Poznámky: Předpokládá se, že redukce receptorů D2 (dopamin) je spojena s ADHD. Mnoho mužů, kteří se vzdávají porno, vidí zlepšení v koncentraci a zaměření. Je známo, že závislost způsobuje pokles dopaminových D2 receptorů v obvodech odměny a hypofrontality.
Richard J. Johnson, MD,1 Mark S. Gold, MD,2 David R. Johnson, PhD,3 Takuji Ishimoto, MD,1 Miguel A. Lanaspa, PhD,1 Nancy R. Zahniser, PhD,4 a Nicole M. Avena, PhD2,5
Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Postgrad Med
Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.
Abstraktní
Pozornost-deficit / hyperaktivita porucha (ADHD) postihuje téměř 10% dětí ve Spojených státech, a prevalence této poruchy se neustále zvyšuje v posledních desetiletích. Příčina ADHD není známa, i když nedávné studie naznačují, že může být spojena s narušením dopaminové signalizace, kdy dopamin D2 receptory jsou redukovány v oblastech mozku souvisejících s odměnou. Tento stejný vzor snížené signalizace zprostředkované dopaminem je pozorován u různých syndromů deficitu odměny spojených s potravou nebo drogovou závislostí, stejně jako u obezity. Zatímco genetické mechanismy pravděpodobně přispívají k případům ADHD, značná četnost poruchy naznačuje, že se v etiologii podílejí i jiné faktory. V tomto článku jsme se vrátit k hypotéze, že nadměrný příjem cukru může mít základní roli v ADHD. Přezkoumáváme předklinická a klinická data naznačující překrývání mezi ADHD, závislostí na cukru a drogách a obezitou. Dále předkládáme hypotézu, že chronické účinky nadměrného příjmu cukru mohou vést ke změnám mezolimbické dopaminové signalizace, což by mohlo přispět k symptomům spojeným s ADHD. Doporučujeme další studie, které by zkoumaly možný vztah mezi chronickým příjmem cukru a ADHD.
Úvod
Centra pro kontrolu a prevenci nemocí nedávno oznámila, že téměř 1 u dětí ve věku 10 ve Spojených státech ve věku 4 až 17 let trpí poruchou pozornosti / hyperaktivitou (ADHD), což představuje 5.4 milión dětí, z nichž polovinu aktivně užívají léky. .1 Porucha pozornosti-deficit / hyperaktivita je diagnostikována podle specifických kritérií (jako je například Americká psychiatrická asociace) Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, čtvrté vydání, revize textu [DSM-IV-TR]),2 včetně hyperaktivity a nepozornosti, neschopnosti soustředit se, snadno se rozptýlit a dělat neopatrné chyby. Mezi další funkce patří impulzivita, emoční labilita, pomlouvání a nadměrné mluvení.3,4 Porucha pozornosti-deficit / hyperaktivita je obvykle spojena s poruchami učení a zhoršeným výkonem školy; může také ovlivnit socializaci a mít psychiatrické projevy (např. poruchy nálady, poruchy chování a bipolární projevy).5 Navíc projevy ADHD běžně pokračují do dospělosti,3 ovlivňující 3% až 5% dospělé populace.6 Dospělí s ADHD mají ve srovnání s dospělými bez ADHD zvýšené riziko užívání návykových látek (16% vs. 4%) a antisociálního chování (18% vs. 2%).7 Léčba spočívá v programech modifikace chování a farmakoterapii stimulačními léky (např. Amfetaminem nebo methylfenidátem), které zvyšují extracelulární hladiny dopaminu a norepinefrinu nebo selektivní inhibitor zpětného vychytávání norepinefrin atomoxetin.8 I když tyto léčebné postupy často zlepšují symptomy, úplné řešení symptomů je vzácné a léčba je vzácná.3,5,9
Identifikace etiologie ADHD je prvořadá pro vývoj lepších způsobů prevence a léčby poruchy. Řada studií naznačuje, že ADHD může mít genetický základ, a existuje stále více důkazů, které naznačují, že se to může týkat polymorfismů v genech zapojených do dopaminové neurotransmise.10 Ve skutečnosti existuje stále více důkazů, které naznačují, že ADHD může zahrnovat změny mezolimbické signalizace dopaminu (Obrázek 1). Například polymorfismus DRD2-TAQ-IA, což vede k nízkému striatálnímu D2 vede ke zvýšenému riziku závislosti na alkoholu a opioidech,11 obezita,12,13 a ADHD.14-16 Přestože význam genetiky u ADHD není zpochybňován, jen málo genetických vazeb, které byly doposud identifikovány, může představovat pouze malé procento případů ADHD.10 Je proto důležité, abychom zvážili další možné faktory, které mohou způsobit nebo predisponovat jedince k rozvoji ADHD.
