Abstinence od chronického samoadministrace kokainu mění striatální dopaminové systémy u opic rhesus. (2009)

Studium jiných závislostí může naznačovat, jak dlouho jsou nejzávažnější účinky porno závislostí posledníKOMENTÁŘE: Jedna z mála studií, které popisují, jak abstinence ovlivňuje hladiny dopaminových receptorů u primátů.

  • D2 receptory se odrazí zpět poměrně rychle - méně než měsíc
  • Receptory D1 jsou za měsíc příliš vysoké, ale v průběhu 90 dnů se vrátí zpět.
  • Vysoká nebo nízká D1 receptory mohou být klíčem k akutní abstinenci a touze

Neuropsychopharmacology (2009) 34, 1162 – 1171; doi: 10.1038 / npp.2008.135; publikováno online 3 září 2008

Thomas JR Beveridge1, Hilary R Smith1, Michael Nader1 a Linda J. Porrino1

1Katedra fyziologie a farmakologie, Centrum neurobiologického vyšetření zneužívání drog, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC, USA

Korespondence: Dr. LJ Porrino, Katedra fyziologie a farmakologie, Centrum pro neurobiologické vyšetřování zneužívání drog, Wake Forest University School of Medicine, Lékařské centrum Boulevard, Winston-Salem, NC 27157-1083, USA. Tel: + 1 336 716 8575; Fax: + 1 336 716 8501; E-mailem: [chráněno e-mailem]

Přijato 29. dubna 2008; Revidováno 25. července 2008; Přijato 30. července 2008; Publikováno online 3. září 2008.

Vrchní část

Abstraktní

Ačkoli dysregulace v dopaminovém (DA) systému je charakteristickým znakem chronické expozice kokainu, otázka, zda tyto změny přetrvávají v abstinenci, zůstává do značné míry nezodpovězena. Nehumánní primáti představují ideální model, ve kterém lze posoudit účinky abstinence na systém DA po chronické expozici kokainu. V této studii samci rhesus samci podávali kokain (0.3)mg/kg na injekci, zesilovače 30 na relaci) v pevném intervalu 3-minharmonogram pro 100 dny následovaný 30 nebo 90 dny abstinence. Bylo prokázáno, že tato doba užívání kokainu samočinně snižuje hustotu receptorů podobných DA D2 a zvyšuje hladiny receptorů podobných D1 a DA transportérů (DAT).. Reakce kontrolními opicemi byla udržována prezentací potravin podle identického protokolu a stejných období abstinence. [3H]SCH 23390 vazba na Receptory DA D1 po 30 dnech abstinence byly signifikantně vyšší ve všech částech striatu ve srovnání s kontrolními zvířaty, zatímco [3H]vazba raclopridu na receptory DA D2 se mezi skupinami nelišila. [3H]Vazba WIN 35 428 na DAT byla také významně vyšší ve všech částech dorzálního a ventrálního striata po 30 dnech abstinence. Po 90 dnech abstinence se však hladiny receptorů DA D1 a DAT nelišily od kontrolních hodnot. I když tyto výsledky naznačují, že dochází k případnému obnovení jednotlivých prvků systému DA, zdůrazňují také dynamickou povahu těchto složek v počátečních fázích abstinence od chronické kokainové samosprávy.

Klíčová slova:

kokain, dopamin, autoradiografie, abstinence, striatum

Vrchní část

ÚVOD

Chronické užívání kokainu mezi závislými na lidech bylo spojeno s neuroadaptacemi v dopaminovém (DA) systému (Kletba et al, 1998; Volkow et al, 1993, 1997). Patří mezi ně zvýšení hustoty transportérů DA (DAT) a snížení koncentrací receptorů podobných DA D2 (Málo et al, 1999; Kaše et al, 2002; Volkow et al, 1993). Kromě toho byly pozorovány také změny v uvolňování DA. Například výzkumníci s použitím pozitronových emisních tomografických studií (PET) s. \ T [11C]racloprid a methylfenidát prokázaly snížení uvolňování DA ve striatu chronických uživatelů kokainu (\ tVolkow et al, 1997; Wong et al, 2006). Jedním problémem je však to, že je často obtížné vyloučit vliv jiných faktorů, jako je užívání jiných nelegálních a legálních drog, rozdíly v dřívějších formách užívání a užívání drog a rozdíly v životním stylu. Tyto rozdíly, stejně jako existence podmínek, které mohou předcházet užívání drog, mohou omezit interpretaci studií u lidských pacientů.

Nehumánní primátové modely, ve kterých lze systematicky manipulovat s proměnnými, představují alternativní přístup ke studiu důsledků chronické kokainové samosprávy a následné abstinence. Předchozí studie prokázaly, že chronická expozice kokainu je doprovázena výrazným snížením koncentrací receptorů DA D2 a zvýšením hladin D1 receptorů a hustotou DAT (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Tyto účinky odrážejí účinky pozorované u lidí, což dokládá užitečnost těchto modelů expozice léčivům.

Ačkoli existují značné důkazy o dysregulaci systémů DA, ukázalo se, že je obtížnější vyhodnotit, zda existují důkazy o zotavení po ukončení užívání drog (Kletba et al, 1998; Jacobsen et al, 2000; Volkow et al, 1993) nebo zda tyto změny přetrvávají i po časovém horizontu pokračující expozice kokainu. Nehumánní primátové modely mohou opět poskytnout pohled do této fáze závislosti. Farfel et al (1992) uvádějí snížené koncentrace DAT a receptorů podobných D1 ve striatu opic po abstinenci od chronické nesoutěžní expozice kokainu. Specifickou úlohu abstinence bylo však obtížné určit z důvodu nedostatku měření ve skupině bez abstinence. Podobným způsobem Melega et al (2008) hlášeny signifikantně snížené hladiny DAT ve striatu opic kočkodanů po 3 týdnech abstinence z eskalujícího režimu metamfetaminu. Podávání stimulantů v obou studiích však bylo nesouhlasné. Způsob podání (kontingent vs noncontingent) bylo prokázáno, že ovlivňuje mozek odlišně s ohledem na obě verze DA (Hemby et al, 1997) a metabolismu glukózy (Graham a Porrino, 1995; Porrino et al, 2002). Využití samosprávy v této studii tak tuto problematiku obchází. Účinky dlouhodobého užívání kokainu v systémech DA mozku byly kromě toho rozsáhle studovány s použitím tohoto modelu samopodání u opic rhesus, čímž byla získána základní hodnota, ze které lze vyhodnotit neuroadaptace, ke kterým dochází během abstinence.

