Neurobiologické mechanismy sociální úzkostné poruchy (2001)

Model podřízeného stresu

Stejně jako člověk, primáti jsou zvláště závislí na sociálních vztazích a laboratorní pozorování chování lze snadno provádět. Mlčky (2) provedly informativní studie nehumánních primátů v sociální podřízenosti a dominanci opic cynomolgus samic chovaných v laboratoři. Z pozorování chování vyplynulo, že podřízení strávili více času sami, strašlivě zkoumali své sociální prostředí, než dominanti. Biologické studie těchto podřízených odhalily důkazy o aktivitě osy hyperaktivní hypotalamo-hypofýza-nadledviny (HPA), narušené serotonergní funkce a narušené dopaminergní neurotransmise. Ve studii s výzvou s ACTH sociální podřízené kortizol s hypersekretou, což odráží aktivaci osy HPA. Když vyšetřovatelé provedli provokační test na fenfluramin (který způsobuje uvolňování serotoninu), makakové cynomolgus v laboratoři vykazovali otupenou odpověď prolaktinu, což naznačuje sníženou centrální serotonergní aktivitu. Tyto opice byly společensky staženy a strávily méně času pasivním tělem než ti, kteří vykazovali vysokou prolaktinovou reakci (3). Když vyšetřovatelé provedli haloperidolový provokační test s dopaminovým antagonistou, který zvyšuje sekreci prolaktinu prostřednictvím tubero-infundibulárních dopaminových drah, byly pozorovány snížené prolaktinové odpovědi u podřízených. (2). Tento výsledek naznačuje snížení citlivosti postsynaptických dopaminových receptorů v této dráze v podřízených. V souladu s neuroendokrinními údaji byla studie pozitronové emisní tomografie (PET) (4) podřízených vykazovalo snížený striatální dopamin D₂ vazba na receptor, což naznačuje abnormální centrální dopaminergní neurotransmise, zjištění, které napodobuje výsledky studie s jedinou fotonovou emisní počítačovou tomografií (SPECT) (5) u lidí se sociální úzkostnou poruchou.

Studie společensky podřízených paviánů ve volné přírodě odhalily další neuroendokrinní abnormality, které napodobují nálezy u určitých úzkostných a depresivních lidských subjektů. Hyperkortisolémie, stejně jako rezistence vůči zpětné inhibici dexamethasonem, byla uvedena Sapolsky et al. (6) v paviánech. Dalším zajímavým zjištěním je, že podřízené mužské paviány mají nižší hladiny inzulínu podobného růstového faktoru I než dominantní (7). Toto zjištění může vysvětlit pozorovanou souvislost mezi krátkou postavou a poruchou sociální úzkosti zjištěnou v jedné studii (8).

Existuje několik důležitých omezení tohoto modelu, protože se týká pacientů se sociální úzkostnou poruchou. Zaprvé, neexistuje důkaz o poruše osy HPA u sociální úzkostné poruchy, měřeno stupněm dexamethasonové nesuprese (9). Za druhé, prolaktinová odpověď na fenfluramin se liší v podřízených modelech v porovnání s pacienty se sociální úzkostnou poruchou (10). Dalším důležitým omezením tohoto a dalších zvířecích modelů je, že lidé se sociální úzkostnou poruchou mají tendenci být „pevně propojeni“, aby se v sociálních podmínkách chovali vyhýbavě, submisivně a úzkostlivě, zatímco nelidští primáti se kvůli manipulaci s prostředím v dominanci a podrobení projevují určitá plasticita v reakci na namáhání životního prostředí. Například dominantní opice kočkodani mají vyšší hladiny serotoninu v krvi než podřízené, ale jejich hladiny serotoninu významně klesají, když jsou odstraněny ze skupiny (11). Zdá se tedy, že hlavním korelačním nálezem v modelu stresu podřízenosti primátů se sociální úzkostnou poruchou je striatální dopaminergní dysfunkce. Není jasné, zda je tato dysfunkce vedlejším produktem sociálního stresu nebo rysem sociální podřízenosti.

