Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
Národní institut pro zneužívání drog, 6001 Executive Blvd, místnost 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [chráněno e-mailem]
Erratum v JAMA. 2009. října 7; 302 (13): 1420.
Abstraktní
KONTEXT:
Porucha pozornosti / hyperaktivity (ADHD) - charakterizovaná příznaky nepozornosti a hyperaktivity - impulzivity - je nejčastější dětskou psychiatrickou poruchou, která často přetrvává do dospělosti, a u této poruchy se stále více objevují deficity motivace odměnou.
CÍL:
Vyhodnotit biologické základy, které by mohly být základem deficitu odměny / motivace, zobrazením klíčových složek mozkové dopaminové odměny (mesoaccumbens).
NÁVRH, NASTAVENÍ A ÚČASTNÍCI:
Použili jsme pozitronovou emisní tomografii k měření dopaminových synaptických markerů (transportérů a D (2) / D (3) receptorů) u 53 nemedikovaných dospělých s ADHD a 44 zdravými kontrolami mezi 2001-2009 v Brookhaven National Laboratory.
HLAVNÍ VÝSLEDKY OPATŘENÍ:
Měřili jsme specifickou vazbu pozitronových emisních tomografických radioligandů pro dopaminové transportéry (DAT) pomocí [(11) C] kokainu a pro receptory D (2) / D (3) pomocí [(11) C] raclopridu, kvantifikované jako vazebný potenciál (distribuce objemový poměr -1).
Výsledky:
Statistické parametrické mapování u obou ligandů ukázalo, že specifická vazba byla nižší u ADHD než u kontrol (prahová hodnota pro významnost nastavená na P <005) v oblastech dopaminové cesty odměny v levé části mozku. Analýzy sledované oblasti potvrdily tato zjištění. Průměr (95% interval spolehlivosti [CI] průměrného rozdílu) pro DAT v nucleus accumbens pro kontroly byl 0.71 vs 0.63 pro ty s ADHD (95% CI, 0.03-0.13, P = 004) a ve středním mozku pro kontroly byl 0.16 vs 0.09 u pacientů s ADHD (95% CI, 0.03-0.12; P <nebo = 001); pro receptory D (2) / D (3) byla průměrná hodnota accumbens u kontrol 2.85 vs 2.68 u těch s ADHD (95% CI, 0.06-0.30, P = 004); a ve středním mozku to bylo pro kontroly 0.28 vs 0.18 pro ty s ADHD (95% CI, 0.02-0.17, P = 01). Analýza také potvrdila rozdíly v levém kaudátu: průměrná DAT pro kontroly byla 0.66 vs 0.53 pro ty s ADHD (95% CI, 0.04-0.22; P = 003) a průměrná D (2) / D (3) pro kontroly byly 2.80 vs 2.47 u pacientů s ADHD (95% CI, 0.10-0.56; P = 005) a rozdíly v D (2) / D (3) v hypotalamické oblasti, přičemž kontroly měly průměr 0.12 vs 0.05 pro pacienti s ADHD (95% CI, 0.02-0.12; P = 004). Hodnocení pozornosti korelovalo s D (2) / D (3) v accumbens (r = 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P = 001), střední mozek (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = 001), kaudátové (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = 003) a hypotalamické (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = 003) oblasti a s DAT v střední mozek (r = 0.37; 95% CI, 0.16-0.53; P <nebo = 001).
ZÁVĚR:
U dopaminových odměn účastníků s ADHD bylo prokázáno snížení dopaminových synaptických markerů spojených s příznaky nepozornosti.
Porucha pozornosti / hyperaktivity (ADHD) je charakterizována příznaky nepozornosti, hyperaktivity nebo impulzivity, které způsobují poškození napříč kognitivními, behaviorálními a interpersonálními doménami.1 Ačkoli po mnoho let to bylo věřil být porucha dětství a dospívání, to je nyní uznané také nastávat v dospělosti. Odhaduje se, že ADHD ovlivňuje 3% až 5% americké dospělé populace,2 což z něj dělá jednu z nejrozšířenějších psychických poruch.
