Změny vazby dopaminového D2-receptoru jsou spojeny se snížením symptomů po psychoterapii u sociálně úzkostné poruchy (2012)

Citace: Translační psychiatrie (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Červenka¹, E. Hedmane^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldine¹ a N Lindefors¹

¹Oddělení klinické neurovědy, Oddělení psychiatrie, Karolinska Institutet, Stockholm, Švédsko
²Oddělení klinické neurovědy, Osherovo centrum integrovaného lékařství a oddělení psychologie, Karolinska Institutet, Stockholm, Švédsko
³Centrum molekulárního zobrazování, Národní ústav radiologických věd, Chiba, Japonsko

Korešpondence: Dr. S Červenka, Oddělení klinické neurovědy, Oddělení psychiatrie, Karolinska Institutet, Univerzitní nemocnice Karolinska Solna, budova R5, 171 76 Stockholm, Švédsko. E-mailem: [chráněno e-mailem]

Přijato 19. března 2012; Přijato 10. dubna 2012

Abstraktní

Bylo navrženo, že dopaminový systém hraje roli v sociální úzkostné poruchě (SAD), částečně na základě studií molekulárního zobrazování vykazujících snížené hladiny striatálních dopaminergních markerů u pacientů ve srovnání s kontrolními subjekty. Dopaminový systém však nebyl zkoumán ve frontálních a limbických mozkových oblastech, které jsou považovány za centrální v patofyziologii SAD. V této studii jsme předpokládali, že hladiny extrastriatálního dopaminového D2-receptoru (D2-R) měřené pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) by predikovaly snížení symptomů po kognitivní behaviorální terapii (CBT). Devět pacientů s SAD bylo vyšetřeno pomocí PET s vysokým rozlišením a vysokoafinitního D2-R antagonistického radioligandu [¹¹C]FLB 457, před a po 15 týdnech CBT. Hladiny příznaků byly hodnoceny za použití úzkostné stupnice Liebowitzovy sociální úzkostné stupnice (LSAS)_anx). Při následné léčbě došlo ke statisticky významnému snížení symptomů sociální úzkosti (P<0.005). Použitím analýzy kovariancí opakovaných měření, významné efekty pro čas a čas × LSAS_anx změna vazebného potenciálu D2-R (BP_ND) byly zobrazeny (P<0.05). V následné analýze region-by-region negativní korelace mezi změnou v D2-R BP_ND a LSAS_anx změny byly nalezeny pro mediální prefrontální kůru a hippocampus (P Toto je první studie, která uvádí přímý vztah mezi změnou symptomů po psychologické léčbě a markerem neurotransmise mozku. Pomocí intra-individual srovnání design, studie podporuje roli pro dopaminový systém v kortikální a limbické mozkové oblasti v patofyziologii SAD.

Úvod

Dopaminový systém se podílí na sociálním chování, učení a emoční regulaci a předpovídá roli v patofyziologii sociální úzkostné poruchy (SAD). Studie molekulárního zobrazování poskytly tuto hypotézu předběžnou podporu a ukázaly snížené hladiny striatálních dopaminergních markerů jak pre-, tak postsynapticky u pacientů ve srovnání s kontrolními subjekty.^{1, 2, 3} Byly však také hlášeny negativní výsledky.⁴ Možným vysvětlením této nekonzistence může být to, že žádná ze dosud provedených studií nesledovala dopaminový systém v limbických nebo prefrontálních mozkových oblastech, které se ukázaly být zapojeny do SAD na základě studií aktivace mozku (přehled viz ref. 5). Částečně to bylo způsobeno metodickými omezeními, protože radioligandy první generace D2-receptoru (D2-R) pozitronové emisní tomografie (PET), jako například [¹¹C] racloprid nemá dostatečnou afinitu pro měření v mimstriatálních oblastech mozku s nízkou hustotou.

Studie PET prokázaly výraznou interindividuální variabilitu hladin dopaminergních markerů u zdravých kontrolních subjektů.⁶ To představuje nevýhodu ve studiích, kde se porovnávají pacienti a kontrolní subjekty, protože k detekci malých rozdílů jsou zapotřebí velké velikosti vzorku. Kromě toho skupinové rozdíly v hladinách biomarkerů přímo nevedou k příčinným souvislostem s příznaky onemocnění. Experimentální design, kde je biologický marker pozorován jako funkce změny stavu onemocnění, by mohl být v tomto ohledu považován za silnější strategii. V psychiatrii nabízí vývoj účinných forem psychoterapie jedinečnou příležitost ke zlepšení příznaků, aniž by přímo zasahoval do biochemie mozku. U SAD vede kognitivní behaviorální terapie (CBT) ke klinickému zlepšení až u 75% pacientů.^{7, 8}

