Klinický význam neuroplasticity v kortikosteriálních sítích během operandního učení (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Rukopis autora; k dispozici v PMC 2014 Nov 1.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Neurosci Biobehav Rev

Přejít na:

Abstraktní

Dopamin a glutamát slouží klíčovým funkcím nervové plasticity, učení a paměti a závislosti. Současné teorie tvrdí, že tyto dva, široce distribuované neurotransmiterové systémy hrají integrační roli v motivačním a asociativním zpracování informací. Kombinovaná signalizace těchto systémů, zejména prostřednictvím dopaminových (DA) D1 a glutamátových (Glu) N-methyl-D-aspartátových receptorů (NMDAR), spouští kritické intracelulární signální kaskády, které vedou ke změnám ve struktuře chromatinu, genové expresi, synaptické plasticitě, a nakonec chování. Návykové látky také vyvolávají dlouhodobé neuroadaptace na molekulární a genomové úrovni, což způsobuje strukturální změny, které mění základní konektivitu. Důkazy, že drogy zneužívání využívají neuronální kaskády zprostředkované D1 a NMDA sdílené s normálním učením odměn, poskytují jeden z nejdůležitějších poznatků současných studií neurobiologie závislosti. Takové neuroadaptace vyvolané léky pravděpodobně přispívají k abnormálnímu zpracování a chování informací, což má za následek špatné rozhodování, ztrátu kontroly a nutkavost, které charakterizují závislost. Tyto rysy jsou také běžné u mnoha jiných neuropsychiatrických poruch. Problémy s chováním, konstruované jako obtíže spojené s operativním učením a chováním, představují závažné výzvy a jedinečné příležitosti pro jejich léčbu, které vyžadují další studium. Tento přehled vyzdvihuje integrační práci Ann E. Kelley a jejích kolegů, která prokazuje kritickou roli nejen pro NMDAR, receptory D1 (D1R) a související signální kaskády, ale také pro další receptory Glu a syntézu proteinů v operativním učení v průběhu kortiko-striatální-limbická síť. Nedávná práce rozšířila dopad apetitivního učení na epigenetické procesy. Lepší porozumění těmto procesům bude pravděpodobně pomáhat při objevování terapeutik pro zapojení do procesů souvisejících s nervovou plasticitou a pro podporu funkčních adaptací chování.

Operativní učení je jednou z nejzákladnějších forem behaviorální adaptace (Rescorla, 1994). Prostřednictvím výměny s prostředím se zvíře dokáže dozvědět o důsledcích svých činů, a tak modifikovat současné prostředí prostřednictvím nového chování tak, aby vytvořilo příznivější podmínky (Skinner, 1953). Výsledná změna chování je dramatická a dlouhotrvající. Někteří učenci argumentovali, že operantní učení je základem „znalostí“ (Schnaitter, 1987), může být základem „kreativity“ (Pryor a kol., 1969), je základem rozhodování a přispívá k neřešitelné povaze drogové závislosti. Protože chování organismu se mění v závislosti na výsledku reakce, aktivují se fyziologické mechanismy, které zajistí, že tyto změny budou téměř trvalé; jsou „vtlačeni“, jak předpokládal Thorndike (Thorndike, 1911). Dokonce i Skinner naznačil, že kontingence s výsledkem reakce nás mění: „Muži jednají podle světa a mění ho a jsou změnit podle důsledků jejich jednání. “(Skinner, 1957, str. 1).

S ohledem na všudypřítomnost vztahů chování operantů v našich psychologických životech se neurobiologii učení operantů (tj. Počátečnímu získání reakce operanta) ve srovnání s jinými základními procesy učení, jako je prostorové učení (např. Water Maze) nebo Pavlovianův strach. Přesto se předpokládá, že operativní vztahy fungují téměř v každém okamžiku našeho života a v mnoha významných neuropsychiatrických podmínkách: zneužívání drog, autismus a další závažné problémové chování. V tomto přehledu zdůrazňujeme poslední dvě desetiletí výzkumné kariéry Ann Kelleyové, když usilovala o lepší porozumění neurobiologii operantního učení s nadějí, že molekulární, buněčné a genomické složky operantního učení, konkretizované v distribuovaných sítích, by informovat o lepších alternativách léčby.

Nákladné zdravotní problémy a chování operátora

Zneužívání drog je jedním z nejškodlivějších, nepřekonatelných a nákladných problémů se zdravím v USA a ve světě. Zneužívání drog pouze v této zemi stojí odhadem miliardu 484 $ ročně na zdravotní problémy, nehody, ztracenou práci a pojistné (Zásady, 2001). Odhaduje se také, že lidé 540,000 umírají každý rok na nemoci související s drogami. Tyto odhady nezahrnují nepeněžní nebo nepřímé psychosociální náklady hrazené rodiči1, manželé, sourozenci, přátelé a obecně naše komunita. Je docela pravděpodobné, že každý občan v tomto státě byl nějakým způsobem nepříznivě ovlivněn zneužíváním drog a závislostí (např. Jako oběť trestného chování, automobilová nehoda nebo činy rodinného příslušníka). Drogová závislost je stále více vnímána z hlediska základních změn v poznání a chování, s důrazem na vztah nutkavé povahy závislosti k patologickým změnám v sítích kódujících rozhodnutí a emoce (Everitt a kol., 2001). Lepší porozumění operačním systémům učení tak může zlepšit naše chápání neurální příčiny závislosti.

Podle Centers for Disease Control (CDC) bylo 1 u 88 dětí identifikováno jako s autismem (Control, 2012). Poruchy autistického spektra (ASD) postihují jednotlivce ze všech etnických skupin a socioekonomických úrovní. ASD se mohou ukázat jako hluboce oslabující a pravděpodobně vyžadují celoživotní péči s velkými náklady pro komunitu (> 3,000,000 XNUMX XNUMX $ na jednotlivce) (Ganz, 2007). Více nedávno, aplikovaná analýza chování (ABA) a jisté deriváty (např. Denver start model), který zdůraznit dynamické a flexibilní akademické, sociální a komunikativní chování, ukázal, že neuvěřitelné zisky jsou možné s časnou, intenzivní terapií (Sallows and Graupner, 2005, Dawson a kol., 2010, Warren a kol., 2011). Tyto modely byly tak úspěšné, že mnoho dětí s diagnózou ASD bylo později označeno za „nerozeznatelné“ od svých vrstevníků. Někteří odhadují, že 40-50% dětí s diagnostikovanou autismem je plně napravitelných (McEachin a kol., 1993). Navíc, obrovský úspěch terapie ABA v léčbě autismu vedl k obecné myšlence, že je synonymem pro terapii autismu (Dillenburger a Keenan, 2009), k nelibosti praktiků, abychom jmenovali alespoň některé, řízení organizačního chování (OBM), analýzu klinického chování a výcvik zvířat; profese, které používají analýzu chování aplikovanou na situace ne zahrnující autismus. Zajímavá je zde skutečnost, že většina zásad ABA je založena na současné operativní teorii a experimentální analýze chování: zhodnocení možných zřízení operací, identifikace následných funkcí nevhodného chování, posílení dobrého chování, potrestání nežádoucího chování a posouzení těchto vztahů v větší socioekonomický kontext (např. behaviorální ekonomie). Baer, ​​Wolf a Risley (1968) ve své klíčové knize o ABA stanovili jasný vztah mezi teorií operantů a dimenzí ABA „koncepčních systémů“, ačkoli úplné přezkoumání této práce je mimo dosah této současné recenze. Vzhledem k tomu, že na etiologii ASD je do značné míry nahlíženo jako na neurogenetický faktor, a vzhledem k významné roli, kterou hraje operativní chování při učení a terapii ve srovnání s ASD, by proto lepší pochopení neurobiologie operativního chování mohlo pomoci našim úvahám o ASD.