Model s proměnlivým vyhledáváním poptávky

Dalším modelem možného využití je model proměnlivého hledání potravy u primátů. Rosenblum a Paully (12) vyvinul tento model pro sociální plachost a necitlivost tím, že kojící matky vystavil nepředvídatelným podmínkám hledání potravy a experimentálně navodil nestabilní vzorce připoutání kojencům. Pěstovaná zvířata chovaná za podmínek s proměnlivým hledáním potravy ve srovnání s předvídatelně chovanými srovnávacími subjekty vykazovala stabilní zvýšení úrovně sociální plachosti - např. Sociální podřízenost, vyhýbání se antagonistickým setkáním - a snížená druhově typická choulostivost ve srovnání s předvídatelně chovaným srovnávací subjekty (13). Z biologického hlediska vykazovali subjekty chované podle modelu s proměnlivou poptávkou po potravě dlouhodobé zvyšování hladin faktoru uvolňujícího kortikotropin CSF (CRF). (14), kyselina homovanilinová s dopaminovým metabolitem (HVA) a serotoninový metabolit 5-hydroxyindoleactová kyselina (5-HIAA). Pouze u subjektů chovaných podle modelu s proměnlivým hledáním potravy korelovaly hladiny CRF pozitivně s hladinami HVA a 5-HIAA, což naznačuje funkční spojení mezi úrovní CRF a dopaminergními i serotonergními systémy (15). Kromě toho v rámci skupiny s proměnlivým hledáním potravy bylo relativní zvýšení hladin CRF korelováno s relativním snížením reakce růstového hormonu (GH) na α₂ adrenergní agonista klonidin (16), stejně jako přehnané úzkostné reakce na yohimbin, a₂ antagonista (17).

Neurochemicky se pro sociální úzkostnou poruchu jeví jako nejvýznamnější nález změněných dopaminergních metabolitů v mozkomíšním moku u primátů chovaných za podmínek proměnlivé poptávky po potravě, což je paralelem s četnými dopaminergními abnormalitami pozorovanými u pacientů se sociální úzkostnou poruchou. Behaviorálně se primáti chovaní v podmínkách s proměnlivým hledáním potravy podobali tomu, co Kagan et al. (18) popsáno ve skupině malých dětí, u nichž se projevily charakteristiky „inhibice chování neznámým“. Tyto děti vykazovaly přehnané zrychlení srdečního rytmu na stres, vysoké hladiny kortizolu ve slinách brzy ráno a úrovně inhibice chování korelované s vysokou celkovou aktivitou noradrenalinu. Model variabilní shánění potravy je tedy užitečný ve svém návrhu, že časný environmentální stres, zejména afektivní povahy, může posunout chování a neurobiologii směrem k sociálně úzkostlivému profilu podobnému rysu. Klinicky se však neuroendokrinní nálezy disociace mezi zvýšenými hladinami CRF a sníženými hladinami kortizolu nejvíce podobaly profilu pacientů s posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD) (19, 20).

Modely pro připevnění zvířat

Historicky byly deficity v adaptačním chování pojmově nejvíce spojeny s autistickými poruchami a schizoidními poruchami osobnosti. Ve skutečnosti je často známým klinickým rozlišením mezi pacienty se sociální úzkostnou poruchou a těmi, kteří trpí autismem a schizoidní poruchou osobnosti, stupeň touhy po příbuzenství a připoutanosti k ostatním. Protože pacienti se sociální úzkostnou poruchou (a její úzce související variantou vyhýbající se osobnostní poruchě osy II) byli obecně považováni za osoby, které si přejí spojení a vazby s ostatními, ale obávají se negativních důsledků takových interakcí, zatímco autistické a schizoidní osoby obecně ne protože si přejí tyto připoutanosti a postrádají afilační chování, modely připoutání nebyly považovány za důležité pro pochopení sociální úzkostné poruchy. Objevující se genetické vazby mezi autismem a sociální úzkostnou poruchou však naznačují přehodnocení neurobiologie připojení. Například Smalley et al. (21) zjistili, že příbuzní autistických probandů prvního stupně měli ve srovnání se srovnávacími subjekty nárůst sociální úzkostné poruchy. Nedávná studie (22) ukázali, že rodiče autistických probandů měli výrazně vyšší míru sociální fobie než rodiče Downových syndromů, i když nebyl prokázán vztah mezi jedinci mezi sociální úzkostnou poruchou a širokým fenotypem autismu (definovaný jako mírnější aspekty autismu, včetně sociální a komunikační deficity a stereotypní opakující se chování). Tyto studie poukazují na sdílenou biologii připoutání, díky níž je neurobiologie připoutání zvířat potenciálně relevantnější pro sociální úzkostnou poruchu, než se dříve uznávalo.

