Kofein zvyšuje dostupnost receptoru dopaminu D2 / D3 v lidském mozku (2015)

Citace: Translační psychiatrie (2015) 5, e549; dva: 10.1038 / tp.2015.46

Publikováno online 14. dubna 2015

ND Volkow¹GJ Wang¹, J. Logan², D Alexoff², JS Fowler², PK Thanos², C Wong¹, V Casado³, S Ferre⁴ a D. Tomasi¹

1. ¹Intramurální výzkumný program, národní institut na zneužívání alkoholu a alkoholismus, Bethesda, MD, USA
2. ²Brookhaven národní laboratoř, Upton, NY, USA
3. ³Katedra biochemie a molekulární biologie, Univerzita v Barceloně, Barcelona, ​​Španělsko
4. ⁴Intramurální výzkumný program, národní institut na zneužívání drog, Baltimore, MD, USA

Korespondence: Dr ND Volkow, Intramurální výzkumný program, Národní institut pro zneužívání drog, 6001 Executive Boulevard, Pokoj 5274, Bethesda, MD 20892, USA. E-mailem: [chráněno e-mailem]

Přijato 29. prosince 2014; Přijato 10. února 2015

Na začátek stránky

Abstraktní

Kofein, nejrozšířenější psychoaktivní látka na světě, se používá k podpoře bdělosti a zvýšení bdělosti. Podobně jako jiné léky podporující bdění (stimulanty a modafinil), kofein zvyšuje signalizaci dopaminu (DA) v mozku, který převážně antagonizuje adenosinem A_2A receptory (A_2AR). Nicméně, to je nejasné jestliže kofein, u dávek konzumovaných lidmi, zvětší DA vydání nebo zda to moduluje funkce postsynaptic DA receptorů přes jeho interakci s adenosin receptory, který modulovat je. Použili jsme pozitronovou emisní tomografii a [¹¹C] racloprid (DA D₂/D₃ radioligand receptoru citlivého na endogenní DA) k posouzení, zda kofein zvýšil uvolňování DA ve striatu u zdravých kontrol u 20. Kofein (300 mg po) významně zvýšil dostupnost D₂/D₃ receptory v putamenu a ventrálním striatu, ale ne v kaudatu ve srovnání s placebem. Navíc zvýšení kofeinu vyvolané zvýšením D₂/D₃ dostupnost receptoru ve ventrálním striatu byla spojena s nárůstem bdělosti vyvolaným kofeinem. Naše zjištění ukazují, že v lidském mozku zvyšuje kofein při dávkách obvykle konzumovaných DA D₂/D₃ Receptory, které indikují, že kofein nezvyšuje DA ve striatu, by to snížilo D₂/D₃ dostupnost receptoru. Namísto toho interpretujeme naše poznatky tak, aby odrážely nárůst D₂/D₃ receptorů v striatu s kofeinem (nebo změny afinity). Asociace mezi vzestupy v D₂/D₃ dostupnost receptoru ve ventrálním striatu a bdělost svědčí o tom, že kofein může zčásti zvýšit vzrušení vzestupem D₂/D₃ receptory.

Na začátek stránky

Úvod

Kofein je nejrozšířenější psychoaktivní látka.¹ Jeho behaviorální vzbuzující farmakologické účinky jsou podobné účinkům stimulačních léků (amfetamin a methylfenidát) a modafinilu, což jsou léčiva, která zvyšují dopaminovou (DA) signalizaci blokováním transportérů DA a / nebo zvyšováním uvolňování DA z terminálů.^{2, 3, 4} Účinky těchto léků zvyšující DA jsou základem jejich vzrušení^{5, 6} a zesilující účinky.^{7, 8, 9, 10} Naproti tomu předklinické studie ukazují, že farmakologické účinky kofeinu jsou zprostředkovány jeho antagonismem adenosinových receptorů (A₁ a A_2A podtypy).¹¹ Zejména jeho antagonismus A_2A receptory (A_2AR) v striatu se podílí na jeho dopaminergních účincích.¹² Podobně zvýšení lokomoční aktivity vyvolané kofeinem¹³ a vzrušení¹⁴ zprostředkovatelem A_2AR jsou nepřítomné v A_2AR knockout myší a umlčení exprese A_2AR s krátkosrstou RNA v nucleus accumbens interferuje s účinky kofeinu na bdělost.¹⁵