Pro ADHD byly navrženy genetické a environmentální etiologie, které implikují neurotransmiter dopamin.3 Genetické studie identifikovaly několik genů s polymorfismy asociovanými s ADHD, přičemž nejvíce replikovanými jsou geny dopaminových 2 (např. DRD4 a DAT 1 geny),3 a environmentální studie identifikovaly důležité negenetické rizikové faktory (např. kouření matek během těhotenství a hladiny olova), které také mohou ovlivnit dopaminové systémy mozku.4 Důkazy ze studií zobrazování mozku ukázaly, že neurotransmise dopaminu v mozku je narušena u ADHD5-9 a že tyto deficity mohou být základem základních příznaků nepozornosti8 a impulzivita.9
Rovněž se zvyšuje povědomí o tom, že pacienti s ADHD mohou mít nedostatky v odměňování a motivaci.10-12 Přestože je tento rozdíl definován odlišným způsobem, tento deficit motivační odměny se obvykle vyznačuje abnormální chováním, které se mění za podmínek odměny a trestu. Například ve srovnání s nediagnostikovanými dětmi nemění děti s ADHD své chování vzhledem k měnícím se podmínkám odměňování.13 Tmesoaccumbens dopaminová dráha, která vyčnívá z ventrální tegmentální oblasti (VTA) ve středním mozku do jádra accumbens, je kriticky zapojena do odměny a motivace14 a bylo předpokládáno, že jsou základem odměny a motivačních deficitů pozorovaných v ADHD.11,15 Nedávné studie zobrazování funkční magnetické rezonance (fMRI) skutečně ukázaly sníženou aktivaci jádra accumbens se zpracováním odměny u účastníků s ADHD.16,17 Podle našich vědomostí však žádná studie přímo neměřila synaptické dopaminové markery v oblasti accumbens u jedinců s ADHD.
Na základě toho jsme hypotetizovali abnormality v mezoaccumbensové dopaminové dráze (složené z dopaminových buněk v midbrainu a jejich projekce na accumbens) v ADHD. Pro testování této hypotézy jsme vyhodnotili dopamin D2/D3 dostupnost receptoru (dopaminového postsynaptického markeru) a DAT (dopaminového presynaptického markeru) v těchto oblastech mozku u dospělých účastníků 53 s ADHD (nikdy medikovaných) a 44 bez ADHD kontrol za použití pozitronové emisní tomografie (PET) a obou [11C] racloprid a [11C] kokain (D2/D3 receptor a DAT radioligandy).18,19
METODY
Účastníci
Zobrazování PET bylo prováděno v Brookhaven National Laboratory a nábor a hodnocení pacientů proběhlo na Duke University, Medical Center Mount Sinai a University of California, Irvine, z 2001 – 2009. Schválení správní rady institucí bylo získáno od všech zúčastněných institucí. Písemný informovaný souhlas byl získán od všech účastníků poté, co jim byla studie plně vysvětlena. Účastníci byli za svou účast zaplaceni. Studovali jsme nikdy neléčivé pacienty s ADHD 53 (včetně 20u popsaného v předchozí zprávě o striatálním uvolňování DAT a dopaminu)6,8) a 44 zdravé kontroly. Účastníci s ADHD byli přijímáni z klinických doporučení do programů ADHD v každé instituci.
Aby se minimalizovalo zmatení z předchozích expozic drog nebo komorbidity, byli účastníci vyloučeni, pokud měli předchozí anamnézu zneužívání návykových látek (jiných než nikotin) nebo s pozitivními výsledky screeningu drog v moči, předchozí nebo současnou léčbu psychotropními léky (včetně stimulantů), psychiatrickými komorbiditami ( diagnostika osy I nebo II kromě ADHD), neurologická onemocnění, zdravotní stavy, které mohou změnit mozkové funkce (tj. kardiovaskulární, endokrinologická, onkologická nebo autoimunitní onemocnění), nebo poranění hlavy se ztrátou vědomí (> 30 minut). Tato přísná kritéria vyloučení přispěla k délce studia (od roku 2001 do roku 2009).