Jedna teorie mezi laiky je, že spotřeba cukru může hrát roli v ADHD, a rodiče jsou často toho názoru, že akutní požití cukru může způsobit záchvaty hyperaktivity v jejich dětech, následované sedací a nečinností.17 Zdá se však, že studie provedené v 1980s vylučují cukr jako pravděpodobnou příčinu ADHD. Přestože předchozí studie týkající se příjmu sacharózy a ADHD byly vynikající v designu, hodnotily akutní účinky cukru na symptomy ADHD a také většinou porovnávaly účinky sacharózy s účinky ne nutričních sladkých chutí. Naopak, protože ADHD je chronická porucha, předkládáme hypotézu, že chronické účinky nadměrného příjmu cukru mohou být mechanismem spojeným s ADHD. Dále se domníváme, že sladká chuť (poskytovaná cukrem nebo umělými sladidly) je dostatečná k ovlivnění mesolimbického dopaminového systému způsobem, který by mohl vést k chování běžnému pro ADHD.
Časná studia cukru a ADHD
Některé časné studie podporovaly koncept, že zvýšený příjem přidaných cukrů může mít roli v ADHD. Například studie Prinze et al18 uvedli, že hyperaktivní děti, které požily více sacharózy, vykazovaly vyšší hyperaktivitu. Nicméně, elegantní studie vedené Wolraichem a dalšími poskytly přesvědčivý důkaz, že příjem cukru (sacharózy) nesouvisí se symptomy ADHD.17,19-22 Například podávání cukru v týdnech 3 se nelišilo od podávání aspartamu nebo sacharinu při indukci příznaků ADHD u dětí, které jsou považovány za citlivé na sacharózu.20 V jiné studii byla u dětí s „cukernou citlivostí“ hodnocena hyperaktivita rodiči, kterým bylo řečeno, že jejich dětem byl podáván aspartam nebo sacharóza. Rodiče ohodnotili děti, které dostaly sacharózu, které mají horší chování; ve skutečnosti však obě skupiny obdržely aspartam.22 V jiné studii mělo podávání sacharózy podobné chování jako podávání aspartamu u hyperaktivních chlapců.19 Neschopnost dokumentovat účinek přidaných cukrů na hyperaktivitu, dokonce i u dětí, které jsou citlivé na stimulační účinky cukru (většinou ve srovnání s jinými sladkými chuti, jako je aspartam), do značné míry zdiskreditovalo hypotézu o ADHD. Meta-analýza klinických studií provedených před lety 15 došla k závěru, že cukr není příčinou ADHD.21
Hypotéza: Chronický příjem cukru může způsobit příznaky ADHD
Naše základní hypotéza je ukázána v Obrázek 2. V podstatě navrhujeme, že u některých subjektů je iniciačním procesem, který vede k rozvoji ADHD, nadměrný příjem cukru (nebo sladidla), což vede ke zvýšenému uvolňování dopaminu. Během týdnů až měsíců to vede ke snížení D2 receptory a D2 signalizace zprostředkovaná receptorem. V odezvě se zvyšuje příjem cukru. V průběhu času se však pomalu snižuje odezva dopaminu na cukr a meziobdobí je spojeno se snížením hladin striatálního dopaminu. V důsledku toho je snížena citlivost čelního laloku na přirozené odměny, což vede k rozvoji chování, jako je přejídání a ADHD.