Účelem těchto studií bylo proto zjistit, zda změny v koncentracích DAT a DA D1 a D2 receptorů, které byly dříve prokázány u zvířat vystavených samopodání kokainu (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002) by se po prodloužených obdobích abstinence obrátila. Na základě studií u uživatelů drog (srov Volkow et al, 1993), předpokládali jsme, že tyto změny v systému DA budou přetrvávat i po 3 měsících abstinence. Za tímto účelem opice samy podávaly kokain pro relace 100, s celkovým příjmem 900mg/kg, následovaný buď 30 nebo 90 dny abstinence od léčiva. Receptory DA D1 a D2, stejně jako DAT, byly měřeny kvantitativně in vitro receptorová autoradiografie.

Vrchní část

METODY

Předměty

Celkem 17 experimentálně naivní dospělí samci rhesus (Macaca mulatta) vážení mezi 7.7 a 13kg (průměr ± SD, 10.2 ± 1.32) na začátku studie sloužil jako subjekty. Všechny postupy byly prováděny v souladu se zavedenými postupy popsanými v Národní ústavy zdraví průvodce pro péči a použití laboratorních zvířat. Kromě toho byly všechny procedury přezkoumány a schváleny Výborem pro péči o zvířata a používání zvířat Wake Forest University. Opice byly individuálně umístěny v nerezových ocelových klecích s vodou podle libosti; zvířata měla fyzický a vizuální kontakt mezi sebou. Jejich tělesná hmotnost byla udržována na přibližně 90 – 95% volných krmných dávek granulemi ochucenými banány získanými během experimentálních sezení a doplňkovým krmením Lab Diet Monkey Chow, za předpokladu, že ne dříve než 30min po zasedání. Kromě toho dostali nejméně třikrát týdně čerstvé ovoce nebo arašídy. Každá opice byla vážena jednou týdně a v případě potřeby byla jejich strava upravena tak, aby byla udržena stabilní hmotnost.

Behaviorální přístroje

Experimentální sezení bylo prováděno ve větraných a zvukově zeslabených operačních komorách (1.5 × 0.74 × 0.76m; Med Associates Inc., East Fairfield, VT) navržen tak, aby pojal židli primátů (Model R001; Primate Products, Redwood City, CA). Komora obsahovala zpravodajský panel (48 × 69cm), který se skládal ze dvou zatahovacích pák (5)a tři stimulační světla. Páky byly umístěny v dosahu opice sedící v křesle primátů. Potravinářské pelety ochucené banány (1G; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) byly dodány z podavače umístěného na horní části komory. Peristaltická infuzní pumpa (7531-10; Cole-Parmer Co., Chicago, IL) byla použita pro dodávání injekcí léku v množství přibližně 1ml na 10s těmi zvířaty, která si sami podávají kokain. Provoz komor a sběr dat byl proveden počítačovým systémem Power Macintosh s rozhraním (Med Associates Inc.).

Chirurgické postupy

Všechny opice, včetně kontrol, byly chirurgicky připraveny, za sterilních podmínek, se zavedenými intravenózními katétry a vaskulárními přístupovými porty (Model GPV; Access Technologies, Skokie, IL). Opice byly anestetizovány kombinací ketaminu (15mg/kg, im) a butorfanolu (0.03.)mg/kg, im) a v blízkosti femorální žíly byl proveden řez. Po tupé disekci a izolaci žíly byl proximální konec katétru vložen do žíly na vzdálenost vypočítanou tak, aby byla ukončena v dolní duté žíle. Distální konec katétru byl subkutánně navlečen do řezu, který byl mírně mimo středovou linii hřbetu. Cévní přístupový port byl umístěn uvnitř kapsy vytvořené tupou disekcí poblíž této incize. Opicím byl podán 24 – 48h doba zotavení před návratem do reakce zesílené potraviny. Přibližně 5 dnů před terminálním postupem byla každá opice implantována do sousední femorální tepny chronickým zavedeným katétrem pro odběr vzorků časované arteriální krve. Chirurgické postupy byly identické s postupy popsanými pro žilní katétry. V den posledního sezení byla provedena terminální studie metabolismu glukózy v mozku, ve které byly opicím injikovány 2-[14C]deoxyglukózy (2-DG) přibližně 2min. po skončení relace byly odebrány vzorky krve arteriálním katétrem přes 45min Beveridge et al, 2006 pro detaily). Údaje o metabolismu z těchto studií zde nejsou uvedeny.

Postupy samosprávy

Opice byly zpočátku vyškoleny, aby reagovaly na jednu ze dvou pák tím, že posílily každou odezvu na správné páce pomocí potravinové pelety. Během přibližně 3-týdenního období byl interval mezi dostupností potravinových pelet postupně zvyšován, dokud nebyl dosažen 3-min interval (tj. Pevný interval 3-min harmonogram zesílení; FI 3-min). Podle konečných podmínek je první odezva na páce po 3min vedlo k dodání potravinové pelety; zasedání skončila po prezentaci potravin 30. Na konci každé relace byly páky odezvy zataženy, úkryty pro domácnost a světla stimulu zhasly a zvířata zůstala v zatemněné komoře přibližně pro 30.min, než byly vráceny do svých domácích klecí. Všechny opice odpověděly v programu FI 3-min rozvržení potravy po dobu minimálně 20 relací a dokud nebyl dosažen stabilní výkon (± 20% průměrné hodnoty po dobu tří po sobě jdoucích sezení, bez trendů v míře odpovědí). Když byla reakce udržovaná v potravinách stabilní, podavač byl odpojen a účinky extinkce na reakci byly zkoumány po dobu pěti po sobě jdoucích sezení, po kterých byla reakce obnovena a udržována prezentací potravin.

Po stanovení základního výkonu byly všechny opice chirurgicky připraveny s venózními katétry, jak je popsáno výše, a náhodně rozděleny do jedné ze tří skupin. Jedna skupina opic sloužila jako kontrola a pokračovala v reakci na základě plánu podávání potravin XXUMX-min pro celkem 3 sezení (N=6). Zbývající 11 opice byly zařazeny do skupin pro kokain (0.3)mg/kg na injekci). Protože 0.3mg/kg kokainu na jednu injekci byla považována za vysokou dávku pro dříve kokain-naivní opice, u většiny zvířat byla tato dávka dosažena ve dvou sezeních tím, že se opici nejprve umožnilo podávat 0.1.mg/kg kokainu. Po operaci (přibližně 4 – 6 dnů) bylo před zahájením sekací kokainu umožněno stabilizovat stravovací výkon. Před každým pokusem byla zadní strana zvířete vyčištěna pomocí 95% etanol a betadinový kartáč a 22 rozchod Huber Point Needle (model PG20-125) byl vložen do portu vedoucího do žilního katétru, spojujícího infuzní pumpu obsahující roztok kokainu do katétru. Před zahájením zasedání bylo čerpadlo provozováno pro přibližně 3s, naplnění portu dávkou kokainu, která byla k dispozici během experimentálního sezení. Sessions skončily po injekcích 30; jako v kontrolních podmínkách, opice zůstaly v zatemněné komoře pro přibližně 30min. Na konci každé relace byl port naplněn heparinizovaným fyziologickým roztokem (100.)U/ml), aby se zabránilo srážení.