Dva klinici provedli rozhovor s pacienty, aby to zajistili Diagnostický a statistický manuál duševních poruch(Čtvrté vydání) (DSM-IV) byla splněna diagnostická kritéria, včetně přítomnosti alespoň 6 příznaků nepozornosti 9 (s 6 nebo bez 9 hyperaktivních nebo impulzivních příznaků XNUMX), jak bylo zjištěno polostrukturovaným psychiatrickým rozhovorem s použitím úprav pro výzvy dospělých pro chování ADHD. Stupnice závažnosti globálních klinických dojmů20 byl použit k posouzení všech znehodnocení. Pro diagnostiku byli účastníci ADHD povinni mít alespoň střední úroveň závažnosti 4 nebo vyšší. Kromě toho byl z historie každého účastníka vyžadován důkaz, že některé příznaky ADHD začaly před věkem 7 let. Kontroly byly získány z reklam v místních novinách a splňovaly stejná vylučovací kritéria, ale nikoli inkluzní kritéria pro diagnostiku ADHD. Kontroly byly vyloučeny, pokud popisovaly příznaky nepozornosti nebo hyperaktivity, které narušovaly každodenní činnosti. Tabulka 1 poskytuje demografické a klinické charakteristiky účastníků.
Tabulka 1
Klinické stupnice
Projekt DSM-IV Položky ADHD byly hodnoceny pomocí hodnotící stupnice Silné a slabé stránky ADHD-symptomů a Normálního chování (SWAN), která používá pozitivní stupnici pro symptomy (1 až 3) a zápornou stupnici pro opakování symptomů (-1 na - 3) sahající od daleko podprůměrného k daleko nadprůměrnému.21 To umožňuje posoudit celou škálu funkcí v doménách 2 ADHD definovaných jako dimenze v populaci (tj. Pozornost a aktivita nebo reflexivita), která má být hodnocena, spíše než závažnost psychopatologie související s přítomností příznaků nepozornosti a hyperaktivity-impulzivity u těch s ADHD. Rozsah pro skóre SWANis-3 až 3. Psychometrické vlastnosti stupnice hodnocení SWAN jsou lepší než vlastnosti stupnic hodnocení zkrácených symptomů a závažnosti.22 Hodnocení SWAN byla dokončena u účastníků 46 ADHD a kontrol 38 a byla použita k posouzení korelace mezi těmito dimenzemi u všech účastníků a opatřeními dopaminu PET (Tabulka 1).
Rovněž byla získána dlouhá verze škály Conners Adult ADHD Rating Scale, která poskytuje sebehodnocení závažnosti symptomů ADHD v bodové stupnici 4 (ne vůbec, 0; jen trochu, 1; do značné míry, 2; a velmi hodně, 3). K dispozici je osm skóre (rozsah možných skóre): A, problémy s nepozorností / pamětí (0 – 36); B, hyperaktivita / neklid (0 – 36); C, impulzivita / emoční labilita (0 – 36); D, problémy se sebepojetím (0 – 18); E, DSM-IV nepozorné příznaky (0 – 27); F, DSM-IV hyperaktivní impulzivní příznaky (0 – 27); G, DSM-IV celkový příznak (0 – 54); a H, ADHD index (0 – 36).23 Tento systém hodnocení byl široce používán v klinických a výzkumných prostředích a má dobře zavedenou strukturu faktorů, spolehlivost a platnost (Tabulka 1).24
Skeny PET
HR společnosti Siemens+ byl použit tomograf (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; rozlišení 4.5 × 4.5 × 4.5 mm poloviční maximální šířka). Dynamické skenování bylo zahájeno okamžitě po injekci 4u do 10 mCi [11C] racloprid (specifická aktivita 0.5 – 1.5 Ci / μM na konci bombardování) a po injekci 4 na 8 mCi z [11C] kokain (specifická aktivita> 0.53 Ci / μmol na konci bombardování) a byly získány celkem 60 minut, jak bylo popsáno výše.18,19 Arteriální krev byla získána pro měření koncentrace nezměněné [11C] raclopridu18 a [11C] kokain19 plazma. Forth je studium, [11C] kokain byl vybrán jako radioligand DAT, protože jeho specifická vazba je selektivní pro DAT (jeho vazba je inhibována léky, které blokují DAT, ale nikoli léky blokují norepinefrin nebo serotoninové transportéry)25; poskytuje opakovatelná opatření, jsou-li účastníci testováni při samostatných příležitostech19 a jeho kinetika je ideální pro kvantifikaci in vivo.26 Navíc je jeho syntéza velmi spolehlivá, což je důležité při provádění komplexních multitracerových studií, jako jsou studie prováděné v této studii.