Přestože několik studií zkoumalo vliv psychoterapie na aktivaci mozku, jak bylo hodnoceno pomocí PET a funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), zprávy o změnách v neurotransmise byly vzácné. Zvýšená vazba na serotoninový transportér ve středním mozku po 12 měsících psychodynamické terapie byla prokázána u podskupiny pacientů s depresí. U hladin transportu dopaminu nebyla prokázána žádná změna.⁹ V následné studii pomocí PET a [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1a- po krátké psychodynamické psychoterapii se ukázalo, že se vazba receptoru zvyšuje u pacientů s velkou depresivní poruchou¹⁰ V žádné z těchto studií však nelze prokázat vztah mezi změnou hladin biomarkerů a zlepšením symptomů. Nakonec v nedávné studii u pacientů s depresí nebyl prokázán žádný účinek psychodynamické psychoterapie na vazbu dopaminu D2-R ve striatu.¹¹ Dosud žádné studie nezkoumaly účinek CBT na markery mozkové neurotransmise. Protože CBT je intenzivní léčba s důrazem na opakovanou expozici obávaným podnětům, aby se snížily úrovně úzkosti (například viz ref. 12), tato forma psychoterapie by mohla být slibnějším místem pro detekci neurobiologických korelátů se změnou symptomů.

V této studii bylo primárním cílem zkoumat roli dopaminového systému v SAD pomocí interindividuálního srovnání, zkoumáním vztahu mezi změnou hladin symptomů po CBT a změnou vazby dopaminu D2-R. Předpovídali jsme, že zvýšený vazebný potenciál (BP_ND) by bylo spojeno konkrétně se sníženou úrovní úzkosti v sociálních situacích. Studie byla provedena za použití vysokoafinitního D2-R antagonistického radioligandu [¹¹C] FLB 457,¹³ která umožňuje měření v mimostraniálních oblastech mozku zvláštního zájmu pro SAD a byla provedena vyšetření na PET systému s vysokým rozlišením pro zvýšení anatomické přesnosti.¹⁴

Materiály a metody

Předměty

Devět pacientů se SAD bylo přijato ze studie srovnávající CBT podávané prostřednictvím internetové versus skupinové terapie, jejíž výsledky byly hlášeny jinde.¹⁵ V rámci léčebné studie byly všechny subjekty vedeny rozhovory s vyšším psychiatrem a bylo zjištěno, že splňují kritéria DSM IV pro SAD¹⁶ pomocí strukturovaného klinického rozhovoru pro poruchy I v DSM-IV. Komorbidita, včetně drogové závislosti a zneužívání, byla hodnocena pomocí Mini-International Neuropsychiatric Interview.¹⁷ Po zařazení do studie PET byli pacienti randomizováni k léčbě buď ve skupinovém formátu, nebo k léčbě přes internet. Subjekty byly zdravé, jak bylo stanoveno fyzikálním vyšetřením a rutinními krevními testy a také vyšetření mozkovou MRI. Tři jedinci byli dříve léčeni inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo serotoninu a noradrenalinu, ale žádný z nich nedostával farmakologickou léčbu pro SAD během 2 měsíců před studií. Žádní uživatelé nikotinu. Jeden pacient splnil kritéria pro současné panické poruchy s agorafobií, jinak nebyla přítomna žádná komorbidita. Další charakteristiky objektu viz Tabulka 1. Studie byla schválena Regionální etickou revizní radou a Výborem pro radiační bezpečnost v Karolinské nemocnici ve Stockholmu. Předměty byly zařazeny až po písemném informovaném souhlasu.

Tabulka 1

Demografie pacientů

Hodnocení symptomů

Při zařazení do léčebné studie a po léčbě byli pacienti hodnoceni pomocí Liebowitzovy stupnice sociální úzkosti (LSAS) podávané klinickým lékařem.¹⁸ Verze s vlastním hodnocením ve stejné stupnici (LSAS-SR)¹⁹ byl dokončen přes internet přímo před a po léčbě. LSAS se skládá ze dvou dílčích stupnic, z nichž jedna měří úzkost v řadě různých situací (LSAS_anx) a další hodnocení míry vyhýbání se daňovým povinnostem ve stejných situacích (LSAS_{vyhnout se}). Jak jsme předpokládali, že vazba D2-R bude souviset především s hladinami úzkosti, LSAS_anx byla výsledná proměnná hlavního zájmu. V několika případech byla doba mezi klinickým hodnocením a vyšetřením PET prodloužena až na několik měsíců a v některých případech bylo hodnocení provedeno různými psychiatry před a po léčbě. Proto byla do analýzy zahrnuta pouze skóre LSAS-SR. PET1 byl prováděn průměrně 13 ± 14 (průměr ± sd) dní před hodnocením před ošetřením a doba mezi hodnocením po ošetření a PET 2 byla 17 ± 15 dní.

