Neurobiologické mechanismy sociální úzkostné poruchy (2001)

 CELÁ STUDIE - Am J Psychiatry 158: 1558-1567, říjen 2001

© 2001 Americká psychiatrická asociace

Sanjay J. Mathew, MD, Jeremy D. Coplan, MD, a Jack M. Gorman, MD

Abstraktní

CÍL: Autoři kriticky zkoumali několik preklinických a klinických neurobiologických modelů sociální úzkostné poruchy.
 
METODA: Autoři zhodnotili nedávnou literaturu týkající se tří zvířecích modelů se zvláštním významem pro sociální úzkost. Poté zkoumali nedávnou literaturu týkající se klinických neurobiologických aspektů sociální úzkostné poruchy, včetně vývojové neurobiologie úzkosti, genetiky strachu a sociální úzkosti, a provokačních a zobrazovacích studií.
 
Výsledky: Dostupné zvířecí modely jsou užitečnými paradigmy pro pochopení charakteristik stresu sociální podřízenosti, chování připoutání a chovu v prostředí, ale neúplně odpovídají za známou neurobiologii lidské sociální úzkostné poruchy. Zkoumaná klinická neurobiologická literatura zahrnuje specifické abnormality neurotransmiterového systému, zejména dopaminového systému, ale do značné míry ignoruje neurodevelopmentální procesy a funkční interakce mezi neurotransmitery. Zdá se, že za nástup sociální úzkostné poruchy jsou odpovědné jak dědičné faktory, tak environmentální stresové faktory.
 
Závěr: Sociální úzkostná porucha by měla být pojata jako chronické neurodevelopmentální onemocnění, které by mohlo představovat plně kompenzovaný stav v dospělosti. Diskutuje se o budoucích vyšetřováních z této perspektivy.Abstraktní ukázka

Úvod

Sociální úzkostná porucha, známá také jako sociální fobie, je běžným a znepříjemňujícím psychiatrickým onemocněním, které je charakterizováno nadměrným strachem a / nebo vyhýbáním se situacím, ve kterých se jedinec cítí zkoumán ostatními a obává se negativního hodnocení ostatními. Přestože se jedná o nejčastější úzkostné poruchy DSM-IV, existuje nedostatek klinického neurobiologického výzkumu sociální úzkostné poruchy a několik předklinických modelů. Tento přehled se zaměřuje na zobecněný podtyp, který zahrnuje strach ze široké škály sociálních situací, s cílem navrhnout několik neurobiologických mechanismů, které mohou odpovídat za příznaky této poruchy. Začneme s přehledem tří nehumánních primátových modelů, které jsou zvláště důležité pro sociální úzkost. Dále se podíváme na nedávnou literaturu v klinické neurobiologii sociální úzkostné poruchy se zaměřením na důležitá zjištění ve vývojové neurobiologii a genetice. Naše zjištění naznačují, že sociální úzkostná porucha by měla být znovu chápána jako chronická neurodevelopmentální nemoc namísto epizodické de novo dospělé poruchy, sémantické rozlišení s důležitými důsledky pro léčbu.

Modely relevantní pro sociální úzkost

Model podřízeného stresu

Stejně jako člověk, primáti jsou zvláště závislí na sociálních vztazích a laboratorní pozorování chování lze snadno provádět. Mlčky (2) provedly informativní studie nehumánních primátů v sociální podřízenosti a dominanci opic cynomolgus samic chovaných v laboratoři. Z pozorování chování vyplynulo, že podřízení strávili více času sami, strašlivě zkoumali své sociální prostředí, než dominanti. Biologické studie těchto podřízených odhalily důkazy o aktivitě osy hyperaktivní hypotalamo-hypofýza-nadledviny (HPA), narušené serotonergní funkce a narušené dopaminergní neurotransmise. Ve studii s výzvou s ACTH sociální podřízené kortizol s hypersekretou, což odráží aktivaci osy HPA. Když vyšetřovatelé provedli provokační test na fenfluramin (který způsobuje uvolňování serotoninu), makakové cynomolgus v laboratoři vykazovali otupenou odpověď prolaktinu, což naznačuje sníženou centrální serotonergní aktivitu. Tyto opice byly společensky staženy a strávily méně času pasivním tělem než ti, kteří vykazovali vysokou prolaktinovou reakci (3). Když vyšetřovatelé provedli haloperidolový provokační test s dopaminovým antagonistou, který zvyšuje sekreci prolaktinu prostřednictvím tubero-infundibulárních dopaminových drah, byly pozorovány snížené prolaktinové odpovědi u podřízených. (2). Tento výsledek naznačuje snížení citlivosti postsynaptických dopaminových receptorů v této dráze v podřízených. V souladu s neuroendokrinními údaji byla studie pozitronové emisní tomografie (PET) (4) podřízených vykazovalo snížený striatální dopamin D2 vazba na receptor, což naznačuje abnormální centrální dopaminergní neurotransmise, zjištění, které napodobuje výsledky studie s jedinou fotonovou emisní počítačovou tomografií (SPECT) (5) u lidí se sociální úzkostnou poruchou.

Studie společensky podřízených paviánů ve volné přírodě odhalily další neuroendokrinní abnormality, které napodobují nálezy u určitých úzkostných a depresivních lidských subjektů. Hyperkortisolémie, stejně jako rezistence vůči zpětné inhibici dexamethasonem, byla uvedena Sapolsky et al. (6) v paviánech. Dalším zajímavým zjištěním je, že podřízené mužské paviány mají nižší hladiny inzulínu podobného růstového faktoru I než dominantní (7). Toto zjištění může vysvětlit pozorovanou souvislost mezi krátkou postavou a poruchou sociální úzkosti zjištěnou v jedné studii (8).

Existuje několik důležitých omezení tohoto modelu, protože se týká pacientů se sociální úzkostnou poruchou. Zaprvé, neexistuje důkaz o poruše osy HPA u sociální úzkostné poruchy, měřeno stupněm dexamethasonové nesuprese (9). Za druhé, prolaktinová odpověď na fenfluramin se liší v podřízených modelech v porovnání s pacienty se sociální úzkostnou poruchou (10). Dalším důležitým omezením tohoto a dalších zvířecích modelů je, že lidé se sociální úzkostnou poruchou mají tendenci být „pevně propojeni“, aby se v sociálních podmínkách chovali vyhýbavě, submisivně a úzkostlivě, zatímco nelidští primáti se kvůli manipulaci s prostředím v dominanci a podrobení projevují určitá plasticita v reakci na namáhání životního prostředí. Například dominantní opice kočkodani mají vyšší hladiny serotoninu v krvi než podřízené, ale jejich hladiny serotoninu významně klesají, když jsou odstraněny ze skupiny (11). Zdá se tedy, že hlavním korelačním nálezem v modelu stresu podřízenosti primátů se sociální úzkostnou poruchou je striatální dopaminergní dysfunkce. Není jasné, zda je tato dysfunkce vedlejším produktem sociálního stresu nebo rysem sociální podřízenosti.