Striatum vyjadřuje vysoké hladiny A_2AR, kde jsou koexprimovány s postsynaptickým D₂ receptory (D₂R) tvořící A_2ARD₂R heteromery.^{16, 17, 18} Prostřednictvím alosterických a sekundárních interakcí adenosin inhibuje D₂R signalizace. V striatálních neuronech tedy A_2AR agonisté snižují D₂Vazba R agonisty.¹⁹ Kofein blokováním A_2AR, by mohla zlepšit DA signalizaci přes neořízený D₂R.²⁰ Ačkoli byl původně předpokládán, že antagonismus kofeinu adenosinu A₁ receptory vedlo ke zvýšení DA v nucleus accumbens,²¹ tento nález byl získán pouze po velmi vysokých dávkách kofeinu a ostatní ho nepotvrdili.^{22, 23} Studie zobrazování mozku s [¹¹C] racloprid, což je radioligand, který kompetuje s endogenním DA o vazbu k D₂ a D₃ receptory (D₂/D₃R), prokázal, že perorální kofein (200 mg) zvýšil jeho vazbu v striatu, \ t²⁴ který je v rozporu s DA zvyšuje. Malá velikost vzorku ze studie (n= 8) zabraňuje jeho zobecnění. Otázka, zda kofein zvyšuje striatální DA a mechanismus (y) působení na varovné účinky kofeinu v lidském mozku, tak zůstává nejasný.

K posouzení, zda se v lidském mozku zvyšuje obsah kofeinu DA, jsme použili pozitronovou emisní tomografii (PET) a [¹¹C] raclopridu²⁵ a testovali 20 zdravé kontroly jednou s placebem a jednou s perorálním kofeinem. 300-mg dávka kofeinu byla vybrána tak, aby odrážela průměrné množství kofeinu v šálcích kávy 2 – 3. Předpokládali jsme, že kofein by nezvýšil DA ve striatu, ale místo toho by zvýšil striatální DA signalizaci zvýšením D₂R.

Na začátek stránky

Materiály a metody

Předměty

Tato studie zahrnovala 20 zdravé mužské kontroly (38 ± 8 let věku, index tělesné hmotnosti 26 ± 3; ročníky vzdělávání 14 ± 2) rekrutované prostřednictvím inzerátů v místních novinách. Kritéria pro vyloučení zahrnovala konzumaci více než dvou nápojů kofeinu denně, současných nebo minulých psychiatrických onemocnění podle DSM IV včetně jakékoli poruchy užívání látek (kuřáci byli vyloučeni); minulou nebo současnou historii neurologického, kardiovaskulárního nebo endokrinologického onemocnění; anamnéza traumatu hlavy se ztrátou vědomí větší než 30 min; a současné zdravotní nemoci. Sedmnáct účastníků uvedlo, že nepili kávu (nebo nápoje s kofeinem), jeden z nich denně jeden šálek a dva dva šálky denně. Písemný informovaný souhlas byl získán od všech subjektů a studie byly přezkoumány a schváleny Institutional Review Board ve Stony Brook University Medical Center.

Vlastní zprávy a stupnice a kardiovaskulární opatření

Abychom mohli studovat behaviorální účinky kofeinu, hodnotili jsme vlastní zprávy o subjektivním vnímání „bdělosti“, „únavy“, „ospalosti“ a „nálady“ pomocí analogových stupnic (hodnocených od společnosti 1 až 10), které byly získány před a na serveru 30 a 120 min po podání placeba nebo kofeinu, jak bylo popsáno výše.²⁶ Ukázalo se, že použití analogových šupin pro hodnocení vlastních zpráv o účincích léků je reprodukovatelné a předpovídá odezvy na léky.²⁷ Pro korelační analýzu jsme použili měření 120 min po podání kofeinu (na konci [.¹¹C] snímání raclopridu), které je v době, kdy dochází ke špičkovým účinkům kofeinu (60 – 120 min).²⁸

Srdeční frekvence a krevní tlak byly zaznamenávány třikrát v pětiminutových intervalech před podáním placeba nebo kofeinu a následně periodicky až do doby, kdy 120 min post placebem nebo po kofeinu. Opatření přijatá před placebem nebo kofeinem byla zprůměrována (opatření před podáním léku) a pacienti užívající přípravek 60 – 120 min po podání byly zprůměrováni jako opatření po podání léků. Účinky léčiva byly hodnoceny jako párové t- nejpřísnější srovnání opatření před a po léčbě.

