguje s mnoha partnery (Myrum et al., ; Zhang et al., ). Prostřednictvím těchto interakcí slouží Arc k udržení fosforylace aktinového depolymerizačního faktoru kofilinu, k zachování jeho neaktivní formy, a tak zvýhodňuje polymeraci aktinu (Messaoudi et al., ). Tímto způsobem Arc podporuje indukci tenkých, nezralých dendritických páteří, což je funkce sdílená s FosB (viz výše). Důležité je, že Arc je také lokalizován do postsynaptické hustoty, kde hraje klíčovou roli ve internalizaci AMPA receptorů (Chowdhury et al., ) a podporuje tvorbu nezralých dendritických páteří (Peebles et al., ) a dlouhodobá deprese (LTD; Bramham et al., ).

Nedávné důkazy naznačují, že exprese a funkce Arc mohou být spojeny s různými aspekty deprese. V různých vzorcích krysy a myši je Arc důsledně indukován v celé kůře a hippocampu akutním stresem, ale může být nahoru nebo dolů regulován chronickými stresory v závislosti na paradigmatu (Elizalde et al., ; Molteni a kol., ; Boulle a kol., ). Kromě toho velká většina studií naznačuje, že chronická antidepresivní léčba indukuje expresi Arc v celé kůře hlodavců a hippocampu a zdá se, že exprese Arc vyvolaná stresem ve specifických oblastech mozku předpovídá následné účinky stresu na kognitivní funkce (shrnuto v Li et al. , ). Zdá se tedy možné, že Arc indukovaný stresem nebo antidepresivy může být kritický pro remodelaci odměnových obvodových synapsí, možná v glutamatergických vstupech na NAc nebo spojení mezi jinými kortikálními a bazálními gangliovými regiony, ale bude nutné další studium k určení přesného příspěvek Arc exprese k stresovým reakcím a poruchám nálady.

Homer1a

Proteiny Homer1 působí především jako lešení zprostředkující interakce a umístění jiných neuronálních proteinů, včetně metabotropních glutamátových receptorů (např. MGluR1 a mGluR5), IP3 receptory, Shank a další. Krátká sestřihová varianta Homer1, Homer1a, je indukována neuronální aktivitou a působí jako dominantní negativní blokující interakce dlouhých, konstitutivně aktivních sestřihových variant (Homer1b a Homer1c) s jejich normálními ligandy prostřednictvím konkurence o vazebná místa EVH1. Například bylo prokázáno, že Homer1a odděluje receptory mGluR od signalizace po směru toku (Tu et al., ) a také způsobit zmenšení velikosti a hustoty dendritických páteří (Sala et al., ) prostřednictvím inhibice cílení Shank na synapsí. Homer1 gen se podílí na patogenezi velké deprese prostřednictvím asociace celé genomu a studií neuroimagingu (Rietschel et al., ). V opakovaném modelu deprese s nuceným plaváním u myší je Homer1a snížena v kůře, a to je obráceno expozicí antidepresivům (Sun et al., ). Je zajímavé, že Homer1b a 1c jsou indukovány v HPC sociálním porážkovým stresem (Wagner et al., ) a zvyšování jejich hladin v poměru k Homer1a může působit jako mechanismus odolnosti. Důvodem je, že nadměrná exprese Homer1a v myších HPC podporuje citlivost na sociální porážkový stres, přičemž nadměrně exprimující zvířata vykazují zvýšené behaviorální zoufalství a méně aktivní zvládání chování (Wagner et al., ). V accumbens je Homer1a indukován antipsychotiky, které působí na receptory dopaminu (přehled v Iasevoli et al., ), ale jakákoli role Homer1a v akumbensem zprostředkovaných behaviorálních reakcích na stres a drogy zneužívání musí zůstat odhalena.

Vynikající otázky a budoucí směry

Navzdory hromadění důkazů o indukci IEG v obvodech odměn u modelů hlodavců a pacientů s poruchami nálady stále plně nerozumíme přínosu IEG k odměňování funkce obvodu a patologického chování. Kritickým dalším krokem je zacílení IEG na specifické neurální obvody. Takový přístup byl pomocí klasických technik obtížný, ale nedávné pokroky v označování buněk a manipulace specifické pro buňky a obvody poskytují vzrušující cesty k řešení některých kritických nevyřešených otázek.

Existují odlišné role pro IEG ve specifických neuronálních podtypech?