Řada neurotransmiterových systémů byla klinicky zkoumána u subjektů s autismem a preklinicky u primátových modelů vazby a afilace. Raleigh a jeho kolegové (23) ukázali, že zlepšení serotonergní funkce vedlo ke zlepšení sociální příslušnosti k primátům, zatímco nízké hladiny serotoninu podporovaly vyhýbání se. V samostatné, ale související práci, volně žijící primáti s nízkou úrovní CSF 5-HIAA vykazovali menší sociální kompetence a častěji emigrovali v mladším věku ze svých sociálních skupin než primáti s vyššími hladinami CSF 5-HIAA (24).

Mozkový opioidní systém byl prvním neurochemickým systémem, který byl implikován jako regulátor chování adheze u primátů a dalších druhů. V jedné studii nehumánních primátů (25), 10 juvenilním makakům žijícím ve stabilní sociální skupině se svými matkami a dalšími společníky ve skupině byl podán naloxon, antagonista opiátů. Primáti, kterým byl podáván naloxon, si více vyžádali péči a dostali více péče a zvýšili svou blízkost k matkám. Kalin a kol. (26) studovali shledání nelidských primátů po odděleních od jejich matek a prokázali, že jak kojenci, tak matky, kterým byl podáván morfin, vykazovaly významné snížení adhezního chování, zatímco ti, kterým byl dán naltrexon, jejich adhezi zvýšili. Nakonec se objevily důkazy o komplexních vzájemných vztazích mezi endogenní opioidní aktivitou a dalšími přidruženými neurotransmiterovými systémy, protože bylo naznačeno, že aktivita opiátů byla zvýšena injekcemi oxytocinu u krysy (27). Klinicky existují důkazy o tom, že osoby závislé na opioidech mají vysokou míru sociálního vyhýbání se a úzkosti (28).

Neurohormon oxytocin je dobře zaveden při zahájení, ale ne při udržování mateřského chování a párových vazeb (29), stejně jako v sociálních interakcích u primátů (30). Poslední data od Insel a Winslow (29) prokázali, že myš s genetickým inženýrstvím postrádající oxytocin vyzařovala několik izolačních volání a měla omezené sociální interakce. Předpokládali, že neurální substráty připevnění jsou „ty cesty, které spojují sociální uznání (čichové, sluchové a vizuální podněty) s nervovými cestami pro posílení, jako jsou [dopaminergní] mezolimbické projekce z ventrální tegmentální oblasti do nucleus accumbens a prefrontální kůra “(str. 888). Je známo, že dopaminergní neurotransmise se podílí na projekcích dráhy odměny v mozku. Sociální úzkostná porucha, jako Stein (31) navrhovaná, by tedy mohla být nemoc „charakterizovaná dysfunkcí v systému (systémech), který (é) hodnotí (é) rizika a přínosy sociální příslušnosti“ (str. 1280), využíváním mozkových odměn. Anatomicky mnoho z těchto různorodých drah připevnění prochází předním cingulátem, oblastí, která se nedávno podílela zobrazováním funkční magnetickou rezonancí (fMRI) v aspektu vazby lidské matky a dítěte: reakce na pláč kojenců (32). Stručně řečeno, modely připoutání zvířat zahrnují nejen oxytocin, ale různé serotonergní, opioidní a dopaminergní dráhy.

Přestože jsou neúplné při vysvětlování rozmanitých kognitivních omylů pozorovaných u pacientů se sociální úzkostnou poruchou, předklinické modely připoutání poskytují užitečný konstrukt pro pochopení aberantní sociální příslušnosti pozorované u subjektů se sociální úzkostnou poruchou a poskytují vodítka pro budoucí zkoumání klinické neurobiologie porucha. Bohužel, množství replikovaných dat v neurobiologii připojení primátů je extrémně řídké, zejména v neuroimagingu. Přímá použitelnost těchto zvířecích modelů na sociální úzkostnou poruchu je tedy v tomto okamžiku nutně omezena. (Vidět t1 pro shrnutí preklinických modelů sociální úzkostné poruchy.)