Zacházení

Tři pacienti dostávali kognitivní behaviorální skupinovou terapii¹² a šest pacientů s internetovou CBT.²⁰ Délka léčby byla 15 týdnů v obou stavech. Léčba použitá ve studii, v obou formátech doručení, se řídila modelem CBT zdůrazňujícím význam chování při vyhýbání se a bezpečnosti, jakož i nesprávné interpretace sociálních událostí a interního zaměření jako udržovacích faktorů SAD.^{21, 22} Teoretický základ a navrhované mechanismy byly stejné a hlavním zjištěním ze studie o léčbě, ze které byl tento vzorek přijat, bylo, že internetové CBT a CBT ve skupině přinášejí ekvivalentní účinky léčby.¹⁵ Střední počet dokončených relací nebo modulů pro oba formáty doručení byl 13 z 15 (průměr = 11.5; sd = 3.5). Všichni účastníci byli vystaveni hlavním složkám léčby.

MR vyšetření

V rámci procesu inkluze všichni pacienti provedli vyšetření MRI vážené T1 a T2 pomocí skeneru 1.5T GE Signa (Milwaukee, WI, USA). Obraz T2 byl zkontrolován na makroskopickou patologii a obraz T1 byl použit pro následnou analýzu obrazu.

Radiochemie

Radioligand [¹¹C] FLB457 je substituovaný benzamid s afinitou k 0.02nmoll^-1 pro receptory dopaminu D2 a D3 in vitro, což je výrazně vyšší než u [¹¹C] racloprid (1 – 2nmoll^-1).¹³ Tato vlastnost umožňuje vyšetření mimostraniálních oblastí mozku, kde jsou hustoty D2-R nízké. [¹¹C] FLB457 byl syntetizován, jak bylo popsáno výše.²³ Injekční dávka pro PET1 a PET2 byla 468 ± 16 a 465 ± 19MBq, resp. Z technických důvodů byla ztracena informace o specifické aktivitě a celkové vstřikované hmotnosti pro jeden PET1 a jeden PET2. Pro zbývající zkoušky byla průměrná specifická aktivita 1436 ± 2348 a 658 ± 583GBqμmol^-1 pro PET1 a PET2 a hmotnost injikovaného FLB 457 byla 0.41 ± 0.3 a 0.58 ± 0.6μg, resp. Injekční dávka, specifická aktivita a hmotnost se nelišily mezi před a po ošetření (P> 0.5, spárováno t-test), a co je důležité, neexistuje žádná korelace mezi vstřikovanou hmotou a ani BP_ND nebo změna příznaků.

PET vyšetření

Vyšetření PET byla provedena na výzkumném tomografickém systému s vysokým rozlišením (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, USA). Před prvním vyšetřením PET byla pro každého subjektu vyrobena sádrová přilba, aby se během měření snížil pohyb hlavy. Čas mezi PET1 a PET2 byl 146 ± 23 dní. Průměrná doba injekce byla 12: 24 pro PET 1 a 11: 53 pro PET2. Před vyzařováním bylo provedeno přenosové skenování 5-min, aby se korigovala útlum a rozptyl. [¹¹C] FLB 457 byl injikován do antecubitální žíly jako bolusová dávka a radioaktivita byla měřena pro 87min. U dvou subjektů byla druhá zkouška přerušena mezi 910 a 1416s a 3361 a 3623s, resp. Tyto intervaly byly vyloučeny z následné kinetické analýzy. Obrazy byly rekonstruovány pomocí běžného Poissonova trojrozměrného uspořádaného maximalizace očekávání podmnožiny včetně algoritmu funkce rozprostření bodů, což vedlo k rozlišení 1.5 v rovině.mm na polovinu maxima ve středu zorného pole.¹⁴