Provádí IEG stejné funkce ve všech typech neuronálních buněk? Protože některé IEG jsou indukovány řídce ve srovnání s jinými (např. NPAS4), význam exprese IEG pro poruchy nálady může být spojen s jejich indukcí ve specifických buněčných populacích. Transgenní myší linie umožňující selektivní nadměrnou expresi nebo knockout IEG v neuronech, které produkují specifické neurotransmitery (tj. DAT-Cre nebo GAD-Cre) nebo exprimují specifické receptory (tj. D1-Cre nebo D2-Cre), budou v budoucích studiích kritickým nástrojem . Navíc spojování těchto linií s Cre-dependentními virovými vektory bude řešit roli IEG v jednotlivých neuronálních podtypech s prostorovou i časovou specificitou.

Jaká je role IEG ve specifických mozkových obvodech?

Přestože IEG mohou být aktivovány v mnoha oblastech mozku v reakci na stres nebo drogy, jejich význam v obvodech, které jsou základem závislostního a depresivního chování, není zcela objasněn. Pro posouzení příspěvku aktivovaných souprav IEG v mezolimbických a kortikálních obvodech k buněčným funkcím a chování zvířat budou kritické nové retrográdní virové vektorové přístupy. Například kombinací retrográdního viru exprimujícího Cre injektovaného do cílové oblasti, jako je NAc, s lokálně exprimujícím virem nadměrně exprimujícím zájmovou IEG způsobem závislým na Cre injektovaným do ventrální HPC, lze měřit účinky IEG na funkci HPC neuronů specificky promítajících na NAc, jakož i následné chování zvířete (obrázek č (Obrázek 3A) .3A). Alternativně by kombinací retrográdní exprese enzymu Cas9 s lokální expresí naváděcí RNA bylo možné použít k určení jeho role specifické pro obvod editaci IEG zprostředkovanou CRISPR (obrázek) (Obrázek 3B), 3B), přístup, který v současné době pilotuje naše skupina a další. Tyto techniky lze samozřejmě kombinovat s transgenními liniemi Cre ovladače popsanými výše, aby se umožnil buněčný typ a obvodově specifická manipulace IEG, kritické kroky pro pochopení jejich úlohy v patofyziologii psychiatrických onemocnění.

Obrázek 3  

Potenciální metody pro obvodově specifické vyšetřování funkce IEG. (A) Schematické znázornění kombinace retrográdního Cre viru (zeleného) injektovaného do cílové oblasti, jako je NAc, s lokálním virem exprimujícím IEG injektovaným způsobem závislým na Cre ...

Jaké jsou genové cíle IEG ve specifických typech buněk a obvodech?

Ačkoliv je důležité porozumět úloze IEG ve specifických typech buněk, neuronálních souborech a specifických obvodech, mnoho IEG vytváří nepravděpodobné farmakologické cíle pro léčbu psychiatrických onemocnění, protože často hrají kritické role v mozkových oblastech bez onemocnění a dalších papírové kapesníky. Odhalení genových cílů transkripčních faktorů IEG, jako jsou proteiny rodiny Fos nebo NPAS4, však může odhalit kritické mediátory patofyziologie, které jsou vhodnější pro farmakologickou manipulaci. Nové pokroky v profilování genové exprese, jako je translace ribozomální afinitní purifikace (TRAP; Heiman et al., ), jsou dostatečně flexibilní a robustní, aby se daly aplikovat na Cre-dependentní buněčné a obvodově specifické přístupy popsané výše (Lobo, ; McCullough a kol., ) a připravené pro použití v přístupech specifických pro soubor závislých na Cre (Sakurai et al., ). Využití Cre-dependentních reportérových myších linií exprimujících GFP-značené ribozomy v kombinaci s retrográdními Cre viry umožní profilování genové exprese TRAP v závislosti na obvodu (obrázek) (Obr. 3C) .3C). Kombinace takového přístupu u myší floxovaných pro specifický IEG pak umožní posoudit příspěvek tohoto IEG k obvodově specifické genové expresi v kontextu stresu nebo léčiv. Předpovídáme, že takové techniky odhalí nové genové produkty, které jsou základem poruch nálady nebo návykových látek, které by mohly být farmakologicky přístupnými cíli pro nové léčby.