Termín „závažné problémové chování“ zahrnuje širokou škálu problémů od šikany ve škole až po extrémní sebepoškození. Závažné problémové chování mohou projevovat obvykle vyvíjející se děti, ale jsou častější u dětí s vývojovým a / nebo mentálním postižením. Závažné problémové chování způsobuje jednotlivcům značné sociální a vzdělávací překážky kvůli jejich intenzitě a zdánlivému nepředvídatelnosti. Léčba může zahrnovat pozastavení školní docházky, umístění do zvláštních prostředí, zapojení do systému trestního soudnictví, uvěznění nebo institucionalizaci. Spíše než považovat tyto vzorce za „maladaptivní“ nebo „nevhodné“, psychologové a vychovatelé nyní považují mnoho z těchto problémových chování za funkční. Jinými slovy, pokud jsou považovány za operativní chování, je možné určit, posoudit a změnit posilující nepředvídatelné situace podporující tyto závažné problémy s chováním. Vzhledem k nebezpečné povaze těchto problémů a vniknutí pravděpodobných neurofyziologických problémů však mnoho jedinců spirálu vede do obtížných nebo neudržitelných životních podmínek nebo okolností s nedostatečnou léčbou. Možnost, že tyto závažné problémy vzniknou kombinací interakcí mezi genetickým prostředím a prostředím, se teprve nyní vážně zvažuje. Lepší porozumění neurobiologii operantního chování by zlepšilo alternativy léčby.

Mechanismy nervové plasticity v dlouhodobé změně chování

Nyní je dobře známo, že dlouhodobé behaviorální modifikace prostřednictvím operativních kontingencí jsou výsledkem významných změn v mozku: posílení synaptických spojení, nové konfigurace nervových souborů, syntéza nových proteinů, upregulace genové exprese a epigenetické modifikace . Dlouhodobá potenciace (LTP) sloužila jako jeden z nejčastěji dotazovaných systémů plasticity a data silně naznačují aktivaci NMDAR jako klíčovou iniciační událost. To znamená, že vysokofrekvenční vzorce synaptické stimulace aktivují NMDAR, což má za následek příliv Ca2+, na druhé straně aktivace vícenásobných signalizačních mechanismů, z nichž některé konvergují na ERK (Extracelulární receptorová signalizační kináza). Předpokládá se, že ERK reguluje řadu transkripčních faktorů, které koordinují tvorbu a stabilizaci dlouhodobých vzpomínek (Levenson a kol., 2004). Existují podstatná data potvrzující roli NMDAR-Ca2+-ERK kaskáda v dlouhotrvajících změnách chování a formování paměti při kondici strachu a učení Morris Water Maze (Atkins a kol., 1998, Blum a kol., 1999, Schafe a kol., 2000); novější zpráva implikuje tuto kaskádu také v odměňování potravin, i když v modelu bezobratlých (Ribeiro a kol., 2005). Neurální plasticita vyvolaná NMDAR prostřednictvím transkripčních regulací prostřednictvím cesty ERK proto poskytuje neurální reprezentaci kondicionování operátora a elegantní model pro studium dlouhotrvajících změn chování.

V přímém rozšíření tohoto modelu Kelley a jeho kolegové (Kelley a kol., 1997) nejprve zkoumali roli aktivace NMDAR v operativním učení v rámci nucleus accumbens, místo předpokládalo, že hraje hlavní roli při komplexní integraci senzorických, odměňovacích a motorických informací. Po návyku na standardní operační komory kondicionování a školení časopisu byly injekce antagonisty NMDAR (+/-) - 2-amino-5-fosfonopentanové kyseliny (AP-5) přímo do jádra accumbens (NAc) potravinově omezené krysy těsně před prvními čtyřmi, 15minutovými operativními kondicionovacími sezeními. S pákou nyní vloženou do komory byly lisy vyztuženy sacharózovými peletami2. V průběhu prvních tréninků 4 provedly krysy ošetřené AP-5 jen velmi málo stisknutí páky, na rozdíl od krys ošetřených vehikulem. Všechny krysy byly ponechány neošetřené pro další 5 sezení a obě skupiny rychle dosáhly asymptotických úrovní stisknutí páky. Důležité je, mikroinjekce AP-5 do NAc před 10th relace neměla žádné rozpoznatelné účinky. Samostatné experimenty nezjistily žádný účinek AP-5u na spontánní, bezpodmínečné stravování a motorické chování u stejně ošetřených (např. Chirurgických zákroků, deprivace atd.) Potkanů. Proto, ve srovnání s infuzemi solného roztoku, infúze AP-5 / blokáda NMDAR v NAC narušily počáteční operační učení, ale neměly žádný účinek na následný výkon, ani blokáda NMDAR neovlivnila motivaci pro sacharózu nebo spontánní motorické chování. Zdá se tedy, že tato data jsou v souladu s obecným konsenzem, že aktivace NMDAR je rozhodující pro učení prostřednictvím jeho úlohy v nervové plasticitě.

Tyto studie, prováděné v laboratoři Ann Kelley, jsou první demonstrací role NMDA receptorů při operantním učení v klíčovém uzlu kortiko-limbicko-striatální sítě. Hernandez et al (Hernandez a kol., 2005) přímo replikovali tento účinek a zejména prokázali časově omezenou kontextovou roli pro aktivaci NMDAR v operativním učení pro infuze AP-5 po relaci neměly žádný vliv na učení. Jinými slovy, aktivace NMDAR během expozice komoře a operativním nepředvídatelným situacím byla nutná, aby se učení naučilo, ale není nutné po relaci. Toto zjištění je v kontrastu s účinky léků po relaci na jiné behaviorální přípravky, jako je kondicionování strachu (Castellano a kol., 1993). Kelley a kol. (Kelley a kol., 1997) také ukázali, že infuze AP-5 do shellu nucleus accumbens (NAS) měly velmi malý účinek na učení operantů, což naznačuje, že operant kondicionování zahrnuje plastické změny v diskrétní síti spíše než všudypřítomné nervové působení NMDAR. Přesnější charakterizace této sítě by mohla být přínosem pro nespočet neuropsychiatrických stavů, které zahrnují nedostatky související s učením nebo plasticitou tím, že neurobiologům pomohou identifikovat diskrétní jádra, která jsou kritická pro provádění chování, a současně identifikovat specifické receptorové zprostředkování uvedeného chování.

Chcete-li tyto výsledky rozšířit, Baldwin et al. (2000) zjistil, že infuze AP-5 v bazolaterálním amygdale (BLA) a středním prefrontálním kortexu (mPFC) také zhoršily učení u operantů, ale AP-5 nemělo žádný vliv na učení operantů při infuzi do dorsální (dSUB) nebo ventrální ( vSUB). Dále byly tyto účinky opět omezeny na počáteční kondicionační fázi, protože blokáda NMDAR neměla žádný vliv na následný výkon operátora, spontánní motorické chování nebo spontánní krmení. McKee a kol. (McKee a kol., 2010) rozšířili roli aktivace NMDAR v operativním učení na dorzální mediální striatum (DMS) a přední cingulate cortex (ACC), ale nenašli žádnou roli pro orbito-frontální kůru (OFC) v operativním učení. Kontrolní studie nezjistily žádné důkazy pro motivační nebo motorické deficity. Andrzejewski a kol. (Andrzejewski a kol., 2004) také zkoumali roli NMDAR v centrálním jádru amygdaly (CeA) a dalších striatálních subnukle 2. Zatímco deficity učení byly pozorovány po infuzích AP-5 do CeA a postranního postranního striata (PLS), ale ne do dorso laterálního striata (DLS), došlo také k výrazným účinkům na spontánní motoriku a chování při podávání infuzí AP-5 v CeA. a PLS. Tyto výsledky naznačují, že operativní učení závisí na aktivaci NMDAR v distribuované síti, přičemž každá z nich může přispět k výraznému smyslovému, motivačnímu, motorickému a učení zpracování. Určitě jsou nutné budoucí studie k vyhodnocení limitů sítě „operant“.

Společně tyto počáteční studie naznačují, že NAC, BLA, mPFC, DMS a ACC jsou kritickými oblastmi v kortiko-limbické striatální síti, která řídí učení operantů, což není nutné pro pozdější výkon. Ačkoli další práce může objasnit tuto síť a možná konkrétnější role každého regionu, zdá se, že taková síť je základem učení návykových nebo maladaptivních chování, která mohou být jednou striatálně regulována, jakmile bude zavedena.