Chronický příjem cukru a ADHD ukazují změny v dopaminu a D2 Signalizace receptoru, podobná drogové závislosti
Recidivující stimulace dopaminu ve ventrálním striatu (nucleus accumbens) a dorzálním striatu (caudate / putamen) léky, jako je kokain nebo heroin, může vést k návykovým návykům.23,24 Ačkoli signalizace přes oba D1 a D2 subtypy receptorů se účastní závislosti, většina studií na člověku je založena na analýze D2 receptory, protože korelují s rysy závislosti a mohou být kvantifikovány pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) s raclopridem C11 ([11C] racloprid), který se selektivně váže na D2 receptory.25 Tyto studie ukázaly, že D2 Receptory receptorů jsou redukovány v oblastech mozku souvisejících s odměnou u závislých na kokainu a heroinu.25,26 Snížený počet nucleus accumbens D2 receptory před expozicí léku také předpovídají samopodání kokainu u potkanů.27 Společně tyto studie naznačují, že opakované uvolňování dopaminu může mít za následek downregulaci striata D2 receptory, které předurčují tohoto jedince k rozvoji drogové závislosti. Pojem, že méně D2 Receptory mohou zvyšovat zranitelnost vůči závislosti jsou také podporovány zjištěním, že subjekty s DRD2-TAQ-IA polymorfismus snížil D2 a mají zvýšené riziko závislosti na alkoholu a opiátech.11
Mechanismus, kterým nízký striatal D2 Receptory vedou k návykovému chování a mohou se týkat známého vztahu mezi dopaminovou signalizací a mechanismy kortikální kontroly. Dorsolaterální prefrontální kortex a mediální prefrontální kortex se podílejí na kontrole chování a motivace a mění se u subjektů s drogovou závislostí.28 Pozorování, že subjekty s nízkým D2 receptory v důsledku polymorfismů v. \ t DRD2-TAQ-IA mají změněný metabolismus prefrontálního laloku a vykazují poruchu učení s neschopností vyhnout se akcím s negativními důsledky také podporuje úlohu příčinné souvislosti mezi D2 mechanismy receptorové hustoty a kortikální kontroly.12 Další pozorování, že morbidně obézní jedinci také vykazují změněný prefrontální metabolismus, který koreluje s nízkým D2 Tyto důležité vazby dále podporují receptory a návykové chování.29
Sacharóza je silný stimul pro uvolňování dopaminu. U potkanů vede požití sacharózy k okamžitému zvýšení extracelulárního dopaminu v nucleus accumbens,30,31 a příjem sacharózy i extracelulární dopamin jsou zvýšeny, pokud je presynaptická reuptake dopaminu blokována.32 Zvýšení dopaminu může zvýšit behaviorální reakce, které mohou vést k dalšímu požití sacharózy. Například myši s geneticky vysokými hladinami dopaminu vykazují vyšší stimulační výkon pro sacharózu, zvyšují příjem potravy a vody, rychleji se učí, brání rozptýlení a efektivněji dosahují svých cílů.33 I když mají větší "touhu" odezvu na sacharózu, nezdá se, že by měly lepší odezvu (uspokojení) na sacharózu.33
Ačkoliv akutní účinky dopaminu mohou zvýšit výkonnost, je otázkou, zda dochází k desenzibilizaci reakcí stimulovaných dopaminem při opakovaném podávání cukru. Hodně z našich znalostí o účincích sacharózy na návykové chování u laboratorních potkanů pochází ze studií laboratoře posledního Bart Hoebel na Princetonské univerzitě (Princeton, NJ), která vyvinula model přejídání cukru u potkanů omezením jejich denní expozici sacharóze.34 Konkrétně krysy nabízely sacharózu 12 h / den po dobu přibližně 3 týdnů, které zvyšovaly jejich denní příjem sacharózy a binge konzumovaly sacharózu při denním přístupu. U těchto potkanů mělo podávání naloxonu (opioidního antagonisty) za následek abstinenční příznaky podobné opiátům (např. Chvění zubů, chvění hlavy a třes končetin) a příznaky úzkosti.35 Příznaky abstinenčních příznaků jsou pozorovány také v případě, že se sacharóza a potrava neodstraní.36 Také krysy, které mají v minulosti záchvat na sacharózu, vykazují zvýšenou citlivost vůči drogám zneužívání.37,38 Opakovaná přerušovaná expozice cukru může tedy vést k „závislosti na cukru“, která zahrnuje chování podobné těm, které jsou pozorovány u klasické drogové závislosti.34,39
Vliv přerušované spotřeby cukru na uvolňování dopaminu nucleus accumbens se liší od toho, co se běžně vyskytuje v reakci na požití chutného jídla. Zatímco chutné potraviny uvolňují dopamin, tento účinek je více spojen s novinkou potravy a uvolňování dopaminu zeslabuje s následnou expozicí potravě.40 Nicméně, když krysy opakovaně přejídají cukr (tj. Denně pro 1 měsíc), pokračují v uvolňování dopaminu z jádra accumbens při požití.30 nebo ochutnávka41 sacharózy. Nicméně pozorování, že odpověď dopaminu zůstává v průběhu času podobná i přes postupně vyšší příjem sacharózy, naznačuje určitou desenzibilizaci.