Model s proměnlivým vyhledáváním poptávky

Dalším modelem možného využití je model proměnlivého hledání potravy u primátů. Rosenblum a Paully (12) vyvinul tento model pro sociální plachost a necitlivost tím, že kojící matky vystavil nepředvídatelným podmínkám hledání potravy a experimentálně navodil nestabilní vzorce připoutání kojencům. Pěstovaná zvířata chovaná za podmínek s proměnlivým hledáním potravy ve srovnání s předvídatelně chovanými srovnávacími subjekty vykazovala stabilní zvýšení úrovně sociální plachosti - např. Sociální podřízenost, vyhýbání se antagonistickým setkáním - a snížená druhově typická choulostivost ve srovnání s předvídatelně chovaným srovnávací subjekty (13). Z biologického hlediska vykazovali subjekty chované podle modelu s proměnlivou poptávkou po potravě dlouhodobé zvyšování hladin faktoru uvolňujícího kortikotropin CSF (CRF). (14), kyselina homovanilinová s dopaminovým metabolitem (HVA) a serotoninový metabolit 5-hydroxyindoleactová kyselina (5-HIAA). Pouze u subjektů chovaných podle modelu s proměnlivým hledáním potravy korelovaly hladiny CRF pozitivně s hladinami HVA a 5-HIAA, což naznačuje funkční spojení mezi úrovní CRF a dopaminergními i serotonergními systémy (15). Kromě toho v rámci skupiny s proměnlivým hledáním potravy bylo relativní zvýšení hladin CRF korelováno s relativním snížením reakce růstového hormonu (GH) na α2 adrenergní agonista klonidin (16), stejně jako přehnané úzkostné reakce na yohimbin, a2 antagonista (17).

Neurochemicky se pro sociální úzkostnou poruchu jeví jako nejvýznamnější nález změněných dopaminergních metabolitů v mozkomíšním moku u primátů chovaných za podmínek proměnlivé poptávky po potravě, což je paralelem s četnými dopaminergními abnormalitami pozorovanými u pacientů se sociální úzkostnou poruchou. Behaviorálně se primáti chovaní v podmínkách s proměnlivým hledáním potravy podobali tomu, co Kagan et al. (18) popsáno ve skupině malých dětí, u nichž se projevily charakteristiky „inhibice chování neznámým“. Tyto děti vykazovaly přehnané zrychlení srdečního rytmu na stres, vysoké hladiny kortizolu ve slinách brzy ráno a úrovně inhibice chování korelované s vysokou celkovou aktivitou noradrenalinu. Model variabilní shánění potravy je tedy užitečný ve svém návrhu, že časný environmentální stres, zejména afektivní povahy, může posunout chování a neurobiologii směrem k sociálně úzkostlivému profilu podobnému rysu. Klinicky se však neuroendokrinní nálezy disociace mezi zvýšenými hladinami CRF a sníženými hladinami kortizolu nejvíce podobaly profilu pacientů s posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD) (19, 20).

Modely pro připevnění zvířat

Historicky byly deficity v adaptačním chování pojmově nejvíce spojeny s autistickými poruchami a schizoidními poruchami osobnosti. Ve skutečnosti je často známým klinickým rozlišením mezi pacienty se sociální úzkostnou poruchou a těmi, kteří trpí autismem a schizoidní poruchou osobnosti, stupeň touhy po příbuzenství a připoutanosti k ostatním. Protože pacienti se sociální úzkostnou poruchou (a její úzce související variantou vyhýbající se osobnostní poruchě osy II) byli obecně považováni za osoby, které si přejí spojení a vazby s ostatními, ale obávají se negativních důsledků takových interakcí, zatímco autistické a schizoidní osoby obecně ne protože si přejí tyto připoutanosti a postrádají afilační chování, modely připoutání nebyly považovány za důležité pro pochopení sociální úzkostné poruchy. Objevující se genetické vazby mezi autismem a sociální úzkostnou poruchou však naznačují přehodnocení neurobiologie připojení. Například Smalley et al. (21) zjistili, že příbuzní autistických probandů prvního stupně měli ve srovnání se srovnávacími subjekty nárůst sociální úzkostné poruchy. Nedávná studie (22) ukázali, že rodiče autistických probandů měli výrazně vyšší míru sociální fobie než rodiče Downových syndromů, i když nebyl prokázán vztah mezi jedinci mezi sociální úzkostnou poruchou a širokým fenotypem autismu (definovaný jako mírnější aspekty autismu, včetně sociální a komunikační deficity a stereotypní opakující se chování). Tyto studie poukazují na sdílenou biologii připoutání, díky níž je neurobiologie připoutání zvířat potenciálně relevantnější pro sociální úzkostnou poruchu, než se dříve uznávalo.

Řada neurotransmiterových systémů byla klinicky zkoumána u subjektů s autismem a preklinicky u primátových modelů vazby a afilace. Raleigh a jeho kolegové (23) ukázali, že zlepšení serotonergní funkce vedlo ke zlepšení sociální příslušnosti k primátům, zatímco nízké hladiny serotoninu podporovaly vyhýbání se. V samostatné, ale související práci, volně žijící primáti s nízkou úrovní CSF 5-HIAA vykazovali menší sociální kompetence a častěji emigrovali v mladším věku ze svých sociálních skupin než primáti s vyššími hladinami CSF 5-HIAA (24).

Mozkový opioidní systém byl prvním neurochemickým systémem, který byl implikován jako regulátor chování adheze u primátů a dalších druhů. V jedné studii nehumánních primátů (25), 10 juvenilním makakům žijícím ve stabilní sociální skupině se svými matkami a dalšími společníky ve skupině byl podán naloxon, antagonista opiátů. Primáti, kterým byl podáván naloxon, si více vyžádali péči a dostali více péče a zvýšili svou blízkost k matkám. Kalin a kol. (26) studovali shledání nelidských primátů po odděleních od jejich matek a prokázali, že jak kojenci, tak matky, kterým byl podáván morfin, vykazovaly významné snížení adhezního chování, zatímco ti, kterým byl dán naltrexon, jejich adhezi zvýšili. Nakonec se objevily důkazy o komplexních vzájemných vztazích mezi endogenní opioidní aktivitou a dalšími přidruženými neurotransmiterovými systémy, protože bylo naznačeno, že aktivita opiátů byla zvýšena injekcemi oxytocinu u krysy (27). Klinicky existují důkazy o tom, že osoby závislé na opioidech mají vysokou míru sociálního vyhýbání se a úzkosti (28).

Neurohormon oxytocin je dobře zaveden při zahájení, ale ne při udržování mateřského chování a párových vazeb (29), stejně jako v sociálních interakcích u primátů (30). Poslední data od Insel a Winslow (29) prokázali, že myš s genetickým inženýrstvím postrádající oxytocin vyzařovala několik izolačních volání a měla omezené sociální interakce. Předpokládali, že neurální substráty připevnění jsou „ty cesty, které spojují sociální uznání (čichové, sluchové a vizuální podněty) s nervovými cestami pro posílení, jako jsou [dopaminergní] mezolimbické projekce z ventrální tegmentální oblasti do nucleus accumbens a prefrontální kůra “(str. 888). Je známo, že dopaminergní neurotransmise se podílí na projekcích dráhy odměny v mozku. Sociální úzkostná porucha, jako Stein (31) navrhovaná, by tedy mohla být nemoc „charakterizovaná dysfunkcí v systému (systémech), který (é) hodnotí (é) rizika a přínosy sociální příslušnosti“ (str. 1280), využíváním mozkových odměn. Anatomicky mnoho z těchto různorodých drah připevnění prochází předním cingulátem, oblastí, která se nedávno podílela zobrazováním funkční magnetickou rezonancí (fMRI) v aspektu vazby lidské matky a dítěte: reakce na pláč kojenců (32). Stručně řečeno, modely připoutání zvířat zahrnují nejen oxytocin, ale různé serotonergní, opioidní a dopaminergní dráhy.