Neuroplasticita, neurogeneze a sociální dominance

Exploze výzkumu v oblasti neurodevelopmentu poskytla příležitost vzít specifický zvířecí model úzkosti, jako je model zabývající se dominancí nebo podřízeným stresem, a prozkoumat jeho neurobiologické koreláty pomocí in vivo neuroimagingu nebo odběru vzorků tkáně postmortem. Jedním z nejdůležitějších nálezů v lidské neurobiologii v posledním desetiletí je hromadění důkazů o pozoruhodné plasticitě mozku a vývoji neurogeneze v různých oblastech mozku, jako je kůra, hippocampus, cerebellum a čichová žárovka (33). Gould et al. (34) prokázali změněnou neuroplasticitu ve stromových kmenech v trvalém dominantně-podřízeném vztahu odvozeném z paradigmatu sociální dominance (35). Konkrétně její skupina vykázala rychlý pokles počtu nových buněk produkovaných v gyrus dentate podřízených stromů ve srovnání s těmi, kteří zůstali vystaveni stresujícímu zážitku (34). Tento nález byl v poslední době replikován u opic kosmosetů pomocí rezignace rezidentního vetřelce, psychosociálního stresového modelu podobného modelu dominantně-podřízeného pro vrtulníky stromů. (36). V tuto chvíli neznáme povahu neuroplastických změn v mozku lidských kojenců s časnými příznaky a symptomy sociální úzkosti; translační implikace stresem vyvolaných poklesů produkce granulárních buněk u zvířecích modelů tedy nejsou známy. Nedávná studie však ukázala, že neurony granulí jsou potenciálně zapojeny do výukových úkolů závislých na hippocampu (37) a že následné snížení počtu neuronů granulí pravděpodobně změní dospělou hippocampální formaci (37). Stresující zážitky, které zvyšují hladinu cirkulujících glukokortikoidů a stimulují uvolňování hipokampálního glutamátu (38), může tedy inhibovat neurogenezi granulárních buněk. U sociální úzkosti dospělých předpokládáme, že nadměrný glutamatergický přenos v hipokampálních a kortikálních oblastech může být klíčovou součástí dysfunkčních obvodů a úspěšná léčba může sloužit jako prevence inhibice neurogeneze při modifikaci glutamatergického neurotransmise.

Ačkoli se většina studií na zvířatech zaměřila na hippoampální tvorbu, existují důkazy, že stresory ovlivňují také kortikální neurony (39). Neuroplastické změny jsou také závislé na hladinách neurotrofinů, jako je nervový růstový faktor, o kterém je známo, že je diferencovaně modulován zkušenostmi (40). Je známo, že léky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), užitečné při léčbě sociální úzkosti, zvyšují expresi neurotrofního faktoru odvozeného z mozku v hippocampu. (41, 42).

Kurz a nervové obvody prekurzorů

Vzhledem k pozoruhodné vývojové plasticitě klíčových nervových struktur existuje značný zájem o vymezení obvodů strachu a úzkosti napříč fázemi vývoje. (43, 44). Nedávná práce v podélném směru potvrdila, že u významného počtu dětí klasifikovaných jako „potlačené“ se u mladé dospělosti vyvine obecná sociální úzkost. (45, 46). Kagan (47) poznamenal, že kojenci 4, kteří měli nízký práh pro to, aby byli zoufalí a motoricky vzbudeni k neznámým podnětům, se v raném dětství pravděpodobně stanou strachem a utlumení. Podobně děti identifikované jako behaviorální inhibice v 21 měsících, které zůstaly inhibovány při následných kontrolních návštěvách ve věku 4, 5.5 a 7.5 let, vykazovaly vyšší míru úzkostných poruch než děti, které nebyly behaviorálně inhibovány (48), ačkoli zjištění nebyla specifická pro sociální úzkost. Novější prospektivní studie Pine et al. (43) navrhl konkrétnější spojení mezi dětskou a dospělou sociální fobií, což je nález shodný s rodinnými studiemi u dospělých (49).

