Zvýšená vazba transportéru serotoninu a dopaminu u psychotropních pacientů, kteří dosud neléčili, se zobecněnou sociální úzkostnou poruchou zobrazenou 123I-β- (4-Iodfenyl) -Tropanem SPECT (2008)

J Nucl Med může 2008 vol. 49 Ne. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 a Herman G. Westenberg1

+ Autorizace

1Oddělení psychiatrie, Neurověda Rudolfa Magnuse, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Nizozemsko; a 2Oddělení nukleární medicíny, Neurovědní ústav Rudolfa Magnuse, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Nizozemsko

Pro korespondenci nebo dotisky kontaktujte: Nic J. van der Wee, Psychiatrické oddělení, Neurovědní ústav Rudolfa Magnuse, HP B01.206, University Medical Center Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Nizozemsko. E-mailem: [chráněno e-mailem]

Abstraktní

V této studii jsme pomocí SPECT zobrazování zkoumali vazebný potenciál 123I-P- (4-jodofenyl) -tropanu pro transportéry serotoninu a dopaminu u pacientů s generalizovanou sociální úzkostnou poruchou au zdravých kontrol odpovídajících věku a pohlaví.

Metody: Bylo studováno 12 dosud neléčených pacientů s psychotropní medikací se sociální úzkostnou poruchou, generalizovaného typu (ženy 5 a 7 muži) a 12 zdravých kontrol odpovídajících pohlaví a věku. Objemy zájmu byly vytvořeny na MRI-registrovaných registrech SPECT. Vazebné poměry byly porovnány pomocí Mann-Whitney U testu. Možné korelace mezi vazebnými vzory a symptomatologií byly hodnoceny pomocí Spearmanova korelačního koeficientu.

Výsledky: V levém a pravém thalamu pacientů byly nalezeny signifikantně vyšší vazebné potenciály pro serotonin. Pacienti měli také ve striatu signifikantně vyšší vazebný potenciál pro dopaminový transportér.

Závěr: Tato studie poskytla přímý důkaz abnormalit v dopaminergním i serotonergním systému u pacientů s generalizovanou sociální úzkostnou poruchou.

Úvod

Sociální úzkostná porucha (známá také jako sociální fobie) je stavem, který postihuje velkou část obecné populace. Má tendenci vést chronický a neměnný kurz a často vede k rozvoji alkoholismu a deprese. Základním rysem sociální úzkostné poruchy je strach z toho, že ji ostatní vyhodnotí s očekáváním, že takové hodnocení bude negativní a trapné. Porucha sociální úzkosti byla rozdělena do podtypů 2. První podtyp uvedený v DSM-IV (1) jako generalizovaná sociální fobie zahrnuje strach ze široké škály sociálních situací. Druhý podtyp, označovaný jako diskrétní nebo specifická sociální úzkostná porucha, je obvykle omezen na výkonnostní situace 1 nebo 2, z nichž je mluvení na veřejnosti nejběžnější (2). Vzhledem k klinickému významu sociální úzkostné poruchy byla dosud neurobiologii tohoto stavu věnována malá pozornost.