V souladu s desenzibilizací je chronický příjem sacharózy u potkanů spojen s redukcí nucleus accumbens D2 exprese mRNA receptoru ve srovnání s kontrolními krysy.42 Tam je také snížena D2 vazba receptoru v této oblasti,43 nález, který byl také pozorován v restriktivnějším paradigmatu intermitentní expozice sacharózy.44 Striatal D2 Receptory receptorů jsou také redukovány u potkanů, kteří konzumují dietu s obsahem sacharózy ve stravovacích zařízeních po dobu 40 dnů, a tyto krysy postupně zvyšují příjem potravy a vyvíjejí obezitu.45 Tyto krysy vykazovaly vyšší práh odměny v odezvě na elektrickou stimulaci nucleus accumbens, což naznačuje, že mohou potřebovat jíst více stravy bohaté na sacharózu, aby dosáhly srovnatelné odměny. Kromě toho se tyto krysy postupně staly odolnými vůči trestu (šoku do chodidla) spárovanému s jídlem.45 Tyto účinky byly zesíleny sražením striata D2 receptory u potkanů na dietě bohaté na sacharózu.45 Tyto studie souhrnně naznačují, že opakovaná expozice cukru může ovlivnit mezolimbickou dopaminergní odpověď na chutné jídlo, zčásti způsobenou částečně snížením D2 receptory.
U pacientů s ADHD se také mění signalizace mozku dopaminem. Dospělí s ADHD vykazují méně D2receptory v levém ventrálním striatu (účastnící se odměnového chování), levého středního mozku a levého hypotalamu (zapojeného do paměti) ve srovnání se zdravými dospělými a snížení D2 receptory korelovaly se stupněm nepozornosti.46 Kromě toho dochází ke snížení metabolismu glukózy v prefrontálním kortexu dospělých s ADHD, což je konzistentní se ztrátou mechanismů čelní kontroly.47 Konečně je také redukce metabolitů dopaminu ve vzorcích mozkomíšního moku získaná z dětí s ADHD.48 ADHD má tedy podobnou biosignaturu dopaminu, jaká byla pozorována u sacharózy nebo drogové závislosti, přičemž obě vykazují downregulaci striatálního D2 receptory. Porucha pozornosti / hyperaktivita je také spojena se snížením citlivosti čelního laloku na přirozené odměny a větší příznaky nepozornosti,46 a ačkoli toto nebylo prokázáno u zvířat chronicky krmených sacharózou, pozorování, že genetická redukce v striatální D2 Receptory receptorů jsou spojeny se změnami mechanismů chování frontálního laloku12 naznačuje, že chronické požití cukru může mít podobné účinky. Obecná souvislost mezi dopaminem D2 receptory a kontrolní mechanismy čelního laloku vedly Volkow et al46 navrhnout, že opakovaná stimulace uvolňování dopaminu může vést k desenzibilizaci postsynaptických dopaminových signálních drah, což zase snižuje inhibiční signály generované frontální kůrou, což vede k impulzivnímu chování a ztrátě emoční kontroly a symptomům ADHD. Naším příspěvkem je především naznačit, že tento odkaz může být způsoben chronickým příjmem cukru. Pokud je pravda, chronický příjem cukru by měl korelovat se zvýšenou prevalencí ADHD.