Zapojení dopaminu do zpracování odměny a plasticity

Zpracování založené na zesílení také silně závisí na mezokortikolimbických DA systémech, které zahrnují DA neurony ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) a jejich projekce do nucleus accumbens (NAc), amygdaly, prefrontální kůry (PFC) a další oblasti předního mozku, ale přesná povaha role DA ve zpracování odměn je stále zdrojem sporu. Jedna časná teorie navrhla, že DA zprostředkovala potěšení z odměny, protože mnoho přírodních a drogových odměn aktivuje mezokortikoidní systémy a jejich blokáda zhoršuje behaviorální účinnost většiny posilovačů (Wise a Bozarth, 1985). Druhá hypotéza tvrdí, že mesokortikoidní DA neurony se učí a předpovídají odměny, protože střílejí na chutně podmíněné podněty, ale nikoli na nepodmíněné podněty (nebo na odměny samotné) (Schultz, 1998, 2002). Třetí, velmi vlivná hypotéza, tvrdí, že mezokortikoidní DA systémy kódují motivační vlastnosti přisuzované nervovým reprezentacím podnětů a odměn. DA skutečně nezprostředkovává hedonický vliv sladkých odměn, ale je vyžadován pro chování zaměřené na stejné odměny (Berridge a Robinson, 1998). Začtvrté, někteří tvrdili, že mezokortikoidní DA systémy si zaslouží funkce spojené s úsilím, které mají dopad na zesílené chování v důsledku skutečnosti, že vyčerpání DA mají malý dopad na reakci operátora, když jsou posíleny na „snadném“ plánu (například FR-5), ale mají dramatické účinky na náročnější plány (Salamone a spol., 1994, Salamone a spol., 2001). Přestože role DA v operantním chování je jednoznačná, přesná povaha a podrobnosti její role pravděpodobně zůstanou funkcí použitého přípravku a teoretické orientace experimentátora.

Testovali jsme roli DA na učení operantů prostřednictvím aktivity D1R v mnoha stejných strukturách uvedených výše. Baldwin a kol. (Baldwin a kol., 2002b) ukázali, že blokáda D1R v PFC zhoršila učení učitelů, ale neměla žádný vliv na výkon. Blokáda D1R v BLA a CeA také zhoršila učení operantů (Andrzejewski a kol., 2005), v závislosti na dávce. Role D1R v jiných strukturách však bylo obtížné oddělit od jiných účinků léků zprostředkovaných D1R. Například Hernandez et al (Hernandez a kol., 2005) prokázaly hluboký účinek na chování operátora po blokádě D1R před relací v NAc; podstatně se však snížilo i vycpávání nosu do misky na jídlo (často považované za Pavlovian apetitivně podmíněnou reakci). Andrzejewski et al (Andrzejewski a kol., 2006) zjistili, že blokáda D1R ve vSUBu, ale ne dSUB, narušila učení operantů, ale znovu byly objeveny motivační deficity. I když se zdá pravděpodobné, že aktivace DA D1R je rozhodující pro řízení plasticity spojené s učením operantů, přesná role zůstává poněkud nepolapitelná. Nové důkazy nás však vedly k postulování kritické interaktivní role NMDAR a D1R v operativním učení.

Intracelulární konvergence aktivace NMDAR a DA D1R: koincidenční detektory

Z tohoto důkazu jsme začali teoretizovat, že NMDAR ve spojení s DA D1R, a zejména koincidenční detekce příchozích signálů, hrají klíčovou roli ve formování synaptických konfigurací a pravděpodobně převládajících neuronových souborů, které jsou základem operativního učení (Jay a kol., 2004). NDMAR a DA D1R interagují dynamicky. Například NMDA-dependentní LTP ve striatálních řezech je blokován D1, ale nikoli D2 antagonisty (Weiss a kol., 2000). In vivo důkaz o interakci NMDA-D1 ve jevech souvisejících s plasticitou naznačuje, že LTP probíhá ve více obvodech a strukturách. Například LTP v hippocampálních prefrontálních kortexových synapsích závisí na ko-aktivaci NMDA a D1 receptorů, jakož i na intracelulárních kaskádách zahrnujících PKA (Jay a kol., 2004). Jak ve striatu, tak v prefrontální kůře aktivace D1 zesiluje odpovědi zprostředkované NMDA-receptorem (Cepeda a kol., 1993, Seamans a kol., 2001, Wang a O'Donnell, 2001). Zesílení hippocampem vyvolané spiking aktivity accumbens neuronů vyžaduje kooperativní působení jak D1, tak NMDA receptorů, zatímco podobný synergismus je pozorován pro amygdalo-accumbens dráhu (Floresco a kol., 2001b, a). Molekulární studie tyto nálezy doplňují a ukazují NMDA-receptorovou závislost D1-zprostředkované fosforylace CREB (cAMP protein vázající se na proteinový element) (Das a kol., 1997, Carlezon a Konradi, 2004), transkripční faktor považovaný za evolučně konzervovaný modulátor paměťových procesů a klíčového proteinu v buněčných drahách ovlivněných návykovými drogami (Silva a kol., 1998, Nestler, 2001). Silná podpora pro tvrzení o shodné aktivaci pochází z prokázání dlouhodobého posílení synaptické síly, když jsou dočasně koordinovány kortikostriální excitace a dopaminergní aktivace (Wickens a kol., 1996). Další údaje naznačují, že glutamátové a dopaminové signály prostřednictvím aktivace NMDA a D1 se sbližují, aby vyvolaly aktivaci ERK v hippocampu a striatu, a tím rekonfigurovaly sítě zapojené do učení a užívání drog (Valjent a kol., 2005, Kaphzan a kol., 2006). Vzhledem k požadavkům na učení je tedy zajímavé spekulovat, že koordinovaný příchod dopaminergních a glutamatergických signálů a jeho neuromolekulární důsledky slouží jako detektor náhody, který iniciuje transkripční změny vedoucí k trvalým synaptickým změnám. Je důležité si uvědomit, že právě tyto kaskády jsou ty, které mají být modifikovány v návykovém procesu (Hyman a Malenka, 2001).

V přímém testu této hypotézy Baldwin et al. (Baldwin a kol., 2002b) našli dávky AP-5 a R (+) - 7-chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin hydrochlorid (SCH-23390) (antagonista D1R) PFC, který neměl znatelný dopad na učení operantů. Když se však kombinovaly a infundovaly do PFC naivních krys, operativní učení bylo významně narušeno, což naznačuje silnou synergii mezi těmito dvěma receptory. To znamená, že plasticita spojená s operativním chováním je možná u malého množství blokády NMDAR nebo D1R, ale ne u obou. Ačkoli jsme viděli některé účinky závislé na dávce, přemýšleli jsme, zda je operativní učení fenoménem „všeho nebo nic“, jako je učení konceptů (Osler a Trautman, 1961). Podle našich zkušeností se ukázalo, že naše krysy nejprve strávily svůj čas v komoře zkoumáním, čicháním nosu, čicháním, ošetřováním, chovem atd., Zatímco pouze příležitostně stiskly páku. Po několika sezeních to kontrolní krysy „dostaly“ a přistoupily k pákovému lisu mnohem častěji a chovaly, prozkoumávaly, čichaly, upravovaly atd., Méně (např. Reakce, pro které neexistovaly žádné naprogramované důsledky), stejně jako Staddon a Simmelhag předvedli ve svém klíčovém experimentu pověrčivé chování (Staddon a Simmelhag, 1971). Na rozdíl od postupnějšího a plynule se měnícího procesu tedy může počáteční operativní učení zahrnovat „bod zvratu“ nebo práh podobný procesu. Obrázek 1 ukazuje kumulativní odezvy dvou krys s kanyly zaměřenými na NAc. Jeden byl naplněn vozidlem před prvními pěti sezeními, zatímco druhý byl naplněn AP-5em. Podobnost ve funkcích je nápadná a zdá se, že je v souladu s naší představou: dochází k velmi pozvolnému a pomalému zvyšování odezvy, přechodu, relativně rychle, k vysoké a stálé rychlosti odezvy. Všimněte si, že krysa ošetřená AP-5 je při tomto přechodu zpožděna, což naznačuje, že tento „bod zlomu“ je zpožděn blokádou NMDAR.