Studie léčby, které prokazují, že selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory monoaminooxidázy jsou účinné v sociální úzkostné poruchě, naznačují, že roli hrají serotonergní a katecholaminergické dráhy, ale tato zjištění mohou být pouze hrubým vodítkem při určování neurobiologie. Výzevné testy s fenfluraminem a m-chlorfenylpiperazinem poskytly další nepřímé důkazy o úloze serotoninu (5-hydroxytryptamin nebo 5-HT) v sociální úzkostné poruchě (3,4). Zapojení dopaminergního systému do sociální úzkosti bylo navrženo na základě zjištění, že hladiny kyseliny homovanillové v mozkomíšním moku mají tendenci být nižší u pacientů s panickou poruchou s komorbidní sociální úzkostnou poruchou než u pacientů bez (5). Navíc se prevalence sociální úzkostné poruchy zvyšuje u pacientů, u nichž se vyvíjí Parkinsonova choroba (6). Nedávno neuroimagingové studie 2u poskytly přímý důkaz, že dopaminové systémy mohou hrát roli v neurobiologii sociální úzkostné poruchy. Použitím 1232-P-karbomethoxy-3-P- (4-jodfenyl) -tropan značený I (123I-β-CIT) jako indikátor a SPECT, Tiihonen et al. zjistili, že hustota dopaminového transportéru (DAT) ve striatu byla snížena u pacientů s generalizovanou sociální úzkostnou poruchou (7). Schneier a kol., Za použití 123I-jodobenzamid SPECT našel snížený dopamin D2 vazebný potenciál v tomto psychiatrickém stavu (8). Ačkoli studie neuroimagingu mohly potenciálně poskytnout přímý důkaz o úloze serotonergních systémů při sociální úzkostné poruchě, je podle našich znalostí doposud publikována pouze taková studie 1 (9). V této studii bylo podle Lanzenbergera a kol. Zjištěno, že vazba 5-HT receptoru 1A v několika limbických a paralimbických oblastech byla u pacientů se sociální úzkostnou poruchou snížena.

123I-P-CIT SPECT lze použít k vizualizaci DAT i 5-HT transportéru (5-HTT) v lidském mozku po jediném podání ligandu. Vazba 123Ukázalo se, že I-P-CIT ve striatální oblasti odráží hlavně vazbu na DAT; vazba v thalamu, midbrainu a ponech odráží převážně vazbu na 5-HTT (10,11). Vazba na DAT a 5-HTT může být dále diferencována pomocí rozdílu v časovém průběhu 123Vychytávání I-β-CIT v mozkových oblastech bohatých na DAT a 5-HTT (10). V této studii jsme použili tento přístup ke zkoumání vazebných potenciálů DAT a 5-HTT u dosud neléčených pacientů s pravostrannou psychotropní medikací s generalizovanou sociální úzkostnou poruchou (podle kritérií DSM-IV) a bez komorbidity a u zdravých kontrol párovaných podle věk, pohlaví a handedness. Očekávali jsme vazebný vzorec 123I-β-CIT, aby odrážel abnormality na úrovni 5-HTT a DAT.

MATERIÁLY A METODY

Předměty

Studie byla schválena etickou komisí University Medical Center v Utrechtu v Nizozemsku a byla provedena v souladu s etickými standardy Helsinské deklarace. Poté, co byl subjektům poskytnut úplný popis studie, byl získán písemný informovaný souhlas. Pacienti přišli z přímých doporučení lékaře na naši specializovanou úzkostnou kliniku nebo reagovali na reklamy. Zdravé kontroly byly zapsány prostřednictvím reklam v letácích a novinách nebo získávány z existující databáze. Byly zahrnuty pouze subjekty bez celoživotní anamnézy psychózy, zneužívání návykových látek, opakující se velké deprese, bipolární poruchy, poruch příjmu potravy, jiných úzkostných poruch, tiků a koktání. Všichni účastníci neměli celoživotní anamnézu nemocí s možnými následky na centrální nervový systém a byli v dobrém fyzickém zdraví, což potvrzují fyzické a laboratorní vyšetření. Subjekty konzumovaly méně než 6 šálků kávy a 3 jednotek alkoholu denně a kouřily méně než 6 cigaret denně. Screening současné a předchozí psychopatologie dospělých byl proveden administrací Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, verze 5.0.0 (13). Diagnózy byly potvrzeny zkušeným lékařem. Kromě toho byla pro hodnocení závažnosti symptomů sociální úzkosti při vstupu použita stupnice Liebowitzovy sociální úzkosti (LSAS) (14). Handedness byla stanovena administrací Edinburgh Handedness Scale (15).

Subjekty byly vyloučeny, když měly skóre vyšší než 13 v 17 položku Hamilton Depression Rating Scale (16). Subjekty podstoupily zobrazování v 2 týdně po zařazení. Jakákoli kognitivní behaviorální terapie byla ukončena alespoň 3 mo před studií.