Experimentální sezení bylo prováděno přibližně ve stejnou dobu každý den a pokračovalo celkem 100 sezení. Po dokončení relací 100 byla zavedena abstinenční doba 30 nebo 90 dnů, během kterých byly katétry denně propláchnuty heparinizovaným fyziologickým roztokem, ale nebyla prováděna žádná kokainová nebo potravinová samosprávací sezení. U kontrolní skupiny byly abstinenční periody 30 dnů uloženy ve čtyřech zvířatech a 90 dnech ve dvou dalších. Pro skupinu kokainu byla abstinenční období 30 dnů uložena na osm zvířat a 90 dnů na tři zvířata. Na konci období abstinence bylo provedeno jedno závěrečné sezení (kontrola potravin nebo kokain) a postup 2-DG byl zahájen bezprostředně po zasedání. Ve dvou kontrolách a ve čtyřech kokainových samoobslužných zvířatech ve skupině s abstinencí 30-den nebyl na posledním zasedání přijat kokain. Zvířata byla humánně usmrcena předávkováním pentobarbitalem (100)mg/kg, iv) na konci 45min.

Zpracování tkání

Po usmrcení byly mozky okamžitě odstraněny, zablokovány a zmrazeny v isopentanu při -35 na -55 ° C a pak uloženy při -80 ° C. Tkáňové bloky obsahující striatum byly poté řezány v kryostatu při -20 ° C v koronální rovině do 20μm řezy, shromážděny na elektrostaticky nabitých sklíčkach, vysušeny ve vakuu přes noc při 4 ° C, pak skladovány při -80 ° C až do zpracování pro autoradiografii. Úseky mozku byly odebrány z částí jádra kaudátu, putamenu a nucleus accumbens, které leží rostrálně k přední komoře. Tato oblast je označována jako precesní striatum. Dále byly označeny rostrální a kaudální hladiny předsurálního striata s odkazem na nucleus accumbens. Rostral předpřirozený striatum je oblast kde nucleus accumbens není diferencovaný do zřetelného shellu a jádra subcompartments. Kaudální předpřirozené striatum je oblast, která je shodná s výskytem skořápky a jádra nucleus accumbens, který je v zadní části vzniku olfaktorického tuberkulu. Pro každou z vazebných studií byly odebrány dvě sousední sekce v každé z pěti úrovní (dvě rostrální a tři kaudální) přes předpřipravené striatum pro celkem 10 řezů na zvíře.

Vazba receptoru D1

Density vazebného místa receptoru DA D1 byly stanoveny pomocí [3H]SCH 23390 (specifická aktivita - 85Ci/mmol; PerkinElmer, Boston, MA) kvantitativně in vitro receptorová autoradiografie podle postupů přizpůsobených od Lidow et al (1991) a Nader et al (2002). Sekce byly preinkubovány pro 20min v pufru (50mM Tris, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, pH 7.4, 25 ° C) k odstranění endogenní DA, kokainu a. \ t [14C] z postupu 2-DG. Řezy pak byly inkubovány pro 30min ve stejném pufru, pH 7.4, 25 ° C, obsahující 1kyselina askorbová, 40nM ketanserin a 1nM [3H]SCH 23390. Po inkubaci byly řezy dvakrát promyty 20s v pufru obsahujícím 1Kyselina askorbová při pH 7.4, 4 ° C, pak se ponořila do destilované vody při 4 ° C a vysušila pod proudem chladného vzduchu. Nespecifická vazba byla definována inkubací sousedních řezů v inkubačním roztoku v přítomnosti 5μM (+) -butaclamol. Sekce, spolu s kalibrovaným [3H] autoradiografické standardy (Amersham, Piscataway, NJ) byly aplikovány na film Kodak Biomax MR (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) po dobu 6 týdnů.

Vazba receptoru D2

Byla stanovena hustota a distribuce vazebných míst receptoru DA D2 [3H]racloprid (specifická aktivita, 87Ci/mmol; PerkinElmer) podle postupů upravených od Lidow et al (1991) a Nader et al (2002). Sekce byly preinkubovány pro 20min v pufru (50mM Tris, 120mM NaCl, 5mM KCl, pH 7.4, 25 ° C) k odstranění endogenní DA, kokainu a [14C] z postupu 2-DG. Sklíčka pak byla inkubována pro 30min ve stejném pufru, obsahujícím 5kyseliny askorbové a 2nM [3H]raclopridu. Řezy byly promyty 3 × 2min. v pufru při pH 7.4, 4 ° C, pak se ponoří do destilované vody při 4 ° C a suší se pod proudem chladného vzduchu. Nespecifická vazba byla definována inkubací sousedních řezů v inkubačním roztoku v přítomnosti 1μM (+) –Butaklamol. Sekce, spolu s kalibrovaným [3H] Autorádiografické standardy byly aplikovány na film Kodak Biomax MR po dobu 8 týdnů.

Vazba dopaminového transportéru

Hustota vazebných míst DAT byla stanovena za použití [3H]WIN 35,428 (specifická aktivita, 87Ci/mmol; PerkinElmer) autoradiografie podle postupů přizpůsobených od Canfield et al (1990) a Letchworth et al (2001). Tkáňové řezy byly preinkubovány v pufru (50mM Tris, 100mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C) pro 20min, aby se odstranily zbytky DA, kokainu a. \ t [14C] z postupu 2-DG. Řezy pak byly inkubovány pro 2h při 4 ° C ve stejném pufru obsahujícím 5nM [3H]WIN 35 428. Sekce byly propláchnuty celkem 2min. v pufru při 4 ° C, pak se ponoří do destilované vody při 4 ° C a suší se pod proudem studeného vzduchu. Nespecifická vazba byla definována inkubací sousedních řezů v inkubačním roztoku v přítomnosti 30μM kokain. Sekce, spolu s kalibrovaným [3H] Autorádiografické standardy byly aplikovány na film Kodak Biomax MR po dobu 6 týdnů.