Obrázek 1 

Kumulativní stisknutí páky během relací. Chování dvou reprezentativních krys, jednoho ošetřeného vehikula a jednoho ošetřeného AP-5, po infuzích do jádra nucleus accumbens (NAc) před prvními 5, 15minutovými relacemi. Infuze přestaly po ...

I když tato behaviorální data a další pozorování mohou představovat přesvědčivý argument týkající se této hypotézy „bodu zlomu“, bylo by velmi důležité, kdyby neurobiologie následovala tento krok, protože by to znamenalo „kritické období“ pro operativní učení a navrhlo cíle pro zásah do móda závislá na čase. Přinejmenším se zdá, že operativní učení je vysoce kontextualizované vis-a-vis časovými, environmentálními a neurofyziologickými vztahy.

Intracelulární signální model učení operantů

Intracelulární molekulární složky učení (obecně, ne nutně operativní učení), jak bylo uvedeno výše, získaly velké množství zájmu. Naše vlastní zjištění týkající se role aktivace NMDAR byla těmito nálezy ohledně LTP důkladně informována. Intracelulární signalizační kaskády zodpovědné za LTP jsou však nyní dobře objasněny. Jsou to stejné kaskády, které jsou zodpovědné za rekonfiguraci synaptických drah během operativního učení? Baldwin et al (Baldwin a kol., 2002a) inhibovaly aktivitu protein kinázy, rozhodující složky intracelulární signalizace nezbytné pro LTP, v NAc potkanů ​​před operativními lekcemi se sloučeninou 1- (5-isochinolinsulfonyl) -2-methylpiperazin dihydrochlorid (H-7). V oddělené skupině potkanů ​​byla aktivita cAMP-dependentní proteinové kinázy (PKA) inhibována lékem Rp-adenosin 3 ', 5'-cyklický monofosfothioát triethlyamin (Rp-cAMPS) bezprostředně před operativními vzdělávacími relacemi. V obou případech bylo učení narušeno, což naznačuje, že signalizace proteinové kinázy obecně a konkrétně aktivita PKA jsou nezbytné pro operativní učení. Bylo tedy identifikováno několik klíčových intracelulárních složek nervové plasticity spojené s operativním učením.

PKA, PKC a další aktivity proteinových kináz se v ERK (podle několika významných modelů) intracelulárně konvergují (Valjent a kol., 2005, Kaphzan a kol., 2006). Fosforylovaný ERK (pERK) se translokuje do jádra neuronů, kde moduluje aktivitu CREB, široce zastávaného jako evolučně konzervovaný mediátor dlouhodobé nervové plasticity. Překvapivě jsme našli malou roli pro ERK v operativním učení. Zaprvé, U0126 (inhibitor pERK) infundovaný do NAc před operativními vzdělávacími relacemi nevykazoval žádný pozorovatelný účinek (Obrázek 2, panel A). Použili jsme stejná paradigma a přípravky jako v předchozích zprávách, ale vzhledem k nedostatku zkušeností s touto drogou je možné, že tento negativní účinek byl výsledkem neznámého technického problému. Za druhé, zkoumali jsme fosforylaci ERK po operativním učení pomocí standardních westernových blotů a komerčně dostupných protilátek. Byly provedeny dvě skupiny krys 6: 1) standardní výcvik operantů (FR-1 / VR-2) a 2) vyvolané kontroly (obdržely stejný počet zesilovačů, ale nemusely je vyrábět pákou). Mozky byly odebrány do pěti minut od 5th relace a zpracována Western blot. Nebyly zaznamenány žádné rozdíly v poměru ERK, pERK nebo pERK / ERK v žádné ze studovaných oblastí 12, včetně NAc (Obrázek 2, panel B). Mírný, ale statisticky významný účinek byl v pERK ve vSUB a PFC, což představovalo zhruba 20% nárůst ve srovnání s joke kontrolami. Ačkoli účinek byl statisticky významný, byl velmi skromný a docela pravděpodobně chyba typu 1 vzhledem k počtu provedených srovnání. Zatřetí, pokusili jsme se vizualizovat a doufejme, že semikvantifikovat pERK v mozku po operativním učení pomocí standardních imunohistochemických metod na volně se pohybujících mozkových řezech. Tyto krysy byly ošetřeny shodně s experimenty Western blot, avšak po odběru mozku byly nařezány celé mozky a k lokalizaci pERK byly použity protilátky pERK.

Obrázek 2 

Role ERK v operativním učení. Panel A ukazuje, že U0126 infundovaný do NAc před vzdělávacími relacemi nemá žádný účinek ve srovnání s kontrolami infundovanými vehikulem. Panel B ukazuje, že fosforylace ERK-1 ani ERK-2 není zvýšena u potkanů, kteří se učí operátora ...

Opět, zatímco v PFC a vSUB došlo k významnému zabarvení pERK, v NAc bylo velmi málo (Obrázek 2, panel C). Tato data úzce odpovídají výsledkům westernů a naznačují omezenou roli ERK v operativním učení, na rozdíl od nesčetných studií prokazujících klíčovou roli této kinázy v jiných formách učení (Levenson a kol., 2004, Chwang a kol., 2006, Kaphzan a kol., 2006). Současná aktivace NMDAR / D1R však může navádět na jádro signalizační cesty nezávislé na ERK.

Role CREB v nervové plasticitě

PERKova modulace pCREB je během učení kritická, protože CREB je transkripční faktor zvyšující nebo umlčující expresi určitých genů. Tyto geny jsou považovány za regulátory syntézy konkrétních proteinů, které tvoří stavební kameny receptorů, membrán a dalších struktur rozhodujících pro nervovou plasticitu. Ve skutečnosti jsme prokázali, že syntéza proteinů v NAc je během operantního učení kritická (Hernandez a kol., 2002). Použitím inhibitoru syntézy proteinů, anisomycinu, jsme ukázali, že okamžité infuze po relaci do NAc blokovaly následné operativní učení, což implikuje transkripční faktory a de novo proteosyntéza. Je zajímavé, že infuze 2 nebo 4 hodin po relaci neměly žádný účinek; anisomycin také neměl žádný účinek během testu výkonnosti nebo testu krmení. Znovu se zdá, že jsme odhalili klíčové vlastnosti přísně kontrolovaného, ​​časově a kontextuálně vzdělávacího systému zahrnujícího více struktur, receptorů, signálních mechanismů a nyní syntézu proteinů.

Zjištění závislosti syntézy bílkovin v operativním učení bylo patrně jednou z nejdůležitějších v naší laboratoři, přesto však vyvolalo velkou otevřenou otázku týkající se specifičnosti této syntézy bílkovin. Proto jsme provedli několik experimentů, abychom zjistili, které geny mohou být syntetizovány / upregulovány během operativního učení. Pomocí standardu in situ hybridizační metody s krysami ošetřenými podobně jako u pERK westernových studií, jsme zjistili, že okamžité časné geny (IEG) Homer1a a egr1 (zif-268) byly upregulovány, ve srovnání s kontrolními krysy, ihned po 3rd operativní trénink v diskrétních kortiko-limbicko-striatálních uzlech. Exprese genu byla široce zvýšena v celé kůře a ve striatu av některých případech v hippocampu, ale překvapivě ne ve ventrálním striatu (tj. NAc). Na rozdíl od „skupiny včasného učení“ zažila druhá skupina krys operativní učení 23. Dosud Homer1a a egr1 Exprese byla nyní snížena ve srovnání se skupinou raného učení, téměř ve všech studovaných jádrech, což naznačuje, že tyto geny jsou zapojeny do funkcí souvisejících s plasticitou během včasné expozice, ale ne později, vystavení operativním nepředvídatelným událostem. Jedinou výjimkou bylo ventrolaterální striatum (VLS), které, jak se zdá, zůstává geneticky „on-line“ i při prodloužené expozici operantu. Přestože mnozí učenci označili dlouhé „operativní školení“ za „formování návyků“, tyto reakce zůstávají přizpůsobivé a flexibilní (považujte „dočasný“ účinek posílení nebo snížení, který by se objevil, když budou operativní nepředvídané události vyloučeny nebo zhasnuty): je zajímavé spekulovat, že VLS může tuto monitorovací funkci zachovat.