Měření kofeinu v plazmě

Před podáním přípravku 30, 60 a 120 min po podání kofeinu byla odebrána žilní krev. Kofein v plazmě byl kvantifikován pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie.²⁹

PET scan

Použili jsme HR + tomografii (rozlišení 4.5 × 4.5 × 4.5 mm plnou šířku na polovinu, řezy 63) pomocí [¹¹C] racloprid 4 – 8 mCi (specifická aktivita 0.5 – 1.5 Ci μM^-1 na konci bombardování). Postupy pro zobrazování byly popsány výše.³⁰ Stručně, dynamické emisní skeny 20 byly získány bezprostředně po injekci celkem 54 min. Účastníci byli skenováni pomocí [¹¹C] racloprid dvakrát, jednou s placebem a jednou s kofeinem; Skenování placebem bylo provedeno 2 h před skenováním kofeinem. Kofein (300 mg) a placebo (tableta cukru) byly podávány perorálně 60 min před [.¹¹C] injekce raclopridu. Vybrali jsme 60 min, protože vrcholové účinky perorálního kofeinu se vyskytují při ~ 60 min, když se podávají jako tableta.²⁸ Poločas rozpadu kofeinu v plazmě je ~ 3 – 5 h,³¹ tak tento časový bod zajistil vysokou hladinu kofeinu v plazmě během měření PET (60 – 120 min po kofeinu).

Analýza obrazu PET

Analyzovali jsme neměnný vazebný potenciál (BP)_ND) obrázky pomocí statistického parametrického mapování (SPM8; Wellcome Trust Center pro Neuroimaging, Londýn, Velká Británie), což nám umožnilo provést srovnání na základě jednotlivých pixelů.³² Konkrétně jsme pro každý voxel stanovili poměr distribučního objemu, který odpovídá rovnovážnému měření poměru koncentrace tkáně radiotraceru ve striatu k tíži v mozečku, který se používá jako referenční oblast.³³ Tyto obrazy pak byly prostorově normalizovány na stereotaktický prostor Montrealského neurologického ústavu pomocí afinní transformace parametru 12 a izotropních voxelů 2-mm. Vlastní šablona Montrealského neurologického ústavu, která byla dříve vyvinuta s použitím obrázků od zdravých subjektů 34 získaných s [¹¹C] racloprid a stejnou sekvenci skenování PET,³⁴ Pro prostorovou normalizaci obrazů poměru distribučního objemu byl použit prostor. Voxely obrazů poměru distribučního objemu odpovídají BP_ND + 1.

Analýza nezávislého regionu zájmu (ROI) byla provedena s použitím předem vybraných ROI v caudate, putamen a ventral striatum (VS), jak bylo popsáno výše.²⁵ zjištění SPM. Opatření ROI byla použita pro korelační analýzu s behaviorálními opatřeními, která byla významně ovlivněna kofeinem, a pro posouzení korelací s hladinami kofeinu v plazmě.

Statistické analýzy

Mozkové mapy (BP)_ND) byly prostorově vyhlazeny v SPM8 za použití izotropního Gaussova jádra 8-mm, aby se minimalizovaly účinky spojené s variabilitou anatomie mozku napříč subjekty. Stiatální maska ​​(dorzální striatum a VS) byla vytvořena pomocí digitálních anatomických mozkových atlasů dodávaných se softwarem MRIcro (www.cabiatl.com/mricro/). Specificky, voxely odpovídající striatu (caudate, putamen a VS) byly definovány v stereotaktickém prostoru Montrealského neurologického ústavu pomocí atlasu Automatizovaného anatomického značení.³⁵ Jednosměrná (inter-subjektová) analýza rozptylu byla použita k posouzení účinků léků (placebo vs. kofein) na BP_ND s SPM8. Statistická významnost byla stanovena přísným prahem P_FWE<0.05, opraveno pro více srovnání na úrovni voxelů (ve striatální masce) pomocí teorie náhodných polí s rodinnou korekcí chyb. Pro účely vizualizace týkající se umístění MRI oblastí, které se významně lišily mezi placebem a kofeinem, jsme použili nekorigovanou prahovou hodnotu P

Pro nezávislou analýzu ROI byla stanovena statistická významnost P<0.05, pokud to potvrdilo nálezy SPM.

Pro behaviorální a kardiovaskulární opatření jsme porovnávali každý časový bod mezi placebem a skóre kofeinu za použití opakované analýzy rozptylu. Byly provedeny korelační analýzy pro posouzení vztahu mezi regiony, kde kofein změnil BP_ND a behaviorální opatření, která byla významně ovlivněna kofeinem. Význam byl nastaven na P

Na začátek stránky

výsledky

Účinky kofeinu na vlastní zprávy a na kardiovaskulární opatření

Srovnání mezi kofeinem a placebem v odpovídajících časových měřítcích prokázalo významně vyšší vlastní zprávy o „bdělosti“ jak u přípravku 30 “(P= 0.05) a na 120 '(P= 0.01) a nižší skóre v „ospalost“ u 120 '(P0.04) než placebo. Rozdíly mezi kofeinem a placebem na skóre nálady a únavy dosáhly pouze trendových efektů (P> 0.06 <0.09; Obrázek 1).