Denzitometrie a analýza dat

Filmy byly vyvinuty s vývojářem Kodak GBX, stopbathem a Rapid Fixer (VWR, West Chester, PA) a poté opláchnuty. Analýza autoradiogramů byla provedena kvantitativní denzitometrií s počítačovým systémem zpracování obrazu (MCID, Imaging Research; InterFocus Imaging Ltd, Cambridge, UK). Hodnoty optické hustoty byly převedeny na fmol/mg (tkáně s vlhkou hmotností) odkazem na kalibrované [3H] norem. Specifická vazba byla stanovena digitálním odečtením obrazů nespecifické vazby ze superponovaných sousedních obrazů celkové vazby. Struktury byly identifikovány Nissl barvením řezů sousedících s těmi, které byly analyzovány na vazbu receptoru. Data z každého testu byla analyzována nezávisle pomocí jednosměrné analýzy rozptylu následované nejmenšími čtvercovými rozdíly post hoc testy pro vícenásobná srovnání. Každá oblast se skládala ze samostatné analýzy. Vzhledem k tomu, že údaje o vazbě získané u kontrolních zvířat abstinujících na dny 30 a 90 nebyly signifikantně odlišné od údajů z předchozích studií (Nader et al, 2002), údaje z kontrolních skupin byly kombinovány. Kromě toho nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi údaji z těch zvířat, která dostávala kokain, a údaji, které nebyly na jejich posledním zasedání, takže údaje z těchto skupin byly také kombinovány.

Vrchní část

VÝSLEDKY

Účinky abstinence z chronické kokainové samosprávy pro 30 dny

Koncentrace [3H]Vazba SCH 23390 na receptory DA D1 v předpřipraveném striatu je ukázána na Obr Tabulka 1. Specifická vazba [3H]SCH 23390 představoval více než 90% celkové vazby. V souladu s předchozími přehledy (Moore et al, 1998a; Nader et al, 2002), závaznost [3H]SCH 23390 na receptory D1 u kontrolních zvířat, která nebyla vystavena léčivům, byla heterogenní s výraznými rozdíly ve stupni vazby mezi subregiony striata. Značení bylo hustší ve více rostral a mediální porce skrz striatum.

 

Po 30 dnech abstinence od vystavení kokainu byla vazba na receptory D1 charakterizována rozsáhlým zvýšením v celém rostral-caudálním rozsahu předpřipraveného striata ve srovnání s hustotou vazby u kontrolních zvířat, která nebyla vystavena léčivům (Tabulka 1; Obrázek 1). Ve více rostralním striate, koncentrace byly významně vyšší v jádru caudate včetně dorsolateral (\ t+27%), centrální (+27%), dorsomediální (+27%) a ventromediální (+23%) porci, stejně jako hřbetní (+17%), centrální (+22%) a ventrální (+23%) části putamenu ve srovnání s hustotami u kontrolních zvířat, která nebyla vystavena působení léků. Významné zvýšení bylo také patrné v nucleus accumbens (+23%) na této úrovni. Na úrovni striata, kde jádro a shell jádra accumbens jsou nejvíce diferencované, hustoty receptorů podobných D1 byly také významně vyšší v celém dorsolaterálu (+31%), centrální (+29%), dorsomediální (+30%) a ventromediální (+18%) jádro caudate, stejně jako hřbetní (+23%), centrální (+29%) a ventrální (+28%) putamen, ve srovnání s hustotami kontrol, které nebyly vystaveny lékům. V rámci ventrálního striata na této úrovni je koncentrace D1 vazebná místa receptoru byla vyšší v jádru nucleus accumbens (+45%) a shell (+20%), stejně jako v olfaktorickém tuberkulu (+26%) ve srovnání s hustotami v kontrolách.

Obrázek 1.

Obrázek 1 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autoraReprezentativní autoradiogramy [3H] SCH 23390 vazba na D1 receptory (horní panel) a [3H]WIN 35428 vazba na dopaminové transportéry (spodní panel) v koronálních řezech straka opičích rhesus. (a, d) Kontrolní zvíře reagující na posílení potravin. (b, e) Zvířata s kokainovým podáváním s abstinencí 30 dnů. (c, f) Zvířata s kokainovým podáváním s abstinencí 90 dnů.

Úplný údaj a legenda (328K)

 

Koncentrace [3H]vazba raclopridu na receptory DA D2 v předpřipraveném striatu jsou znázorněny na obr. \ t Tabulka 2. Specifická vazba s [3H]vyšší než 90% celkové vazby. Rozdělení [3H]vazba raclopridu na receptory D2 byla také heterogenní v subregionech dorzálního a ventrálního striata jako v předchozích zprávách (Moore et al, 1998b; Nader et al, 2002). U kontrol, které nebyly vystaveny působení léků, byly v dorzální oblasti přítomny vyšší koncentrace vazebných míst D2 ve srovnání s ventrálním striatem. Navíc byl prokázán mediální až laterální gradient s vyššími koncentracemi vazebných míst přítomných ve více postranních částech striata.

 

Po 30 dnech abstinence nebyly hladiny vazby receptoru D2 u zvířat vystavených kokainu a potravinářským potravinám ve většině oblastí striatum významně odlišné. Vyšší koncentrace vazebných míst byly pozorovány ve ventrálním putamenu (+10%) a anterior nucleus accumbens (+12%ve tkáni z opic vystavených kokainu ve srovnání s kontrolami. Nebyly zaznamenány žádné jiné významné rozdíly.

Koncentrace [3H]Vazba WIN 35428 na DAT v předpřipraveném striatu je zobrazena v Tabulka 3. V souladu s předchozími přehledy (Letchworth et al, 2001), vazba na místa DAT u zvířat, která nebyla vystavena léčivům, byla vyšší v dorzálním srovnání ve srovnání s ventrálním striatem. Uvnitř nucleus accumbens byly v jádru pozorovány vyšší hustoty ve srovnání s divizemi shell. Konečně nespecifická vazba představovala méně než 10% celkové částky.

 

Po 30 dnech abstinence od vystavení kokainu byla vazba na DAT významně vyšší ve většině oblastí striatum rostral k přední komisi ve srovnání s vazbou u non-drog vystavených kontrolních zvířat (Obrázek 1). Konkrétně byly koncentrace vazebných míst DAT na rostrální úrovni významně vyšší v centrální (+22%), dorsomediální (+25%) a ventromediální (+28%) jádro kaudatu a v hřbetní oblasti (+16%) a centrální (+23%) putamen ve srovnání s kontrolami zesílenými potravinami. Navíc byla signifikantně vyšší vazba na DAT v předním jádru accumbens (+37%) ve srovnání s opicemi zpevněnými potravinami. V rámci caudálních částí předpřipraveného striata byla hustota vazebných míst DAT významně vyšší v centrálním jádru caudate (+21%), a putamen, centrální (+20%) a ventrální (+19%; Obrázek 1). V rámci ventrálního striata na této úrovni byla vazba na DAT významně vyšší v jádru nucleus accumbens (+20%a tuberkul olfaktora (+24%) ve tkáni z kokainu vs potravou zpevněné opice.

Účinky abstinence z chronické kokainové samosprávy pro 90 dny

Na rozdíl od široce rozšířených rozdílů v hustotě vazebných míst receptoru D1 pozorovaných u zvířat vystavených kokainu po 30 dnech abstinence, po 90 dnech abstinence, nebyly žádné významné rozdíly ve srovnání s kontrolami zesílenými v potravinách v jakékoli části předběžného podání. striatum (Tabulka 1; Obrázek 1). Podobně, koncentrace [3H]vazba raclopridu na receptory DA D2 v předpřipraveném striatu po 90 dnech abstinence se také významně nelišila od těch, které se vyskytly u zvířat, která nebyla vystavena drogám (Tabulka 2).