Analýza obrazu

Obrazy PET byly korigovány na pohyb hlavy pomocí postupu opětovného zarovnání jednotlivých snímků,²⁴ přičemž každý snímek obrázku slouží jako odkaz na další. Obrazy T1 MR byly znovu přiřazeny k přední komisi - zadní komisařské rovině. Zájmové oblasti (ROI) byly ručně definovány na MRI pro každý subjekt samostatně pomocí softwaru Human Brain Atlas²⁵ (Obrázek 1). Vybrané oblasti byly amygdala, hippocampus a prefrontální kortice, na základě jejich navrhované role v SAD,⁵ a návratnosti investic byly definovány pomocí dříve publikovaných pokynů.^{26, 27} Prefrontální kůra byla rozdělena na dorsolaterální, mediální a orbitofrontální oblasti.²⁷ Striatální regiony nebyly hodnoceny, protože vysoká afinita [¹¹C] FLB 457 neumožňuje rovnováhu v rámci experimentu PET, čímž brání smysluplným výpočtům vazby radioligandů.²⁸ MRI byly rozděleny na šedou hmotu, bílou hmotu a mozkomíšní mok a společně se SPM5 registrovaly na každý ze dvou obrazů PET. Získané transformační parametry byly použity pro následné použití ROI na dynamických PET obrazech pro generování křivek časové aktivity (TAC). U frontálních kortikálních oblastí byly do oblasti návratnosti investic zahrnuty pouze voxely patřící do segmentu šedé hmoty. Pro tyto oblasti byla také použita korekce efektu částečného objemu pomocí metody Meltzer, aby se zabránilo rozmazání účinků sousedních voxelů CSF.²⁹ Zpracování obrazu bylo provedeno na SPM5 pracujícím na Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, USA).

Obrázek 1

(a-c) Obrazy magnetické rezonance s oblastmi zájmu pro amygdala (červená), hippocampus (žlutá), dorsolaterální prefrontální kůra (azurová), střední prefrontální kůra (modrá) a orbitofrontální kůra (zelená). (d-f) Souhrnné obrázky z [¹¹C] FLB (více …)

BP_ND byla vypočtena z TAC pomocí zjednodušeného modelu referenční tkáně (SRTM), s referenčním cerebelem. V této souvislosti BP_ND představuje poměr specificky vázaného radioligandu k rovnováze s poměrem nedisponibilního radioligandu ve tkáni.³⁰ SRTM byl dříve ověřen pro [¹¹C] FLB 457.²⁸ Protože jsme neměli hypotézu o vedlejších rozdílech v zapojení dopaminergní neurotransmise do SAD, BP_ND Pro všechny regiony byl vypočítán pomocí prostorově průměrovaných TAC pro pravou a levou stranu za účelem zlepšení statistik TAC.

Statistická analýza

Změny v LSAS skóre a D2-R BP_ND byly hodnoceny pomocí párů t-test. Asociace mezi D2-R BP_ND a skóre LSAS na počátku byly vypočteny pomocí parciálních korelací, kontrolujících věk. Vztah mezi změnami v regionální vazbě D2-R a změnami v LSAS_anx skóre byla hodnocena pomocí analýzy kovariance opakovaných měření, s časem a regionem jako faktory uvnitř subjektu a LSAS_anx procentuální změna jako kovariát. Sekundární analýzy byly provedeny pro LSAS_{vyhnout se} a obě dílčí stupnice dohromady. Následně byly vypočteny korelační koeficienty mezi procentní změnou v D2 BP_ND a procentuální změna v LSAS_anx skóre. V post-hoc analýzy, jednotlivci byli rozděleni do respondentů (50% snížení symptomů) a neodpovídajících a skupinové rozdíly ve změně BP_ND hodnoty byly prozkoumány pomocí jednosměrné analýzy rozptylu. U všech testů byly výsledky považovány za významné na P<0.05. Statistická analýza byla provedena pomocí PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, USA).

výsledky

Změny úrovně sociální úzkosti a D2-R BP_ND

Všichni pacienti se po léčbě zlepšili a změna v celkovém skóre LSAS, stejně jako v podtřídách úzkosti a vyhýbání se byla statisticky významná (Tabulka 2). Nebyl žádný rozdíl ve změně LSAS mezi pacienty, kteří dostávali skupinovou terapii, a pacienty léčenými prostřednictvím internetu, a to buď pro celé měřítko, nebo pro dílčí škály (P> 0.74). Po následné léčbě již čtyři (44%) účastníků nesplňovali diagnostická kritéria pro SAD. Na úrovni skupiny nedosáhl rozdíl v předběžné a následné léčbě vazby D2-R statistické významnosti pro žádnou z oblastí, jak bylo hodnoceno pomocí párového t-test (Tabulka 2). Směr a stupeň změny však vykazovaly značnou interindividuální variabilitu, která umožnila výpočet smysluplných korelací se změnou symptomů.