Přestože jsou neúplné při vysvětlování rozmanitých kognitivních omylů pozorovaných u pacientů se sociální úzkostnou poruchou, předklinické modely připoutání poskytují užitečný konstrukt pro pochopení aberantní sociální příslušnosti pozorované u subjektů se sociální úzkostnou poruchou a poskytují vodítka pro budoucí zkoumání klinické neurobiologie porucha. Bohužel, množství replikovaných dat v neurobiologii připojení primátů je extrémně řídké, zejména v neuroimagingu. Přímá použitelnost těchto zvířecích modelů na sociální úzkostnou poruchu je tedy v tomto okamžiku nutně omezena. (Vidět t1 pro shrnutí preklinických modelů sociální úzkostné poruchy.)

Neuroplasticita, neurogeneze a sociální dominance

Exploze výzkumu v oblasti neurodevelopmentu poskytla příležitost vzít specifický zvířecí model úzkosti, jako je model zabývající se dominancí nebo podřízeným stresem, a prozkoumat jeho neurobiologické koreláty pomocí in vivo neuroimagingu nebo odběru vzorků tkáně postmortem. Jedním z nejdůležitějších nálezů v lidské neurobiologii v posledním desetiletí je hromadění důkazů o pozoruhodné plasticitě mozku a vývoji neurogeneze v různých oblastech mozku, jako je kůra, hippocampus, cerebellum a čichová žárovka (33). Gould et al. (34) prokázali změněnou neuroplasticitu ve stromových kmenech v trvalém dominantně-podřízeném vztahu odvozeném z paradigmatu sociální dominance (35). Konkrétně její skupina vykázala rychlý pokles počtu nových buněk produkovaných v gyrus dentate podřízených stromů ve srovnání s těmi, kteří zůstali vystaveni stresujícímu zážitku (34). Tento nález byl v poslední době replikován u opic kosmosetů pomocí rezignace rezidentního vetřelce, psychosociálního stresového modelu podobného modelu dominantně-podřízeného pro vrtulníky stromů. (36). V tuto chvíli neznáme povahu neuroplastických změn v mozku lidských kojenců s časnými příznaky a symptomy sociální úzkosti; translační implikace stresem vyvolaných poklesů produkce granulárních buněk u zvířecích modelů tedy nejsou známy. Nedávná studie však ukázala, že neurony granulí jsou potenciálně zapojeny do výukových úkolů závislých na hippocampu (37) a že následné snížení počtu neuronů granulí pravděpodobně změní dospělou hippocampální formaci (37). Stresující zážitky, které zvyšují hladinu cirkulujících glukokortikoidů a stimulují uvolňování hipokampálního glutamátu (38), může tedy inhibovat neurogenezi granulárních buněk. U sociální úzkosti dospělých předpokládáme, že nadměrný glutamatergický přenos v hipokampálních a kortikálních oblastech může být klíčovou součástí dysfunkčních obvodů a úspěšná léčba může sloužit jako prevence inhibice neurogeneze při modifikaci glutamatergického neurotransmise.

Ačkoli se většina studií na zvířatech zaměřila na hippoampální tvorbu, existují důkazy, že stresory ovlivňují také kortikální neurony (39). Neuroplastické změny jsou také závislé na hladinách neurotrofinů, jako je nervový růstový faktor, o kterém je známo, že je diferencovaně modulován zkušenostmi (40). Je známo, že léky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), užitečné při léčbě sociální úzkosti, zvyšují expresi neurotrofního faktoru odvozeného z mozku v hippocampu. (41, 42).

Kurz a nervové obvody prekurzorů

Vzhledem k pozoruhodné vývojové plasticitě klíčových nervových struktur existuje značný zájem o vymezení obvodů strachu a úzkosti napříč fázemi vývoje. (43, 44). Nedávná práce v podélném směru potvrdila, že u významného počtu dětí klasifikovaných jako „potlačené“ se u mladé dospělosti vyvine obecná sociální úzkost. (45, 46). Kagan (47) poznamenal, že kojenci 4, kteří měli nízký práh pro to, aby byli zoufalí a motoricky vzbudeni k neznámým podnětům, se v raném dětství pravděpodobně stanou strachem a utlumení. Podobně děti identifikované jako behaviorální inhibice v 21 měsících, které zůstaly inhibovány při následných kontrolních návštěvách ve věku 4, 5.5 a 7.5 let, vykazovaly vyšší míru úzkostných poruch než děti, které nebyly behaviorálně inhibovány (48), ačkoli zjištění nebyla specifická pro sociální úzkost. Novější prospektivní studie Pine et al. (43) navrhl konkrétnější spojení mezi dětskou a dospělou sociální fobií, což je nález shodný s rodinnými studiemi u dospělých (49).

Identifikace neurobiologických korelátů s dospělou sociální úzkostnou poruchou u dětí pomáhá potvrdit klinická a epidemiologická pozorování spojující děti s dospělými pacienty s poruchou chování (50). Nejvýznamnější neurobiologické koreláty klinických pozorování byly studie mozkové laterality provedené u vysoce reaktivních a inhibovaných dětí (51, 52) a u zvířat (53). Davidson (52, 54) prokázalo u kojenců a dospělých, že emoce související s abstinencí, jako je úzkost, byly spojeny s aktivací pravé přední čelní oblasti, zatímco aktivace levé prefrontální kůry byla spojena s emocemi souvisejícími s přístupem. Dospělí pacienti se sociální úzkostnou poruchou vykázali velký nárůst aktivací v pravých předních časných a laterálních prefrontálních oblastech pokožky hlavy při předvídání projevu ve vztahu ke srovnávacím subjektům (52, 55). V související předklinické práci prokázaly záznamy EEG u obav makaků rhesus relativně vyšší aktivitu čelního laloku, zvýšenou koncentraci kortizolu a CSF CRF a intenzivnější obranné reakce (53, 56). Ačkoli tato zjištění jsou zajímavá, mohou být relativně nespecifická porucha, v tom Rauch et al. (57) prokázali zvýšenou aktivaci v pravém horním čelním kortexu, mezi jinými regiony, přes tři úzkostné diagnózy (obsedantně-kompulzivní porucha [OCD], PTSD a jednoduchá fobie) v paradigmatu provokace PET symptomů. Tudíž, i když se zdá, že epidemiologické souvislosti mezi inhibicí chování a poruchou sociální úzkosti u dospělých jsou potvrzeny běžnými regionálními změnami mozkové aktivity, biologické asociace mohou být poruchou nespecifické.

Nízká míra genetické shody pro sociální úzkostnou poruchu u monozygotních dvojčat (62) navrhli, že genetika hraje v jeho vývoji omezenou roli. Jak jsme navrhli pro panickou poruchu (1), to, co se zdá být zděděno, je náchylnost k sociální úzkosti, nikoli samotná porucha. Přestože dosud nebyly provedeny žádné systematické studie genetických vazeb, které využívají genomické skenování nebo vyhledávání mezi kandidátními geny pro sociální úzkostnou poruchu, takové studie probíhají pro panickou poruchu (63) a OCD (64). Podobně molekulární genetické studie kandidátních genů pro několik neurotransmiterových systémů zapojených do sociální úzkosti, zejména serotoninový transportér a dopaminový receptor a jejich různé podtypy, umožnily asociace mezi specifickými geny a behaviorálními rysy, jako je vyhýbání se škodám a hledání novinek. (65, 66)—Charakteristiky relevantní pro fenotyp sociální úzkostné poruchy. Genetické a rodinné studie v oblasti sociální úzkostné poruchy jsou tedy stále ještě v plenkách, ale podporují longitudinální klinická data, která svědčí o souvislostech mezi dětskou a dospělou variantou poruchy.