Jiné receptory glutamátu také pomáhají při plasticitě spojené s operativním učením

Homer1a Předpokládá se, že reguluje a transportuje metabotropní glutamátové receptory 1 (mGluR1 a mGluR5). mGluR5 zesilují aktivitu NMDAR změnou jejich propustnosti na Ca2+ (Pisani a kol., 2001), což zvyšuje zajímavou možnost, že jeden mechanismus plasticity vyvolané NMDAR může silně záviset na aktivitě mGluR5. Nedávno jsme přímo testovali roli aktivity mGluR5 v operativním učení blokováním jejich aktivity lékem 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) ethynyl) pyridin (MTEP). Naše předběžné výsledky naznačují, že blokáda aktivity mGluR5 v DMS zhoršuje učení učitelů, přestože pokračují experimenty na tomto zjištění.

V naší laboratoři byla také zkoumána aktivace receptoru AMPA a učení operantů. Hernandez a kol. (2002) prokázali časově omezenou roli aktivace AMPAR v NAc během operativního učení. Účinek však přetrvával po mnoho relací a mohl být výsledkem určité down-regulace nebo dlouhodobé internalizace glutamátových receptorů. I když toto tvrzení vyžaduje další empirickou podporu, zjistili jsme, že je velmi překvapivé, že blokáda AMPAR před relací by vyvolala takový dlouhodobý účinek ve srovnání s blokádou po relaci, která nevytvořila žádnou změnu v operativním učení.

Epigenetické změny během operativního učení

Kromě aktivace transkripčních faktorů indukuje aktivita NMDAR a D1R také modifikace, jako je acetylace histonu, chromatinu, proteinu, který organizuje a kondenzuje genomovou DNA. Tyto modifikace poskytují náborové signály zapojené do transkripce / umlčení genu a ovlivňují přístup k DNA pomocí transkripčního aparátu. Aktivace NMDAR a přidružené intracelulární signální kaskády, včetně acetylace histonu 3 (H3), řídí dlouhodobou změnu chování, Pavlovianův strach kondicionování a instrumentální učení Morris Water Maze (Atkins a kol., 1998, Blum a kol., 1999, Schafe a kol., 2000). Nedávno jsme začali zkoumat, zda operativní učení modifikuje chromatin. Exprese acetylace histonu H3 skutečně vzrostla v určitých strukturách během výkonu operantního chování v porovnání s kontrolami podávání sacharózy. V tomto experimentu byla páka krys, která stiskla plán RI-30 ”, obětována 30 minut po relaci. Mozky byly odebrány, zpracovány a inkubovány s anti-acetyl-histonem H3 (Lysin 14) za použití standardních protokolů.

Je zajímavé, že v porovnání s jhočími kontrolami jsme viděli zvýšenou acetylaci histonu H3 v DMS, což je struktura široce považovaná za klíčový přispěvatel k učení operantů. Toto jsou některé z prvních údajů, které známe o změnách histonu během operativního učení. Zvýšení globální úrovně acetylace histonu H3 však může být výsledkem modifikací na promotorech genů jiných než IEG a dále, potkani použité v tomto experimentu měli rozsáhlé školení. Proto jsou nezbytné další informace o místě této acetylace během operativního učení. Tato data však ve spojení s mnoha dalšími zprávami silně naznačují, že během operativního učení dochází k epigenetickým procesům. Dlouhodobé modifikace, jako je acetylace histonu, nám mohou pomoci pochopit trvalou povahu chování operantů, jeho odolnost vůči změnám a opětovné připsání některých poruch na léčbu.

Epigenetické procesy se také zdají být modifikovány během podávání a učení drogy. Během vlastního podávání kokainu, instrumentálního paradigmatu závislého na D1R, jsou indukovány modifikace chromatinu v určitých oblastech striata na promotorech mnoha genů souvisejících s plasticitou, jako je například Cbp, NR2B, Psd95, a GluR2. Cbp je rozhodující pro stimulaci indukovanou aktivaci CREB a má vnitřní aktivitu histon acetyltranferázy (HAT) (Shaywitz a Greenberg, 1999). Transgenní myši exprimující zkrácenou formu Cbp mají několik deficitů učení (Wood a kol., 2005). N.R2B, podjednotka komplexu NMDAR, obsahuje glutamátové vazebné místo a je nezbytná pro LTP, zatímco podjednotka NR2A není (Foster et al., Foster a kol., 2010). NR2B podjednotka je fosforylována pomocí CaMKII, defosforylována pomocí PP1 a zprostředkovává internalizaci NMDAR (Roche a kol., 2001). Psd-95 inhibuje NR2B- zprostředkovaná internalizace NMDAR (Roche a kol., 2001) a řídí synaptickou lokalizaci a stabilizaci NMDAR (Li et al., 2003). GluR2 je podjednotka AMPAR a obsahuje klíčové místo fosforylace také modulované intracelulární proteinovou kinázou a proteinovou fosfatázovou aktivitou. Fosforylace GluR2 částečně upravuje permeabilitu AMPAR na vápník a jiné kationty. Je zajímavé, že stimulace mGluR5 v dorzálním striatu potkana indukuje GluR2 fosforylace, účinek blokovaný antagonismem NMDAR (Ahn a Choe, 2009).

Intracelulární konvergenční model učení operantů

Na tomto pozadí dynamické a zajímavé práce jsme vytvořili model konvergence NMDAR-DA D1R, který může podpořit větší porozumění nervové plasticity zapojené do učení operantů. Obrázek 4 ilustruje převažující hypotézu, že signály zpracování signálů / informací kódované glutamátem aktivují NMDAR a AMPAR, což vede k Ca2+ příliv do buňky. DA aktivace D1R aktivuje adenyl cyklázu (AC, označenou černou šipkou) a zase cAMP. Tyto dvě signální dráhy interagují na několika místech, například jako CaM, indukovaný aktivací NMDAR, ovlivňuje AC (i když je to poněkud zjednodušená reprezentace). PKA aktivuje MEK, ale také inhibuje Ras / Raf (označený čárou s čárou), což naznačuje, že nejenže se sbíhají dráhy, ale mohou také soutěžit o dominanci signálu.

Obrázek 4 

Intracelulární signalizační model operativního leatningu. Funkční a strukturální změny spojené s nervovou plasticitou implikují koordinovanou aktivaci NMDAR a DA D1R v kortikálně-striatálních-limbických sítích. Tento obrázek shrnuje převládající ...

Je ukázáno několik bodů možné konvergence, zejména aktivace CREB, MEK a ERK. Rovněž jsou demonstrovány kritické účinky související s plasticitou, stejně jako transkripce IEG závislá na CREB Arc, Homer1a, a egr1. Homer1a transportuje mGluR5 receptory (znázorněné šedou šipkou), které následně zesilují Ca2+ influx prostřednictvím aktivity fosfolipázy C (PLC) spojené s proteinem Gaq-protein (tato potenciace je znázorněna žlutou šipkou a odlehčovacími šrouby); Aktivita mGluR5 také zesiluje aktivaci DA D1R. Oblouk je přenášen do nedávno aktivovaných synapsí, které pravděpodobně plní určitou roli „značkování“. Nově vznikající data naznačují důležitou roli Oblouk a ERK při vkládání podjednotek AMPAR a regulaci napěťově řízených vápníkových kanálů typu L. DARPP-32, aktivovaný aktivitou PKA, se hromadí v jádru, inhibuje aktivitu proteinové fosfatázy 1 (PP1), která se přímo podílí na modifikacích chromatinu prostřednictvím vlastní defosforylační aktivity (symbolizované půlkruhovou šipkou „uchopení“ fosfátové skupiny ). Akce histon deactylease (HDACs) jsou reprezentovány čárkovanou acetylovou skupinou z histonu 3 (H3) s obrácenou šipkou. Tyto modifikace histonu uvolňují nebo kompaktují chromatin, čímž umožňují nebo potlačují transkripci genu (konkrétní modifikace označené na obrázku nemusí nutně představovat skutečné modifikace požadované v promotorech IEG pro transkripci) (Obrázek 4 je založeno na (Sweat, 2001, Kelley a Berridge, 2002, Haberny a Carr, 2005, Ostlund a Balleine, 2005, Valjent a kol., 2005). Neuromolekulární konvergence informací z kortiko-striatálních-limbických NMDAR a DA D1R tedy poskytuje možný substrát pro plasticitu v učení založeném na odměňování. Konkrétní mozková jádra a neurony zastoupené v tomto modelu se nyní zaměřují, ale pravděpodobně zahrnují klíčová striatální, limbická a kortikální místa. Naše silné podezření je, že středně ostré neurony, zejména ve striatu, se mohou dobře hodit pro funkce související s plasticitou díky své neobvykle vysoké hustotě napěťově závislých iontových kanálů, které produkují výjimečné stavové přechody (Houk a Wise, 1995) v kombinaci s konvergencí rozšířených, glutamátem kódovaných kortikálních, limbických a thalamických aferentů, jakož i monoaminergních vstupů z midbrainu.