Obrázek 1.

Behaviorální účinky placeba a kofeinu před a 30 a 120 min po jejich podání. Význam odpovídá srovnávání mezi placebem (šedé symboly) a kofeinem (černé symboly) a hodnoty odpovídají prostředkům a standardním chybám.

Úplné číslo a legenda (54K)

Průměrná kardiovaskulární opatření nebyla významně ovlivněna kofeinem (před vs po). Specificky, pro srdeční frekvenci, před a po placebu (70 ± 10 vs 64 ± 9) nebo před vs kofein (66 ± 9 vs 65 ± 11); pro systolický tlak, před placebem (124 ± 6 vs 122 ± 7) nebo před vs kofeinem (128 ± 11 vs. 129 ± 9); nebo pro diastolický tlak, před zahájením léčby placebem (67 ± 10 vs 65 ± 9) nebo před měřením kofeinu (71 ± 12 vs. 69 ± 11); žádný z nich se významně neliší od sebe.

Měření kofeinu v plazmě

Ve vzorcích plazmy odebraných před podáním kofeinu nebyly zjištěny žádné detekovatelné hladiny kofeinu. Měření koncentrace kofeinu v plazmě byla 4.7 ± 2 μg ml^-1 při 30 min, 5.2 ± 1 μg ml^-1 při 60 min a 4.8 ± 0.6 μg ml^-1 při 120 min. To potvrzuje, že jsme měli nejvyšší hladiny kofeinu v plazmě v době [¹¹C] injekce raclopridu (60 min po kofeinu) a vysoké hladiny v době měření chování (30 a 120 min po kofeinu).

Účinky kofeinu na D₂/D₃Dostupnost R

SPM odhalil, že kofein zvýšil D₂/D₃Dostupnost R (pozorováno jako zvýšení BP_ND) v pravém a levém striatu (včetně dorzálního putamenu a VS), jak ukazují průměrné statistické mapy, jakož i jednotlivé hodnoty získané ze středu významných shluků (Obrázek 2, Tabulka 1).

Obrázek 2.

(a) Mapy mozku získané pomocí statistického parametrického mapování (SPM) vykazujícího významné rozdíly v D₂/D₃R dostupnost, která byla kvantifikována jako nezastupitelný vazebný potenciál (BP)_ND), mezi placebem a kofeinem pro kontrastní kofein> placebo. Prahová hodnota významnosti odpovídá P_u<0.01, shluky> 100 voxelů. (b) Jednotlivé hodnoty pro BP_ND z opatření extrahovaných v dorzálním putamenu a ve ventrálním striatu po placebu a po kofeinu.

Úplné číslo a legenda (133K)

Tabulka 1 - Statistická významnost pro změny TK_ND pro kontrastní kofein větší než placebo.

Celá tabulka

Nezávislé analýzy ROI potvrdily, že kofein ve srovnání s placebem vyvolal malé, ale významné zvýšení BP_ND, v putamenu (placebo: 2.84 ± 0.37 vs kofein: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) a ve VS (placebo: 2.69 ± 0.31 vs. kofein: 2.84 ± 0.39, P= 0.05), ale ne v caudate.

Korelace mezi kofeinem indukovanými změnami v D₂/D₃Dostupnost a chování R a plazmatické hladiny

Korelační analýza se striatální ROI a behaviorální opatření ukázala významnou pozitivní korelaci mezi VS a bdělostí (r= 0.56, P= 0.01), které se zvyšuje v D₂/D₃Dostupnost R s kofeinem byla spojena se zvýšením bdělosti.

Korelační analýza mezi kofeinem indukovanými změnami v D₂/D₃Dostupnost R ve striatu a hladiny kofeinu v plazmě nebyly významné.

Na začátek stránky

Diskuse

Zde ukazujeme, že kofein zvyšuje D₂/D₃Dostupnost R ve striatu (prokázáno jako zvýšení BP_ND u dorzálního putamenu a VS) ve skupině zdravých kontrol s nízkou hladinou denního příjmu kofeinu. Tato zjištění jsou v souladu se zjištěními z předchozího PET [¹¹C] studie o raclopridu prováděná v malé skupině subjektů (osm obvyklých pijanů kávy), které také uváděly zvýšení D₂/D₃Dostupnost R ve striatu s kofeinem (200 mg).²⁴ Zjištění z těchto dvou studií tedy naznačují, že kofein v dávkách typicky konzumovaných lidmi může zvýšit DA signalizaci zvýšením D₂/D₃Úrovně R nebo jejich afinita spíše než vzrůst DA uvolnění ve striatu.