Farmakologické sondy

Výzkumné studie prokázaly abnormality u neurotransmise monoaminu (dopamin, norepinefrin) a indoleaminu (serotonin). Ze serotonergních studií Tancer et al. (10) hlásili zvýšenou kortizolovou odpověď na fenfluramin u pacientů se sociální úzkostí ve srovnání se srovnávacími subjekty, což je podobný nález pozorovaný u jedinců s panickou poruchou. Hollander a kol. (67) hlásili zvýšené úzkostné reakce na serotonergní sondu m-CPP, ale nedošlo k žádným výrazným neuroendokrinním změnám. Při studiu funkce dopaminu, Tancerova skupina (10) nezjistili žádnou abnormalitu dopaminergní funkce při použití l-dopa jako farmakologická sonda (viz F1 pro shrnutí dopaminergních abnormalit pozorovaných u sociální úzkostné poruchy [68-72]). Jiné sondy běžně používané ve studiích panické poruchy, jako je CO2, laktát, pentagastrin a epinefrin, obecně vyvolaly přechodnou odpověď mezi pacienty s panickou poruchou a srovnávacími subjekty, u pacientů se sociální úzkostnou poruchou (73, 74). Nedávná zpráva Pine et al. (75) odhalil nedostatek asociace mezi CO2 citlivost a dětská sociální fobie, což je v souladu se studiemi, které nesouvisí mezi dětskou sociální fobií a panickou poruchou dospělých (76). Z těchto omezených studií jsme dospěli k závěru, že existuje překrývající se, ale odlišná neurobiologie sociální úzkostné poruchy a panické poruchy.  

Norepinefrin v sociální fobii

Protože autonomní hyperarousal (projevující se návaly, tachykardie a tremulousness) je běžným příznakem pacientů s panickou úzkostí a sociální úzkostí ve výkonnostních situacích, může pochopení funkce autonomního nervového systému u těchto pacientů vrhnout světlo na dysfunkční obvody zapojené do sociální úzkostné poruchy. Stein a kol. (77) provedli ortostatický provokační test u pacientů se sociální úzkostnou poruchou, panickou poruchou a zdravými srovnávacími subjekty a zjistili, že první skupina měla vyšší plazmatické hladiny norepinefrinu před a po expozici. Tento nález nebyl replikován v následné studii srovnávající subjekty se sociální fobií s normálními srovnávacími subjekty a ve skutečnosti byl ve skupině s generalizovanou sociální úzkostnou poruchou ve srovnání s srovnávacími subjekty naznačen narušený parasympatický (nikoli sympatický) účinek. (78).

Omezené údaje naznačují, že α2 adrenergní antagonista yohimbin zvyšuje sociální úzkost u pacientů se sociální úzkostnou poruchou a je spojen se zvýšenými plazmatickými koncentracemi 3-methoxy-4-hydroxyfenylglykolu (79). Naproti tomu Papp et al. (80) podal infuzní intravenózní adrenalin u pacientů se sociální úzkostnou poruchou a zjistil, že pouze u jednoho z pacientů s 11em došlo k pozorovatelné úzkosti, což naznačuje, že zvýšení plazmatických hladin epinefrinu není dostatečné k vyvolání sociální úzkosti. Zejména Tancer et al. (81) pozorovali sníženou odpověď GH na intravenózní, ale ne perorální, klonidin, a2 adrenergní agonista. Snížená odpověď GH na klonidin je také pozorována u subjektů s panickou poruchou, závažnou depresivní poruchou a generalizovanou úzkostnou poruchou a předpokládá se, že pravděpodobně odráží sníženou funkci postsynaptického adrenergního receptoru 2 v důsledku nadměrné aktivity norepinefrinu. Alternativně Coplan a kol. (16) předpokládal, že tupá odpověď GH na klonidin nebo jiné sekretagogy GH může odrážet zvýšenou centrální aktivitu neuropeptidu CRF vyvolávajícího strach. Stručně řečeno, ačkoliv existují pouze omezené údaje o úloze dysfunkce autonomního nervového systému v sociální úzkosti, autonomní hyperarousal klinicky pozorovaný u některých pacientů překonává základní dysregulaci autonomního nervového systému.

Neuroimaging 

Neuroimagingové studie se dosud zaměřovaly především na bazální ganglie nebo striatální patologii a prokázaly předběžné důkazy o zhoršené dopaminergní funkci v těchto regionech. Zájem o tyto specifické oblasti mozku následoval hromadění klinicky založených důkazů o dopaminergních deficitech u sociální úzkostné poruchy (F1). Neuroanatomicky se ze čtyř hlavních dopaminových cest v CNS objevují dysfunkce mezokortikálních a mezolimbických (ventrálních striatálních, včetně nucleus accumbens) nejdůležitějších pro sociální úzkost, s předpokládaným menším významem tuberoinfundibulárních a nigrostriatálních (dorsostriatálních) cest publikované zobrazovací studie neposkytují dostatečné prostorové rozlišení, aby bylo možné toto rozhodnutí stanovit.

Studie Tiihonen et al. (82) hlásili pokles striatálních míst pro zpětné vychytávání dopaminu na SPECT u pacientů se sociální úzkostnou poruchou ve srovnání s normálními dobrovolníky, což naznačuje deficit dopaminergní inervace do striata. Autoři navrhli, že snížená hustota místa zpětného vychytávání dopaminu odráží celkově menší počet dopaminergních synapsí a neuronů ve striatu pacientů se sociální úzkostnou poruchou. Nedávný [123I] jodobenzamid ([123I] IBZM) SPECT studie Schneier et al. (5), což ukázalo sníženou průměrnou D2 vazba na receptor ve striatu, implikovaná dopaminergní hypofunkce ve striatu. Interpretaci této zprávy je však obtížné sladit se zprávou Tiihonena a kol. snížené vazby dopaminového transportéru v tom, že snížené vazebné potenciály radioaktivního indikátoru SPECT [123I] IBZM mohl také odrážet vzrostl hladiny volného dopaminu v blízkosti D2 receptory, změněná afinita D2 receptory pro dopamin nebo některá kombinace těchto faktorů. Nedávno se tvrdilo, že studie SPECT nebo PET, které měří vazbu dopaminu po změnách synaptických hladin dopaminu, jsou pravděpodobně složitější, než je vysvětleno pomocí jednoduchých modelů obsazování vazeb, a mohly by zahrnovat změny v subcelulární distribuci receptorů. (83). Ve skutečnosti většina rozptylu v D2 Zdá se, že vazba na receptor je způsobena změnami v expresi receptoru, zatímco hladiny endogenního dopaminu přispívají pouze k asi 10% –20% rozptylu (osobní komunikace, Marc Laruelle, MD, 2001).