Kelley a jeho kolegové (Kelley a kol., 1997) původně prohlásil zásadní roli NAc v nervové plasticitě a operantním učení. Naše laboratoř skutečně prozkoumala roli nucleus accumbens v různých paradigmatech chování pomocí odborně uspořádaného multidisciplinárního přístupu (např. Experimentální analýza chování, neurovědy o chování, molekulární a buněčné neurovědy atd.). Dr. Kelley byl jedním z odborníků na strukturu, fyziologii, konektivitu a funkci nucleus accumbens. Zdá se však, že několik našich vlastních experimentů je v rozporu s počátečním prohlášením doktorky Kelleyové. Přesvědčivý nedostatek zapojení MEK / ERK do NAc během operantního učení a nedostatek genové exprese slouží jako dvě odvážné výjimky z tvrzení, že plasticita v NAc je pro operantní učení zásadní. Za prvé se může stát, že MEK / ERK není zapojen do operantního učení kdekoli v mozku. Naše studie na 12 dalších webech přinesly velmi malý rozdíl mezi operantním učením a podřízenými ovládacími prvky. Možná je cesta MEK / ERK zapojena během „kritického období“ nebo „bodu zlomu“, když se zdá, že krysy „to dostanou“ a naše studie neměly časové rozlišení k detekci tohoto efektu, zejména proto, že aktivace ERK je dynamická a relativně rychlá událost. Možná byly naše dávky U0126 příliš nízké na to, aby inhibovaly aktivaci ERK. Stejně pravděpodobnou hypotézou však je, že CREB zprostředkovaná transkripce genů zapojených do nervové plasticity je aktivována přímo jinými signálními cestami, jako je PKAc nebo CAM (viz Obrázek 4), obejít cestu MEK / ERK. A možná jsme neidentifikovali kritické geny související s plasticitou ani nesčetné možné epigenetické modifikace neuronů NAc, které umožňují a instancují operativní chování. Doufáme, že tyto otázky spojíme se stejnou přísností a nadšením, jaké Ann dělala.

Klinické důsledky

Převládající hypotézou tohoto přehledu je, že model uvedený v Obrázek 4 může informovat o léčbě mnoha klinických problémů. Zjevně relevantní je závislost na drogách, protože zneužívání drog výrazně ovlivňuje mnoho stejných molekulárních procesů zapojených do učení operantů. V posledních letech patří mezi nejpozoruhodnější nálezy ve výzkumu závislostí ty, které prokazují významné překrývání mechanismů zprostředkujících závislost na drogách a normální učení související s odměnamiHyman a Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang a kol., 2009). Jsme si jisti, že mnoho recenzí v tomto speciálním vydání elegantně zdůraznilo vztah mezi drogovou závislostí a běžným učením souvisejícím s odměnami. Je pravda, že tento vztah se ukázal jako zásadní v našem chápání závislosti, nicméně bychom chtěli uvést některé důležité nové vazby mezi prací Dr. Kelleyho na operantním učení s novými daty a nálezy o dalších klinických problémech. Tyto implikace spadají do dvou obecných témat: 1) klinické problémy s přidruženými poruchami učení, kterým by mohlo pomoci lepší pochopení toho, jak operant studium probíhá prostřednictvím neuromolekulárních mechanismů plasticity a 2) klinických problémů souvisejících s probíhajícími, již naučila možná velmi rezistentní, operativní chování a jeho neuromolekulární složky. Tento druhý případ zahrnuje problém závislosti, domníváme se, že je správně vnímán jako pokračující operativní chování s velmi škodlivými a dlouhodobými vedlejšími účinky.

Jak bylo uvedeno v úvodu, předpokládá se, že poruchy autistického spektra postihují 1 z 88 dětí. Autismus charakterizují komunikační deficity, problémy se sociální interakcí a stereotypní vzorce chování, i když u dětí s Aspergerem mohou být typické komunikační dovednosti. Včasná intenzivní behaviorální terapie (EIBT), založená na praktických principech, tvoří páteř komplexních léčebných režimů, které přinášejí neuvěřitelné výsledky. Tato časná terapie, která je vysoce individualizovaná a kontextualizovaná, obvykle zahrnuje alespoň 40 hodin individuální léčby jednou týdně, často po mnoho let. Data naznačují, že čím dříve intervence začíná, tím lepší je úspěšnost. V mnoha z těchto případů (některé odhady se pohybují mezi 40–50%) je úplné začlenění do běžných učeben možné s minimální nebo žádnou další podporou (Lovaas, 1987, Sallows and Graupner, 2005, LeBlanc a Fagiolini, 2011). Tato zjištění představují intimní nervovou plasticitu jako hnací součást úspěchu EIBT. Výzkumní pracovníci v komunitě pro léčbu autismu široce spekulují o „kritických obdobích“ vývoje, která se kryjí se zvýšenou nervovou plasticitou (LeBlanc a Fagiolini, 2011). Náš výzkum operativního učení tedy může mít dva možné důsledky: 1) je možné, že autistický „mozek“ může mít snížený plastický potenciál, a pouze díky intenzivní praxi a terapii jsou tato redukce překonána a 2) to může být možné, s úplnější porozumění operativního učení, k vyvolání období plasticity, aby starší děti mohly mít z terapie prospěch.

I když se jedná o vysoce spekulativní tvrzení, že operativní učení, EIBT a neurální plasticita sdílejí ASD, existuje několik zdrojů konvergujících podpůrných důkazů. Nejprve je hlavní dědičnou příčinou ASD syndrom Fragile X (FXS), problém s opakováním jednoho genu s trinukleotidovým opakováním s genem FMR1. FXS je spojena s poruchami učení, se sociálními poruchami chování as některými fyzickými (především obličejovými) abnormalitami. Gen FMR1 kóduje protein mentální retardace Fragile X (FMRP), který je vyžadován pro normální nervový vývoj (Crawford a kol., 2001, Antar a kol., 2004). Kromě toho FMRP silně moduluje aktivitu skupiny 1 mGluR a nedostatek aktivity FMRP narušuje NMDAR LTP (Antar a kol., 2004). Naše nedávná práce s inhibitorem mGluR5 MTEP naznačuje roli v operativním učení tohoto receptoru za „normálních“ podmínek. Farmakoterapie založená na modulaci aktivity mGluR5 je nyní zkoumána pro použití u lidí s FXS (Hagerman a kol., 2012).

Další forma autismu, označovaná jako „regresivní autismus“, protože děti s touto formou se vyvíjejí obvykle po určitou dobu a poté ztratí „normální“ komunikační a sociální dovednosti, byla nedávno spojena se sníženou aktivitou PKA a katalytickou podjednotkou PKA, konkrétně c-isoforma. Při porovnání post mortem s neregresivními autistickými kontrolami vykazovaly regresivní autistické frontální kortice sníženou aktivitu a expresi PKA (Ji et al., 2011). Nebyly zaznamenány žádné rozdíly v jiných kortikálních regionech, ani nebyl rozdíl mezi neregresivními autismy a neautistickými kontrolami. Regresivní autismus tedy může být spojen s fosforylací proteinů zprostředkovanou PKA a anomální intracelulární signalizací. Naše práce opět prokázala zásadní roli pro PKA v operativním učení, a to pěkně konvergovat s touto nedávnou prací o regresivním autismu.