Tabulka 2

Potenciál vázání receptoru D2 a skóre symptomů před a po léčbě

Asociace mezi D2-R BP_ND změna a změna sociální úzkosti

V analýze opakovaných měření kovariance byly pro LSAS prokázány významné účinky na změnu času a času × skóre symptomů_anx (F = 7.61, P= 0.028 a F = 7.77, P= 0.027). V následné analýze region po regionu negativní korelace mezi změnou D2-R BP_ND a LSAS_anx změna byla prokázána pro dorsolaterální prefrontální kůru (r= −0.78, P= 0.013), střední prefrontální kůra (r= −0.82, P= 0.007) a také pro hippocampus (r= −0.81, P= 0.008; Obrázek 2). Korelace ve střední prefrontální kůře a hippocampu přežily Bonferroniho korekci (upraveno P-hodnota <0.01). V těchto regionech respondenti vykázali zvýšení vazby (5.0%, respektive 9.5%, n= 4), zatímco u respondentů v průměru došlo k poklesu (−8.6% a −8.3%, n= 5). Navzdory několika jednotlivcům v každé skupině byl tento rozdíl pro MFC významný (P= 0.003) a trendová úroveň významná pro hippocampus (P= 0.097). Nebyl žádný významný účinek změny času nebo času × příznaku na dílčí stupnici vyhýbání. Tento rozdíl účinků mezi dílčími stupnicemi se také projevil v tom, že při kombinaci dvou měřítek jako kovariate byly účinky času pozorovány na čase (F = 3.93, P= 0.088) a termín interakce pro čas × změna (F = 3.74, P= 0.095).

Obrázek 2

Rozptyl indikuje vztahy mezi změnou v úzkostné stupnici Liebowitzovy sociální úzkosti (LSAS) a vazebným potenciálem dopaminového D2-receptoru (BP) v dorsolaterálním prefrontálním kortexu (DLPFC), mediálním prefrontálním kortexu (MFC) a hippocampu (HIP). (více …)

Korelace před a po léčbě mezi D2-R BP_ND a sociální úzkost

Mezi D2-R BP nedošlo k žádné korelaci_ND a LSAS_anx nebo LSAS_{vyhnout se} skóre před nebo po ošetření po kontrole věku.

Diskuse

V této studii jsme hodnotili roli extrastriatálního dopaminového systému v SAD zkoumáním změn ve vazbě dopaminu D2-R jako funkce změny příznaků po CBT. Důležité je, že cílem této studie nebylo zkoumat účinky psychologické léčby na vazbu D2-R v SAD, protože by to znamenalo použití kontrolního stavu. Místo toho byl CBT použit jako nástroj ke změně stavu onemocnění nefarmakologicky. V důsledku toho byla asociace mezi změnou skóre symptomů a změnami vazby na receptor spíše primárním výsledkem než změnami před a po léčbě na úrovni skupiny. V souladu s tím, zatímco průměrný rozdíl mezi PET1 a PET2 byl v rámci variability opakovaného testu ukázaného dříve pro [¹¹C] FLB 457,³¹ interindividuální variabilita změny byla dostatečná pro korelační analýzy. Při použití podobného návrhu bylo nedávno prokázáno, že změny vazby D1-receptoru souvisejí se zlepšením kapacity pracovní paměti po tréninku v pracovní paměti,³² a nyní poprvé demonstrujeme přímý vztah mezi snížením příznaků po psychoterapii a změnou markeru mozkové neurotransmise.

Role dopaminového systému v sociálním chování byla prokázána jak ve výzkumu na zvířatech, tak ve studiích na lidech. Studie molekulárního zobrazování ukázaly negativní korelace mezi striatálními DA markery a oddělením zvláštností osobnosti, jakož i různá měřítka společenské shody a nízkého sociálního statusu.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Nedávno jsme rozšířili tuto linii výzkumu demonstrací vztahu mezi společenskou touhou a vazbou D2-R ve středním časovém laloku, měřeno pomocí [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ V mezilidské doméně lze tyto osobnostní rysy považovat za označení sociálního podřízení na rozdíl od sociální dominance,⁴⁰ a výsledky tedy odrážejí výzkum na hlodavcích a primátech (kromě člověka), u nichž byla dopaminergní neurotransmise spojena s dimenzí chování podléhajícího dominanci.^{41, 42, 43, 44} Obzvláště zajímavá je studie Morgana et al.,⁴⁴ kde se ukázalo, že se vazba D2-R u opic mění jako funkce hierarchické hodnosti, když se zvířata přesunula z jednotlivce do sociálního ustájení. Pozorování vztahu mezi změnami vazebných příznaků D2-R a sociální úzkosti je shodné s těmito liniemi výzkumu a lze jej považovat za podporu navrhovaného spojení mezi dominantní a submisivní dimenzí mezilidského chování a SAD.⁴⁵ Korelace nebyla významná pro LSAS_{vyhnout se}, což lze vysvětlit heterogennější povahou vyhýbající se chování. Například se neočekává, že by snížené vyhýbání se chování při udržovaném bezpečnostním chování vedlo k menší úzkosti.²¹