Bylo zařazeno dvanáct pacientů a 12 zdravých kontrol. Studii dokončily všechny předměty. Pacienti a kontroly byli dokonale sladěni z hlediska pohlaví a nelišili se významně ve věku a handedness. Demografické a klinické charakteristiky jsou uvedeny v Tabulka 1.                                            

TABULKA 1 Demografické a klinické charakteristiky studovaného souboru

Akvizice a analýza obrazu

Snímky byly získány a analyzovány stejnými metodami jako v naší dříve publikované studii o pacientech s obsedantně-kompulzivní poruchou (17). První den skenování dostali subjekty intravenózní injekci přibližně 150 MBq 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; radionuklidová čistota [125I/123I] alespoň 9.5 × 10-3 v době kalibrace a radiochemické čistotě alespoň 95%). Použili jsme trojitou hlavu γ-kamery Prism 3000 (Picker) s kolimátory fanbeam s ultra vysokým rozlišením a plnou šířkou při polovičním maximu přibližně 12 mm. Čtyři hodiny po injekci bylo provedeno první skenování za účelem stanovení vazby na 5-HTT. Mezi 22 a 24 h po injekci byl získán druhý sken pro měření vazby na DAT (18-20). Subjekty se zdržely kávy a nikotinu v 6 – 10 h před každým skenováním SPECT. Okamžitě po prvním skenování dostali subjekty 20 mg paroxetinu k vytěsnění 123I-β-CIT z 5-HTT, takže vazba na DAT mohla být přesněji stanovena (18). Několik studií prokázalo, že ve skromných dávkách (např. 10 mg) paroxetinu a dalších silných blokátorů zpětného vychytávání 5-HT je obsazení 5-HTT již prakticky maximální (10,21,22). Pro kontrolu možných rozdílů v metabolismu mezi subjekty jsme zvolili vyšší perorální dávku 20 mg. Dávka 20 mg paroxetinu byla dobře tolerována všemi subjekty. Během skenování byly subjekty na zádech, s otevřenými očima a ušima a hlavou upevněnou v držáku hlavy. Zajistili jsme, aby pacienti zůstali vzhůru a nepohybovali se. Pro přesné stanovení objemů zájmu každého subjektu (VOI) podstoupily všechny subjekty také strukturální MRI (3-rozměrné rychlé pole echo; čas echa / doba opakování, 4.6 / 30 ms; úhel převrácení, 30 °; zorné pole, 256 × 256 mm; matrice, 128 × 128 × 130 mm; tloušťka řezu, 2 mm) 2 hodiny před injekcí 123I-β-CIT. Snímky MRI byly přesměrovány do standardizovaného souřadnicového systému Montrealského standardního mozku (23). VOI byly ručně vyznačeny na přeorientovaných MRI skenech výzkumným pracovníkem, který nevěděl o identitě a diagnóze subjektu, pomocí zobrazovacího softwaru od Brain Imaging Center v Montreal Neuroimaging Institute (24). Protože se naše studie zaměřila na domnělé abnormality na úrovni 5-HTT u sociální úzkostné poruchy, zahrnovaly VOI pro 5-HTT levý a pravý thalamus a oblast midbrain / pons, zatímco jsme omezili VOI pro DAT doleva a pravé striatum dohromady. Tato volba dále umožňovala přímé srovnání nálezů DAT s předchozí studií Tiihonen et al. (7). Plánovali jsme průzkumnou post hoc analýzu, ve které by byly vymezeny levé a pravé striatální podoblasti v případech, ve kterých by striata ROI vykázala významný rozdíl mezi pacienty a kontrolami. Mozek byl použit jako referenční oblast, představující nespecifickou vazbu pro 123I-β-CIT.