Rubenstein-Taybiho syndrom (RTS) je autozomálně dominantní porucha způsobená mutacemi genu CREB vázajícího se proteinu (CREBBP). RTS charakterizuje krátká postava, široké palce, výrazné rysy obličeje a střední až těžké poruchy učení (Bartsch a kol., 2010). Zásadní význam má zde zřejmé spojení mezi operativním učením, funkcí CREB a RTS. Možná by děti s RTS mohly mít prospěch z EIBT nebo nějaké farmakologické terapie, která umožňuje, doplňuje nebo nahrazuje CREB modulaci genové transkripce. Zdá se, že fosforylace CREB řídí funkci IEG a syntézu nových proteinů a pravděpodobně reguluje nervovou plasticitu spojenou s učením operantů.

A konečně, naše data a intracelulární model implikují epigenetické procesy jako zodpovědné za trvalou povahu operantního chování. Naše společné uvažování o operantním chování jako „formování návyků“, opakované demonstrace spontánního zotavení a zdánlivě neomezená doba zpětného stahování spojená s operními repertoáremi silně přispívají k této myšlence. Ve skutečnosti se ukázalo, že mnoho závažných problémových chování je nadměrně nepřiměřené k léčbě, což vede k omezeným sociálním příležitostem, chemickému omezení, hospitalizaci a institucionalizaci. Byla vyvinuta široká třída diagnostických nástrojů, často označovaných jako „funkční analýza problémového chování“ nebo „hodnocení funkčního chování (FBA)“, k identifikaci kontrolních vztahů pro tato závažná chování. Obecně se na tyto třídy chování pohlíží jako na operativní, posílené pozorností, přístupem k preferovaným položkám / činnostem nebo na únik / vyhýbání se nežádoucím okolnostem (Lerman a Iwata, 1993). S touto informací v ruce může být terapie zaměřena tak, aby poskytovala alternativní zdroje posílení nebo alternativní vhodné operátory, které vyvolávají tyto hledané okolnosti, potenciálně i dlouho po původním učení o nevhodném chování. Je možné, že větší porozumění operativního učení by mohlo poskytnout farmakoterapeutické cíle, jako je acetylace histonu, které zvyšují operativní vymírání a / nebo podporují nové učení operantů?

Zatímco mnoho z těchto pojmů je vysoce spekulativních, práce Dr. Ann Kelley a kolegů v oblasti operativního učení pravděpodobně informuje přinejmenším o povaze a průběhu drogové závislosti. Rádi bychom také rozšířili naši teorii a zjištění, abychom pomohli porozumět deficitům učení spojeným s ASD, FXS a RTS, jakož i obtížně spojeným se silou některých závažných problematických operních repertoárů.

​ 

Obrázek 3 

Hustota acetylovaného histonu H3 během operativního výkonu je zvýšena v DMS vzhledem k joke ovládacím prvkům, ale nikoli v NAc, PFC nebo ACC. Reprezentativní piktogramy obarvených sekcí DMS na obrázku vpravo.

Highlights

Operativní učení je základní behaviorální proces

Operativní učení vyžaduje koordinovanou aktivaci NMDAR a D1R receptorů

Intracelulární signalizační kaskády jsou dynamicky ovlivněny během učení

Potenciální terapeutické cíle pro závislost, autismus a závažné problémové chování

Poznámky pod čarou

1Zvažte skutečnou, ale obtížně odhadnutelnou cenu „nocí bez spánku“ nebo zvýšeného stresu na zdraví a pohodu rodičů dětí s problémy s drogovým chováním.

2Tento první postup používal dvě páky, s plánem VR-2 naprogramovaným na jedné z nich, vyvažovaným napříč krysy. Druhá „nesprávná“ páka byla původně přítomna k měření možného posunutí nebo nediskriminovaného chování. Zjistili jsme, že je to zbytečné a komplikované, než objasnění následného výkladu. V pozdějších studiích jsme tedy tuto druhou páku eliminovali. Kromě toho jsme změnili počáteční plán zesílení na FR-1, zatímco jsme pomalu migrovali do VR-2 během 5, místo 4, počátečních relací. Zdá se, že tyto drobné procedurální změny neovlivní žádné z našich zjištění vzhledem k řadě replikací.

Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.