Prevalence chronického příjmu cukru a ADHD se zvýšily paralelně
Příjem cukru a ADHD se v posledních letech zvýšily paralelně. Příjem přidaných cukrů ve Spojeném království a Spojených státech vzrostl pozoruhodně v průběhu minulých 2 století, s výrazným zrychlením v minulých 40 letech ve spojení se zavedením vysoce fruktózového kukuřičného sirupu (HFCS).49,50 Příjem přidaných cukrů dnes představuje 15% až 20% denního kalorického příjmu u dospělých; u 10% dospělých a u 25% dětí může být příjem přidaných cukrů> 25% jejich stravy.51-53
Prevalence ADHD je obtížné posoudit, protože definice se v průběhu let měnily a protože existuje jen málo studií s velkou populací. Studie publikované na počátku 20th na psychiatrických poruchách zaměřených na afázii, dyslexii a autismus.54 Hlášení hyperkinetického dítěte nebo abnormální únavy u dětí jsou relativně omezené v první polovině století 20.55,56 Začínat v pozdních 1960s a 1970s, jeden může pozorovat dramatický nárůst publikací na dětech s ADHD, který v této době byl nazýván “minimální mozkovou dysfunkcí”.4 Odhady od nedávného 1990 navrhly, že přibližně 2% k 5% amerických školních dětí má syndrom hyperaktivity.47,57,58 V poslední době se Národní průzkum zdraví dětí skládal z randomizovaného, národního a průřezového průzkumu> 70 000 domácností s dětmi ve věku od 4 do 17 let, který byl proveden v letech 2003 a 2007. Tyto údaje ukazují > 20% nárůst ADHD hlášených rodiči v letech 2003 až 2007, zvýšení ze 7.8% na 9.5% dětí (tj. Zvýšení z 11.0% na 13.2% u chlapců a 4.4% na 5.6% u dívek).1 National Health Interview Survey také informoval o nárůstu ADHD mezi 1997 a 2006 v míře 3% ročně.59
Rostoucí prevalence ADHD je kompatibilní se známým zvýšením spotřeby cukru ve Spojených státech. Ačkoli, podle našich znalostí, žádné studie přímo nehodnotily, zda existuje korelace mezi prevalencí ADHD a příjmem cukru, existuje několik zpráv, které spojují ADHD se spotřebou cukru. Rodiče dětí s ADHD hlásí poruchy spánku spojené se zvýšeným příjmem cukru.60 Navíc děti předškolního věku, které konzumovaly dietu bohatou na „nezdravé jídlo“ s vysokým obsahem cukru, vykazovaly vyšší pravděpodobnost hyperaktivity ve věku 7 let ve srovnání s dětmi, které jedly méně nezdravého jídla.61
Chronický příjem cukru a ADHD jsou spojeny s obezitou
Výrazný nárůst příjmu cukru byl epidemiologicky a fyziologicky spojen se zvýšením obezity a metabolického syndromu.49,62 Porucha pozornosti / hyperaktivita je také spojena s obezitou.63,64 V 1 studii s dětmi s ADHD ve věku od 3 do 18 let mělo 29% index tělesné hmotnosti (BMI)> 85. percentil, což je dvojnásobná frekvence pozorovaná u normální populace.65 Další studie zjistila, že téměř 20% 5- až 14letých chlapců s ADHD mělo BMI> 90. percentil.65 Ve studii čínských teenagerů (ve věku 13 – 17 let) s ADHD byla četnost obezity 1.4-násobně vyšší než frekvence štíhlosti.66
Dospělí s ADHD jsou také obvykle obézní. V jedné studii s dospělými s ADHD byla pravděpodobnost nadváhy 1.58 (poměr pravděpodobnosti [OR], 1.58; 95% interval spolehlivosti [CI], 1.05, 2.38) a pro obezitu OR byla 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Další studie zjistila, že ADHD a hyperaktivita jsou spojeny s obezitou a hypertenzí u mladých dospělých.67 Naopak, obézní subjekty mají také zvýšené riziko ADHD. U dětí hospitalizovaných pro obezitu byla ADHD diagnostikována ve> 50% případů.68 U obézních dospělých podstupujících bariatrickou operaci byla ADHD zjištěna u 27% pacientů a frekvence byla ještě vyšší (42%) u pacientů s morbidní obezitou (BMI> 40 kg / m2).69
Existuje několik potenciálních vysvětlení pro souvislost mezi ADHD a obezitou. Za prvé, vlastnosti spojené s ADHD, jako je deprese nebo záchvaty, mohou vést k obezitě.6,63 Konverzace může být také pravdivá, že přítomnost ADHD může interferovat se schopností zhubnout prostřednictvím dietních programů nebo po bariatrické operaci.69 Konečné vysvětlení, které navrhujeme v tomto článku, by mohlo být to, že příjem cukru může řídit jak ADHD, tak riziko obezity. Davis63 také nedávno se podílel na dietním příjmu tuků a cukrů v patogenezi ADHD, zejména pokud je užíván během těhotenství (což popsala jako porucha fetálního cukrového spektra).