Koncentrace [3H]Vazba WIN 35428 k DAT vykazovala podobnou strukturu, jako byla pozorována u D1 a D2 receptorů. Ve srovnání s hladinami u kontrol, které nebyly vystaveny léčivům, nebyly pozorovány signifikantní rozdíly v hustotě DAT mezi opicemi vystavenými kokainu po abstinenci po 90 dnech v porovnání s hladinami u kontrol, které nebyly vystaveny lékůmTabulka 3; Obrázek 1), i když je třeba poznamenat, že existuje trend směrem k vyšším hladinám vazby v předním jádru accumbens.

Vrchní část

DISKUSE

Předchozí studie z naší skupiny ukázaly, že chronické vystavení kokainové samosprávě je doprovázeno výraznou dysregulací DA systému nelidských primátů (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Výsledky této studie ukazují, že tato dysregulace zůstává zřejmá i po ukončení expozice kokainu. Po 30 dnech abstinence byly koncentrace DA D1 receptorů a DAT signifikantně zvýšeny v celém striatu opic s historickými chronickými kokainovými dávkami ve srovnání s kontrolami zesílenými potravinami. Tato studie však také poskytuje jasný důkaz pro zotavení v systému DA po delší době abstinence (90 dnů), o čemž svědčí nedostatek významných rozdílů mezi kokainem vystavenými a kontrolními zvířaty v tomto časovém bodě. Tyto údaje naznačují, že expozice kokainu nemusí způsobit trvalé změny v systému DA, ale že k zotavení může dojít s prodlouženou abstinencí od užívání drog.

Zde popsaná dysregulace koncentrací DAT po abstinenci je v souladu s předchozími zprávami u nelidských primátů (Letchworth et al, 2001), které vykazovaly významné zvýšení hustoty DAT vazebných míst jak ve ventrálním, tak v dorzálním striate. Ačkoli to není výslovně testováno, zdá se, že po ukončení expozice léku je zvýšení hustoty DAT vazebného místa alespoň tak velké a rozšířené v oblastech striata, než které byly hlášeny bez jakéhokoli ochranného období.Letchworth et al, 2001). Podobně zvýšené koncentrace vazebných míst receptoru D1 zde pozorované po 30 dnech abstinence jsou také v souladu s předchozími studiemi, které ukázaly zvýšené hustoty receptorů podobných D1 receptorům ve striatu nehumánních primátů vystavených identickému režimu samopodání kokainu (Nader et al, 2002). Na rozdíl od toho nebyly pozorovány signifikantní rozdíly mezi hladinami D2 receptorových vazebných hustot ve striatu kokainem exponovaných a kontrolních zvířat. Tento nedostatek dysregulace byl přítomen navzdory velkému snížení koncentrací receptorů D2, které byly hlášeny u obou závislých osob (Volkow et al, 1993) a zvířecí modely samoobsluhy kokainu (\ tMoore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Současná data pak naznačují rychlejší normalizaci na kontrolní hladiny v tomto systému ve srovnání s receptory podobnými D1 a DAT. Změny v DA receptorech a DAT společně jasně ukazují, že období bezprostředně následující po ukončení kokainové samosprávy je značně labilní s významnými změnami v regulaci systému DA, ale že následuje re-regulace systém se blíží běžnějšímu rozložení receptorů DA a DAT po delší době abstinence.

Změny D1 Receptor

Široké zvýšení hustoty receptorů D1 pozorované po ukončení užívání kokainu je konzistentní se zprávami, které prokázaly zvýšenou citlivost receptorů D1 během vysazení. Měření citlivosti D1 bylo provedeno ve studii Henry a bílá (1991), u kterého bylo zjištěno, že záznamy jednotlivých jednotek neuronů v nucleus accumbens jsou citlivější na agonisty D1 receptoru SKF 38393 po chronických denních injekcích kokainu ve srovnání s kontrolami ošetřenými fyziologickým roztokem. Tento účinek byl trvalý, protože zvýšená citlivost zůstala patrná až do jednoho měsíce po vysazení. Autoři předpokládali, že senzibilizace receptoru D1 byla způsobena autonceptorovou senzitivitou D2 v somatodendritické oblasti A10, čímž se snížil tok inhibičních impulsů v celém systému mesoaccumbens DA (Henry a White, 1991). Údaje z této studie naznačují zvýšení vazebných míst receptoru D1 v abstinenci, což by mohlo vysvětlit tuto zvýšenou citlivost dopaminergních neuronů na přímo působícího agonisty D1 receptoru. Navíc, zvýšený účinek SKF 38393 na neurony nucleus accumbens nebyl patrný dva měsíce po vysazení, což naznačuje, že došlo k obnovení citlivosti receptoru D1 (Henry a White, 1991); výsledek konzistentní s obnovou hustoty receptoru D1 zaznamenanou v této studii po 90 dnech abstinence. Další zprávy také podporují důležitou úlohu receptorů D1 při relapsu. Přímá stimulace receptorů D1 ve skořápce nucleus accumbens může obnovit kokain hledající u abstinentních hlodavců (Schmidt et al, 2006). Literatura je však poněkud nekonzistentní v tom, že agonisté i antagonisté D1 mohou zmírnit hledání léků vyvolané kokainovými primery nebo stimuly souvisejícími s kokainem (Alleweireldt et al, 2002; De Vries et al, 1999; Khroyane et al, 2000; Vlastní et al, 1996; Bílý et al, 2001). Nedávno, Khroyane et al (2003) uvedli, že agonisté a antagonisté D1 snižují recidivu v modelu nelidského primátu při hledání kokainu. Tito autoři navrhli, že může existovat kritický rozsah aktivity receptoru D1 nezbytný pro vyhledávání kokainu, a že jak antagonisté, tak agonisté by mohli přesunout aktivitu z tohoto okna. Zvýšené koncentrace receptorů D1, které doprovázejí abstinenci, mohou tento rozsah modifikovat, což má za následek změnu citlivosti tohoto systému. Další úvahou je, že aktivita D1 může působit na modulaci aktivity na receptorech D2 (Nolan et al, 2007; Ruskin et al, 1999; Walters et al, 1987). Současné údaje naznačují, že poměr D1 k receptorům D2 se mění v průběhu abstinence a může tak ovlivnit účinnost této modulace.