Závěry

Je zřejmé, že vystavení stresovým událostem v životě zvyšuje riziko poruch nálady a mnoho předklinických a méně postmortálních studií shrnutých zde naznačuje, že k tomu může dojít částečně ze stresem vyvolané remodelace obvodů odměňování řízených expresí IEG. U některých z těchto IEG, jako je CREB, Homer1a a AFosB, existuje důkaz o jejich úloze při stresových reakcích, mnoha aspektech poruch nálady, závislosti na drogách a dokonce i antidepresivní léčbě a výzva nyní spočívá v integraci jejich funkcí napříč mozkovými oblastmi. a zahrnutých typů buněk a stanovení jejich downstream cílů za účelem odhalení potenciálních nových cílů léčiv. U jiných IEG, jako jsou Egr-1, NPAS4 a Arc, je jejich indukce stresem způsobuje, že jsou molekuly zajímavé ve výzkumu poruch nálady, ale příčinné souvislosti s chováním souvisejícím s depresí nebyly dosud odhaleny a pokračující studium jejich role v je nutná funkce obvodů odměňování. Ve všech případech se ukázalo, že remodelace odměnových obvodů závislých na stresu, a zejména glutamatergických vstupů na NAc, je kritickou součástí vývoje fenotypů souvisejících s depresí a závislostí a že IEG hrají klíčovou roli v Tento proces může poskytnout cestu k molekulárním, buněčným a obvodovým mechanismům etiologie a léčby poruch nálady.

Autorské příspěvky

CM, EW a AR tento rukopis zkoumali, psali a upravovali.

Financování

Tato práce byla financována cenami AR od Národního institutu duševního zdraví (1R01MH111604-01) a Nadace Whitehall (2013-08-43).

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez obchodních či finančních vztahů, které by mohly být považovány za potenciální střet zájmů.

Poznámky

Tento příspěvek podpořili následující granty:

Národní institut pro duševní zdraví10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Nadace Whitehall10.13039/100001391 2013-08-43.