Reference

  1. Ahn SM, Choe ES. Změny fosforylace receptoru GluR2 AMPA na serinu 880 po stimulaci metabotropním glutamátovým receptorem skupiny I v dorzálním striatu potkanů. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Centrální zapojení amygdalaru a dorzálního striatálního receptoru NMDA do instrumentálního učení a spontánního chování. Behaviorální neurovědy. 2004; 118 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Instrumentální učení, ale ne výkon, vyžaduje aktivaci dopaminového D1-receptoru v amygdale. Neurovědy. 2005; 135: 335 – 345. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Disociace ventrálního a dorzálního subklinického dopaminového D-sub-1 receptorového zapojení do instrumentálního učení, spontánního motorického chování a motivace. Behaviorální neurovědy. 2006; 120: 542 – 553. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Aktivace metabotropního glutamátového receptoru reguluje křehký × mentální retardační protein a lokalizaci mRNA FMR1 odlišně v dendritech a při synapsích. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2004; 24: 2648 – 2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. Kaskáda MAPK je vyžadována pro asociativní učení savců. Přírodní neurověda. 1998; 1: 602 – 609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Chuť k instrumentálnímu učení je narušena inhibicí cAMP-dependentní proteinové kinázy v nucleus accumbens. Neurobiologie učení a paměti. 2002a; 77: 44 – 62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Chutný instrumentální učení vyžaduje souběžnou aktivaci NMDA a dopaminových D1 receptorů v mediální prefrontální kůře. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2002b; 22: 1063 – 1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Dědičnost a variabilní exprese u Rubinstein-Taybiho syndromu. Americký časopis lékařské genetiky, část A. 2010; 152A: 2254 – 2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Jaká je role dopaminu v odměně: hedonický dopad, učení o odměňování nebo stimulační podněcování? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Pro dlouhodobou prostorovou paměť je nezbytná mitogenem aktivovaná proteinová kinázová kaskáda v podpole CA1 / CA2 dorzálního hippocampu. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 1999; 19: 3535 – 3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Porozumění neurobiologickým důsledkům včasné expozice psychotropním látkám: propojení chování s molekulami. Neurofarmakologie. 2004; 47 (1): 47 – 60. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Interakce beta-endorfinu a GABAergik při regulaci ukládání paměti. Behaviorální a neurální biologie. 1993; 60: 123 – 128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulační působení dopaminu v neostrii závisí na aktivovaných podtypech receptorů excitačních aminokyselin. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 1993; 90: 9576 – 9580. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK reguluje fosforylaci histonů hipokampu po kontextové kondici strachu. Naučte se Mem. 2006; 13: 322–328. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  16. Control CfD. Poruchy autistického spektra. Centra pro kontrolu nemocí; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 a křehký X syndrom: přehled epidemiologie lidského genomu. Genetika v medicíně: oficiální časopis American College of Medical Genetics. 2001; 3: 359 – 371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. Receptory NMDA a D1 regulují fosforylaci CREB a indukci c-fos ve striatálních neuronech v primární kultuře. Synapse. 1997; 25: 227 – 233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Randomizovaný, kontrolovaný pokus o intervenci pro batolata s autismem: Denverův model předčasného startu. Pediatrie. 2010; 125: e17 – 23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Žádný z As in ABA nezakládá autismus: vyvrací mýty. Žurnál intelektuálního a vývojového postižení. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Neuropsychologické základy návykového chování. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129 – 138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Receptory dopaminu D1 a NMDA zprostředkovávají zesílení basolaterálního amygdala vyvolaného odpálení neuronů accumbens. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2001a; 21: 6370 – 6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Modulace hipokampální a amygdalarem vyvolané aktivity jádra accumbens neuronů dopaminem: buněčné mechanismy selekce vstupu. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2001b; 21: 2851 – 2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Odlišné role cytoplazmatických ocasů NR2A a NR2B v dlouhodobém potenciaci. J Neurosci. 30: 2676 – 2685. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Odlišné role cytoplazmatických ocasů NR2A a NR2B v dlouhodobé potenciaci. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2010; 30: 2676 – 2685. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  26. Ganz ML. Celoživotní rozdělení přírůstkových společenských nákladů na autismus. Archivy pediatrie a adolescentní medicíny. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Potravinové omezení zvyšuje NMDA receptorem zprostředkovanou kalcium-kalmodulin kinázu II a NMDA receptor / extracelulární signálem regulovanou kinázu 1 / 2 zprostředkovaná fosforylace proteinu vázajícího se na elementární odpověď vázající se na elementární elementární jádro na základě stimulace dopaminového receptoru D-1 u potkanů. Neurovědy. 2005; 132: 1035 – 1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Fragile X syndrom a cílené léčebné studie. Výsledky a problémy v buněčné diferenciaci. 2012; 54: 297 – 335. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. Funkce AMPA / kainate, NMDA a dopaminu D1 v jádře nucleus accumbens: kontextově omezená role v kódování a konsolidaci instrumentální paměti. Naučte se Mem. 2005; 12: 285-295. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Včasná konsolidace instrumentálního učení vyžaduje syntézu proteinů v nucleus accumbens. Přírodní neurověda. 2002; 5: 1327 – 1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Distribuované modulární architektury propojující bazální ganglie, mozek a mozkovou kůru: jejich role v plánování a řízení akce. Cereb Cortex. 1995; 5: 95 – 110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Závislost a mozek: neurobiologie donucení a jeho vytrvalost. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 695 – 703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Plasticita v syntezách hipokampu na prefrontální kůru je narušena ztrátou dopaminu a stresu: význam pro psychiatrická onemocnění. Výzkum neurotoxicity. 2004; 6: 233 – 244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Snížení aktivity a exprese proteinové kinázy A ve frontální kůře regresivního autismu specifické pro oblast mozku. PloS one. 2011; 6: e23751. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA a dopamin se sbíhají na NMDA-receptoru a indukují aktivaci ERK a synaptickou depresi ve zralém hipokampu. PloS jedna. 2006; 1: e138. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Neurověda o přirozených odměnách: význam pro návykové drogy. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. Učení zesílení reakce je závislé na aktivaci N-methyl-D-aspartátového receptoru v jádře accumbens. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 1997; 94: 12174 – 12179. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Autismus: porucha „kritického období“? Neurální plasticita. 2011; 2011: 921680. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Popisné a experimentální analýzy proměnných udržujících sebepoškozující chování. Žurnál analýzy aplikovaného chování. 1993; 26: 293 – 319. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Regulace acetylace histonů během formování paměti v hipokampu. Žurnál biologické chemie. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. Vývojové snížení desenzibilizace NMDA receptoru spojené s posunem k synapse a interakcí s postsynaptickou hustotou-95. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2003; 23: 11244 – 11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Behaviorální zacházení a normální výchovné a intelektuální fungování u mladých autistických dětí. Žurnál konzultační a klinické psychologie. 1987; 55: 3 – 9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Dlouhodobý výsledek u dětí s autismem, kteří byli podrobeni včasné intenzivní behaviorální léčbě. Americký žurnál mentální retardace: AJMR. 1993; 97: 359 – 372. diskuse 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Operativní učení vyžaduje aktivaci receptoru NMDA v předním cingulačním kortexu a dorzomediálním striatu, nikoli však v orbitofrontálním kortexu. Behaviorální neurovědy. 2010; 124: 500 – 509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Molekulární podstata závislosti na dlouhodobé plasticitě. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Dosažení koncepce: II. Vliv složitosti podnětů na dosažení koncepce na dvou úrovních inteligence. Žurnál experimentální psychologie. 1961; 62: 9 – 13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Lézie mediální prefrontální kůry narušují akvizici, ale ne výrazem cíleného učení. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2005; 25: 7763 – 7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabotropní glutamátový receptor 5 zprostředkovává potenciaci N-methyl-D-aspartátových odpovědí ve středně ostnatých striatálních neuronech. Neurovědy. 2001; 106: 579 – 587. [PubMed]
  49. Zásady OoNDC. Ekonomické náklady na zneužívání drog ve Spojených státech. 2001: 1992 – 1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Kreativní sviňucha: trénink nového chování. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653–661. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Poznámka o depresi instrumentální reakce po jednom pokusu o devalvaci výsledku. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27 – 37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. Aktivace MAPK je nezbytná pro dlouhodobou konsolidaci paměti po kondicionování jídla a odměny. Naučte se Mem. 2005; 12: 538–545. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. Molekulární determinanty internalizace NMDA receptoru. Přírodní neurověda. 2001; 4: 794 – 802. [PubMed]
  54. Salamone JD, bratranci MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Uvolňování dopaminu Nucleus accumbens se zvyšuje při stisknutí instrumentální páky na jídlo, ale ne na bezplatnou konzumaci potravin. Farmakologie, biochemie a chování. 1994; 49: 25 – 31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accumbens vyčerpání dopaminu způsobuje, že zvířata jsou vysoce citlivá na požadavky na vysoký fixní poměr, ale nenarušují primární posílení potravy. Neurovědy. 2001; 105: 863 – 870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Intenzivní behaviorální léčba dětí s autismem: výsledek za čtyři roky a prediktory. Americký žurnál mentální retardace: AJMR. 2005; 110: 417 – 438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. Aktivace ERK / MAP kinázy v amygdale je nutná pro konsolidaci paměti kondicionování strachu pavloviana. Žurnál neurověd: oficiální žurnál společnosti pro neurovědu. 2000; 20: 8177 – 8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Znalosti jako akce: Epistemologie radikálního behaviorismu. In: Modgil S, Modgil C, editory. BF Skinner: Konsenzus a diskuse. New York: Routledge; 1987. str. 57 – 68.
  59. Schultz W. Prediktivní signál odměny dopaminových neuronů. Žurnál neurofyziologie. 1998; 80: 1 – 27. [PubMed]
  60. Schultz W. Získání formálního dopaminu a odměny. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Dopaminová D1 / D5 receptorová modulace excitačních synaptických vstupů do prefrontálních kortexových neuronů vrstvy V. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 2001; 98: 301 – 306. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: stimulačně indukovaný transkripční faktor aktivovaný rozmanitou sadou extracelulárních signálů. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 821 – 861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB a paměť. Annu Rev Neurosci. 1998; 21: 127 – 148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Věda a lidské chování. New York: The MacMillan Company; 1953.
  65. Skinner BF. Verbální chování. New York: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. Experiment „pověry“: přehodnocení jeho důsledků pro zásady adaptivního chování. Psychologické hodnocení. 1971; 78: 3 – 43.
  67. Sweatt JD. Kaskáda neuronálních MAP kináz: biochemický integrační systém signálu, který podporuje synaptickou plasticitu a paměť. J Neurochem. 2001; 76: 1 – 10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Zvířecí inteligence. New York: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulace kaskády proteinové fosfatázy umožňuje konvergentním signálům dopaminu a glutamátu aktivovat ERK ve striatu. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 2005; 102: 491 – 496. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) dopaminové receptory potencují zvýšení excitability zprostředkované nmda ve vrstvě V prefrontálních kortikálních pyramidových neuronů. Mozková kůra. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Chronická kokainem indukovaná H3 acetylace a transkripční aktivace CaMKIIalfa v jádru Accumbens je kritická pro motivaci k zesílení léčiva. Neuropsychofarmakologie 2009 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Systematický přehled časné intenzivní intervence u poruch autistického spektra. Pediatrie. 2011; 127: e1303 – 1311. [PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Kontrola chování při vyhledávání kokainu stimulacemi spojenými s drogami u potkanů: účinky na regeneraci zhasnutých operátorem reagujících a extracelulárních hladin dopaminu v amygdale a nucleus accumbens. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 2000; 97: 4321 – 4326. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dopamin zvrátí depresi krysích kortikostiatálních synapsí, které normálně následují vysokofrekvenční stimulaci kůry in vitro. Neurovědy. 1996; 70: 1 – 5. [PubMed]
  75. Wise RA, Bozarth MA. Mozkové mechanismy odměny za drogy a euforie. Psychiatr Med. 1985; 3: 445 – 460. [PubMed]
  76. Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Transgenní myši exprimující zkrácenou formu proteinu vázajícího CREB (CBP) vykazují deficity v hippocampální synaptické plasticitě a ukládání paměti. Naučte se Mem. 2005; 12: 111 – 119. [PMC bezplatný článek] [PubMed]