Identifikace neurobiologických korelátů s dospělou sociální úzkostnou poruchou u dětí pomáhá potvrdit klinická a epidemiologická pozorování spojující děti s dospělými pacienty s poruchou chování (50). Nejvýznamnější neurobiologické koreláty klinických pozorování byly studie mozkové laterality provedené u vysoce reaktivních a inhibovaných dětí (51, 52) a u zvířat (53). Davidson (52, 54) prokázalo u kojenců a dospělých, že emoce související s abstinencí, jako je úzkost, byly spojeny s aktivací pravé přední čelní oblasti, zatímco aktivace levé prefrontální kůry byla spojena s emocemi souvisejícími s přístupem. Dospělí pacienti se sociální úzkostnou poruchou vykázali velký nárůst aktivací v pravých předních časných a laterálních prefrontálních oblastech pokožky hlavy při předvídání projevu ve vztahu ke srovnávacím subjektům (52, 55). V související předklinické práci prokázaly záznamy EEG u obav makaků rhesus relativně vyšší aktivitu čelního laloku, zvýšenou koncentraci kortizolu a CSF CRF a intenzivnější obranné reakce (53, 56). Ačkoli tato zjištění jsou zajímavá, mohou být relativně nespecifická porucha, v tom Rauch et al. (57) prokázali zvýšenou aktivaci v pravém horním čelním kortexu, mezi jinými regiony, přes tři úzkostné diagnózy (obsedantně-kompulzivní porucha [OCD], PTSD a jednoduchá fobie) v paradigmatu provokace PET symptomů. Tudíž, i když se zdá, že epidemiologické souvislosti mezi inhibicí chování a poruchou sociální úzkosti u dospělých jsou potvrzeny běžnými regionálními změnami mozkové aktivity, biologické asociace mohou být poruchou nespecifické.

Nízká míra genetické shody pro sociální úzkostnou poruchu u monozygotních dvojčat (62) navrhli, že genetika hraje v jeho vývoji omezenou roli. Jak jsme navrhli pro panickou poruchu (1), to, co se zdá být zděděno, je náchylnost k sociální úzkosti, nikoli samotná porucha. Přestože dosud nebyly provedeny žádné systematické studie genetických vazeb, které využívají genomické skenování nebo vyhledávání mezi kandidátními geny pro sociální úzkostnou poruchu, takové studie probíhají pro panickou poruchu (63) a OCD (64). Podobně molekulární genetické studie kandidátních genů pro několik neurotransmiterových systémů zapojených do sociální úzkosti, zejména serotoninový transportér a dopaminový receptor a jejich různé podtypy, umožnily asociace mezi specifickými geny a behaviorálními rysy, jako je vyhýbání se škodám a hledání novinek. (65, 66)—Charakteristiky relevantní pro fenotyp sociální úzkostné poruchy. Genetické a rodinné studie v oblasti sociální úzkostné poruchy jsou tedy stále ještě v plenkách, ale podporují longitudinální klinická data, která svědčí o souvislostech mezi dětskou a dospělou variantou poruchy.

Farmakologické sondy

Výzkumné studie prokázaly abnormality u neurotransmise monoaminu (dopamin, norepinefrin) a indoleaminu (serotonin). Ze serotonergních studií Tancer et al. (10) hlásili zvýšenou kortizolovou odpověď na fenfluramin u pacientů se sociální úzkostí ve srovnání se srovnávacími subjekty, což je podobný nález pozorovaný u jedinců s panickou poruchou. Hollander a kol. (67) hlásili zvýšené úzkostné reakce na serotonergní sondu m-CPP, ale nedošlo k žádným výrazným neuroendokrinním změnám. Při studiu funkce dopaminu, Tancerova skupina (10) nezjistili žádnou abnormalitu dopaminergní funkce při použití l-dopa jako farmakologická sonda (viz F1 pro shrnutí dopaminergních abnormalit pozorovaných u sociální úzkostné poruchy [68-72]). Jiné sondy běžně používané ve studiích panické poruchy, jako je CO₂, laktát, pentagastrin a epinefrin, obecně vyvolaly přechodnou odpověď mezi pacienty s panickou poruchou a srovnávacími subjekty, u pacientů se sociální úzkostnou poruchou (73, 74). Nedávná zpráva Pine et al. (75) odhalil nedostatek asociace mezi CO₂ citlivost a dětská sociální fobie, což je v souladu se studiemi, které nesouvisí mezi dětskou sociální fobií a panickou poruchou dospělých (76). Z těchto omezených studií jsme dospěli k závěru, že existuje překrývající se, ale odlišná neurobiologie sociální úzkostné poruchy a panické poruchy.  