Většina studií neuroimagingu, které se nezaměřují konkrétně na dopaminové systémy, zjistila bazální ganglií a kortikální abnormality a jedna studie naznačovala zapojení amygdaly. Použitím magnetické rezonanční spektroskopie (MRS) Davidson et al. (84) hlášeny snížení poměrů signálu k šumu a kreatinu v subkortikální, thalamické a caudátové oblasti a také snížené N-acetylaspartátové poměry signál-šum v kortikálních a subkortikálních oblastech, které byly interpretovány jako možná neuronální atrofie a degenerace. Použití poměrů signál-šum a omezené prostorové rozlišení byly významnými omezeními této studie, protože novější studie MRS analyzovaly poměry metabolitů (85). Potts a kol. (86) ukázali v jiné studii MRS, že u pacientů se sociální úzkostnou poruchou došlo během stárnutí k většímu poklesu putaminálních objemů než u normálních srovnávacích subjektů. Ve studiích toku krve mozkem (CBF), Stein a Leslie (87) nezjistili žádné bazální metabolické mozkové rozdíly mezi pacienty a srovnávacími subjekty na SPECT, což naznačuje, že jakákoli předpokládaná subkortikální abnormalita nemusí mít vliv na klidový metabolismus. Bell a kol. (88), ve studii provokace symptomů měřené pomocí H215O-značený PET uváděl řadu změn souvisejících s úzkostí, ale uvedl, že změny specifické pro sociální úzkostnou poruchu zahrnují zvýšený regionální CSF v pravém dorsolaterálním prefrontálním kortexu a levém parietálním kortexu. Konečně poslední studie fMRI (89) zapojil amygdalu do patofyziologie sociální úzkosti, což naznačuje vznik hypersenzitivní amygdaly, když jsou pacienti vystaveni potenciálně strach-relevantním podnětům. V této studii stimulovaly neutrální obličeje u pacientů oproti srovnávacím subjektům větší bilaterální aktivitu amygdaly, a to i přes znalosti, že neutrální obličeje nebyly škodlivé, jak ukazují subjektivní hodnocení úzkosti. Příčinný vztah mezi vyvoláním strachu a aktivací amygdaloidů není jasný; tato předběžná studie je však prvním přímým důkazem o roli amygdaly v sociální úzkostné poruchě.

Souhrnně lze říci, že k dnešnímu dni existuje jen málo replikací neuroimagingových studií týkajících se sociální úzkostné poruchy, ale konvergence dat doposud implikuje struktury bazálních ganglií, amygdalu a různé kortikální oblasti. SPECT studie dopaminového transportéru a D2 Receptor ve striatu dosud není přesvědčivý při potvrzování hypotézy nízké inervace dopaminu. Nedávné iniciativy, jako je vývoj PET D2 agonista receptorového agonisty (90), což umožňuje přímé stanovení neurotransmiteru-D2 receptorové interakce, potenciálně poskytne cenné informace o úloze tohoto receptoru v sociální úzkostné poruchě.

Existuje mnoho nezodpovězených otázek týkajících se neurobiologie sociální úzkostné poruchy. Vzhledem k našemu tvrzení, že sociální úzkostná porucha by měla být pojata jako chronická neurodevelopmentální nemoc začínající v dětství, vyžaduje několik otázek další šetření. Zaprvé nemáme žádné znalosti studií zkoumajících použití včasné identifikace a léčby sociální úzkostné poruchy a jejích komorbidních poruch a dětských prekurzorů. Dětská sociální úzkostná porucha je často komorbidní s generalizovanou úzkostnou poruchou nebo separační úzkostnou poruchou (91)a tyto komorbidní formy nemoci mají větší souvislost s panickou poruchou (92). Zajímavé by bylo srovnání laboratorních neurobiologických a neuroimagingových měření u úspěšně léčených pacientů s včasnou intervencí a úspěšně léčených pacientů, kteří byli léčeni pouze v dospělosti, stejně jako analýzy reaktivity na léčbu napříč komorbidními podskupinami. Takové studie sekundární prevence mohou být přirozeným rozšířením longitudinálních studií u dětí s poruchou chování.

Za druhé je zjevně nutné lépe porozumět vývojové neurobiologii mozkových oblastí důležitých v sociální úzkosti, jako je amygdala a striatum, a jejich interakcím s kůrou, vzestupným monoaminergním systémům a hippocampu. V souvislosti s tímto objektivním neurodevelopetickým genetickým výzkumem bychom se měli pokusit zaměřit geny susceptibility na široký fenotyp sociální úzkosti. Máme omezené pochopení interakce mezi genetickou zranitelností a vystavením stresu u sociálně úzkostných jedinců. Křížová pěstební paradigma, ve které jsou primáti chovaní v podmínkách proměnlivé potravinové poptávky náhodně přiřazeni k potomkům sociálně stažených nebo sociálně kompetentních matek, by mohla pomoci odpovědět na otázku, zda vystavení stresu má škodlivější dopad na geneticky citlivé jedince.

Za třetí, MRS zobrazování lze použít ke studiu neurotransmiterových systémů, kterým se v sociální úzkosti nevěnovala velká pozornost, jako je glutamatergický systém. Preklinické modely hlodavců tvrdí, že prefrontální kortikální eferenty, buď přímo, nebo prostřednictvím eferentů thalamových jader, používají glutamatergický systém jako primární zdroj neuronální stimulace „strachu“ neurocircuitry, která pochází z centrálního jádra amygdaly a lůžkového jádra stria terminalis (93, 94). Stresové situace, kterým čelí osoba se sociální úzkostnou poruchou, mohou stimulovat uvolňování glutamátu v hippocampu (38) a další oblasti mozku. V tomto světle by látky, které zeslabují glutamatergickou neurotransmise, měly snižovat úrovně úzkosti a také doprovodné biochemické alterace spojené se stresem. Klinické výzkumy glutamatergických antagonistů mohou být opodstatněné, protože SSRI byly v léčbě této poruchy úspěšné jen částečně. MRS také umožňuje vědcům zkoumat interakce neurotransmiterů in vivo, jako je interakce mezi serotoninem a glutamátem, elegantně nedávno objevenou Rosenbergem et al. (95) v pediatrické OCD.

A konečně, důležitým omezením našeho chápání neurobiologie sociální úzkosti je obtížné rozlišování, jaké nálezy jsou reakcí na úzkost nebo stres a jaké jsou skutečné rizikové faktory pro rozvoj úzkosti. Je důležité, aby klinická neuroendokrinologie sociální úzkosti naznačovala plně kompenzovaný stav v dospělosti, protože není patrná žádná periferní (tj. HPA osa) patologie. V tomto světle by bylo zajímavé studovat pacienty s nedávným nástupem sociální úzkostné poruchy versus pacienti se vzdáleným nástupem, aby bylo možné zjistit, které neuroendokrinní nálezy přetrvávají a které se v průběhu nemoci mění. Dalším důležitým kontrastem by bylo studium pacientů s aktivní sociální úzkostnou poruchou oproti pacientům v remisi. Podrobnější pochopení tohoto kompenzačního jevu může nabídnout cenné poznatky nejen o sociální úzkosti, ale také o dalších psychiatrických poruchách s výraznými neuroendokrinními abnormalitami.

Poznámky pod čarou

Přijato červenec 13, 2000; revize obdržela Jan. přijato Jan. 10, 2001. Od New York státního psychiatrického ústavu, oddělení psychiatrie a klinické psychobiologie, vysoká škola lékařů a chirurgů, Columbia univerzita. Mathew, Katedra psychiatrie, Vysoká škola lékařů a chirurgů, Columbia University, 18 Riverside Dr., Box 2001, New York, NY 1051; [chráněno e-mailem] (e-mailem). Financováno částečně grantem NIH MH-00416 a Centrum pro nervové systémy strachu a úzkosti uděluje MH-58911 a MH-00416 (dr. Gormanovi), ceny vědců za rozvoj pro kliniky udělují MH-01039 (dr. Coplan) , a Národní aliance pro výzkum v oblasti schizofrenie a deprese mladých vyšetřovatelů a grant na podporu výzkumu psychiatrického ústavu (Dr. Mathew). Autoři děkují Marc Laruelle, MD, za jeho příspěvky.