Analýza a statistika obrazu
[11C] raclopride a [11C] obrazy kokainu byly transformovány do obrazů distribuce objemových poměrů výpočtem celkového distribučního objemu v každém pixelu a pak jeho dělením distribučním objemem v mozečku. Aby se získal distribuční objem, byly kruhové oblasti v mozkových hemisférách extrahovány v rovinách 2 umístěných v -28 mm a -36 mm z interkomissurální roviny. Cerebelární oblasti byly poté promítnuty do dynamických skenů, aby se získaly koncentrace 11 C vs čas, který spolu s koncentrací nezměněného indikátoru v plazmě byly použity pro výpočet distribučního objemu v mozečku, za použití techniky grafické analýzy pro reverzibilní systémy.26 Bmax/Kd (distribuční objemový poměr −1, pro který Kd a Bmax jsou účinné in vivo konstanty v přítomnosti endogenního neurotransmiteru a nespecifické vazby) byly použity jako měřítko D2/D3 dostupnost receptoru a DAT.26 Poměr Bmax/Kd měřeno tímto způsobem se označuje jako vazebný potenciál, BPND. Rovněž byla měřena konstanta přenosu z plazmy do tkáně (K1) ve striatu a mozečku pro oba radioligandy pomocí techniky grafické analýzy.26
Statistické parametrické mapování 27 byl použit k posouzení rozdílů v obrázcích distribuce objemového poměru (pro oba [11C] racloprid a [11C] obrazy kokainu) mezi kontrolami a účastníky s ADHD bez předchozího výběru anatomických mozkových oblastí. Za tímto účelem byly obrazy distribučního objemového poměru prostorově normalizovány s použitím šablony Montreal Neurological Institute poskytnutého ve statistickém parametrickém mapování 99 balíčku (Wellcome Trust Center pro Neuroimaging, Londýn, Anglie) a následně vyhlazeny izotropním gaussovským jádrem 16-mm. Nezávislé vzorky t Byly provedeny testy pro srovnání rozdílů mezi skupinami. Význam byl stanoven na P<005 (opraveno klastrem> 100 voxelů) a statistické mapy byly překryty strukturálním obrazem MRI.
Význam detekovaný statistickým parametrickým mapováním byl potvrzen nezávisle vypracovanými analýzami zájmových oblastí pomocí šablon z databáze Talairach Daemon.28 Obrázek 1 ukazuje umístění oblasti zájmu použité pro tuto analýzu. Rozdíly v D2/D3 Dostupnost receptoru a DAT byla hodnocena pomocí nezávislých vzorků t testy (2 sledoval).
Obrázek 1
K posouzení vztahu mezi DAT a D byly použity Pearsonovy korelace produktu-momentu2/D3 receptory a 2 dimenze skóre SWAN (pozornost a aktivita nebo odrazivost).
Definice významného rozdílu u výsledků měření1 Byly to statistická porovnání parametrických mapování pro DAT a D2/D3 obrázky musely být významné P<005 (opraveno klastrem> 100 voxelů) a regionální nálezy musely být potvrzeny nezávisle nakreslenou oblastí zájmů2; srovnání těchto podpůrných opatření musela být významná v roce 2006 P<.053; korelační analýzy musely být významné P<.006, který byl vybrán k udržení celkové úrovně významnosti P<.05 na základě Bonferroniho korekce pro regiony 4 a klinická měření 2 (pozornost a aktivita nebo reflektivita). Použitý statistický balíček byl Statview, verze 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, Kalifornie).
Výpočet velikosti vzorku pro tuto studii byl založen na našich předběžných studiích (s menšími velikostmi vzorků) na DAT6 a D2/D3 receptory,8 který odhalil rozdíl v caudate mezi skupinami při velikosti účinku (poměr mezi středním rozdílem a sdruženou směrodatnou odchylkou) mezi 0.65 a 0.80. Pro takové velikosti efektů dosáhnout výkonu alespoň 80% pomocí nezávislých vzorků t test s hladinou významnosti .05 (2 sided), museli jsme najmout alespoň 40 účastníky ve skupině. Případné velikosti vzorků 53 v ADHD a 44 v kontrolních skupinách umožnily detekci odhadovaných průměrných rozdílů s výkonem mezi 88% a 97% prostřednictvím nezávislých vzorků t test na hladině významnosti .05 (2 sided).