Obezita má dopamin biosignature podobný tomu ADHD a chronické požití sacharózy
Striatal D2 U obézních subjektů je chronicky snížena dostupnost receptorů, jak bylo stanoveno \ t11C] raclopridu.70 Obézní jedinci mají také méně striatální D2 receptory, což koreluje se sníženým metabolismem glukózy u frontálních a somatosenzorických kortik.29 Obézní jedinci mají také snížení dorzální striatální odezvy, měřené funkčním zobrazením magnetickou rezonancí (fMRI), k příjemnému příjmu potravy v souladu s nižší odpovědí dopaminu a / nebo nižším D2 receptory.71 Obézní jedinci se tedy mohou přejídat, aby kompenzovali zhoršené reakce odměny. Zatímco obézní jedinci typicky vykazují sníženou dopaminergní odpověď na příjem chutných potravin, mohou vykazovat zvýšenou odpověď na zrak potravy.71 Vazba [11C] racloprid na D2 Receptory se snižují v dorzálním striatu, když subjekty, které jsou předběžně ošetřeny methylfenidátem, vidí chutné jídlo a tato vyjádřená touha po potravě je v souladu s akutním uvolňováním dopaminu a zaměstnáním (stimulací) D2 receptory.72 Dále bylo zjištěno, že zvýšená dopaminergní odezva na potravinové stimuly koreluje s obezitou u obézních jedinců.73 Tudíž redukovaný dopaminem stimulovaný D2 reakce zprostředkovaná receptorem na potravu může mít za následek potřebu jíst více chutné jídlo (na podporu odezvy dopaminu) a větší touhu a zvýšenou aktivaci dopaminu v reakci na zrak potravy (pravděpodobně vyplývající z inhibice čelní kontroly závislé na frontální kůře) .
Obézní zvířata indukovaná dietou vykazují nízké bazální hladiny dopaminu, které se zvyšují v reakci na chutné jídlo, ale ne na standardní krmivo pro hlodavce.74 Další studie naznačují, že cholecystokinin-deficientní Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) krysy, které jsou obézní, snížily D2 vazba receptoru v shellu nucleus accumbens,75 a že D2 Aktivace receptoru přispívá k aviditě sacharózy u obézních krys OLETF.76
Jak by mohlo chronické, nadměrné příjem cukru způsobit abnormality v dopaminu a D2 Signalizace receptoru?
Sacharóza pravděpodobně aktivuje uvolňování dopaminu v mozku prostřednictvím několika mechanismů. Jeden způsob zahrnuje aktivaci sladkých receptorů (T1R2 a T1R3) přítomných v jazyku a ve střevech.77 Sladká chuť ze sacharózy nebo sukralózy vyvolá chuťovou preferenci a dopaminergní odpověď v nucleus accumbens.78 Význam chuťových receptorů byl také navržen použitím falešného krmení, při kterém gastrická píštěl minimalizuje vstřebávání potravy. Za těchto okolností může sacharóza stále zvyšovat extracelulární dopamin v nucleus accumbens.31,41,79 Chuťový receptor však není jediným mechanismem pro indukci uvolňování dopaminu u krys krmených sacharózou. Proto myši, kterým chybí funkční chuťové receptory (trpm5- / - knockout myši, u kterých je zabráněno signalizaci přes receptory sladké chuti), stále vykazují dopaminovou odpověď a preferenci sacharózy, zatímco dopaminová odpověď na sukralózu je eliminována.78 Podobně i myši, které v jejich chuťových pohárcích a střevech geneticky postrádají T1R3, i nadále vykazují preferenci pro sacharózu, i když jsou podávány žaludeční infuzí.80 Pozorování, že umělé cukry, jako je sukralóza, mohou stimulovat dopamin v nucleus accumbens normálních myší, může poskytnout jedno vysvětlení, proč dřívější studie porovnávající sacharózu s aspartamem neprokázaly žádný rozdíl v symptomech ADHD.
Pozorování, že myši postrádající sladké receptory nadále preferují sacharózu a projevují zvýšenou odpověď striatálního dopaminu, naznačuje, že sacharóza může mít vliv na mesolimbickou dopaminovou signalizaci v důsledku jejího metabolismu. Sacharóza je degradována sacharázou ve střevě na fruktózu a glukózu, které jsou pak absorbovány a metabolizovány. Účinky sacharózy, stejně jako HFCS, se tedy pravděpodobně týkají metabolických účinků glukózy a / nebo fruktózy. Studie vedené převážně Ackroffem a kol81,82 naznačují, že potkani vykazují chuťovou preferenci jak pro glukózu (a její polymery [Polykosa]), tak pro fruktózu, a to i v případě, že jsou tyto cukry podávány po porodu (což je prováděno vazbou podávání s látkou s aromatickým účinkem). Příjem obou glukózy83 a fruktóza84 může být snížena injekcí antagonistů dopaminového receptoru v nucleus accumbens. Studie hodnotící „závislost na cukru“ byly prováděny s použitím glukózy a nálezy naznačují, že pokud je glukóza podávána přerušovaně, může vyvolat syndrom podobný závislosti, s příznaky záchvatů, příznaky podobné abstinenčním příznakům v reakci na naloxon a downregulaci D2 receptory.35,43 Tato data naznačují, že jak glukóza, tak fruktóza mohou vyvolat odpověď dopaminu, která by mohla mít význam pro pochopení ADHD.