Zde interpretujeme naše výsledky zvýšení BP_ND (v BP_ND dostupnost) s kofeinem, což naznačuje, že odráží zvýšení D₂/D₃Úrovně R spíše než odráží pokles endogenní DA, což je způsob, který typicky zvyšuje BP_ND jsou interpretovány (snížená konkurence DA se váže na D₂/D₃R). Důvody tohoto výkladu následují. Za prvé, je známo, že výstražné léky (amfetamin, methylfenidát a modafinil) zvyšují uvolňování DA ve striatu.^{3, 25, 36} Za druhé, klinické studie ukázaly, že zvýšení DA v striatu vyvolané stimulačními léky je spojeno se zvýšením bdělosti.⁵ Konečně, předklinické studie ukázaly, že zvýšení striatálního DA vyvolaného stimulanty a modafinilem je nezbytné pro jejich akce podporující bdění.⁶ Pokud by tedy kofein snížil DA ve striatu, mělo by to za následek zvýšení únavy a ospalosti místo zvýšení bdělosti pozorované po podání kofeinu. Naše interpretace, že zvýšení striatal D₂/D₃R dostupnost ve VS s kofeinem odráží zvýšení D₂/D₃Hladiny R jsou také v souladu s našimi zjištěními, že downregulace D2 / D3R ve VS po deprivaci spánku je spojena se sníženou bdělostí.⁵

Striatopalidální neurony upravují svou excitabilitu změnou D₂Hladiny R v membráně.³⁷ Tak, D₂R downreguluje s DA stimulací³⁸ a upreguluje se sníženou signalizací DA.^{39, 40} DA stimulace D₂R spouští jejich internalizaci,³⁸ které mohou být recyklovány nebo degradovány.^{38, 41} Internalizace D2R je řízena A_2AR,⁴² agonisté usnadňují jeho internalizaci prostřednictvím vazby p-arestinu 2 na A_2ARD₂R receptorové heteromery⁴³ vzhledem k tomu, že A_2AR antagonisté interferují s D₂R internalizace ve striatálních neuronech.⁴⁴ Kofein by tedy mohl ovlivňovat tonikum A_2AR-závislá internalizace D₂R zprostředkovaný endogenním adenosinem, který by mohl přispět k jeho psychostimulačním účinkům.^{14, 19, 45, 46} Naše nálezy spolu s těmi, které byly dříve uvedeny, ukazují, že kofein vzrostl D₂Dostupnost R v striatu,²⁴ podpořit tento výklad. Protože kofein moduluje DA signalizaci, zčásti jeho antagonismem A_2AR,⁴⁷ kofeinem indukovaný D₂Zvýšení R ve striatu by bylo v souladu s antagonismem kofeinu vůči A_2Azprostředkované D₂R internalizace. Opravdu, A_2A myši s vyřazeným receptorem vykazují zvýšený D₂Hladiny R v striatu;⁴⁸ ačkoli nemůžeme nutně vyrovnat chronický stav knockoutu s účinky akutní expozice kofeinu.

Nicméně, bez ohledu na mechanismus zodpovědný za zvýšení striatal D₂/D₃Naše dostupnost ukazuje, že u lidí kofein v dávkách typicky konzumovaných nezvyšuje DA ve striatu. To je v souladu s nálezy z mikrodialyzačních studií u hlodavců vykazujících tento kofein (0.25 – 5 mg kg).^-1 intravenózně nebo 1.5 na 30 mg kg^-1 intraperitoneálně) nezvýšila DA v nucleus accumbens,^{22, 23} ačkoli studie uvádí zvýšení s velkým (10 mg kg)^-1 intraperitoneálně), ale nikoli nižší dávka kofeinu (3 mg kg^-1 intraperitoneálně).²¹ Na základě současných a předchozích zjištění²⁴ a předklinické výsledky, kofein v dávkách, které jsou relevantní pro lidskou spotřebu, nezvyšuje DA v nucleus accumbens. Vzhledem k tomu, že schopnost zneužívání drog zvyšovat DA je nezbytná pro jejich odměňující účinky a pro neuroadaptace spojené s fenotypem závislosti,⁴⁹ to by mohlo vysvětlit, proč kofein nevyvolává nutkavé podávání a ztrátu kontroly, která charakterizuje závislost.⁵⁰

Zvýšení D vyvolané kofeinem₂/D₃R ve VS byly spojeny se zvýšením bdělosti. Toto spojení mezi bdělostí a D₂/D₃R replikuje naše předchozí nálezy s deprivací spánku, ale v opačném směru, ve kterém jsme ukázali, že pokles D₂/D₃Dostupnost R v VS s deprivací spánku byla spojena se snížením bdělosti.⁵ V dřívější PET studii, zvýšení kofeinu vyvolané striatální D₂/D₃Dostupnost R byla spojena se sníženou únavou.²⁴ To tedy poskytuje důkazy, že zlepšená signalizace prostřednictvím D₂/D₃R ve striatálních oblastech může zvýšit ostražitost nebo snížit únavu, zatímco snížená signalizace může snížit bdělost nebo zvýšit únavu.