Reference

  • Alberini CM (2009). Faktory transkripce v dlouhodobé paměti a synaptické plasticitě. Physiol. Rev. 89, 121 – 145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolaterální amygdala neurony usnadňují hledání odměny tím, že vzrušují jádro accumbens neuronů. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Časový průběh striatální osFosB podobné imunoreaktivity a hladin prodynorphinu mRNA po přerušení chronické dopaminomimetické léčby. Eur. J. Neurosci. 17, 661 – 666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, a kol. . (2002). CREB aktivita v jádru accumbens shell kontroluje hradlování behaviorálních reakcí na emoční podněty. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11435 – 11440. 10.1073 / pnas.172091899 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, et al. . (2005). Regulace úzkosti a iniciace sexuálního chování pomocí CREB v nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 8357 – 8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Rekreační systémy v mozku. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, et al. . (2016). Epigenetika a energetika ve ventrálním hippocampu zprostředkují rychlý antidepresivní účinek: implikace rezistence na léčbu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 7906 – 7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - klíčový snímač antidepresivních účinků. Neuropharmacology 102, 72–79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Transkripční faktor NPAS4 závislý na aktivitě reguluje inhibici specifickou pro doménu. Příroda 503, 121 – 125. 10.1038 / nature12743 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Kognitivní dysfunkce u velké depresivní poruchy: nejmodernější klinický přehled. CNS Neurol. Nepořádek Cíle léků 13, 1804 – 1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., et al. . (2014). Hippocampální a behaviorální dysfunkce v myším modelu environmentálního stresu: normalizace agomelatinou. Transl. Psychiatrie 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., a kol. . (2010). Oblouk synaptické paměti. Exp. Brain Res. 200, 125 – 140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​a kol. . (2007). Mechanismy pro destabilizaci FosB závislé na proteazomu: identifikace degronových domén FosB a důsledky pro stabilitu AFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009 – 3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). Mnoho tváří CREB. Trendy Neurosci. 28, 436 – 445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Exprese proteinu vázajícího prvek cAMP (CREB) v hippocampu vyvolává antidepresivní účinek. Biol. Psychiatrie 49, 753 – 762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., et al. . (2006). Arc / Arg3.1 interaguje s endocytárním aparátem k regulaci obchodování s AMPA receptory. Neuron 52, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, et al. . (2011). IkappaB kináza reguluje společenskou porážkou vyvolanou synaptickou a behaviorální plasticitu. J. Neurosci. 31, 314 – 321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Fosforylovaný CREB se specificky váže na jaderný protein CBP. Příroda 365, 855 – 859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Kinázové sítě integrují profily exprese genu zprostředkovaného N-methyl-D-aspartátovým receptorem v hippocampu. J. Biol. Chem. 283, 34101 – 34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). Protein vázající prvek odpovědi cAMP je nezbytný pro upregulaci transkripce neurotrofického faktoru odvozeného z mozku, ale ne pro behaviorální nebo endokrinní odpovědi na antidepresiva. J. Neurosci. 22, 3262 – 3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Nedostatek Npas4 zvyšuje zranitelnost vůči juvenilnímu stresu u myší. Behav. Brain Res. 295, 17 – 25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, a kol. . (2011). Role represivní methylace histonu v kokainem vyvolané zranitelnosti vůči stresu. Neuron 71, 656 – 670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hope BT (2015). Použití c-fos ke studiu neuronálních souborů v kortikostriálních obvodech závislosti. Brain Res. 1628, 157 – 173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalton VS, Kolshus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetika a deprese: návrat potlačeného. J. Affect. Nepořádek 155, 1 – 12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). Injekce cAMP-responzivního elementu do jádra senzorických neuronů Aplysia blokuje dlouhodobou facilitaci. Příroda 345, 718 – 721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Oba produkty genu fosB, FosB a jeho krátké formy, FosB / SF, jsou transkripčními aktivátory ve fibroblastech. Mol. Buňka. Biol. 11, 5470 – 5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Účinky nadměrné exprese ΔFosB striatalu a ketaminu na sociální porážku vyvolanou anhedonií u myší. Biol. Psychiatrie 76, 550 – 558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Duman RS (2004). Deprese: případ neuronálního života a smrti? Biol. Psychiatrie 56, 140 – 145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Cross Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. . (2015). Indukce hippocampálního ΔFosB řídí učení. J. Neurosci. 35, 13773 – 13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elizalde N., pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. . (2010). Regulace markerů synaptické funkce v myších modelech deprese: chronický mírný stres a snížená exprese VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302 – 1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Fanselow MS (2000). Kontextový strach, gestalt vzpomínky a hippocampus. Behav. Brain Res. 110, 73 – 81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., et al. . (2003). Strukturální determinanty odpovědné za proteazomální degradaci proteinu c-Fos se liší podle podmínek exprese. Onkogen 22, 1461 – 1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Cross Ref]