Abychom umožnili přesnou koregistraci skenů MRI a SPECT, použili jsme referenční značky. Výchozí značky byly kuželovité, s chodidly ve tvaru kříže a byly umístěny na nosní můstek a preaurikulárně nad čelistními klouby. Poloha každého markeru byla indikována 4 tečkami na pokožce subjektu, aby bylo umožněno přemístění markerů bezprostředně před skenováním SPECT. Vitamin A a 57Co bylo použito jako kontrastní činidlo pro MRI a SPECT skenování. Energie byla nastavena na vrchol 160 keV s oknem 20% pro 123I-β-CIT a na vrcholu 120 keV s oknem 15% pro 57Po standardním zpracování byly obrazy mozku SPECT přeměněny na izotropní voxely s rozměry 2 mm a dále zpracovány jako 3-rozměrné objemy, aby se registrovaly v 3-rozměrové orientaci skenů MRI. Koregistrace byla provedena poloautomaticky a byla založena na pozici referenčních markerů pomocí softwarového balíčku multimodality registru a dalšího softwaru vyvinutého v mozkovém zobrazovacím centru Montrealského neurologického ústavu (25). Vědec provádějící registraci byl nevědomý o totožnosti a diagnóze subjektu.

Pro každý samostatný VOI je poměr specifické vazby 123I-P-CIT až 5-HTT nebo DAT byly vypočteny podle metodiky použité v dříve publikované 123Studie I-β-CIT: průměrný počet radioaktivity na voxel na VOI mínus průměrný počet radioaktivity na voxel v mozečku, děleno průměrným počtem radioaktivity na voxel v mozečku.

Statistická analýza

Věk byl porovnán pomocí Studenta t test. Spolehlivost interrater a intrarater pro registraci VOI byla hodnocena výpočtem korelačních koeficientů uvnitř třídy podle metody publikované Bartkem a Carpenterem (26). Specifické vazebné poměry pro 123I-β-CIT byly porovnány pomocí Mann – Whitney U test. Pro vazbu 5-HTT byly hodnoceny poměry v oblasti midbrain / pons a v levém a pravém thalamu; pro vazbu DAT byl hodnocen poměr ve striatu. Ke stanovení korelací mezi specifickými vazebnými poměry a skóre LSAS byly vypočteny korelační koeficienty Spearmanovy hodnosti. V celém textu je hlášen význam dvojitého sledu. Korekce Bonferroni pro vícenásobná srovnání (oblasti zájmu 4) přinesla upravenou hodnotu P hodnota menší než 0.0125.

VÝSLEDKY

Korelační koeficienty uvnitř třídy pro interrater a intraraterní spolehlivostní postup pro stanovení VOI byly mezi 0.86 a 0.99 (průměr ± SD, 0.95 ± 0.05) a 0.61 a 0.98 (střední, 0.81 ± 0.14). U pacienta 1 bylo možné vypočítat pouze vychytávání 5-HTT; poslední SPECT sken nemohl být spolehlivě zaregistrován do MRI skenování kvůli pohybovým artefaktům.

VOI pro cerebellum byly 104,208 ± 16,211 mm3 pro pacienty a 93,943 ± 11,445 mm3 pro ovládání. VOI pro oblasti midbrain / pons byly 6,441 ± 1,370 mm3 pro pacienty a 6,127 ± 1,455 mm3 pro ovládání. VOI pro pravý thalamus byly 3,962 ± 855 mm3 pro pacienty a 4,544 ± 1,678 mm3 pro kontroly a VOI pro levý thalamus byly 4,051 ± 914 pro pacienty a 4,610 ± 686 mm3 pro ovládání. VOI pro pravý kaudát byly 3,142 ± 519 mm3 pro pacienty a 2,933 ± 608 mm3 pro kontroly a VOI pro pravý putamen byly 2,064 ± 407 mm3 pro pacienty a 1,990 ± 497 mm3 pro ovládání. VOI pro levý kaudát byly 2,899 ± 598 mm3 pro pacienty a 3,181 ± 573 mm3 pro kontroly a VOI pro levý putamen byly 2,022 ± 478 mm3 pro pacienty a 2,064 ± 407 mm3 pro ovládání. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve velikosti definovaných VOI mezi pacienty a kontrolami.

Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v normalizované vazbě v referenční oblasti mezi pacienty a kontrolami; normalizované počty mozků v 4 h byly 20.38 ± 3.70 u kontrol a 20.90 ± 4.12 u pacientů a u 22 – 24 h byly počty 3.75 ± 1.15 u kontrol a 3.37 ± 1.02 u pacientů.