Studie SPECT dříve prokázaly sníženou vazbu dopaminu D2-R ve striatu u pacientů s 10 se SAD a ve vzorku 7 s komorbidními OCD ve srovnání s kontrolními subjekty.^{1, 2} Na presynaptické straně byla u pacientů s 11 prokázána nižší vazba na dopaminový transportér.³ V novější studii s použitím PET nebyl prokázán žádný rozdíl v dostupnosti D2-R, buď na začátku nebo po expozici amfetaminu, a nebyl také rozdíl ve vazbě na dopaminový transportér (n= 15, 12, respektive 12).⁴ Žádná z těchto studií však nehodnotila dopaminové receptory v mimostraniálních mozkových oblastech.

Ve studiích aktivace mozku je jedním z nejvíce replikovaných nálezů zvýšená aktivace v amygdale v reakci na strašné sociální podněty^{46, 47, 48} zejména však byly hlášeny negativní nálezy.^{49, 50} Další oblasti vykazující změněnou aktivaci v SAD zahrnují hippocampální a prefrontální kortice.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} U mediální prefrontální kůry byla u pacientů s SAD prokázána role specificky pro sledování sociálního hodnocení^{51, 52} a tato oblast je také zapojena do vymírání strachu.^{54, 55} Ukázalo se, že dopaminergní přenos v hipokampu se podílí na paměťových funkcích jak ve výzkumu zvířat, tak ve studiích molekulárního zobrazování.^{56, 57, 58, 59} Souhrnně lze říci, že současné poznatky o korelaci mezi dopaminergní funkcí v hippocampu a prefrontálních kortikálních regionech mohou souviset s rolí těchto regionů v učení a sociálním hodnocení.

Primárním omezením této studie je malá velikost vzorku. Ačkoli bylo do studie léčby zařazeno celkem 126 pacientů,¹⁵ pro tuto studii jsme použili přísnější inkluzní kritéria, abychom se vyhnuli matoucím účinkům na dostupnost D2-R, například použitím souběžné farmakologické léčby nebo nikotinu. Kromě toho byli někteří pacienti ztraceni kvůli časovým omezením. Za druhé, nemůžeme určit, zda změny v BP_ND jsou způsobeny změnami v hustotě receptoru nebo zřejmé afinitě, protože tyto parametry nemohou být disociovány na základě jediného měření PET.³⁰ Mezi faktory ovlivňujícími zdánlivou afinitu se ukázalo, že endogenní hladiny dopaminu ovlivňují [¹¹C] Vazba FLB 457,^{60, 61, 62} jiné studie však byly negativní.^{63, 64} U hlodavců, kde jsou hladiny neurotransmiterů přístupnější, bylo pozorováno zvýšené uvolňování DA v reakci na stresující podněty.^{65, 66} Přestože studie využívající více PET vyšetření s různou specifickou aktivitou [¹¹C] FLB 457 ukázala, že hustota receptorů odpovídá za většinu rozptylů v BP_ND,⁶⁷ nelze vyloučit, že rozdíly v endogenních hladinách dopaminu by mohly částečně odpovídat pozorovaným asociacím, například odrážející vyšší reaktivitu DA během vyšetřovacího postupu u pacientů s menším zlepšením po léčbě.

Závěrem lze říci, že výsledky této předběžné studie naznačují, že plastické změny v dopaminovém systému mohou být základem snížených symptomů úzkosti u pacientů s SAD po léčbě CBT. Studie podporuje roli dopaminového systému v SAD a ukazuje, že intraindividuální srovnání může být slibným přístupem k identifikaci mozkových biomarkerů pro psychiatrické poruchy.

Poděkování

Studii podpořili Söderström Königska Stiftelsen, Národní rada zdravotnictví a sociální péče, Rada okresu Stockholm a Psykiatrifonden. Zaměstnanci Centra v Karolinské PET a na internetové psychiatrické jednotce v Karolinské univerzitní nemocnici Huddinge jsou vděční.

Poznámky

Autoři neuvádějí žádný střet zájmů.