Ačkoli, na rozdíl od současných údajů, byly hlášeny případy snížení hladin D1 receptorů po chronické kokainové aplikaci (\ tMoore et al, 1998a), mezi těmito studiemi existují značné rozdíly, jako je dávka a délka expozice kokainu, celkový příjem a srovnávací kontrolní skupiny. Shromážděné důkazy tedy jasně ukazují, že systém D1 je ve značném toku po vysazení z chronického podávání kokainu.

Změny dopaminového transportéru

Zjištění zvýšených koncentrací DAT napříč striatem zvířat vystavených kokainu po ukončení užívání drog rozšiřují výsledky našich předchozích studií, které ukazují zvýšené hladiny vazebných míst DAT, které doprovázejí samopodání kokainu u primátů jiných než lidský. Tato data ukazují, že tato dysregulace přetrvává v počátečních fázích abstinence. Dále naznačují, že zotavení na kontrolní hladiny následuje relativně dlouhou dobu (až 90 dnů v této studii). V našich předchozích studiích jsme ukázali, že i když byly původně omezeny na převážně ventrální striatální oblasti, změny v hustotě vazebných míst DAT se rozšířily tak, aby zahrnovaly více dorzálních a rostrálních částí striata s delšími obdobími expozice kokainu (Letchworth et al, 2001; Porrino et al, 2004). V této studii se zdá, že návrat k kontrolním hladinám DAT koncentrací během abstinence je větší a rychlejší v dorzálním striatu než ve ventrálním striatu, a tak se zdálo, že sleduje reverzní anatomickou trajektorii k modelu účinků vyvolaných chronickou expozicí kokainu. .

Současné údaje jsou také v souladu se zprávami u uživatelů kokainu (Málo et al, 1999; Kletba et al, 1998; Kaše et al, 2002; Staley et al, 1994), které vykazují zvýšené hladiny vazby na DAT místa ve striatu ve srovnání s kontrolami, přičemž nejvýraznější zvýšení se nachází ve ventrálním striatu. V poslední době bylo prokázáno, že tato zvýšení jsou doprovázena výrazným snížením vazebných vazebních vazebných vazebných vazebných vazebných vazebných vazeb na vezikulární monoamin 2.Málo et al, 2003), což naznačuje skutečnou ztrátu DA neuronů. Autoři dospěli k závěru, že zvýšený DAT je pravděpodobně přímo způsoben kompenzační odpovědí na farmakologickou blokádu kokainem, zatímco pokles VMAT2 více odráží celkové změny metabolismu DA, což vede k hypodopaminergní funkci.

Bylo zjištěno, že závislí na lidském kokainu mají sníženou koncentraci DA ve ventrálním striatu, měřeno pomocí PET, v reakci na výzvu methylfenidátu ve srovnání se zdravými kontrolami (Volkow et al, 1997). Nedávno, Martinez et al (2007) uvedli, že uživatelé kokainu mají na ventriální striatum a putamen otupenou odpověď na amfetaminovou výzvu. Kromě toho tento pokles v uvolňování DA vyvolaném amfetaminem koreloval s volbou pro kokain v samostatných sezeních pro samopodání, takže uživatelé s nejnižším stupněm uvolnění DA v odezvě na amfetamin si s největší pravděpodobností vybrali kokain oproti alternativnímu posilovači (Martinez et al, 2007). Nedávné studie na hlodavčích modelech užívání kokainu tuto myšlenku také podporují. Mateo et al (2005)například uvádí, že expozice chronické kokainové samosprávě je spojena se změnami funkce DAT. Tito vyšetřovatelé ukázali, že základní příjem DA byl zvýšen, což mělo za následek rychlejší clearance synaptické DA, a tudíž snížené bazální hladiny extracelulární DA nebo hypodopaminergního stavu. Je tedy pravděpodobné, že zvýšené koncentrace DAT po vysazení z chronického užívání kokainu pozorované v této studii představují kompenzační odpověď, což vede k nižším výchozím hladinám extracelulárního DA.

Změny D2 Receptor

Jedním z výsledků této studie bylo, že se koncentrace receptorů D2 vrátily ke kontrolním hodnotám po 30 dnech abstinence ve srovnání s významnými poklesy pozorovanými u zvířat bez ochranné lhůty (Nader et al, 2002). Na rozdíl od současného šetření bylo ve studiích na lidském zobrazování obecně zjištěno, že hladiny receptoru D2 jsou nižší než u kontrol po prodloužené abstinenci od chronické expozice kokainu (Martinez et al, 2004; Volkow et al, 1993). Potenciální vysvětlení rozdílů mezi těmito studiemi u lidí a současným vyšetřením nelidského primáta zahrnují rozdíly ve struktuře a trvání příjmu kokainu, jakož i možnost existujících nižších hladin receptorů D2 u závislých na lidech.

V souladu s touto druhou myšlenkou existují důkazy o tom, že nižší bazální hladiny receptorů D2 u zdravých lidí předpovídají zvýšenou účinnost stimulantů, jako jsou methylfenidátaVolkow et al, 1999), a podobně u opic, základní hladiny receptorů D2 předpověděly sklon k podávání kokainu \ tMorgan et al, 2002; Nader et al, 2006). V souladu s paralelní povahou těchto zjištění napříč druhy, jak lidskými (Volkow et al, 1993) a primát (\ tNader et al, 2006) zobrazovací studie prokázaly nižší úroveň dostupnosti receptoru D2 po abstinenci od expozice kokainu. Pozoruhodně, plán self-administrace kokainu v latter experiment (\ tNader et al, 2006) byl podobný harmonogramu posilování použitého v této studii. Je tedy nepravděpodobné, že by rozdílné výsledky těchto dvou studií byly způsobeny metodologickými rozdíly, jako je například plán posilování nebo kumulativní příjem během kokainu.

Pravděpodobnější vysvětlení zahrnuje funkční dynamiku systému DA. Měření dostupnosti receptoru D2 s PET bylo popsáno jako „funkční“, protože signál souvisí s množstvím proteinu (v tomto případě hustoty receptorů D2) a hladinami cirkulujícího neurotransmiteru. (Viz Laruelle, 2000; Nader a Czoty, 2008 pro další diskusi). Ján kontrastní receptorová autoradiografie je nekontaminována cirkulujícími hladinami DA. Současná studie spolu s naší dřívější prací tedy naznačuje, že hustoty receptorů D2 jsou sníženy při samopodávání kokainu, ale hladiny receptorů se během abstinence zotavují. V obdobně provedené PET studii (\ tNader et al, 2006), zotavení bylo zaznamenáno u tří z pěti opic. Tato zjištění naznačují, že tyto opice pravděpodobně nebyly rozdílné v hustotách D2 receptorů, ale možná citlivost systému DA (tj. Hladiny cirkulujícího DA během abstinence) rozlišovala mezi „izolovanými“ a „neobnovenými“ subjekty.