The Mann-Whitney U test ukázal, že průměrný vazebný poměr pro 5-HTT v levém a pravém thalamu byl významně vyšší u pacientů než v odpovídajících zdravých kontrolách (P = 0.001) (Obr. 1). V regionu midbrain / pons nebyly zjištěny žádné významné rozdíly. Průměrný vazebný poměr pro DAT ve striatu byl významně vyšší u pacientů než u odpovídajících kontrol (P = 0.011) (Obr. 2). Vazebné poměry pro 5-HTT a DAT v oblastech zájmu u pacientů a kontrol jsou shrnuty v Tabulka 2. Nebyly nalezeny žádné významné korelace mezi skóre LSAS a vazebným potenciálem DAT nebo 5-HTT u pacientů.

OBRÁZEK ​​1.Vazebné poměry pro 5-HTT v levém a pravém thalamu psychotropních léků dosud neléčených pacientů s generalizovanou sociální úzkostnou poruchou (n = 12) a kontrolami podle věku a pohlaví (n = 12) měřenými pomocí 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; 2-sledovaný Mann – Whitney U test.

 
OBRÁZEK ​​2. Binding poměry pro DAT ve striatu psychotropních dosud neléčených pacientů s generalizovanou sociální úzkostnou poruchou (n = 12) a kontrolami podle věku a pohlaví (n = 12) měřenými pomocí 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; 2-sledovaný Mann – Whitney U test.
 
TABULKA 2  Průměrné vazebné potenciály pro DAT a 5-HTT ve studované populaci  

 
Provedli jsme průzkumné post hoc stanovení a analýzu pravého a levého striata a levého a pravého putamenu a caudátu. Tato analýza odhalila, že vazba DAT u správného putamenu byla významně vyšší u pacientů než u odpovídajících zdravých kontrol, při hladině významnosti nekorigované pro vícenásobná srovnání (P = 0.012).

DISKUSE

Našli jsme výrazně vyšší 123I-β-CIT vazebné poměry v levém a pravém thalamu (specifický pro 5-HTT) a ve striatu (specifický pro DAT) psychotropních léků dosud neléčených pacientů s generalizovanou sociální úzkostnou poruchou bez komorbidní diagnózy, vzhledem k nálezům v zdravé kontroly byly párovány podle věku, pohlaví a handedness. Nebyly nalezeny žádné abnormality vazebných poměrů v oblasti midbrain / pons bohaté na 5-HTT. Nebyly nalezeny žádné významné korelace mezi vazebnými poměry 5-HTT a DAT a skóre na stupnici hodnocení symptomů (LSAS).

Podle našich vědomostí se jednalo o první studii studie 123Vazebné poměry I-β-CIT k regionům bohatým na 5-HTT a regionům bohatým na DAT u pacientů s generalizovanou sociální úzkostnou poruchou. Naše zjištění pozměněného vazebného potenciálu 5-HTT v thalamu poskytuje přímou indikaci, že 5-HT má roli v patofyziologii generalizované sociální úzkostné poruchy.. Konvergování dat zapojilo do patofyziologie generalizované sociální úzkostné poruchy síť mozkových oblastí, včetně prefrontální kůry, striata, thalamu a amygdaly. (27,28).

Většina oblastí této domněle zapojené sítě do sociální úzkostné poruchy je hustě inervována serotonergními nebo dopaminergními neurony. Zhoršené striatálně-thalamické filtrování informací důležitých pro sociální hodnocení a nadměrná podmíněnost striatálně-amygdalalových obvodů může hrát ústřední roli v patofyziologii sociální úzkostné poruchy (29).

Naše zjištění vyšších vazebných potenciálů 123I-β-CIT pro 5-HTT v thalamu u pacientů se sociální úzkostnou poruchou lze interpretovat jako výsledek vyplývající ze snížené extracelulární koncentrace 5-HT v blízkosti transportéru (což umožňuje 123I-P-CIT se váže s vyšší hustotou), ze zvýšené hustoty 5-HTT nebo z kombinace obou.

