Obě tváře deprese - dvě studie vypínají příznaky u myší, ale opačně
V laboratoři na Stanfordské univerzitě vykazuje myš známky deprese. Během týdnů kolem 10 zaznamenala sérii podráždění, od záchvatů bez jídla nebo vody až po nepravidelné spánkové vzorce. Nyní je její motivace nízká - když je zvedá ocas, dělá jen málo pokusů o útěk a nesnaží se prozkoumat nové prostory. Je také méně ochotný popíjet sladkou tekutinu - znamení, že to je dostane méně potěšení z normálně příjemných aktivit. Nikdy není snadné posoudit duševní zdraví zvířete, ale tato myška jasně ukazuje některé klasické příznaky deprese.
Ale ne na dlouho.
Dříve, Kay Tye a Julie Mirzabekovová změnila myš tak, aby záblesk světla mohl aktivovat malou část jeho mozku - ventrální tegmentální oblast (VTA), blízko dna mozku a blízko středové čáry. Výboj světla a chování myši se mění téměř okamžitě. Bojuje, když je držen nahoře, zkoumá otevřené oblasti a znovu získává svůj sladký zub. Rozpad světla a jeho symptomy zmizí.
Ale na druhé straně země, na Lékařské škole Mount Sinai, Dipesh Chaudhury a Jessica Walshová dělají totéž zcela jiný účinek. Jejich myši byly změněny podobným způsobem, takže světlo může také zapnout své VTA neurony. Ale tito hlodavci vydrželi kratší, ale intenzivnější formu stresu - 10 dní, kdy byli umístěni do klecí s dominantními, agresivními soupeři. Kvůli výsledným útokům se někteří z nich vyvinuli depresivní příznaky. Ostatní jsou odolnější. Ale když Chaudhury a Walsh zářili VTAs tyto myši, odolné osoby transformované do citlivých.
Obě studie použily stejné metody k tomu, aby spouštěly neurony ve stejné části mozku ... a získaly zcela odlišné účinky. V experimentu Tye a Mirzabekova, depresivní myši obnovily své běžné chování. V Chaudhury a Walshově studii ukázaly pružné myši vice depresivní příznaky.
Mnoho cest k depresi
Oba týmy si myslí, že zdánlivě protichůdné výsledky jsou způsobeny různými typy stresu, které zažívají hlodavci. Tyeovy zvířata zažily chronický mírný stres, jako lidská síla, když čelí neustálé pracovní nestabilitě. Chaudury a Walshovy myši čelily hrozivému "společensko-porážkovému" stresu v kratším čase, což je spíš jako někdo, kdo se zvrhl. Tyto kontrastní zkušenosti mohou ovlivnit stejné části mozku, ale dělají to různými způsoby. "Každý má vlastní životní historii a zažívá různé stresy nebo trauma," říká Ming-Hu Han, který vedl druhou studii. "To může být důvod, proč, pokud porovnáte příznaky u dvou lidí s depresí, jsou jiné."
Tyto výsledky podtrhují komplikovanou povahu deprese. Má mnoho potenciálních příčin, které by mohly působit na mozku opačným způsobem, i když ovlivňují stejnou oblast a produkují podobnou souhru příznaků.
Mohlo by to také vysvětlit, proč neexistuje žádná léčba pro depresi. "Dokonce i nejefektivnější léky prostě pracují pro podskupinu a některé léčebné postupy pro některé pacienty fungují překrásně, ale pro ostatní to zhoršují," říká Tye, který nyní vede v laboratoři Massachusetts Institute for Technology. Výzkum o antidepresivách byl ... dobře ... trochu depresivní. Přes pět-desetiletou historii bylo v posledním desetiletí dosaženo jen velmi málo pokroků. "Během uplynulého půl století nebylo dosaženo skutečně průlomového pokroku," říká Gal Yadid z Bar-Ilan University v Izraeli.
Ale tyto nové studie, i když byly prováděny u myší, poskytují mnoho stop, které by mohly vést k novým léčebným postupům. Určují části mozku, které se podílejí na symptomech, ukazují, že tyto příznaky mohou být velmi rychle obráceny a říkají nám více o chemických látkách, které se zabývají.