Studijní omezení

Tradičně vzrůst D₂/D₃Dostupnost R s [¹¹C] racloprid, jak je zde pozorováno, byl interpretován tak, aby odrážel snížení uvolňování DA. Náš model nás vede k tomu, abychom je interpretovali jako zvýšení D₂/D₃R hladiny a / nebo zvýšení afinity. Náš model však nemůže vyloučit potenciální zmatek, že více než jeden faktor by mohl ovlivnit vazbu [¹¹C] racloprid. V tomto ohledu by měly být provedeny preklinické experimenty, které používají selektivnější sloučeniny, aby se zjistilo, zda účinky kofeinu na [.¹¹Vazba C] raclopridu odráží změny v expresi nebo afinitě D₂/D₃R a zda tyto účinky odrážejí antagonismus kofeinu v A_2AR. Také proto, že [¹¹C] racloprid se váže na oba D₂R a D₃R,⁵¹ nemůžeme rozlišovat, zda zvýšení striatálního BP vyvolané kofeinem_ND odráží pouze zvýšení D₂R nebo také v D₃R. Avšak v putamenu, kde relativní hustota D₃R je mnohem nižší než u D₂R,⁵² účinky kofeinu pravděpodobně odrážejí D₂Dalším potenciálním zmatkem v naší studii je, že kofein významně snižuje průtok krve mozkem,⁵³ které by mohly rušit BP_ND opatření, jako jsou účinky na průtok krve mozkem, se liší mezi cerebellum a striatum.⁵⁴ Jelikož však kofein snižuje průtok krve mozkem ve striatu ve větší míře než v mozečku,⁵⁴ to by vedlo ke snížení striatálního BP_ND, zatímco jsme ukázali opak; to je zvýšení striatálního BP_ND s kofeinem, což naznačuje, že naše nálezy nejsou způsobeny změnami krevního oběhu v mozku vyvolanými kofeinem. Ačkoliv PET metoda raclopridu nedokáže rozlišit mezi presynaptickým a postsynaptickým D2 / D3R, skutečnost, že kofein je antagonista na receptorech A2A, které jsou exprimovány ve středně těžkých neuronech exprimujících D2R, ale ne v DA neuronech, nás vede k domněnce, že účinky jsou postsynaptické. Dalším zmatkem v našich studiích je pořadí účinku, kdy placebo bylo vždy podáváno před kofeinem. Studie, které hodnotily reprodukovatelnost testu a retestu pro vazbu raclopridu (včetně naší) \ t^{55, 56} neoznámily žádné významné rozdíly mezi opatřeními, i když byla opakovaná opatření provedena ve stejný den⁵⁷ podle současné studie, což naznačuje, že je nepravděpodobné, že by efekt objednávky odpovídal našim zjištěním. Nejsme schopni posoudit, zda účastníci byli schopni určit, zda dostali kofein nebo placebo, protože jsme na konci studie nezeptali. Nakonec jsme nevybrali vzorky krve pro epinefrin a norepinefrin, které jsou zvýšeny kofeinem.⁵⁸ Nemůžeme tedy vyloučit příspěvek účinků kofeinu v autonomním systému na účinky chování kofeinu na chování. Nicméně významná asociace mezi zvýšením dostupnosti D2R ve VS a bdělostí ukazuje, že účinky kofeinu na signalizaci D2R přispívají k jeho varovným efektům.

Na začátek stránky

Proč investovat do čističky vzduchu?

Ukazujeme významný nárůst D₂/D₃Dostupnost R ve striatu s podáváním kofeinu, což naznačuje, že kofein při dávkách konzumovaných lidmi nezvyšuje DA ve striatu. Namísto toho interpretujeme naše nálezy, které naznačují, že účinky zesilující DA v lidském mozku jsou nepřímé a zprostředkované zvýšením D₂/D₃Úrovně R a / nebo změny v D₂/D₃Afinita R.

Na začátek stránky

Konflikt zájmů

Autoři neuvádějí žádný střet zájmů.

