J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Eagle A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Nikdy5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Abstraktní
Stabilní změny v expresi neuronálních genů byly studovány jako mediátory závislých stavů. Zvláště zajímavý je transkripční faktor AFosB, zkrácený a stabilní genový produkt FosB, jehož exprese v nucleus accumbens (NAc), klíčové oblasti odměn, je indukována chronickým vystavením prakticky všem drogám zneužívání a reguluje jejich psychomotorické a odměňující účinky.
Fosforylace na Ser (27) přispívá ke stabilitě a akumulaci ΔFosB po opakované expozici lékům a oNedávná práce ukazuje, že protein kináza CaMKIIa fosforyluje AFosB v Ser (27) a reguluje jeho stabilitu in vivo.
Zde identifikujeme dvě další místa na AFosB, které jsou fosforylovány in vitro pomocí CaMKIIa, Thr (149) a Thr (180), a prokázat jejich regulaci in vivo chronickým kokainem. Ukázali jsme, že fosfomimetická mutace Thr (149) (T149D) dramaticky zvyšuje transkripční aktivitu AP-1, zatímco mutace alaninu neovlivňuje transkripční aktivitu ve srovnání s AFosB divokého typu (WT).
Použití in vivo genového přenosu viru AFosB-T149D nebo AFosB-T149A in myší NAc jsme zjistili, že nadměrná exprese AFosB-T149D v NAc vede k větší lokomotorické aktivitě v odezvě na počáteční nízkou dávku kokainu než WT AFosB, při nadměrné expresi AFosB-T149A nevyvolává psychomotorickou senzibilizaci na chronický nízko-dávkový kokain pozorovaný po nadměrné expresi WT AFosB a ruší senzibilizaci pozorovanou u kontrolních zvířat při vyšších dávkách kokainu..
Dále demonstrujeme, že mutace Thr (149) neovlivňuje stabilitu AFosB nadměrně exprimovanou u myší NAc, což naznačuje, že behaviorální účinky těchto mutací jsou řízeny jejich pozměněnými transkripčními vlastnostmi.
Copyright © 2014 autoři 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
KEYWORDS:
CaMKII; accumbens; kokain; fosforylace; transkripce; δFosB
;