Většina aktuální vlny antidepresiv, jako je Prozac, zvyšuje hladiny mozku chemického serotoninu, na základě toho, že nízké hladiny vedou k depresi. Ale tato hypotéza nemůže být úplně správná. Na začátek tyto léky nefungují pro všechny. A když tak učiní, mohou trvat měsíce, než začnou. Pokud léky fungují, protože zvyšují hladinu serotoninu, měly by pracovat do několika hodin. Jak to je, vypadá to, že jedná nepřímo.
Můžeme to udělat lépe. Studie s hlubokou stimulací mozku, kde implantované zařízení elektricky stimuluje mozek, ukázaly, že symptomy deprese mohou být velmi rychle obráceny. Totéž se stane s některými léky, jako je ketamin, i když s vážnými vedlejšími účinky. Je tedy zřejmé, že lze velmi rychle dostat antidepresivní účinek v mozku; je to jen případ zaměřování správných okruhů. Na základě těchto dvou nových studií se zdá, že tyto obvody se nacházejí ve VTA a konkrétně ve spojeních s blízkým nucleus accumbens (NA).
Zadejte: dopamin
VTA je centrum pro neurony, které vylučují dopamin, další mozková chemikálie, která se účastní pocitů odměny. Dopamin je relativně nový hráč v depresním výzkumu. Během posledního desetiletí, různé skupiny manipulovaly s dopaminovými neurony spojujícími VTA a NA a způsobily příznaky deprese u myší.
Skupiny Tye a Chaudhury skutečně učinily totéž, ale mnohem přesněji než předtím. Jejich eso karta byla technika nazvaná optogenetika, který implantuje neurony s bílkovinami citlivými na světlo, které jim umožní kontrolovat optická vlákna. S těmito bílkovinami mohou vědci zapnout nebo vypnout neurony různými barvami světla. Mohou se zaměřit na určité části mozku nebo specifické typy buněk. Mohou vyšetřovat mozek jako nikdy předtím (a není překvapením, že jeden z technických vynálezců - Karl Deisseroth - obsahuje oba dokumenty).
Tyeova skupina používala optogenetiku k tomu, aby nejprve umlčila neurony VTA, které okamžitě a reverzibilně způsobily, že normální myši se chovají, jako by byly depresivní. Naopak, když udělali stejné neurony v pravidelných výbuchů ("phasically"), obrátili se na myši, které byly mírně stresované po celé týdny.
Hanova skupina používala optogenetiku, aby ukázala opačné účinky u myší, které zažily extrémní "sociální porážku" stresu po celé dny. Když udělali neurony VTA fázově, odolné zvířata vykazovaly depresivní symptomy. Když utišují tytéž neurony, vnímavá zvířata se stávají odolnými.
Dvě příchutě stresu mohou dělat opačné věci, ale obě působí na VTA a jejich účinky mohou být ihned obráceny. "Jednoznačně dokazuje důležitost dopaminového systému pro depresi," říká Yadid. Má podezření, že naše antidepresiva zvyšující serotonin působí nepřímo na hladiny dopaminu. A pokud tomu tak je, pak zaměřování přímo na dopaminové okruhy by mělo přinést silnější a rychlejší účinky.
"Vidíme efekty v pořadí sekund nebo minut," říká Tye. "To nám říká, že se zaměřujeme na přímé okruhy, které okamžitě řídí symptomy spojené s depresí." V obou případech to nebylo jen otázka VTA, ale jeho spojení s nucleus accumbens (NA). Signály z VTA řídí uvolňování dopaminu v NA, což má vliv na depresivní chování.
"To je právě tam cíl," říká Tye. Doufá, že ovládání tohoto okruhu - buď pomocí léků, nebo elektrickou stimulací - by nás mohlo vést k lepším způsobům léčby deprese, která by pracovala velmi rychle a měla jen málo vedlejších účinků. "V současné době nemáme drogy, které se zaměřují na specifické oblasti mozku, ale není to za představy," říká.