1 +
Gorman JM, Kent JM, Sullivan GM, Coplan JD: Neuroanatomická hypotéza panické poruchy, revidováno. Am J Psychiatry 2000; 157: 493-505   

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
2 +
Shively CA: Sociální podřízený stres, chování a centrální monoaminergní funkce u samic opic cynomolgus. Biol Psychiatry 1998; 44: 882-891    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
3 +
Botchin MB, Kaplan JR, Manuck SB, Mann JJ: Nízká versus vysoká prolaktinová odpověď na fenfluraminovou výzvu: marker behaviorálních rozdílů u dospělých samců makaka cynomolgus. Neuropsychofarmakologie 1993; 9: 93-99    

 

[PubMed][PubMed]

 
4 +
Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH: Vliv sociálního statusu na striatální dopamin D2Vazebné charakteristiky receptoru u opic cynomolgus hodnocené pozitronovou emisní tomografií. Synapse 1998; 29: 80-83    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
5 +
Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M: ​​Nízký dopamin D2vazebný potenciál receptoru v sociální fóbie. Am J Psychiatry 2000; 157: 457-459    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
6 +
Sapolsky RM, Alberts SC, Altmann J: Hyperkortizolismus spojený se sociální podřízeností nebo sociální izolací mezi divokými paviány. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 1137-1143    

 

[PubMed][PubMed]

 
7 +
Sapolsky RM, Spencer EM: Inzulinový růstový faktor I je potlačen u sociálně podřízených mužských paviánů. Am J Physiol 1997; 273 (4, část 2): R1346-R1351
 
8 +
Stabler B, Tancer ME, Ranc J, Underwood LE: Důkaz o sociální fóbii a dalších psychiatrických poruchách u dospělých, kteří měli v dětství nedostatek růstového hormonu. Úzkost 1996; 2: 86-89    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
9 +
Uhde TW, Tancer ME, Gelernter CS, Vitonne BJ: Normální močový volný kortizol a postdexamethasonový kortizol v sociální fólii: srovnání s normálními dobrovolníky. J ovlivňuje disord 1994; 30: 155-161    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
10 +
Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN: Neuroendokrinní citlivost na sondy monoaminergního systému v generalizované sociální fobii. Úzkost 1994-1995; 1: 216-223
 
11 +
Raleigh MJ, McGuire MT, Brammer GL, Yuwiler A: Sociální a environmentální vlivy na koncentraci sérotoninu v krvi u opic. Arch Gen Psychol 1984; 41: 405-410
 
12 +
Rosenblum LA, Paully GS: Účinky měnících se environmentálních požadavků na chování matek a kojenců. Child Dev 1984; 55: 305-314    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
13 +
Andrews MW, Rosenblum LA: Dominance a sociální kompetence v makakech s různě chovanou kapotou, v primatologii dnes: XIII. Kongres Mezinárodní primatologické společnosti. Editoval Ehara A. Amsterdam, Elsevier, 1991, pp 347-350
 
14 +
Coplan JD, Andrews MW, Rosenblum LA, Owens MJ, Gorman JM, Nemeroff CB: Trvalé zvyšování koncentrací mozkomíšního moku u faktoru uvolňujícího kortikotropin u dospělých primátů vystavených stresovým stresům v raném věku: důsledky pro patofyziologii poruch nálady a úzkosti. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 1619-1623    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
15 +
Coplan JD, Trost R, Owens MJ, Cooper T, Gorman JM, Nemeroff CB, Rosenblum LA: Koncentrace somatostatinu a biogenních aminů v mozkomíšním moku u dospělých primátů chovaných matkami vystavenými manipulovaným podmínkám hledání potravy. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 473-477    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
16 +
Coplan JD, Smith ELP, Trost RC, Scharf BA, Altemus M, Bjornson L, Owens MJ, Gorman JM, Nemeroff CB, Rosenblum LA: Reakce růstového hormonu na klonidin u negativně chovaných mladých dospělých primátů: vztah k sérovému uvolňování mozkomíšního moku kortikotropinem koncentrace faktorů. Psychiatry Res 2000; 95: 3-102
 
17 +
Rosenblum LA, Coplan JD, Friedman S, Gorman JM, Andrews MW: Nepříznivé rané zkušenosti ovlivňují noradrenergní a serotonergní funkce u dospělých primátů. Biol Psychiatry 1994; 35: 221-227    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
18 +
Kagan J, Reznick JS, Snidman N: Fyziologie a psychologie inhibice chování. Child Dev 1987; 58: 1459-1473    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
19 +
Yehuda R: Psychoneuroendokrinologie posttraumatické stresové poruchy. Psychiatrická klinika North Am 1998; 21: 359-379    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
20 +
Southwick S, Krystal J, Morgan C, Johnson D, Nagy L, Nicolaou A, Heninger G, Charney D: Abnormální noradrenergní funkce u posttraumatické stresové poruchy. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 266-274    

 

[PubMed][PubMed]

 
21 +
Smalley SL, McCracken J, Tanguay P: Autismus, afektivní poruchy a sociální fóbie. Am J Med Genet 1995; 60: 19-26    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
22 +
Piven J, Palmer P: Psychiatrická porucha a fenotyp širokého autismu: důkaz z rodinné studie vícečetných rodin autismu. Am J Psychiatry 1999; 156: 557-563    

 

[PubMed][PubMed]

 
23 +
Raleigh MJ, Brammer GL, McGuire MT: Mužská dominance, serotonergní systémy a behaviorální a fyziologické účinky léčiv u kočkodanů (Cercopithecus aethiops sabaeus). Prog Clin Biol Res 1983; 131: 185-197    

 

[PubMed][PubMed]

 
24 +
Mehlman PT, Higley JD, Faucher I, Lilly AA, Taub DM, Vickers J, Suomi SJ, Linnoila M: Korelace koncentrace CSF 5-HIAA se socialitou a načasování emigrace u volně žijících primátů. Am J Psychiatry 1995; 152: 907-913    

 

[PubMed][PubMed]

 
25 +
Schino G, Troisi A: Blokáda opiátových receptorů u juvenilních makaků: účinek na afilační interakce s jejich matkami a společníky ve skupině. Brain Res 1992; 576: 125-130    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
26 +
Kalin NH, Shelton SE, Lynn DE: Opiátové systémy u primátů matek a kojenců koordinují intimní kontakt během shledání. Psychoneuroendokrinologie 1995; 20: 735-742    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
27 +
Uvnas-Moberg K: Oxytocin může zprostředkovat výhody pozitivní sociální interakce a emocí. Psychoneuroendokrinologie 1998; 23: 819-835    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
28 +
Grenyer BF, Williams G, Swift W, Neill O: Prevalence sociálně-hodnotící úzkosti u uživatelů opioidů hledajících léčbu. Int J Addict 1992; 27: 665-673    

 

[PubMed][PubMed]

 
29 +
Insel TR, Winslow JT: Neurobiologie sociálního připoutání, v neurobiologii duševních chorob. Editoval Charney DS, Nestler EJ, Bunney BS. New York, Oxford University Press, 1999, pp 880-890
 
30 +
Winslow JT, Insel TR: Společenský stav v párech opic veverky určuje behaviorální odpověď na centrální aplikaci oxytocinu. J Neurosci 1991; 11: 2032-2038    

 

[PubMed][PubMed]

 
31 +
Stein MB: Neurobiologické perspektivy sociální fobie: od příslušnosti k zoologii. Biol Psychiatry 1998; 44: 1277-1285    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
32 +
Lorberbaum JP, Newman JD, Dubno JR, Horwitz AR, Nahas Z, Teneback CC, Bloomer CW, Bohning DE, Vincent D, Johnson MR, Emmanuel N, Brawman-Mintzer O, Knižní SW, Lydiard RB, Ballenger JC, George MS: Možnost využití fMRI ke studiu matek reagujících na výkřiky kojenců. Depresivní úzkost 1999; 10: 99-104    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
33 +
Gould E, Tanapat P: Stresová a hippocampální neurogeneze. Biol Psychiatry 1999; 46: 1472-1479    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
34 +
Gould E, McEwen BS, Tanapat P, Galea LAM, Fuchs E: Neurogeneze v gyrusu zubů dospělého stromu se reguluje psychosociálním stresem a aktivací receptoru NMDA. J Neurosci 1997; 17: 2492-2498    