VÝSLEDKY
Dopamin D2/D3 Receptory
Statistická parametrická mapovací analýza [11C] obrázky distribuce objemového poměru raclopridu odhalily 1 cluster s nižším D2/D3 dostupnost u účastníků ADHD než u kontrol na levé hemisféře. Tento shluk zahrnoval mozkové oblasti dopaminové odměny - ventrální caudát, accumbens a midbrainovy oblasti, jakož i hypotalamickou oblast (Obrázek 2 a eTable dostupné v http://www.jama.com). Tato zjištění byla potvrzena nezávisle nakreslenou oblastí zájmu, která také ukázala rozdíly v kontrole ADHD v levých accumbens, midbrain, caudate a v hypothalamických oblastech (Tabulka 2). Nebyly žádné oblasti, které byly vyšší u účastníků ADHD než u kontrol. Naproti tomu K1 opatření pro [11C] racloprid (transport radioligandu z plazmy do tkáně) se nelišil ani v levém caudate s oběma skupinami, které mají střední 0.11 (95% interval spolehlivosti [CI], -0.01 na 0.006 střední rozdíl), nebo v levé accumbens oblasti s kontroly, které mají průměr 0.12 vs. průměr 0.11 pro ty s ADHD (95% CI, -0.01 až 0.005).
Obrázek 2
Tabulka 2
Dopaminové transportéry
Statistická parametrická mapovací analýza [11C] obrazy poměru distribuce objemu kokainu odhalily shluk na stejném místě, jak se projevuje v [11C] obrázky raclopride. Tento shluk zahrnoval oblasti levého ventrálního caudátu, akumbálu, midbrainu a hypotalamu a v těchto regionech byla průměrná dostupnost DAT u účastníků ADHD nižší než u kontrol (Obrázek 2 a eTable). Nebyly žádné oblasti, které byly vyšší u účastníků ADHD než u kontrol. Nezávisle nakreslená zájmová oblast potvrdila významně nižší dostupnost DAT u levých accumbens, midbrain a caudate mezi účastníky s ADHD než u kontrol, ale redukce v levé hypothalamické oblasti se významně nelišila (Tabulka 2). Průměr (95% CI pro střední rozdíl) K1 opatření pro [11C] kokain se nelišil v levém caudátu s 0.49 mezi kontrolami vs 0.48 mezi kontrolami s ADHD (95% CI, −0.05 na 0.03) nebo v levé accumbens oblasti s příslušným rozdílem 0.49 oproti 0.51 mezi těmi s ADHD (95) % CI, -0.02 až 0.07).
Korelace s rozměry ADHD
Dimenze pozornosti (ze SWAN) byla negativně korelována s D2/D3 dostupnost receptoru v levé oblasti accumbens (r= 0.35; 95% CI, 0.15 – 0.52; P=.001), levý midbrain (r = 0.35; 95% CI, 0.14 – 0.52; P = .001), levý caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11 – 0.50; P=.003) a levou hypotalamickou oblast (r= 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.49; P=.003) a s dostupností DAT v levém středním mozku (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Obrázek 3). Protože škála SWAN hodnotí příznaky s pozitivním měřítkem (od 1 do 3) a opak příznaků s negativním měřítkem (od −1 do −3), negativní korelace naznačuje, že čím nižší je dopamin, tím větší jsou příznaky nepozornosti . Žádná z korelací s dimenzí aktivity nebo odrazivosti nebyla významná.
Obrázek 3
JAK
Tjeho studie poskytuje důkazy ve prospěch předpokládaného narušení dopaminové dráhy mesoaccumbens u ADHD. Při zobrazování PET nižší D2/D3 Dostupnost receptorů a DAT u pacientů s ADHD než u kontrolní skupiny byla dokumentována v klíčových oblastech mozku 2 za odměnu a motivaci (accumbens a midbrain).29 Také potvrzuje narušení synaptických dopaminových markerů u kaudátů u dospělých s ADHD a poskytuje předběžné důkazy o tom, že může být také ovlivněn hypotalamus.