Reference: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopaminové neurony modulují nervové kódování a expresi chování souvisejícího s depresí. Příroda. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Rychlá regulace chování souvisejícího s depresí kontrolou dopaminových neuronů středního mozku. Příroda http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopaminové neurony modulují neurální kódování a expresi chování souvisejícího s depresí
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydinová,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Příroda (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Publikováno online12 prosinec 2012
Hlavní deprese je charakterizována různými oslabujícími příznaky, které zahrnují beznaděj a anhedonii1. Dopaminové neurony se podílejí na odměňování a motivaci2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 patří mezi mnoho nervových populací, o kterých se předpokládá, že jsou relevantní10, a některé antidepresivní léčby, včetně léků a mozkových stimulačních terapií, mohou ovlivnit komplex dopaminového systému. Až dosud nebylo možné tuto hypotézu testovat přímo ani u zvířecích modelů, jelikož stávající terapeutické intervence nejsou schopny specificky zaměřit na dopaminové neurony. Zde jsme přímo zkoumali kauzální příspěvky definovaných dopaminových neuronů k multidimenzionálním depresivním fenotypům vyvolaným chronickým mírným stresem, a to integrací behaviorálních, farmakologických, optogenetických a elektrofyziologických metod u volně se pohybujících hlodavců. Zjistili jsme, že obousměrná kontrola (inhibice nebo excitace) specifických dopaminových neuronů středního mozku okamžitě a obousměrně moduluje (indukuje nebo zmírňuje) několik nezávislých symptomů deprese způsobených chronickým stresem. Sledováním implementace těchto efektů obvodem jsme zjistili, že optogenetické nábor těchto dopaminových neuronů účinně mění neurální kódování chování souvisejícího s depresí v downstream accumbens volně se pohybujících hlodavců, což naznačuje, že procesy ovlivňující symptomy deprese mohou zahrnovat změny v nervovém kódování akce v limbickém obvodu.
Rychlý regulace of deprese související chování by řízení of středního mozku dopamin neurony.
Příroda. 2012 Dec 12. dva: 10.1038 / nature11713. [Epub před námi vytisknout]
Zdroj
1] Ústav farmakologie a systémů terapie, Friedman Brain Institute, Mount Sinai lékařská škola, New York, New York 10029, USA [2].
Abstraktní
Ventrální tegmentová oblast (VTA) dopamin neurony v okruhu odměn mozku mají klíčovou roli při zprostředkování stresových reakcí, včetně stanovení citlivosti versus odolnosti vůči poruchám chování vyvolaným sociálním stresem. VTA dopamin neurony ukazují dva in vivo vzory střelby: nízkofrekvenční střelivo a vysokofrekvenční phasické střelby. Fázové vypalování neurony, která je dobře známá kódováním odměn, je upregulována opakovaným sociálním porážkovým stresem, vysoce validovaným myším modelem deprese. Překvapivě je tento patofyziologický účinek pozorován pouze u citlivých myší, bez zjevných změn v míře vypalování u pružných jedinců. Přímé důkazy - v reálném čase - propojení dopamin neuronové fázové vypalování při podpoře náchylného (depresivního) fenotypu chybí. Zde jsme využili časovou přesnost a specificitu optogenetiky pro buněčnou a promítací dráhu, aby ukázali, že zvýšené phasické vypalování těchto neurony zprostředkovává náchylnost k sociálně-porážkovému stresu u myší s volným chováním. Ukázalo se, že optogenetická indukce fázového, ale ne tonického, střelby ve VTA dopamin neurony myší podstupujících subthreshold sociálně-porážkové paradigma rychle indukovala citlivý fenotyp měřený sociálním vyhýbáním a sníženou preferencí sacharózy. Optogenetická fázická stimulace těchto neurony také rychle indukoval vnímavý fenotyp v dříve pružných myších, které byly podrobeny opakovanému sociálně-porážkovému stresu. Navíc projevujeme rozdíly v specifitě projekce-dráhy při podpoře stresové citlivosti: fázová aktivace VTA neurony (NAc), ale nikoliv na mediální prefrontální kůru (mPFC), indukovanou náchylnost ke společensko-porážkovému stresu. Oproti tomu optogenetická inhibice promotí indukované projekce VTA-NAc, zatímco inhibice projekce VTA-mPFC podporovala citlivost. Celkově tyto studie odhalují nové mechanismy deprese specifické pro spouštění a modelování neurálních obvodů.
;