 

[PubMed][PubMed]

 
35 +
Von Holst D: Sociální stres ve stromu: jeho příčiny a fyziologické a etologické důsledky, prosimiánská biologie. Editoval Martin RD, Doyle GA, Watlker AC. Philadelphia, University of Pittsburgh, 1972, pp 389-411
 
36 +
Gould E, Tanapat P, McEwan BS, Flugge G, Fuchs E: Proliferace prekurzorů granulárních buněk v gyrus dentate dospělých opic je snížen stresem. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 3168-3171    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
37 +
Gould E, Reeves AJ, Fallah M, Tanapat P, Fuchs E: Hippocampální neurogeneze u dospělých primátů starého světa. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 5263-5267    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
38 +
Moghaddam B, Bolinao M, Stein-Behrens B, Sapolsky R: Glukokortikoidy zprostředkovávají extracelulární akumulaci v hippocampu vyvolanou stresem. J Neurochem 1994; 63: 596-602    

 

[PubMed][PubMed]

 
39 +
Stewart J, Kolb B: Účinky novorozenecké gonadektomie a prenatálního stresu na tloušťku koryta a asymetrii u potkanů. Behav Neural Biol 1988; 49: 344-360    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
40 +
Schoups AA, Elliott RC, Friedman WJ, Black IB: NGF a BDNF jsou diferencovaně modulovány vizuální zkušeností ve vyvíjející se genikulokortikální cestě. Dev Brain Res 1995; 86: 326-334    

 

[CrossRef][CrossRef]

 
41 +
Nibuya M, Nestler EJ, Duman RS: Chronické podávání antidepresiv zvyšuje expresi proteinu vázajícího se na element cAMP (CREB) v hippocampu potkanů. J Neurosci 1996; 16: 2365-2372    

 

[PubMed][PubMed]

 
42 +
Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ: Molekulární a buněčná teorie deprese. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 597-606    

 

[PubMed][PubMed]

 
43 +
Pine DS, Cohen P, Gurley D, Brook JS, Ma Y: Riziko úzkostných a depresivních poruch u mladistvých adolescentů s úzkostnými a depresivními poruchami. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 56-64    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
44 +
Rosen JB, Schulkin J: Od normálního strachu k patologické úzkosti. Psychol Rev 1998; 105: 325-350    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
45 +
Mick MA, Telch MJ: Sociální úzkost a historie inhibice chování u mladých dospělých. J Anxiety Disord 1998; 12: 1-20    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
46 +
Schwartz CE, Snidman N, Kagan J: Dospívající sociální úzkost jako výsledek potlačeného temperamentu v dětství. J Am Acad Dětská dospívající psychiatrie 1999; 38: 1008-1015    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
47 +
Kagan J: Temperament a reakce na neznalost. Child Dev 1997; 68: 139-143    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
48 +
Hirshfeld DR, Rosenbaum JF, Biederman J, Bolduc EA, Faraone SV, Snidman N, Reznick JS, Kagan J: Stabilní chování a jeho souvislost s úzkostnou poruchou. J Am Acad Dětská dospívající psychiatrie 1992; 31: 103-111    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
49 +
Fyer AJ, Mannuzza S, Chapman TF, Martin LY, Klein DF: Specifičnost familiární agregace fobických poruch. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 564-573    

 

[PubMed][PubMed]

 
50 +
Kerr M, Tremblay RE, Pagani L, Vitaro F: Boysova inhibice chování a riziko pozdější delikvence. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 809-816    

 

[PubMed][PubMed]

 
51 +
Calkins S, Fox N, Marshall T: Behaviorální a fyziologické předchůdce inhibovaného a neinhibovaného chování. Child Dev 1996; 67: 523-540    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
52 +
Davidson R: Asymetrická funkce mozku, afektivní styl a psychopatologie: role raných zkušeností a plasticity. Dev Psychopathol 1994; 6: 741-758    

 

[CrossRef][CrossRef]

 
53 +
Kalin NH, Larson C, Shelton SE, Davidson RJ: Asymetrická čelní mozková aktivita, kortizol a chování spojené se strašným temperamentem u opic rhesus. Behav Neurosci 1998; 112: 286-292    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
54 +
Davidson R: Emoce a afektivní styl: hemisférické substráty. Psychol Sci 1992; 3: 39-43    

 

[CrossRef][CrossRef]

 
55 +
Davidson RJ, Marshall JR, Tomarken AJ, Henriques JB: Zatímco fobický čeká: regionální mozková elektrická a autonomní činnost v sociální fobice během očekávání veřejného projevu. Biol Psychiatry 2000; 47: 85-95    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
56 +
Kalin NH, Shelton SE, Davidson RJ: Hladiny hormonů uvolňujících kortikotropin v mozkomíšní tekutině jsou u opic zvýšeny se vzory mozkové aktivity spojené se strašným temperamentem. Biol Psychiatry 2000; 47: 579-585    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
57 +
Rauch SL, Savage CR, Alpert NM, Fischman AJ, Jenike MA: Funkční neuroanatomie úzkosti: studie tří poruch pomocí pozitronové emisní tomografie a provokace symptomů. Biol Psychiatry 1997; 42: 446-452    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
58 +
Fyer AJ, Mannuzza S, Chapman TF, Liebowitz MR, Klein DF: Rodinné rozhovory o sociální fóbii s přímým rozhovorem. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 286-293    

 

[PubMed][PubMed]

 
59 +
Mannuzza S, Schneier FR, Chapman TF, Liebowitz MR, Klein DR, Fyer AJ: Generalizovaná sociální fobie: spolehlivost a platnost. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 230-237    

 

[PubMed][PubMed]

 
60 +
Stein MB, Chartier MJ, Hazen AL, Kozák MV, Tancer ME, Lander S, Furer P, Chubaty D, Walker JR: Rodinná studie zobecněné sociální fobie s přímým rozhovorem. Am J Psychiatry 1998; 155: 90-97    

 

[PubMed][PubMed]

 
61 +
Mancini C, van Ameringen M, Szatmari P, Fugere C, Boyle M: ​​Pilotní studie s vysokým rizikem dětí dospělých se sociální fobií. J Am Acad Dětská dospívající psychiatrie 1996; 35: 1511-1517    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
62 +
Kendler KS, Neale MC, Kessler RC, Heath AC, Eaves LJ: Genetická epidemiologie fobií u žen: vzájemný vztah agorafobie, sociální fóbie, situační fóbie a jednoduché fóbie. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 273-281    

 

[PubMed][PubMed]