Reference

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Nízký vazebný potenciál receptoru dopaminu D (2) v sociální fóbie. Am J Psychiatrie. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR, et al. Dostupnost receptoru striatálního dopaminu D (2) u OCD s a bez komorbidní sociální úzkostné poruchy: předběžná zjištění. Depresivní úzkost. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopaminová hustota zpětného vychytávání u pacientů se sociální fobií. Am J Psychiatrie. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR, et al. Dopaminové transportéry, receptory D2 a dopamin se uvolňují při generalizované sociální úzkosti. Depresivní úzkost. 2009;26: 411-418. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN, et al. Neuroimaging při sociální úzkosti: systematický přehled literatury. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Variabilita hustoty a afinity receptoru D2-dopamin: studie PET s [11C] raclopridem u člověka. Synapse. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Psychologické a farmakologické léčení sociální fobie: metaanalýza. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Sociální fóbie: aktualizace o léčbě. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R, et al. Změny dostupnosti transportéru serotoninu midbrain u atypicky depresivních jedinců po jednom roce psychoterapie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK, et al. Výzkumný dopis: Psychoterapie zvyšuje mozkové receptory serotoninu 5-HT1A u pacientů s velkou depresivní poruchou. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. Účinky léčby antidepresivy a psychoterapie na striatální a thalamické dopaminové D2 / 3 receptory u velké depresivní poruchy studované s [11C] racloprid PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Kognitivně-behaviorální skupinová terapie pro sociální fobii: základní mechanismy a klinické strategie. Guilford Press: New York; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T, et al. Carbon-11-FLB 457: radioligand pro extrastriatální receptory dopaminu D2. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Pokrok v kvantifikaci PET pomocí rekonstrukce bodové funkce 3D-OP-OSEM s HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E, et al. Internetová kognitivní behaviorální terapie vs. kognitivní behaviorální skupina. Terapie pro sociální úzkostnou poruchu: randomizovaný kontrolovaný pokus o méněcennost. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
APA Diagnostický a statistický manuál duševních poruch: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Washington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. Mini-mezinárodní neuropsychiatrický rozhovor (MINI): vývoj a validace strukturovaného diagnostického psychiatrického rozhovoru pro DSM-IV a ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Doplňte 2022 – 33.33quiz 34 – 57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, et al. Psychometrické vlastnosti Liebowitzovy stupnice sociální úzkosti. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S., Stein MB, a kol. Liebowitzova sociální úzkostná stupnice: srovnání psychometrických vlastností formátů, které podávají autoři a formáty. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, et al. Internetová svépomoc s odezvou terapeuta a in vivo skupinová expozice pro sociální fobii: randomizovaná kontrolovaná studie. J Consult Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. Kognitivní model sociální fobieIn: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (eds). Kapitola 4. Guilford press: New York; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. Kognitivně-behaviorální model úzkosti v sociální fóbii. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. Vylepšená specifická radioaktivita PET radioligandu [11C] FLB 457 pomocí GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab. J Označeno Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Korekce pohybu hlavy při PET studiích: srovnání metod. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J., Ingelman L., Andersson M., Ledberg A, a kol. Atlas lidského mozku pro funkční a anatomické mapování s vysokým rozlišením. Mapování lidského mozku. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N, et al. Volumetrie hippocampu a amygdaly s MRI s vysokým rozlišením a trojrozměrným analytickým softwarem: minimalizace rozdílů mezi laboratořemi. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Prefrontální dopaminové receptory D1 a pracovní paměť u schizofrenie. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Kvantifikace vazby [11C] FLB 457 na extrastriatální dopaminové receptory v lidském mozku. J Cereb Blood Flow Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Korekce PET dat pro účinky částečného objemu v mozkové kůře člověka pomocí MR zobrazení. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, et al. Konsensuální nomenklatura pro in vivo zobrazování reverzibilně vázajících radioligandů. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Zobrazení pozitronové emisní tomografie dopaminových D / receptorů v lidské kůře pomocí [¹¹C] FLB 457: studie reprodukovatelnosti. Synapse. 2011;65: 35-40. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Změny vazby kortikálního dopaminového D1 receptoru spojené s kognitivním tréninkem. Science. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 dopaminové receptory a osobnostní rysy. Příroda. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ, et al. Dostupnost receptoru striatálního dopaminu (D2) předpovídá společensky žádoucí reakci. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS, et al. Asociace mezi Lieovou škálou inventáře osobnosti Maudsleye a dostupností striatálního dopaminu D2 / D3 u zdravých čínských komunitních subjektů. Eur Psychiatrie. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE, et al. Pravda, lži nebo sebeklam? Dostupnost receptoru Striatal D (2 / 3) předpovídá individuální rozdíly v sociální shodě. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A, et al. Hustota receptoru dopaminu D2 a osobní oddělení zdravých jedinců. Am J Psychiatrie. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O, et al. Charakteristické rysy osobnosti a schopnost striatální syntézy dopaminu u zdravých jedinců. Am J Psychiatrie. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Dostupnost dopaminového typu 2 / 3 receptoru ve striatu a sociální status u lidských dobrovolníků. Biol Psychiatry. 2010;67: 275-278. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Asociace mezi vazbou na striatální a mimstriatální dopaminovou D2-receptorovou vazbou a sociální touhou. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Agresivní chování, zvýšený akumbální dopamin a snížený kortikální serotonin u potkanů. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Sociální porážkový stres selektivně mění uvolňování mesokortikolimbického dopaminu: an in vivo mikrodialýzy. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Specifický vliv na sociální stres a agresi na regionální metabolismus dopaminu v mozku potkanů. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Sociální dominance u opic: dopaminové receptory D2 a samopodávání kokainu. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. Z hadů a tváří: evoluční pohled na psychologii strachu. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, et al. Časté změny toku krve mozkem u pacientů se sociální fóbií léčených citalopramem nebo kognitivně behaviorální terapií. Arch Gen Psychiatrie. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB, et al. Subkortikální koreláty diferenciální klasické kondice averzních emočních reakcí v sociální fóbie. Biol Psychiatry. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Zvýšená aktivace amygdaly na rozzlobené a pohrdavé tváře v generalizované sociální fobii. Arch Gen Psychiatrie. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A, et al. Nadměrná diagnóza genotypu v reakci na amygdalu: afektivní zpracování u sociální úzkostné poruchy. J Psychiatry Neurosci. 2009;34: 30-40. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC, et al. Provokační studie PET zobecněné sociální fobie. Psychiatry Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M, et al. Neurální reakce na sebe a jiné referenční chvály a kritiku v generalizované sociální fobii. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 2008;65: 1176-1184. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Zpracování sociálních norem u dospělých fobií dospělých: atypicky zvýšená citlivost ventromediální frontální kůry na neúmyslné (trapné) přestupky. Am J Psychiatrie. 2010;167: 1526-1532. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Neurální základy sociální úzkostné poruchy: emoční reaktivita a kognitivní regulace během sociálního a fyzického ohrožení. Arch Gen Psychiatrie. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Mozkové mechanismy vymírání strachu: historické perspektivy týkající se příspěvku prefrontální kůry. Biol Psychiatry. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neurony v mediální prefrontální paměti kůry signalizují strach vyhynutí. Příroda. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminergní antagonisté zabraňují dlouhodobému udržování posttetanického LTP v CA1 oblasti krysích hipokampálních plátků. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, et al. Funkce paměti a čelních laloků; možné vztahy s dopaminovými D2 receptory v hippocampu. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, et al. Zapojení dopaminových D (2) receptorů do komplexního učení bludiště a uvolňování acetylcholinu ve ventrálním hipokampu potkanů. Neurovědy. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T, et al. Diferenciální příspěvky prefrontálních a hippocampálních dopaminových D (1) a D (2) receptorů v kognitivních funkcích u člověka. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Přední a časové uvolňování dopaminu během úkolů týkajících se pracovní paměti a pozornosti u zdravých lidí: studie pozitronové emisní tomografie využívající vysokoafinitní dopaminový D2 receptorový ligand [11C] FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, et al. Zobrazení pozitronové emisní tomografie uvolňování dopaminu vyvolaného amfetaminem v lidské kůře: srovnávací hodnocení radioaktivních indikátorů dopaminu D2 / 3 s vysokou afinitou [11C] FLB 457 a [11C] fallypride. Synapse. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Měření změny extrastiatální dopaminu vyvolané methylfenidátem pomocí [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K, et al. Účinky d-amfetaminu na extrastriatální dopaminové receptory D2 / D3: randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná PET studie s [11C] FLB 457 u zdravých jedinců. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Vliv endogenního dopaminu na endogenní dopamin na extrastriovanou vazbu [(11) C] FLB 457 měřenou pomocí PET. Synapse. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Reakce na stres mezokortiko-frontálních dopaminergních neuronů u potkanů po dlouhodobé izolaci. Příroda. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Vliv obohacení životního prostředí na amfetaminem stimulovanou lokomotorickou aktivitu, syntézu dopaminu a uvolňování dopaminu. Neurofarmakologie. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Diferenciace hustoty a afinity extrastriatálního dopaminového D2 receptoru v lidském mozku pomocí PET. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]