Snížené extracelulární hladiny 5-HT v mozku pacientů se sociální úzkostnou poruchou by se zdály být slučitelné se skutečností, že SSRI jsou účinné při sociální úzkostné poruchě (30). V souladu s touto představou bylo zaznamenáno, že opakované podávání SSRI zdravým dobrovolníkům může zvýšit sociální příslušnost (31). Více nedávno, Argyropoulos et al. ukázalo, že snížení dostupnosti 5-HT v mozku prostřednictvím deplece tryptofanu vedlo k významnému zvýšení úzkosti spojené s expozicí u úspěšně léčených pacientů se sociální úzkostnou poruchou (32). Hypotéza sníženého serotonergního přenosu zůstává v kontrastu s jinými zprávami, které naznačují, že zvýšená neurotransmise 5-HT je anxiogenní. Harmer a kol. nedávno uvedli, že po vyčerpání tryptofanu došlo u narušených rozpoznávání strachu k výrazu obličeje u dobrovolnic, zatímco akutní podání citalopramu SSRI zdravým dobrovolníkům zvýšilo rozpoznávání strašných tváří (33,34). Je pozoruhodné, že SSRI často vykazují akutní anxiogenní účinek, který se po opakovaném podání přemění na anxiolýzu. Mechanismus odpovědný za tento zvrat není znám, ale lze jej vysvětlit adaptivními změnami (tlumením) v serotonergním systému nebo v jiných vzdálenějších neuronálních sítích.

Zvýšený vazebný potenciál 5-HTT může být také výsledkem zvýšené hustoty 5-HTT u pacientů se sociální úzkostnou poruchou, odrážející vyšší homeostatický tón serotonergního systému (s průvodními nižšími hustotami 5-HT receptorů). Tato možnost by byla v souladu s výsledky Lanzenberger et al., Kteří zjistili snížené hladiny 5A receptoru 1-HT u sociální úzkostné poruchy (9). Nakonec lze také geneticky stanovit zvýšený vazebný potenciál 5-HTT. Arbelle a kol. nedávno uvedl vztah mezi 5-HTT promotorovou oblastí 44-vložení / delece párů bází a plachost v neklinickém vzorku dětí druhého stupně (35). Výzkumníci hlásili významnou souvislost mezi dlouhým 5-HTT promotorovým regionem, polymorfismem vložení / delece 44-pár párů bází a ostychem ve svém vzorku. Děti, které byly homozygotem pro dlouhou alelu, u které bylo prokázáno, že produkují vyšší transkripci genu a pravděpodobně vyšší hustotu 5-HTT, měly výrazně vyšší skóre na stupních plachosti (36). Pokud je plachost endofenotypem pro sociální úzkostnou poruchu, může být vyšší hustota 5-HTT interpretována jako rizikový faktor pro rozvoj poruchy, což může také vysvětlit naše zjištění zvýšeného vazebného potenciálu 5-HTT. Genetika sociální úzkostné poruchy bohužel dosud nebyla dostatečně studována. Zajímavé je, že studie Van Dyck et al. neukazoval na přímé spojení vyšších centrálních hladin 5-HTT s polymorfismem 5-HTT, ale navrhoval složitější vztah (37).

Vyšší DAT vazebný potenciál ve striatu pozorovaný v této studii je v rozporu s údaji dříve publikovanými Tiihonenem a kol., Kteří zjistili snížený striatální dopaminový vazebný potenciál při sociální úzkostné poruchě pomocí stejného indikátoru (7). Rozdíl ve výsledku mezi studiemi 2 nelze snadno vysvětlit. Nejzjevnější rozdíly mezi studiemi 2 jsou naše přesnější hodnocení VOI pomocí MRI skenování a zahrnutí pacientů bez psychotropních léků bez komorbidity do této studie. Obě studie však měly malý počet subjektů - omezení, které vždy nese riziko falešně pozitivních výsledků. Jak je diskutováno výše, při interpretaci dat naší studie je třeba vzít v úvahu, že interakce mezi radioaktivním indikátorem a transportérem je určena množstvím radioaktivního indikátoru, množstvím transportéru a jeho afinitou a množstvím konkurenčních ligandů, tj. Endogenního dopaminu . Tak, toto zjištění lze interpretovat jako nižší hladinu extracelulárního dopaminu nebo zvýšenou hustotu DAT u pacientů se sociální úzkostnou poruchou nebo kombinaci obou.