Nižší než normální D2/D3 dostupnost receptoru a DAT v accumbens a midbrain regionech podporuje hypotézu poškození dráhy odměny dopaminu u ADHD.30 Protože míry citlivosti odměny nebyly měřeny, můžeme pouze usoudit, že poškození dráhy odměny dopaminu by mohlo být základem klinického důkazu abnormálních odpovědí na odměnu v ADHD. Deficity odměny v ADHD se vyznačují selháním zpoždění uspokojení, zhoršenou reakcí na dílčí plány vyztužení a preferencí malých okamžitých odměn před většími zpožděnými odměnami.31 V souladu s tímto důležitým klinickým rysem syndromu ADHD nedávná studie fMRI uváděla sníženou aktivaci ventrálního striata (kde je lokalizováno nucleus accumbens) za okamžité i zpožděné odměny u dospělých účastníků s ADHD ve srovnání s kontrolami.17
V naší studii, D2/D3 Měření receptoru u accumbens byla korelována s dimenzí pozornosti, která by implikovala dopaminovou odměnu v symptomech nepozornosti v ADHD. To by mohlo poskytnout vysvětlení, proč jsou deficity pozornosti u jedinců s ADHD nejzřetelnější u úkolů, které jsou považovány za nudné, opakující se a nezajímavé (tj. Úkoly nebo úkoly, které se neodmítají přirozeně).32 Konečně, protože nízký počet dopaminu D2/D3 receptory v nucleus accumbens byly spojeny s větším rizikem zneužívání drog,33 budoucí práce by měla určit, zda nižší než normální D2/D3 dostupnost receptoru v regionu accumbens v ADHD je základem vyšší zranitelnosti zneužívání návykových látek v této populaci.34
Dolní D2/D3 dostupnost receptoru a DAT v midbrainu, který obsahuje většinu dopaminových neuronů v mozku, je v souladu se zjištěními z předchozích zobrazovacích studií dětí a adolescentů s ADHD dokumentující abnormality midbrainů.5,35 To by mohlo být základem sníženého uvolňování dopaminu hlášeného u dospělých s ADHD8 protože vypalování dopaminových neuronů v midbrainu je zodpovědné za uvolnění dopaminu ve striatu. Navíc negativní korelace mezi dopaminovými markery ve středním mozku a rozměrem pozornosti (DAT a D2 receptory) naznačuje, že zhoršená signalizace z dopaminových buněk může přispět k závažnosti příznaků nepozornosti u ADHD.
Nižší než normální D2/D3 receptory a dostupnost DAT v ADHD v kaudátu. Předchozí zobrazovací studie uváděly menší objemy kaudátu36-40 a caudate funkční při aktivaci41,42 u účastníků ADHD ve srovnání s kontrolami. Naproti tomu nálezy DAT ve striatu (včetně caudátu) byly nekonzistentní ve studiích účastníků s ADHD vs. kontrolami, přičemž některé studie uváděly vysoké43 ostatní nízké,6 a další žádné rozdíly.44 Důvod (y) nesrovnalostí jsou uvedeny na jiném místě6 a mohl by odrážet rozdíly v radiotercerech, použitých metodách (radiotracerech; PET vs jednofotonová emisní počítačová tomografie), rozdíly v charakteristikách pacientů (včetně předchozích lékových historie; komorbidit a věku účastníků) a velikosti vzorků, které se liší od 6 do 53 (V této studii). Tato zjištění se liší od zjištění u adolescentů s ADHD, která vykazovala vyšší D2/D3 dostupnost receptoru v levém striatu (včetně caudátu) než u mladých dospělých, což bylo interpretováno tak, že odráží nedostatečnou obsazenost těchto receptorů dopaminem.7 U těchto adolescentů s ADHD je největší nárůst striatálního D2/D3 dostupnost receptoru byla pozorována u pacientů, kteří měli při narození nejnižší průtok mozkové krve, což bylo interpretováno tak, aby odráželo nepříznivé důsledky novorozenecké úzkosti na funkci mozku dopaminu.9