  • Floresco SB (2015). Jádro accumbens: rozhraní mezi poznáváním, emocemi a akcí. Annu. Psychol. 66, 25 – 52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stres zvyšuje methylaci DNA genu 4 (Npas4) neuronální PAS domény. Neuroreport 26, 827 – 832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Transkripční suprese genu neuronální PAS domény 4 (Npas4) stresem prostřednictvím vazby agonisty vázaného glukokortikoidního receptoru na jeho promotor. J. Neurochem. 123, 866 – 875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Rodinné asociační studie genu časné růstové odpovědi 3 s dětskou bipolární poruchou I. J. Affect. Nepořádek 138, 387 – 396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Myši postrádající okamžitý časný gen Egr3 reagují na antiagresivní účinky klozapinu, přesto jsou vůči jeho sedativním účinkům relativně odolné. Neuropsychofarmakologie 33, 1266 – 1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MikroRNA a posttranskripční dysregulace v psychiatrii. Biol. Psychiatrie 78, 231 – 239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). The nucleus accumbens: ústředna pro cílené chování. PLoS ONE 4: e5062. 10.1371 / journal.pone.0005062 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB odlišně moduluje funkci přímé a nepřímé dráhy jádra accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 1923 – 1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., et al. . (2012). Vývojový vliv serotoninového transportéru na expresi npas4 a GABAergických markerů: modulace antidepresivní léčbou. Neuropsychofarmakologie 37, 746 – 758. 10.1038 / npp.2011.252 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM, et al. . (2012). Upregulace exprese proteinu Npas4 chronickým podáváním amfetaminu v jádru krysy accumbens in vivo. Neurosci. Lett. 528, 210 – 214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. . (2011). Dlouhodobé behaviorální reakce na stres zahrnují přímou interakci glukokortikoidních receptorů se signalizací ERK1 / 2-MSK1-Elk-1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 13806 – 13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Purifikace mRNA specifické pro buněčný typ translací purifikace ribozomové afinitní purifikace (TRAP). Nat. Protoc. 9, 1282 – 1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Indukce dlouhodobého komplexu AP-1 složeného ze změněných Fos-like proteinů v mozku chronickým kokainem a jinými chronickými léčbami. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Podtypy dopaminových receptorů přispívají k indukci Homer1a: vhled do antipsychotického molekulárního působení. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 33, 813 – 821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., a kol. . (2008). Poškození hippocampální neurogeneze vyvolané sociální izolací je spojeno s deficitem prostorové paměti a emočním chováním u juvenilních myší. J. Neurochem. 105, 921 – 932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Sociální izolační stres vyvolává u dospělých samců myší úzkostné depresivní chování a změny genů souvisejících s neuroplasticitou. Neural Plast. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Od obvodů k chování v amygdale. Příroda 517, 284 – 292. 10.1038 / nature14188 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Nezvladatelná motivace ve závislosti: patologie v prefrontálním akumbensovém přenosu glutamátu. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel ER (2012). Molekulární biologie paměti: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 a CPEB. Mol. Mozek 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Příspěvky hippocampu na řízení příjmu potravy: mnemonické, neuroanatomické a endokrinní mechanismy. Biol. Psychiatrie 81, 748 – 756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kida S., Serita T. (2014). Funkční role CREB jako pozitivního regulátoru při tvorbě a zlepšování paměti. Brain Res. Bull 105, 17 – 24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH, et al. . (2012). Mozkový neurotrofický faktor používá CREB a Egr3 k regulaci hladin NMDA receptoru v kortikálních neuronech. J. Neurochem. 120, 210 – 219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). Gen pro plasticitu neuronů v mozku savců: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183 – 211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Funkční všestrannost transkripčních faktorů v nervové soustavě: paradigma SRF. Trendy Neurosci. 32, 432 – 442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos jako transkripční faktor: stresující (re) pohled z funkční mapy. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). Pozvaná recenze c-Fos jako transkripční faktor: stresující (re) pohled z funkční mapy. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Pokrok v porozumění poruch nálady: optogenetická disekce nervových obvodů. Genes Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Obloukový gen spojený s neuroplasticitou je přímým transkripčním cílem transkripčních faktorů časné růstové odpovědi (Egr). Mol. Cell Biol. 25, 10286 – 10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). Kritické hodnocení domnělé role proteinu souvisejícího s cytoskeletem s regulovanou aktivitou (Arc / Arg3.1) při regulaci dendritické plasticity, kognitivních procesů a nálady na zvířecích modelech deprese. Přední. Neurosci. 9: 279 10.3389 2015.00279 / fnins.XNUMX [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK, et al. . (2008). Regulace inhibičního vývoje synapsí závislá na aktivitě pomocí Npas4. Příroda 455, 1198 – 1204. 