Celkově se zdá, že předchozí studie zkoumající dopaminergní systém u sociální úzkostné poruchy ukazují na sníženou dopaminergní aktivitu. Schneier a kol. hlásil nižší 123Vazebný potenciál I-jodobenzamidu pro dopamin D2 receptory u pacientů se sociální úzkostnou poruchou. Autoři připisovali toto zjištění nižší dopaminové aktivitě (8). Nižší vazebný potenciál by však byl také slučitelný buď se zvýšenou dopaminergní aktivitou nebo (přechodnou) vysokou hladinou dopaminu v blízkosti receptorů nebo se změněnou afinitou k receptoru, jak diskutovali Mathew et al. (28). Zvýšené dopaminergní aktivita může snížit hustotu nebo afinitu D2 Receptory a současně zvyšují hustotu DAT, zatímco vysoké hladiny dopaminu mohou konkurovat 123I-jodobenzamid pro vazbu na receptor.

Data ze zvířecích modelů ukázala, že zvýšená dopaminergní aktivita ve striatu během stresu může snížit D2 hustota receptoru (38). V souladu s představou o zvýšené dopaminergní aktivitě, Barnett et al. nedávno uváděly příznivé účinky na atypický antipsychotický olanzapin u pacientů se sociální úzkostnou poruchou (39). Celkově tato zjištění naznačují, že naše pozorování zvýšené hustoty DAT ve striatu je pravděpodobně nejlépe vysvětleno zvýšeným dopaminergním přenosem.. Je zajímavé, že nedávná funkční studie MRI používající implicitní učební úlohu jako sondu striatálního fungování ukázala sníženou aktivaci striata související s úkolem u pacientů se sociální úzkostnou poruchou (40). Ačkoli několik studií implikovalo striatum u sezónní afektivní poruchy, zapojení specifických striatálních podoblastí bylo méně důkladně prozkoumáno. S naší průzkumnou post hoc analýzou jsme zjistili zvýšenou vazbu DAT u správného putamenu u sezónní afektivní poruchy. Toto zvýšení však bylo významné na nekorigované úrovni pro vícenásobné srovnání a zapojení putamenu do sezónní afektivní poruchy by mělo být potvrzeno v jiných studiích využívajících jiné metodiky.

Je zřejmé, že je třeba dále objasnit možnou roli abnormalit v dopaminergních a serotonergních systémech.. Oba dopaminy (prostřednictvím D1 a D2 o receptorech) a 5-HT (prostřednictvím 5-HT receptoru 2) je známo, že modulují aktivitu excitatorních (tj. glutamátových) a inhibičních (tj. y-aminobutyrových kyselin) neurotransmiterů ve striatu a souvisejících kortikantalamolimbických obvodech. Údaje o přesné povaze těchto interakcí jsou stále neprůkazné.

Konečně, na základě výsledků této studie, není možné zjistit, zda zjištěné dopaminergní a serotonergní abnormality jsou příčinné nebo epifenomenonální pro sociální úzkostnou poruchu. V naší studii jsme nezjistili žádné významné korelace mezi skóre na stupnici klinického hodnocení a abnormalitami v serotonergním a dopaminergním systému. Obecně mají neuroimagingové studie v psychiatrii tendenci najít žádnou nebo jen slabou korelaci mezi často heterogenní symptomatologií a neuroimagingovými opatřeními. Předchozí 123Studie I-β-CIT týkající se sociální úzkostné poruchy také nenalezla korelace mezi vazebnými poměry a symptomatologií (7). Absence jakékoli korelace v naší a předchozí studii může být způsobena psychometrickými vlastnostmi použitého klinického měřítka a heterogenitou sociální úzkostné poruchy, jak je definována v DSM-IV, ale může být také interpretována jako poukazující na skutečnost, že jevy sociální úzkostná porucha nesouvisí přímo se zjištěnými abnormalitami. Je také důležité si všimnout překrývání vazebných vzorců u pacientů a kontrol, což naznačuje, že zjištěné abnormality mohou pravděpodobně souviset spíše se zranitelností nebo osobnostními rysy. Dalším vysvětlením může být, že zjištěné abnormality jsou důsledkem sociální úzkostné poruchy (tj. Hypotézy „jizvy“).