Zatímco fruktóza a glukóza vykazují určitou podobnost ve svých účincích, studie naznačují, že mohou zprostředkovat své účinky na chuťové preference prostřednictvím různých cest.85 U potkanů je například vodná glukóza výhodnější než fruktóza v důsledku silnějších postorálních mechanismů, zatímco fruktóza může vyvolat silnější orální odpověď.81,86 Fruktóza a glukóza se také výrazně liší v metabolismu (Obrázek 3). Na rozdíl od glukózy, fruktóza snadno indukuje depleci intracelulárního fosfátu a adenosin trifosfátu (ATP) během metabolismu, protože počáteční fosforylace fruktózy na fruktóza-1-fosfát fruktokinasou vede k rychlé spotřebě ATP.87 Naproti tomu během metabolismu glukózy se nikdy nevyskytuje deplece ATP, protože existuje negativní systém zpětné vazby, který zabraňuje nadměrné fosforylaci. Snížení intracelulárního fosfátu, ke kterému dochází během metabolismu fruktózy, vede také ke stimulaci deaminázy adenosinmonofosfátu (AMP), která přeměňuje AMP na inosinmonofosfát (IMP) a nakonec na kyselinu močovou. Kyselina močová se rychle vytváří v játrech se zvýšením hladiny kyseliny močové v séru, která vrcholí během 1 hodiny po požití fruktózy.88 Některé studie navíc naznačují, že fruktóza může být metabolizována v hypotalamu; pokud ano, mělo by také vést k tvorbě intracelulární kyseliny močové na tomto místě.89,90
Bylo zjištěno, že akutně rostoucí kyselina močová u potkanů zvyšuje extracelulární dopamin v substantia nigra.91 Teoreticky by to mělo inhibovat spalování neuronů dopaminu v důsledku stimulace inhibičního somatodendritického D2 autoreceptory na dopaminových neuronech. Avšak akutně rostoucí kyselina močová také stimuluje pohybovou aktivitu.92 Toto pozorování naznačuje, že dopamin v terminálních polích je také zvýšen a stimuluje postsynaptické D1 a D2 receptory způsobují lokomotorickou aktivaci. Trvalá aktivace receptorů by mohla mít za následek downregulaci receptorů dopaminu ve striatu. Kyselina močová může zvyšovat dopamin blokováním metabolismu dopaminu na jeho oxidační konečný produkt, kyselinu dihydroxyfenyloctovou.91,93
Další linie důkazů podporují možnou roli kyseliny močové v ADHD. Za prvé, děti s ADHD mají vyšší hladiny kyseliny močové v séru než kontroly. Konkrétně ve studii 40 dívek a chlapců 50 (ve věku 3.5 – 4.5 let) hladiny kyseliny močové v séru korelovaly s hyperaktivitou, krátkým odstupem pozornosti, impulzivitou a kontrolou hněvu.94 Nízkoúrovňová intoxikace olovem byla spojena se zvýšeným rizikem ADHD,95 a intoxikace olovem je dalším mechanismem pro zvýšení hladin kyseliny močové.96,97 Porucha pozornosti-deficit / hyperaktivita je také mnohem častější u chlapců než dívek, což je v souladu se skutečností, že chlapci mají vyšší hladiny kyseliny močové než dívky.94
Fruktóza je některými považována za kritickou složku sacharózy a HFCS, která řídí obezitu a metabolický syndrom.98-100 Fruktóza může vyvolat obezitu prostřednictvím několika mechanismů, včetně selhání stimulace sekrece leptinu ve srovnání s glukózou101 a indukcí rezistence na inzulin a leptin, což má za následek zhoršení signalizace leptinu do hypotalamu.102 Protože inzulín a leptin inhibují signalizaci dopaminu, indukce rezistence na tyto hormony může usnadnit zvýšenou signalizaci dopaminu.23 Fruktóza může také vyvolat vyčerpání ATP v játrech,103-105 a deplece ATP v játrech stimuluje hlad.106-108 Fruktóza také snižuje ATP v hypotalamu, aktivuje AMP kinázu a inhibuje acetyl-CoA karboxylázu (její fosforylací), která snižuje malonyl-CoA, což vede ke zvýšení POMC (pro-opiomelanocortinu) a hladu.89,90 Nedávná studie s použitím fMRI dále uvádí, že glukóza zvýšila kortikální aktivaci v oblastech s odměňováním, zatímco fruktóza měla protichůdné účinky.109 Je tedy možné, že fruktóza a glukóza mohou mít odlišné mechanismy, kterými mění signalizaci dopaminu.