Tpředběžné zjištění uvádělo nižší než normální dopamin D2/D3 dostupnost receptoru v hypothalamické oblasti účastníků ADHD je zajímavá, protože pokud bude replikována, mohla by hypoteticky poskytnout neurobiologický základ pro vysokou morbiditu ADHD se známkami a příznaky naznačujícími hypotalamickou patologii45 jako jsou poruchy spánku,46 nadváha nebo obezita,47 a abnormální reakce na stres.48 Více hypothalamických jader exprimuje dopamin D2 receptory,49 ale omezené prostorové rozlišení PET skenování neumožňuje lokalizaci tam, kde se vyskytly rozdíly mezi skupinami. Pro roli hypothalamu v ADHD je relevantní asociace mutace v receptoru melanokortin-4 (MC4R) gen, exprimovaný v několika hypothalamických jádrech, která vede k obezitě, s ADHD.50
Naše nálezy asociace mezaminové dráhy dopaminu s příznaky nepozornosti ADHD mohou mít klinický význam. Tato cesta hraje klíčovou roli při posilování motivace a učení asociací stimulů a odměn,51 a jeho zapojení do ADHD podporuje využívání intervencí ke zvýšení kvality školních a pracovních úkolů ke zlepšení výkonu. Ukázalo se, že jak motivační zásahy, tak pohotovostní management zlepšují výkonnost u pacientů s ADHD.52 Rovněž bylo prokázáno, že stimulační léky zvyšují významnost kognitivního úkolu (motivace, zájem) v poměru ke zvýšení striata způsobeného dopaminem.53
Omezení
[11C] Raclopridová měření jsou ovlivněna extracelulárním dopaminem (čím vyšší je extracelulární dopamin, tím menší je vazba [11C] racloprid na D2/D3 receptory), a tudíž nízký vazebný potenciál by mohl odrážet nízký D2/D3 hladiny receptorů nebo zvýšené uvolňování dopaminu.54 Posledně uvedený je však nepravděpodobný, protože jsme dříve uvedli, že uvolňování dopaminu v podskupině našich účastníků ADHD bylo nižší než u kontrol.8 I když [11Vazba C] kokainu na DAT je minimálně ovlivněna konkurencí s endogenním dopaminem,55 Dostupnost DAT odráží nejen hustotu dopaminových terminálů, ale také synaptický dopaminový tón, protože DAT up-reguluje, když je synaptický dopamin vysoký, a down-reguluje, když je dopamin nízký.56 Nízká dostupnost DAT by tedy mohla odrážet méně dopaminových terminálů nebo sníženou expresi DAT na dopaminový terminál.
Relativně nízká afinita [11C] racloprid a [11C] kokain pro své cíle je činí vhodnějšími pro měření regionů s vysokou D2/D3 Hustota receptoru nebo DAT (tj. kaudát, putamen a accumbens) a méně citlivá na oblasti s nižšími hladinami, jako je hypotalamus a midbrain. Navzdory tomuto omezení však byly v posledních regionech prokázány významné rozdíly mezi kontrolami a účastníky s ADHD.
Dalším omezením studie bylo, že nebyla provedena měření citlivosti odměny. Můžeme tedy pouze odvodit, že poklesy dopaminových markerů v regionu accumbens by mohly být základem deficitů odměny, které byly hlášeny u pacientů s ADHD.
Morfologické obrazy MRI nebyly získány, a proto nebylo možné zjistit, zda volumetrické rozdíly ve striatu u osob s ADHD, které by mohly tyto nálezy odpovídat, protože v ADHD byly hlášeny objemové rozdíly ve striatu.36-40 Nicméně, že neexistovaly žádné skupinové rozdíly v mírách K1 (transport radioaktivního indikátoru z plazmy do tkáně) ve striatu, který by byl také ovlivněn volumetrickými změnami, naznačuje, že tato zjištění odrážejí sníženou dostupnost DAT a D2/D3 receptory spíše než se sníží sekundární k efektům částečného objemu.
Korelace s reflektivitou nebo impulsivitou a PET dopaminovými opatřeními nebyla významná, což by mohlo odrážet, že skóre byla nízká, a tak chyběla citlivost k pozorování takové korelace. Alternativně by to mohlo odrážet zapojení čelních oblastí do impulzivity,57 které nebylo možné měřit se současnými PET radioligandy; D2/D3 Receptory a hladiny DAT v čelních oblastech jsou velmi nízké.