Norepinefrin v sociální fobii

Protože autonomní hyperarousal (projevující se návaly, tachykardie a tremulousness) je běžným příznakem pacientů s panickou úzkostí a sociální úzkostí ve výkonnostních situacích, může pochopení funkce autonomního nervového systému u těchto pacientů vrhnout světlo na dysfunkční obvody zapojené do sociální úzkostné poruchy. Stein a kol. (77) provedli ortostatický provokační test u pacientů se sociální úzkostnou poruchou, panickou poruchou a zdravými srovnávacími subjekty a zjistili, že první skupina měla vyšší plazmatické hladiny norepinefrinu před a po expozici. Tento nález nebyl replikován v následné studii srovnávající subjekty se sociální fobií s normálními srovnávacími subjekty a ve skutečnosti byl ve skupině s generalizovanou sociální úzkostnou poruchou ve srovnání s srovnávacími subjekty naznačen narušený parasympatický (nikoli sympatický) účinek. (78).

Omezené údaje naznačují, že α₂ adrenergní antagonista yohimbin zvyšuje sociální úzkost u pacientů se sociální úzkostnou poruchou a je spojen se zvýšenými plazmatickými koncentracemi 3-methoxy-4-hydroxyfenylglykolu (79). Naproti tomu Papp et al. (80) podal infuzní intravenózní adrenalin u pacientů se sociální úzkostnou poruchou a zjistil, že pouze u jednoho z pacientů s 11em došlo k pozorovatelné úzkosti, což naznačuje, že zvýšení plazmatických hladin epinefrinu není dostatečné k vyvolání sociální úzkosti. Zejména Tancer et al. (81) pozorovali sníženou odpověď GH na intravenózní, ale ne perorální, klonidin, a₂ adrenergní agonista. Snížená odpověď GH na klonidin je také pozorována u subjektů s panickou poruchou, závažnou depresivní poruchou a generalizovanou úzkostnou poruchou a předpokládá se, že pravděpodobně odráží sníženou funkci postsynaptického adrenergního receptoru 2 v důsledku nadměrné aktivity norepinefrinu. Alternativně Coplan a kol. (16) předpokládal, že tupá odpověď GH na klonidin nebo jiné sekretagogy GH může odrážet zvýšenou centrální aktivitu neuropeptidu CRF vyvolávajícího strach. Stručně řečeno, ačkoliv existují pouze omezené údaje o úloze dysfunkce autonomního nervového systému v sociální úzkosti, autonomní hyperarousal klinicky pozorovaný u některých pacientů překonává základní dysregulaci autonomního nervového systému.

Existuje mnoho nezodpovězených otázek týkajících se neurobiologie sociální úzkostné poruchy. Vzhledem k našemu tvrzení, že sociální úzkostná porucha by měla být pojata jako chronická neurodevelopmentální nemoc začínající v dětství, vyžaduje několik otázek další šetření. Zaprvé nemáme žádné znalosti studií zkoumajících použití včasné identifikace a léčby sociální úzkostné poruchy a jejích komorbidních poruch a dětských prekurzorů. Dětská sociální úzkostná porucha je často komorbidní s generalizovanou úzkostnou poruchou nebo separační úzkostnou poruchou (91)a tyto komorbidní formy nemoci mají větší souvislost s panickou poruchou (92). Zajímavé by bylo srovnání laboratorních neurobiologických a neuroimagingových měření u úspěšně léčených pacientů s včasnou intervencí a úspěšně léčených pacientů, kteří byli léčeni pouze v dospělosti, stejně jako analýzy reaktivity na léčbu napříč komorbidními podskupinami. Takové studie sekundární prevence mohou být přirozeným rozšířením longitudinálních studií u dětí s poruchou chování.