Omezení

Jedním z důležitých omezení současných studií je, že naše studie nemohou řešit funkčnost D1 a D2 receptorů nebo DAT. Spíše jsme zkoumali pouze změny v hustotě receptorových proteinů. I když výsledky mají dopad na potenciální role těchto systémů, bude třeba dalších studií, které by osvětlily důsledky změn, které jsou zde uvedeny. Dalším omezením předkládané studie je, že autoradiografické ligandy často selhávají v disociaci mezi intracelulárními a cytoplazmatickými místy svých cílů, protože radioaktivně značení antagonisté jsou často membránově permeabilní. Málo et al (2002) prokázali, že chronická expozice kokainu vede k významnému zvýšení DAT na povrchu membrány, souběžně se snížením intracelulární koncentrace DAT v transfekovaných buňkách. Nedávno, Samuvel et al (2008) uvádějí podobný nález v potkaních striatálních synaptosomálních přípravcích. Tyto výsledky naznačují, že změny v distribuci DAT pozorované v předkládané studii mohou představovat změny na povrchu membrány, spíše než intracelulární místa.

Konečně je třeba věnovat zvýšenou pozornost interpretaci studií s prodlouženou abstinencí (90 dní), protože tyto nálezy vycházely z relativně malé skupiny zvířat (N=3). I přes malý počet subjektů byla data získaná z této skupiny spíše konzistentní, jak je vidět na grafu rozptylu znázorněném na obrázku Obrázek 2. Koncentrace vazebných míst receptoru D1 napříč striatem ukázala malou variabilitu ve skupinách, což naznačuje spolehlivost těchto nálezů. Podobná konzistence byla také patrná v datech z D2 receptoru a DAT vazebných testů. I když je třeba postupovat opatrně, tato data silně naznačují, že při prodloužené abstinenci může dojít k obnovení koncentrací DAT a DA receptorů v striate.

Obrázek 2.

Obrázek 2 - Bohužel nedokážeme poskytnout přístupný alternativní text. Pokud potřebujete pomoc při přístupu k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com nebo autoraVazebné hustoty D1 receptorů pro jednotlivá zvířata byly zprůměrovány v celém striatu, a to buď po posílení potravin (kontroly), nebo 30 nebo 90 dnů abstinence od chronického kokainu. Prostředky pro skupiny jsou zobrazeny černými pruhy, ***p<0.001 ve srovnání s kontrolami vyztuženými potravinami.

Úplný údaj a legenda (9K)

Vrchní část

ZÁVĚRY

Závěrem lze říci, že vystavení samopodání kokainu vedlo k významným změnám v regulaci DA systémů, které přetrvávaly v časných fázích abstinence (první 30 dnů). To bylo nejvíce patrné v regulaci koncentrace D1 receptorů a DAT, a to jak z hlediska velikosti změn, tak jejich topografického rozsahu. Naproti tomu existovaly důkazy o normalizaci s delší dobou trvání abstinence z vystavení kokainu v tom, že koncentrace DAT, D1 a D2 receptorů po 90 dnech abstinence se nelišily od koncentrací kontrol, které nebyly vystaveny lékům. Ttyto systémy však nemusí nutně následovat stejný časový průběh zotavení, což naznačuje, že pravděpodobně dojde k určité nestabilitě v regulaci hladin DA, zejména na počátku abstinence. Tato dopaminergní dysregulace může ovlivnit účinnost jakékoli potenciální farmakoterapie podávané abstinentům závislým na kokainu, zejména pokud se lék spoléhá na systém DA pro svůj mechanismus účinku.

Vrchní část

Poznámky

ZVEŘEJNĚNÍ/KONFLIKT ZÁJMŮ

Autoři nemají žádný střet zájmů, aby je mohli zveřejnit.