Na začátek stránky

Reference

1. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Příjem kofeinu v nápojích v USA Food Chem Toxicol 2014; 63: 136–142. | Článek | PubMed | ISI |
2. Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Orální D-amfetamin způsobuje prodloužené vytěsnění [11C] raclopridu, jak bylo měřeno pomocí PET. Synapse 2004; 51: 27–31. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
3. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F et al. Účinky modafinilu na dopamin a transportéry dopaminu v mužském lidském mozku: klinické důsledky. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al. Terapeutické dávky perorálního methylfenidátu významně zvyšují extracelulární dopamin v lidském mozku. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
5. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J et al. Důkazy, že deprivace spánku reguluje dopamin D2R ve ventrálním striatu v lidském mozku. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Článek | PubMed | ISI |
6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Dopaminergní role v bdělosti vyvolané stimulantem. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
7. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Dopaminová mediace pozitivních posilujících účinků amfetaminu u stimulantů naivních zdravých dobrovolníků: výsledky velké kohorty. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Článek | PubMed | ISI |
8. Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Preferované podmíněné místo indukované modafinilem prostřednictvím dopaminergního systému u myší. Synapse 2011; 65: 733–741. | Článek | PubMed | ISI |
9. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al. Posilující účinky psychostimulantů u lidí jsou spojeny se zvýšením dopaminu v mozku a obsazením D (2) receptorů. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW et al. Návykový potenciál modafinilu a zkřížená senzibilizace s kokainem: preklinická studie. Addict Biol 2011; 16: 565–579. | Článek | PubMed | ISI |
11. Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmakoterapie pro nadměrnou denní spavost. Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354. | Článek | PubMed | ISI |
12. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M et al. Neuroprotekce kofeinem a inaktivací receptoru adenosinu A (2 A) na modelu Parkinsonovy nemoci. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Stimulační účinky kofeinu na pohybové chování u myší jsou zprostředkovány jeho blokádou receptorů adenosinu A (2A). Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
14. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB et al. Receptory adenosinu A2A, ale nikoli A1, zprostředkovávají vzrušující účinek kofeinu. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
15. Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE et al. Vzrušení účinku kofeinu závisí na receptorech adenosinu A2A ve skořápce nucleus accumbens. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Funkční význam heteromerů receptoru neurotransmiteru v centrálním nervovém systému. Trends Neurosci 2007; 30: 440–446. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
17. Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Receptory dopaminu D2 a adenosinu A2A regulují excitaci zprostředkovanou NMDA v neuronech accumbens prostřednictvím heteromerizace receptoru A2A-D2. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 972–986. | Článek | PubMed | ISI |
18. Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J et al. Detekce interakcí s antigenem ex vivo testem ligace blízkosti: endogenní komplexy receptoru dopaminu D2-adenosinu A2A ve striatu. Biotechniques 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
19. Ferre S. Role centrálních vzestupných neurotransmiterových systémů v psychostimulačních účincích kofeinu. J Alzheimers Dis 2010; 20 (Suppl 1): S35 – S49. | PubMed | ISI |
20. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Působení kofeinu v mozku se zvláštním zřetelem na faktory, které přispívají k jeho širokému použití. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Kofein indukuje uvolňování dopaminu a glutamátu ve skořápce nucleus accumbens. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Diferenciální účinky kofeinu na přenos dopaminu a acetylcholinu v oblastech mozku potkanů ​​dosud neléčených a kofeinem ošetřených. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 182–193. | Článek | PubMed | ISI |
23. De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Kofein a accumbens shell dopamin. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
24. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Dopaminergní účinky kofeinu v lidském striatu a thalamu. Neuroreport 2004; 15: 281–285. | Článek | PubMed | ISI |
25. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R et al. Zobrazování endogenní dopaminové kompetice s [11C] raclopridem v lidském mozku. Synapse 1994; 16: 255–262. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
26. Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G et al. Behaviorální a kardiovaskulární účinky intravenózního methylfenidátu u normálních subjektů a uživatelů kokainu. Eur Addict Res 1997; 3: 49–54. | Článek |
27. Fischman MW, Foltin RW. Využití měření subjektivních účinků při hodnocení odpovědnosti za zneužívání drog u lidí. Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Článek | PubMed |
28. Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Absorpce a subjektivní účinky kofeinu z kávy, koly a kapslí. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | Článek | PubMed | ISI |
29. Tanaka E. Simultánní stanovení kofeinu a jeho primárních demethylovaných metabolitů v lidské plazmě pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie. J Chromatogr 1992; 575: 311–314. | Článek | PubMed |
30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al. Snížená dostupnost dopaminového D2 receptoru je spojena se sníženým frontálním metabolizmem u uživatelů kokainu. Synapse 1993; 14: 169–177. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
31. Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. Srovnávací farmakokinetika kofeinu a jeho primárních demethylovaných metabolitů paraxanthin, theobromin a theofylin u člověka. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
32. Friston KJ, Holmes AP, Polský JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS et al. Analýza časových řad fMRI znovu navštívena. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
33. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Poměry distribučního objemu bez odběru krve z grafické analýzy PET dat. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834–840. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Závislost: nad rámec dopaminových odměn. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042. | Článek | PubMed |
35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N et al. Automatizované anatomické značení aktivací v SPM pomocí makroskopické anatomické parcelace mozku jednoho subjektu MNI MRI. Neuroimage 2002; 15: 273–289. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y et al. Zobrazování přenosu lidského mezolimbického dopaminu pozitronovou emisní tomografií. Část II: Uvolňování dopaminu indukované amfetaminem ve funkčních rozděleních striata. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285–300. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Důkaz, že protein BLOC-1 dysbindin moduluje internalizaci a signalizaci dopaminového D2 receptoru, ale nikoli internalizaci D1. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
38. Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V et al. Citlivost na dopamin je regulována cíleným tříděním D2 receptorů. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526. | Článek | PubMed | CAS |
39. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. Upregulace D2-receptorů závisí na časovém průběhu obsazení D2: longitudinální [11C] -raclopridová PET studie u koček. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 662–671. | Článek | PubMed | ISI |
40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Asymetrické změny dopaminových receptorů ve striatu po jednostranném vyčerpání dopaminu. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Článek | PubMed | ISI |
41. Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB et al. Identifikace dvou funkčně odlišných endosomálních recyklačních drah pro dopaminový D (2) receptor. J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Článek | PubMed | ISI |
42. Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A et al. Koagregace, cointernalizace a kodenzitizace receptorů adenosinu A2A a receptorů dopaminu D2. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. O existenci možného komplexu A2A-D2-beta-Arrestin2: A2A agonistická modulace náboru beta-arrestin2 vyvolaného agonistou D2. J Mol Biol 2011; 406: 687–699. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
44. Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. Modulace antagonisty receptoru A (2) na internalizaci receptoru D (2) a fosforylaci ERK. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Článek | PubMed | ISI |
45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Kofein a teofylin jako antagonisté receptoru adenosinu u lidí. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. Účinky N6-cyklopentyladenosinu a kofeinu na regulaci spánku u potkanů. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K et al. Heteromery receptoru adenosinu A1-A2A: nové cíle pro kofein v mozku. Front Biosci 2008; 13: 2391–2399. | Článek | PubMed | ISI |
48. Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L et al. Funkční striatální hypodopaminergní aktivita u myší bez receptorů adenosinu A (2A). J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Závislostní obvody v lidském mozku. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Článek | PubMed | ISI |
50. Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Kofein: behaviorální účinky stažení a související problémy. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Článek | PubMed | ISI |
51. Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Relativní afinity dopaminergních léků k dopaminovým D2 a D3 receptorům. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Článek | PubMed | ISI |
52. Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M et al. Zobrazování dopaminových D3 receptorů v lidském mozku pozitronovou emisní tomografií, [11C] PHNO a selektivním antagonistou D3 receptoru. Biol Psychiatry 2010; 68: 392–399. | Článek | PubMed | ISI |
53. Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Kofein a průtok lidské mozkové krve: studie pozitronové emisní tomografie. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Článek | PubMed | ISI | CAS |
54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Vliv černého čaje a kofeinu na regionální průtok krve mozkem měřený pomocí označení arteriální spiny. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968. | Článek | PubMed | ISI |
55. Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H et al. Znovu otestujte reprodukovatelnost vazby dopaminového D2 / 3 receptoru v lidském mozku měřenou pomocí PET s [11C] MNPA a [11C] raclopridem. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Článek | PubMed | ISI |
56. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R et al. Reprodukovatelnost opakovaných měření vazby uhlíku-11-raclopridu v lidském mozku. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
57. Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V et al. Reprodukovatelnost vazby striatálního a thalamového dopaminového D2 receptoru pomocí [11C] raclopridu s pozitronovou emisní tomografií s vysokým rozlišením. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165. | Článek | PubMed | ISI |
58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Akutní a dlouhodobé kardiovaskulární účinky kávy: důsledky pro ischemickou chorobu srdeční. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Článek | PubMed | ISI | CAS |

Na začátek stránky

Poděkování

Za jejich příspěvky děkujeme Colleen Shea, Pauline Carterové, Karen Apelskogové a Rubenovi Balerovi. Tento výzkum byl podpořen NIH Intramural Research Program (NIAAA).