I když tyto pozdější studie implikují fruktózu jako klíčový faktor toho, jak může být sacharóza spojena s obezitou a ADHD, může být hlavní přispívající roli také chování binge a signalizace dopaminu, které mohou být vyvolány přerušovanou expozicí glukóze. Je zřejmé, že k určení úlohy těchto cukrů 2 samotných a v kombinaci je zapotřebí více studií, protože mohou souviset s chováním spojeným s ADHD.
Proč investovat do čističky vzduchu?
Předpokládáme, že cukr akutně zvyšuje dopamin, což v průběhu času vede ke sníženému počtu D2 receptory a možná snížení samotného extracelulárního dopaminu, což vede k desenzibilizaci této dopaminové signální osy. Tyto účinky by nebyly způsobeny akutními účinky cukru, ale spíše by se objevily v průběhu týdnů až měsíců s chronicky zvýšeným a přerušovaným požitím cukru (Obrázek 2). Pokud je to pravda, pak děti s ADHD mohou požívat více cukru než jiné děti ve snaze napravit stav s nedostatkem dopaminu, což má za následek nadměrný příjem cukru, který by mohl mít za následek „závislost na cukru“ a zvýšit riziko obezity. Tyto děti by se projevily s mírně vyššími hladinami kyseliny močové, což odráží zvýšený příjem cukru. Pečovatelé se mohou domnívat, že akutní účinky cukru jsou příčinou ADHD. Je však nepravděpodobné, že by podávání cukru ve dnech až týdnech vyvolalo větší příznaky ADHD, zejména pokud je příjem sacharózy srovnáván s umělým sladidlem, které může také vyvolat odpověď na dopamin. Proto by v předchozích studiích mohl být vynechán potenciální příčinný vztah mezi sacharózou a ADHD.
Pozorování, že ADHD představuje stav s nedostatkem dopaminu, by mohlo vysvětlit, proč léčby, které zvyšují hladinu dopaminu v jádru, jako je amfetamin a methylfenidát, zlepšují příznaky, alespoň akutně.3 Avšak na základě rostoucího důkazu pro D2 Pokud jde o desenzibilizaci / downregulaci receptoru jako mechanismus, který je základem ADHD, lze očekávat, že tyto léky budou mít zvýšený potenciál vyvolávat závislost. Tento problém byl skutečně vznesen s modafinilem, který zvyšuje extracelulární dopamin a byl používán k léčbě narkolepsie.110 Bylo také popsáno, že agonisté dopaminového receptoru vedou k hazardním hrám a návykovému chování u jedinců s Parkinsonovou chorobou.111 Jsou nutné další studie hodnotící roli agonistů dopaminového receptoru v ADHD.
K ověření naší hypotézy doporučujeme konkrétní experimentální a klinické studie (Tabulka 1). Pokud se zjistí, že ADHD je důsledkem výrazného zvýšení příjmu přidaných cukrů, jsou indikována opatření v oblasti veřejného zdraví ke snížení příjmu cukru, zejména u malých dětí (ve věku <7 let), které jsou nejvíce náchylné k rozvoji ADHD. Vzhledem k tomu, že ADHD může být spojena se zhoršeným školním výkonem, asociálním chováním a drogovou závislostí, mohla by být důležitost takového přístupu dalekosáhlá.
Poděkování
Autoři obdrželi podporu od Národních institutů zdraví (NIH), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230 a Národní nadace poruch příjmu potravy (NMA). Autoři děkují Miaoyuan Wang za pomoc při přípravě postav.
Poznámky pod čarou
Prohlášení o konfliktu zájmů
Richard J. Johnson, MD a Takuji Ishimoto, MD, mají patentovou přihlášku na inhibici fruktokinázy jako mechanismu pro léčbu cukrové touhy. Richard J. Johnson je autorem knihy Oprava cukru (Rodale a Simon a Schuster, 2008 a 2009). Mark S. Gold, MD, David R. Johnson, PhD, Miguel A. Lanaspa, PhD, Nancy R. Zahniser, PhD a Nicole M. Avena, PhD nezveřejňují žádné střety zájmů.
Reference
;