Naše studie měla několik silných stránek. Pacienti a kontroly byli párově přiřazeni. Pacienti byli dosud na psychotropní léky a na ose I neměli komorbidní diagnózu a většina z nich nedostala předchozí psychoterapii. Kromě toho byla data SPECT analyzována pomocí společně zaregistrovaných MRI skenů, což umožnilo přesnější stanovení VOI. V této studii byla možná omezení. Velikost vzorku byla relativně malá a použili jsme omezený počet VOI.

Vazbu na 5-HTT jsme vizualizovali pouze v 4 h po podání ligandu. Tento časový bod pro vizualizaci však mohl omezit možnost nalezení dalších abnormalit na úrovni 5-HTT, jak bylo ilustrováno studií Willeit et al. na sezónní afektivní poruchu (20). V této studii byl 5-HTT vizualizován v 4 h po injekci 123I-β-CIT a také v 24 h, kdy je dosaženo pseudoekvilibriálního stavu. Rozdíly byly zjištěny pouze v akvizicích SPECT v 24 h po injekci. Sledovali jsme postup popsaný Kuikkou et al. a použil paroxetin, 20 mg, k úplnému vytěsnění 123I-β-CIT od 5-HTT (18). Podávání paroxetinu by potenciálně mohlo vést ke zvýšení symptomů (sociální) úzkosti, ale takové zvýšení (mírné) bylo hlášeno pouze pacientem 1.

A konečně, ačkoli se SPECT používá snadněji, je levnější a má vyšší index bezpečnosti než PET, používá také semikvantitativní techniky a má slabší anatomické rozlišení.

ZÁVĚR

Naše data poskytují přímý důkaz o zapojení dopaminergního i serotonergního systému do patofyziologie sociálních úzkostných poruch. Tato zjištění musí být replikována a dále prozkoumána ve studiích zkoumajících účinek farmakoterapie a psychoterapie na serotonergní i dopaminergní transportér a vazebné schopnosti receptorů u generalizované sociální úzkostné poruchy.

Poděkování

Děkujeme Alice van Dongenové, asistentce klinického výzkumu na Ústavu nukleární medicíny, za její pomoc a nápady ohledně studie.

Předchozí částDalší část

Reference

  1. 1.
     
  2. 2.
    Medline
  3. 3.
    Medline
  4. 4.
    CrossRefMedline
  5. 5.
    CrossRefMedline
  6. 6.
    Medline
  7. 7.
    Medline
  8. 8.
    CrossRefMedline
  9. 9.
    CrossRefMedline
  10. 10.
    CrossRefMedline
  11. 11.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Abstraktní/UVOLNIT Plný text
  13. 13.
    Medline
  14. 14.
    CrossRefMedline
  15. 15.
    CrossRefMedline
  16. 16.
    Medline
  17. 17.
    CrossRefMedline
  18. 18.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Medline
  20. 20.
    CrossRefMedline
  21. 21.
    CrossRefMedline
  22. 22.
    CrossRefMedline
  23. 23.
    Medline
  24. 24.
     
  25. 25.
     
  26. 26.
    Medline
  27. 27.
     
  28. 28.
    CrossRefMedline
  29. 29.
    Medline
  30. 30.
    Medline
  31. 31.
    Medline
  32. 32.
    CrossRefMedline
  33. 33.
    Medline
  34. 34.
    CrossRefMedline
  35. 35.
    CrossRefMedline
  36. 36.
    CrossRefMedline
  37. 37.
    CrossRefMedline
  38. 38.
    CrossRefMedline
  39. 39.
    Abstraktní/UVOLNIT Plný text
  40. 40.
    CrossRefMedline
  • Přijato k publikaci Červenec 24, 2007.
  • Přijato k publikaci Leden 16, 2008.