10.1038 / nature07319 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK (2009). Molekulární profilování striatonigrálních a striatopallidních středně ostrých neuronů minulostí, přítomností a budoucností. Int. Neurobiol. 89, 1 – 35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). Indukce FosB v podtypech neuronů neuronů striatálních středně ostnatých v reakci na chronické farmakologické, emoční a optogenetické stimuly. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Zpracování odměn a riziko deprese napříč vývojem. Trendy Cogn. Sci. 20, 456 – 468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, a kol. . (2010). Základní role histon-methyltransferázy G9a v plasticitě vyvolané kokainem. Science 327, 213 – 216. 10.1126 / science.1179438 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). Překlenutí mezery: směrem k buněčnému typu porozumění nervovým obvodům, které jsou základem strachu. Neurobiol. Učit se. Mem. 135, 27 – 39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., et al. . (2007). Syntéza trvalého Arc / Arg3.1 řídí dlouhodobou konsolidaci potenciace prostřednictvím regulace lokální polymerace aktinu v gyrus dentátu in vivo. J. Neurosci. 27, 10445 – 10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., et al. . (2010). Myši náchylné k depresi se sníženou expresí glukokortikoidového receptoru vykazují změnou stresem závislou regulaci neurotrofického faktoru odvozeného od mozku a proteinu asociovaného s cytoskeletonem. J. Psychopharmacol. 24, 595 – 603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Cross Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). FOSB zvyšuje prospěšné účinky kokainu a zároveň snižuje propresivní účinky agonisty kapa-opioidního receptoru U50488. Biol. Psychiatrie 71, 44 – 50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., a kol. . (2015). Arc je flexibilní modulární protein schopný reverzibilní sebe-oligomerace. Biochem. J. 468, 145 – 158. 10.1042 / BJ20141446 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Role mozkových obvodů odměn v depresi: transkripční mechanismy. Int. Rev. Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: transkripční regulátor stresových a antidepresivních odpovědí. Eur. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molecular Neuropharmacology: Foundation for Clinical Neuroscience, 3rd Edn. Columbus, OH: McGraw-Hill Education, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). FOSB: molekulární mediátor dlouhodobé nervové a behaviorální plasticity. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., a kol. . (2002). Inhibice proteinu vázajícího se na cAMP odpověď nebo dynorphinu v nucleus accumbens vytváří antidepresivní účinek. J. Neurosci. 22, 10883 – 10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Regulace BDNF a trkB mRNA v mozku potkana chronickým léčením elektrokonvulzivními záchvaty a antidepresivy. J. Neurosci. 15, 7539 – 7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Chronické antidepresivní podávání zvyšuje expresi proteinu vázajícího element cAMP (CREB) v hippocampu potkanů. J. Neurosci. 16, 2365 – 2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Arc reguluje morfologii páteře a udržuje stabilitu sítě in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 18173 – 18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Indukce AFosB v mozkových strukturách souvisejících s odměnami po chronickém stresu. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Role proteinů zinkových prstů Sp1 a zif268 / egr-1 v transkripční regulaci genu pro lidský synaptobrevin II. Eur. J. Biochem. 239, 827 – 834. 10.1111 / j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. . (2016). Diferenciální exprese transkripčních regulačních jednotek v prefrontální kůře pacientů s bipolární poruchou: potenciální role genu včasné růstové odpovědi 3. Transl. Psychiatrie 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Změněná citlivost na kokain a zvýšená nehybnost v testu nuceného plavání spojeného se zvýšenou expresí proteinu vázajícího se na odpověď cAMP v nucleus accumbens. J. Neurosci. 21, 7397 – 7403. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Pro nové a reaktivované strachové vzpomínky je vyžadován protein neuronální pas domény 4 (Npas4). PLoS ONE 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL, et al. . (2011). Npas4 reguluje transkripční program v CA3 potřebný pro vytváření kontextové paměti. Science 334, 1669 – 1675. 10.1126 / science.1208049 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, et al. (2005). SRF zprostředkovává expresi genů indukovanou aktivitou a synaptickou plasticitu, ale ne neuronální životaschopnost. Nat. Neurosci. 8, 759 – 767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reul JM (2014). Vytváření vzpomínek na stresující události: cesta podél epigenetických, genových transkripcí a signálních cest. Přední. Psychiatrie 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., et al. . (2010). Studie asociace, replikace a neuroimagingu zahrnující celou genom implikuje HOMER1 v etiologii velké deprese. Biol. Psychiatrie 68, 578 – 585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, et al. . (2005). Egr3 stimulace GABRA4 promotorové aktivity jako mechanismu pro záchvaty indukovanou up-regulaci exprese GXA (A) receptoru alfa4 podjednotky. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 11894 – 11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Změny v morfologii dendritů a dendritických páteří v nucleus accumbens a prefrontální kůře po opakovaném ošetření amfetaminem nebo kokainem. Eur. J. Neurosci. 11, 1598 – 1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., a kol. . (2014). Fluoxetin epigeneticky mění promotor CaMKIIα v jádru accumbens za účelem regulace vazby ΔFosB a antidepresivum efekty. Neuropsychofarmakologie 39, 1178 – 1186. 