Vrchní část

Reference

  1. Alleweireldt AT, Weber SM, Kirschner KF, Bullock BL, Neisewander JL (2002). Blokáda nebo stimulace dopaminových receptorů D1 zmírňuje obnovení cue u zhasnutých kokainových chování u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 159: 284–293. | Článek | PubMed | ChemPort |
  2. Beveridge TJ, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ (2006). Chronické samopodání kokainu je spojeno se změnou funkční aktivity v časových lalocích primátů, které nejsou lidské. Eur J Neurosci 23: 3109–3118. | Článek | PubMed |
  3. Canfield DR, Spealman RD, Kaufman MJ, Madras BK (1990). Autoradiografická lokalizace vazebných míst kokainu pomocí [3H] CFT ([3H] WIN 35428) v mozku opice. Synapse 6: 189–195. | Článek | PubMed | ChemPort |
  4. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999). Dopaminergní mechanismy zprostředkující pobídku k hledání kokainu a heroinu po dlouhodobém vysazení intravenózního užívání léků. Psychofarmakologie (Berl) 143: 254–260. | Článek | PubMed | ChemPort |
  5. Farfel GM, Kleven MS, Woolverton WL, Seiden LS, Perry BD (1992). Účinky opakovaných injekcí kokainu na vazebná místa katecholaminového receptoru, vazebná místa dopaminového transportéru a chování u opice rhesus. Brain Res 578: 235–243. | Článek | PubMed | ChemPort |
  6. Graham J, Porrino LJ (1995). Neuroanatomické substráty kokainové samosprávy. CRC: Boca Raton, FL.
  7. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI (1997). Rozdíly v extracelulárních koncentracích dopaminu v nucleus accumbens během podávání kokainu závislého na odpovědi a odezvy nezávislého na odpovědi u krysy. Psychofarmakologie (Berl) 133: 7–16. | Článek | PubMed | ChemPort |
  8. Henry DJ, White FJ (1991). Opakované podávání kokainu způsobuje trvalé zvýšení citlivosti D1 dopaminového receptoru v krysím jádru accumbens. J Pharmacol Exp Ther 258: 882–890. | PubMed | ChemPort |
  9. Jacobsen LK, Staley JK, Malison RT, Zoghbi SS, Seibyl JP, Kosten TR et al (2000). Zvýšená vazebná dostupnost centrálního transportéru serotoninu u akutně abstinujících pacientů závislých na kokainu. Am J Psychiatrie 157: 1134–1140. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  10. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopaminové receptory podobné receptoru D1 a D2 v relapsu k chování hledajícímu kokain: účinky selektivních antagonistů a agonistů. J Pharmacol Exp Ther 294: 680–687. | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Snížení relapsu při hledání kokainu pomocí agonistů a antagonistů receptoru dopaminu D1 u subhumánních primátů. Psychofarmakologie (Berl) 168: 124–131. | Článek | PubMed | ChemPort |
  12. Laruelle M (2000). Zobrazovací synaptická neurotransmise s in vivo závazné techniky hospodářské soutěže: kritické přezkoumání. J Cereb Blood Flow Metab 20: 423–451. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  13. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Progrese změn v hustotě vazebného místa dopaminového transportéru v důsledku samopodání kokainu u opic rhesus. J Neurosci 21: 2799–2807. | PubMed | ISI | ChemPort |
  14. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, Gallager DW, Rakic ​​P (1991). Distribuce dopaminergních receptorů v mozkové kůře primátů: kvantitativní autoradiografická analýza s použitím [3H] raclopridu, [3H] spiperonu a [3H] SCH 23390. Neurovědy 40: 657–671. | Článek | PubMed | ChemPort |
  15. Little KY, Elmer LW, Zhong H, Scheys JO, Zhang L (2002). Indukce kokainového transportu dopaminového transportéru na plazmatickou membránu. Mol Pharmacol 61: 436–445. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Little KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (2003). Ztráta proteinu transportéru striatálního vezikulárního monoaminu (VMAT2) u uživatelů kokainu. Am J Psychiatrie 160: 47–55. | Článek | PubMed |
  17. Little KY, Zhang L, Desmond T, Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Striatální dopaminergní abnormality u uživatelů kokainu. Am J Psychiatrie 156: 238–245. | PubMed | ChemPort |
  18. Malison RT, nejlepší SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M et al (1998). Zvýšené transportéry striatálního dopaminu během akutní abstinence kokainu, měřeno pomocí [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatrie 155: 832–834. | PubMed | ChemPort |
  19. Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y et al (2004). Závislost na kokainu a dostupnost receptoru d2 ve funkčním členění striatum: vztah k chování hledajícímu kokain. Neuropsychopharmacology 29: 1190–1202. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  20. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Uvolňování dopaminu indukované amfetaminem: značně otupené v závislosti na kokainu a predikce volby kokainu podávat sami. Am J Psychiatrie 164: 622–629. | Článek | PubMed | ISI |
  21. Mash DC, Pablo J, Ouyang Q, Hearn WL, Izenwasser S (2002). Dopaminová transportní funkce je zvýšena u uživatelů kokainu. J Neurochem 81: 292–300. | Článek | PubMed | ChemPort |
  22. Mateo Y, Lack CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR (2005). Snížená dopaminová terminální funkce a necitlivost na kokain po kokainovém samovolném podání a deprivaci. Neuropsychopharmacology 30: 1455–1463. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  23. Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G et al (2008). Dlouhodobé podávání metamfetaminu v opičích opicích modeluje aspekty expozice člověka: neurotoxicita mozku a profily chování. Neuropsychopharmacology 33: 1441–1452. | Článek | PubMed | ChemPort |
  24. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998a). Vliv vlastního podávání kokainu na striatální dopaminové receptory D1 u opic rhesus. Synapse 28: 1–9. | Článek | PubMed | ChemPort |
  25. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998b). Vliv vlastního podávání kokainu na dopaminové receptory D2 u opic rhesus. Synapse 30: 88–96. | Článek | PubMed | ChemPort |
  26. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O et al (2002). Sociální dominance u opic: receptory dopaminu D2 a samopodání kokainu. Nat Neurosci 5: 169–174. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  27. Nader MA, Czoty PW (2008). Zobrazování mozku u nelidských primátů: vhled do drogové závislosti. ILAR J 49: 89–102. | PubMed | ChemPort |
  28. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR et al (2002). Účinky samopodání kokainu na striatální dopaminové systémy u opic rhesus: počáteční a chronická expozice. Neuropsychopharmacology 27: 35–46. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  29. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N et al (2006). PET zobrazování dopaminových D2 receptorů při chronické kokainové aplikaci u opic. Nat Neurosci 9: 1050–1056. | Článek | PubMed | ChemPort |
  30. Nolan EB, Harrison LM, Lahoste GJ, Ruskin DN (2007). Behaviorální synergismus mezi D (1) a D (2) dopaminovými receptory u myší nezávisí na mezerách spojení. Synapse 61: 279–287. | Článek | PubMed | ChemPort |
  31. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB et al (2002). Metabolické mapování účinků kokainu v počátečních fázích samopodání u nelidského primáta. J Neurosci 22: 7687–7694. | PubMed | ChemPort |
  32. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Samopodání kokainu vyvolává progresivní zapojení limbických, asociačních a senzorimotorických striatálních domén. J Neurosci 24: 3554–3562. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Ruskin DN, Bergstrom DA, Walters JR (1999). Multisekundové oscilace v rychlosti střelby v globus pallidus: synergická modulace dopaminovými receptory D1 a D2. J Pharmacol Exp Ther 290: 1493–1501. | PubMed | ISI | ChemPort |
  34. Samuvel DJ, Jayanthi LD, Manohar S, Kaliyaperumal K, viz RE, Ramamoorthy S (2008). Dysregulace transportu dopaminového transportéru a funkce po abstinenci od kokainového podání u potkanů: důkaz pro diferenciální regulaci v kaudátovém putamenu a nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 325: 293–301. | Článek | PubMed | ChemPort |
  35. Schmidt HD, Anderson SM, Pierce RC (2006). Stimulace D1-like nebo D2 dopaminových receptorů ve skořápce, ale ne v jádru, nucleus accumbens obnovuje chování, které hledá kokain u potkanů. Eur J Neurosci 23: 219–228. | Článek | PubMed |
  36. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Opačná modulace chování kokainu při hledání agonistů receptoru dopaminu D1 a D2. Věda 271: 1586–1589. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  37. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC (1994). Lokality rozpoznávání kokainu s vysokou afinitou na dopaminovém transportéru jsou zvýšeny u obětí smrtelného předávkování kokainem. J Pharmacol Exp Ther 271: 1678–1685. | PubMed | ChemPort |
  38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al (1993). Snížená dostupnost dopaminového receptoru D2 je spojena se sníženým frontálním metabolismem u osob užívajících kokain. Synapse 14: 169–177. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Predikce posilování odpovědí na psychostimulanty u lidí receptory D2 receptorů mozku dopaminem. Am J Psychiatrie 156: 1440–1443. | PubMed | ISI | ChemPort |
  40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al (1997). Snížená striatální dopaminergní reakce u detoxikovaných subjektů závislých na kokainu. Příroda 386: 830–833. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  41. Walters JR, Bergstrom DA, Carlson JH, Chase TN, Braun AR (1987). Aktivace D1 dopaminového receptoru potřebná pro postsynaptickou expresi D2 agonistických účinků. Věda 236: 719–722. | Článek | PubMed | ChemPort |
  42. Weiss F, Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2001). Trvalá rezistence vůči vymírání kokainového chování vyvolaného podněty souvisejícími s drogami. Neuropsychopharmacology 25: 361–372. | Článek | PubMed | ISI | ChemPort |
  43. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A et al (2006). Zvýšená obsazenost receptorů dopaminu v lidském striatu během touhy po kokainu vyvolané cue. Neuropsychopharmacology 31: 2716–2727. | Článek | PubMed | ChemPort |