Za druhé je zjevně nutné lépe porozumět vývojové neurobiologii mozkových oblastí důležitých v sociální úzkosti, jako je amygdala a striatum, a jejich interakcím s kůrou, vzestupným monoaminergním systémům a hippocampu. V souvislosti s tímto objektivním neurodevelopetickým genetickým výzkumem bychom se měli pokusit zaměřit geny susceptibility na široký fenotyp sociální úzkosti. Máme omezené pochopení interakce mezi genetickou zranitelností a vystavením stresu u sociálně úzkostných jedinců. Křížová pěstební paradigma, ve které jsou primáti chovaní v podmínkách proměnlivé potravinové poptávky náhodně přiřazeni k potomkům sociálně stažených nebo sociálně kompetentních matek, by mohla pomoci odpovědět na otázku, zda vystavení stresu má škodlivější dopad na geneticky citlivé jedince.

Za třetí, MRS zobrazování lze použít ke studiu neurotransmiterových systémů, kterým se v sociální úzkosti nevěnovala velká pozornost, jako je glutamatergický systém. Preklinické modely hlodavců tvrdí, že prefrontální kortikální eferenty, buď přímo, nebo prostřednictvím eferentů thalamových jader, používají glutamatergický systém jako primární zdroj neuronální stimulace „strachu“ neurocircuitry, která pochází z centrálního jádra amygdaly a lůžkového jádra stria terminalis (93, 94). Stresové situace, kterým čelí osoba se sociální úzkostnou poruchou, mohou stimulovat uvolňování glutamátu v hippocampu (38) a další oblasti mozku. V tomto světle by látky, které zeslabují glutamatergickou neurotransmise, měly snižovat úrovně úzkosti a také doprovodné biochemické alterace spojené se stresem. Klinické výzkumy glutamatergických antagonistů mohou být opodstatněné, protože SSRI byly v léčbě této poruchy úspěšné jen částečně. MRS také umožňuje vědcům zkoumat interakce neurotransmiterů in vivo, jako je interakce mezi serotoninem a glutamátem, elegantně nedávno objevenou Rosenbergem et al. (95) v pediatrické OCD.

A konečně, důležitým omezením našeho chápání neurobiologie sociální úzkosti je obtížné rozlišování, jaké nálezy jsou reakcí na úzkost nebo stres a jaké jsou skutečné rizikové faktory pro rozvoj úzkosti. Je důležité, aby klinická neuroendokrinologie sociální úzkosti naznačovala plně kompenzovaný stav v dospělosti, protože není patrná žádná periferní (tj. HPA osa) patologie. V tomto světle by bylo zajímavé studovat pacienty s nedávným nástupem sociální úzkostné poruchy versus pacienti se vzdáleným nástupem, aby bylo možné zjistit, které neuroendokrinní nálezy přetrvávají a které se v průběhu nemoci mění. Dalším důležitým kontrastem by bylo studium pacientů s aktivní sociální úzkostnou poruchou oproti pacientům v remisi. Podrobnější pochopení tohoto kompenzačního jevu může nabídnout cenné poznatky nejen o sociální úzkosti, ale také o dalších psychiatrických poruchách s výraznými neuroendokrinními abnormalitami.

Přijato červenec 13, 2000; revize obdržela Jan. přijato Jan. 10, 2001. Od New York státního psychiatrického ústavu, oddělení psychiatrie a klinické psychobiologie, vysoká škola lékařů a chirurgů, Columbia univerzita. Mathew, Katedra psychiatrie, Vysoká škola lékařů a chirurgů, Columbia University, 18 Riverside Dr., Box 2001, New York, NY 1051; [chráněno e-mailem] (e-mailem). Financováno částečně grantem NIH MH-00416 a Centrum pro nervové systémy strachu a úzkosti uděluje MH-58911 a MH-00416 (dr. Gormanovi), ceny vědců za rozvoj pro kliniky udělují MH-01039 (dr. Coplan) , a Národní aliance pro výzkum v oblasti schizofrenie a deprese mladých vyšetřovatelů a grant na podporu výzkumu psychiatrického ústavu (Dr. Mathew). Autoři děkují Marc Laruelle, MD, za jeho příspěvky.