Ačkoli významné nálezy v této studii jsou omezeny na levou hemisféru, nízká statistická síla mohla přispět k absenci významných ADHD-normálních rozdílů v pravých mozkových oblastech. Navíc vzhledem k tomu, že a priori hypotéza laterality chyběla, a pokud je nám známo, neexistují v literatuře žádné důkazy, které by podporovaly lateralitu za odměnu, je třeba účinky laterality interpretovat jako předběžné a vyžadující replikaci.
Tato studie nebyla původně navržena k vyhodnocení účasti hypothalamického dopaminu na ADHD. Toto zjištění je tedy předběžné a potřebuje replikaci. Budoucí studie, jejichž cílem je vyhodnotit patologii hypotalamu u ADHD a její potenciální klinický význam, by navíc měly posoudit patologii spánku a neměly by vyloučit obézní účastníky, jako tomu bylo v případě současné studie.
Závěrem lze říci, že tato zjištění ukazují na snížení dopaminových synaptických markerů v dopaminové cestě odměny midbrain a připisuje oblasti účastníkům s ADHD, která byla spojena s mírou pozornosti. Poskytuje také předběžné důkazy o postižení hypotalamu u ADHD (nižší než normální D2/D3 dostupnost receptoru).
Poděkování
Financování / podpora: Tento výzkum byl proveden v Brookhaven National Laboratory (BNL) a byl částečně podpořen grantem MH66961-02 z Programu intramurálního výzkumu Národních ústavů zdraví (NIH), Národního ústavu duševního zdraví a podpory infrastruktury z Katedry Energie.
Role sponzora: Financující agentury se nezúčastnily na návrhu a provádění studie; sběr, správa, analýza a interpretace dat; a příprava, revize nebo schválení rukopisu.
Poznámky pod čarou
Autor příspěvků: Dr. Volkow měl plný přístup ke všem datům ve studii a nese odpovědnost za integritu dat a správnost analýzy dat.
Koncepce studie a design:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
Sběr dat: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
Analýza a interpretace dat: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
Zpracování rukopisu: Volkow, Wang, Fowler.
Kritická revize rukopisu pro důležitý intelektuální obsah: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
Statistická analýza: Zhu, Wong, Swanson.
Získané finanční prostředky: Volkow, Wang, Newcorn.
Administrativní, technická nebo materiálová podpora: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
Doktorský dozor: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.
Zveřejňování finančních údajů: Dr. Kollins uvedl, že dostává podporu na výzkum, poplatky za konzultace nebo obojí z následujících zdrojů: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr. Newcorn uvedl, že je příjemcem podpory výzkumu od Eli Lilly a Ortho-McNeil Janssena, slouží jako konzultant, poradce nebo oba pro Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen a Shire a jako řečník pro Ortho-McNeil Janssen. Dr. Swanson uvedl, že dostává podporu od Alzy, Richwoode, Shire, Celgene, Novartise, Celltech, Gliatech, Cephalonu, Watsona, CIBA, Janssena a McNeila; byl členem poradních sborů společností Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cefalon, McNeil a Eli Lilly; byl na úřady pro reproduktory Alzy, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen a McNeil; a konzultoval s Alzou, Richwoodem, Shireem, Clegene, Novaritsem, Celltechem, UCB, Gliatechem, Cefalonem, Watsonem, CIBA, Jansenem, McNeilem a Eli Lilly. Dr. Wigal informoval o podpoře od Eli Lilly, McNeil, Novartis a Shire. Nebyly hlášeny žádné další finanční údaje.
Doplňující informace: Projekt eTable je k dispozici na adrese http://www.jama.com.
Další příspěvky: Děkujeme těmto zaměstnancům BNL: Donald Warner za PET operace; David Schlyer a Michael Schueller pro cyklotronové operace; Pauline Carterová, Millard Jayne a Barbara Hubbardová pro ošetřovatelskou péči; Payton King pro analýzu plazmy; a Lisa Muench, Youwen Xu a Colleen Shea pro přípravu radioaktivního značení; a Karen Appelskog-Torres pro koordinaci protokolů. Děkujeme také zaměstnancům Duke Joseph English a Allan Chrisman za nábor a hodnocení účastníků; a zaměstnankyně NIH Linda Thomas za redakční pomoc. Děkujeme také jednotlivcům, kteří se dobrovolně přihlásili do těchto studií. Žádný z autorů ani jednotlivců, kteří byli uznáni, nebyl odškodněn za své příspěvky jiné než jejich platy.