 
63 +
Knowles JA, Fyer AJ, Vieland VJ, Weissman MM, Hodge SE, Heiman GA, Haghighi F, de Jesus GM, Rassnick H, Preud'homme-Rivelli X, Austin T, Cunjak J, Mick S, Fine LD, Woodley KA, Das K, Maier W, Adams PB, Freimer NB, Klein DF, Gilliam TC: Výsledky genetického screeningu panické poruchy pro celý genom. Am J Med Genet 1998; 81: 139-147    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
64 +
Hanna GL, Himle JA, Curtis GC, Koram DQ, VanderWeele J, Leventhal BL, Cook EH Jr: Transportér serotoninu a sezónní variabilita krevního serotoninu v rodinách s obsedantně-kompulzivní poruchou. Neuropsychofarmakologie 1998; 18: 102-111    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
65 +
Lesch KP, Dietmar B, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Muller CR, Hamer DH, Murphy DL: Asociace zvláštností souvisejících s úzkostí s polymorfismem v regulační oblasti genu pro transportér serotoninu. Science 1996; 274: 1527-1531    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
66 +
Crowe RR: Molekulární genetika úzkostných poruch v neurobiologii duševních chorob. Editoval Charney DS, Nestler EJ, Bunney BS. New York, Oxford University Press, 1999, pp 451-462
 
67 +
Hollander E, Kwon J, Weiller F, Cohen L, Stein DJ, DeCaria C, Liebowitz M, Simeon D. Serotonergní funkce v sociální fóbii: srovnání s normálními kontrolními a obsedantně-kompulzivními poruchami. Psychiatry Res 1998; 79: 213-217    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
68 +
Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC: Plazmatické hladiny a hladiny CSF u panických pacientů s komorbidní sociální fobií. Biol Psychiatry 1994; 36: 426-427
 
Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW: Úzkostné poruchy u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Am J Psychiatry 1990; 147: 217-220    

 

[PubMed][PubMed]

 
Mikkelsen EJ, Detlor J, Cohen DJ: Vyhýbání se škole a sociální fobie vyvolaná haloperidolem u pacientů s Tourettovou poruchou. Am J Psychiatry 1981; 138: 1572-1576    

 

[PubMed][PubMed]

 
Liebowitz MR, Schneier F, Campeas R, Hollander E, Hatterer J, Fyer A, Gorman J, Papp L, Davies S, Gully R: Phenelzine vs atenolol v sociální fólii: placebem kontrolované srovnání. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 290-300    

 

[PubMed][PubMed]

 
72 +
Simpson HB, Schneier F, Campeas R, Marshall RD, Fallon BA, Davies S, Klein DF, Liebowitz MR: Imipramin v léčbě sociální fobie. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 132-135    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
73 +
McCann UD, Slate SO, Geraci M, Roscow-Terrill D, Uhde TW: Srovnání účinků intravenózního pentagastrinu na pacienty se sociální fobií, panickou poruchou a zdravými kontrolami. Neuropsychofarmakologie 1997; 16: 229-237    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
74 +
Papp LA, Klein DF, Martinez J, Schneier F, Cole R, Liebowitz MR, Hollander E, Fyer AJ, Jordan F, Gorman JM: Diagnostická a látková specificita paniky vyvolané oxidem uhličitým. Am J Psychiatry 1993; 150: 250-257    

 

[PubMed][PubMed]

 
75 +
Pine DS, Klein RG, Coplan JD, Papp LA, Hoven CW, Martinez J, Kovalenko P, Mandell DJ, Moreau D, Klein DF, Gorman JM: Diferenční citlivost na oxid uhličitý v dětských úzkostných poruchách a ve srovnávací skupině. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 960-967    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
76 +
Pine DS, Cohen P, Gurley D, Brook JS, Ma Y: Riziko úzkostných a depresivních poruch u mladistvých adolescentů s úzkostnými a depresivními poruchami. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 56-64    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
77 +
Stein MB, Tancer ME, Uhde TW: Fyziologické a plazmatické odpovědi norepinefrinu na orthostázu u pacientů s panickou poruchou a sociální fobií. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 311-317    

 

[PubMed][PubMed]

 
78 +
Stein MB, Asmundson GJG, Chartier M: Autonomní citlivost v generalizované sociální fobii. J ovlivňuje disord 1994; 31: 211-221    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
79 +
Potts NL, Book S, Davidson JR: Neurobiologie sociální fobie. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11 (dodatek 3): 43-48
 
80 +
Papp LA, Gorman JM, Liebowitz MR, Fyer AJ, Cohen B, Klein DF: Infuze epinefrinů u pacientů se sociální fobií. Am J Psychiatry 1988; 145: 733-736    

 

[PubMed][PubMed]

 
81 +
Tancer ME, Stein MB, Uhde TW: Reakce růstového hormonu na intravenózní klonidin v sociální fóbii: srovnání s pacienty s panickou poruchou a zdravými dobrovolníky. Biol Psychiatry 1993; 34: 591-595    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
82 +
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E: Hustoty místa zpětného vychytávání dopaminu u pacientů se sociální fobií. Am J Psychiatry 1997; 154: 239-242    

 

[PubMed][PubMed]

 
83 +
Laruelle M: ​​Zobrazování synaptické neurotransmise metodami vazebné kompetice in vivo: kritický přehled. J Metabolismus krevního toku 2000; 20: 423-451    

 

[PubMed][PubMed]

 
84 +
Davidson JR, Krishnan KR, Charles HC, Boyko O, Potts NL, Ford SM, Patterson L: Magnetická rezonanční spektroskopie v sociální fólii: předběžná zjištění. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Dec suppl): 19-25
 
85 +
Tupler LA, Davidson JRT, Smith RD, Lazeyras F, Charles HC, Krishnan KRR: Opakovaná studie protonové magnetické rezonance v sociální fólii. Biol Psychiatry 1997; 42: 419-424    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
86 +
Potts NLS, Davidson JRT, Krishnan KR, Doraiswamy PM: Zobrazování magnetickou rezonancí v sociální fóbie. Psychiatry Res 1994; 52: 35-42    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
87 +
Stein MB, Leslie WD: Mozková jednoduchá fotoná emisní počítačová tomografie (SPECT) studie zobecněné sociální fobie. Biol Psychiatry 1996; 39: 825-828    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
88 +
Bell CJ, Malizia AL, Nutt DJ: Neurobiologie sociální fobie. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8: 311-313    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
89 +
Birbaumer N, Grodd W, Diedrich O, Klose U, Erb M, Lotze M, Schneider F, Weiss U, Flor H: fMRI odhaluje aktivaci amygdaly na lidské tváře v sociálních fobikách. Neuroreport 1998; 9: 1223-1226    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
90 +
Hwang DR, Kegeles LS, Laruelle M: ​​(-) - N - [(11) C] propyl-norapomorfin: agonista dopaminu značený dopaminem pro PET zobrazování D (2) receptorů. Nucl Med Biol 2000; 27: 533-539    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
91 +
Gurley D, Cohen P, Pine DS, Brook J: Komorbidita úzkostných poruch a deprese ve velkém komunitním vzorku mládeže. J ovlivňuje disord 1996; 39: 191-200    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
92 +
Horwath E, Wolk SI, Goldstein RB, Wickramaratne P, Sobin C, Adams P, Lish JD, Weissman MM: Je komorbidita mezi sociální fóbií a panickou poruchou kvůli rodinnému soužití nebo jiným faktorům? Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 574-582    

 

[PubMed][PubMed]

 
93 +
Davis M: Neurobiologie odpovědí na strach: role amygdaly. Neuropsychofarmakologie 1997; 9: 382-402
 
94 +
LeDoux J: Strach a mozek: kde jsme byli a kam jdeme? Biol Psychiatry 1998; 44: 1229-1238    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]

 
95 +
Rosenberg DR, MacMaster FP, Keshavan MS, Fitzgerald KD, Stewart CM, Moore GJ: Snížení koncentrací glutamatergických kaudátů u pediatrických obsedantně kompulzivních poruch u paroxetinu. J Am Acad Dětská dospívající psychiatrie 2000; 39: 1096-1103    

 

[PubMed]

[CrossRef][PubMed][CrossRef]