10.1038 / npp.2013.319 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Obvody odměňování mozku při poruchách nálady. Nat. Neurosci. 14, 609 – 625. 10.1038 / nrn3381 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Závislá synapse: mechanismy synaptické a strukturální plasticity v nucleus accumbens. Trendy Neurosci. 33, 267 – 276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, et al. . (2016). Zachycení a manipulace aktivovaných neuronových souborů pomocí CANE vymezuje hypothalamický obvod sociálního strachu. Neuron 92, 739 – 753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Inhibice morfogeneze dendritické páteře a synaptického přenosu proteinem Homer1a indukovatelným aktivitou. J. Neurosci. 23, 6327 – 6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., a kol. . (2016). Exprese a chování genů vyvolané stresem jsou řízeny methylací DNA a dostupností donoru methylu v gyrusu dentátu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 4830 – 4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Síť odměn Cortico-bazálních ganglií: mikroobvod. Neuropsychofarmakologie 35, 27 – 47. 10.1038 / npp.2009.93 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). Regulace a funkce c-fos a dalších bezprostředních časných genů v nervové soustavě. Neuron 4, 477 – 485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Cross Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Zvýšená buněčná vnitřní excitabilita indukuje synaptické změny v nových neuronech v gyru dospělého zubu, který vyžaduje Npas4. J. Neurosci. 33, 7928 – 7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP, et al. . (2014). Npas4 reguluje excitační inhibiční rovnováhu v nervových obvodech prostřednictvím genových programů specifických pro buněčný typ. Buňka 157, 1216 – 1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Vzrušující přenos z amygdaly do nucleus accumbens usnadňuje hledání odměn. Příroda 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., a kol. . (2011). Zvýšení excitability kortikálních pyramidálních buněk doprovází depresivní chování u myší: transkraniální magnetická stimulační studie. J. Neurosci. 31, 16464 – 16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Den M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 a D2 dopamin-receptor modulace striatální glutamatergické signalizace v striatálních středních špinavých neuronech. Trendy Neurosci. 30, 228-235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., et al. . (2000). Transkripce genu zprostředkovaná cAMP odpovědí je regulována chronickou antidepresivní léčbou. J. Neurosci. 20, 4030 – 4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., a kol. . (1998). Homer váže nový motiv bohatý na prolin a spojuje metabotropní glutamátové receptory 1 s receptory IP3. Neuron 21, 717 – 726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Regulace stability FosB fosforylací. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Fosforylace AFB zprostředkovává její stabilitu in vivo. Neurovědy 158, 369 – 372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Křížová senzibilizace specifická pro životní prostředí mezi lokomotoricky aktivujícími účinky morfinu a amfetaminu. Pharmacol. Biochem. Behav. 32, 581 – 584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontální kortikální obvod pro chování související s depresí a úzkostí zprostředkovaná cholecystokininem: role AFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, et al. . (2012). Faktor sérového odezvy a protein vázající se na cAMP odpovědný prvek jsou nutné pro indukci AOSF kokainu. J. Neurosci. 32, 7577 – 7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010b). Faktor sérové ​​odpovědi podporuje odolnost vůči chronickému sociálnímu stresu indukcí ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, et al. . (2010a). FOSB v mozkových odměňovacích obvodech zprostředkovává odolnost vůči stresovým a antidepresivním reakcím. Nat. Neurosci. 13, 745 – 752. 10.1038 / nn.2551 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., a kol. . (2015). Diferenciální indukce izoforem FosB v mozku pomocí fluoxetinu a chronického stresu. Neurofarmakologie 99, 28 – 37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., a kol. . (2015). Aktivita Homer1 / mGluR5 zmírňuje zranitelnost vůči chronickému sociálnímu stresu. Neuropsychofarmakologie 40, 1222 – 1233. 10.1038 / npp.2014.308 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, et al. . (2009). CREB regulace jádra accumbens excitability zprostředkovává sociální izolace indukované deficity chování. Nat. Neurosci. 12, 200 – 209. 10.1038 / nn.2257 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • West AE, Greenberg ME (2011). Neuronální aktivita - regulovaná transkripce genu ve vývoji synapsí a kognitivní funkci. Cold Spring Harb. Perspektiva. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, et al. . (2012). Snížené hladiny receptorů serotoninu 2A jsou základem rezistence myší s deficitem Egr3 vůči potlačení lokomotoru klozapinem. Neuropsychofarmakologie 37, 2285 – 2298. 10.1038 / npp.2012.81 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG, et al. . (1994). Indukce dominantního negativního CREB transgenu specificky blokuje dlouhodobou paměť v Drosophila. Buňka 79, 49 – 58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., a kol. . (2010). Chronický zátěžový stres narušuje neurogenezi a strachovou paměť závislou na hippocampu u myší: možné zapojení mozkového specifického transkripčního faktoru Npas4. J. Neurochem. 114, 1840 – 1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., et al. . (2015). Strukturální podstata vazby oblouku na synaptické proteiny: důsledky pro kognitivní onemocnění. Neuron 86, 490 – 500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]