Dopaminové receptory D2 a striatopallidní přenos při závislosti a obezitě (2013)

Curr Opin Neurobiol. 2013 Může 28. pii: S0959-4388 (13) 00101-3. doi: 10.1016 / j.conb.2013.04.012.

Kenny PJ, Voren G, Johnson PM.

Zdroj

Laboratoř behaviorálních a molekulárních neurověd, oddělení molekulárních terapeutik, Výzkumný ústav Scripps, Jupiter, FL 33458, USA; Oddělení neurověd, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA; Kellogg škola vědy a technologie, Scripps výzkumný ústav, FL, USA. Elektronická adresa: [chráněno e-mailem].

Abstraktní

Drogová závislost a obezita sdílejí hlavní rys, že ti, kteří jsou postiženi poruchami, vyjadřují touhu omezit spotřebu drog nebo potravin, přesto přetrvávají navzdory negativním důsledkům.. Objevující se důkazy naznačují, že kompulzivita, která definuje tyto poruchy, může do určité míry vzniknout z běžných neurobiologických mechanismů. Obě poruchy jsou zejména spojeny se sníženým dopaminovým dopaminovým receptorem D2 (D2R) dostupnýmy, pravděpodobně odrážející jejich snížené zrání a povrchovou expresi. Ve striatu jsou D2R exprimovány přibližně polovinou hlavních neuronů střední ostnaté projekce (MSN), striatopallidních neuronů takzvané „nepřímé“ dráhy. D2R jsou také exprimovány presynapticky na dopaminových zakončeních a na cholinergních interneuronech. Tato heterogenita exprese D2R bránila pokusům pochopit jejich příspěvek k nutkavému užívání drog nebo potravy, a to převážně pomocí tradičních farmakologických přístupů.

Vznik genetických technologií zaměřených na diskrétní populace neuronů, spojených s optogenetickými a chemicko-genetickými nástroji pro manipulaci s jejich aktivitou, poskytl prostředky pro rozštěpení striatopallidálních a cholinergních příspěvků k kompulzivitě. Zde uvádíme přehled nedávných důkazů, které podporují důležitou úlohu signalizace striatálního D2R u kompulzivního užívání drog a příjmu potravy. Zvláštní pozornost věnujeme striatopalidálním projekčním neuronům a jejich úloze v kompulzivní reakci na potraviny a léky. Nakonec identifikujeme příležitosti pro budoucí výzkum obezity s využitím známých mechanismů závislosti jako heuristiky a využití nových nástrojů pro manipulaci s aktivitou specifických populací striatálních neuronů, abychom porozuměli jejich příspěvku k závislosti a obezitě.

Ztráta kontroly nad konzumací potravin u obézních jedinců, kteří bojují a nedokáží kontrolovat svou tělesnou hmotnost, je v mnoha ohledech podobná kompulzivnímu užívání drog pozorovanému u drogově závislých [1,2]. Na základě těchto podobností se předpokládalo, že analogické nebo dokonce homologní mechanismy mohou přispět k tomuto kompulzivnímu chování [1,3-6]. Je zajímavé, že lidské zobrazovací studie prokázaly, že dostupnost dopaminového D2 receptoru (D2R) je obecně nižší ve striatu obézních ve srovnání s chudými jedinci [7 ••, 8 ••, 9]. Podobné deficity v dostupnosti D2R jsou také zjištěny u osob trpících poruchami zneužívání návykových látek [10-12]. Jednotlivci nesoucí TaqAlela A1, která má za následek ~ 30 – 40% snížení striatálních D2R ve srovnání s těmi, kteří nenosí alelu [13-15], jsou nadměrně zastoupeni u obézních a závislých na drogách [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Změny ve striatálních D2R by tedy mohly potenciálně přispět ke vzniku nutkavého stravování nebo užívání drog při obezitě a závislosti.

Dopaminové receptory D2 v závislosti a obezitě

V poslední době jsme zkoumali, zda se u potkanů ​​objevuje kompulzivní chování při krmení, jak je měřeno chutnou konzumací potravin, která je rezistentní vůči potlačeným účinkům potlačování účinků (nebo narážky na předpovědi trestu) s rozšířeným přístupem k chutné dietě, která vyvolává hyperfagii a nadměrný nárůst tělesné hmotnosti. Potkanům jsme poskytli téměř neomezený denní přístup k „dietě v jídelně“ sestávající z výběru vysoce chutných potravinářských produktů s vysokou hustotou potravin, které jsou komerčně dostupné ve většině kaváren a prodejních automatů pro lidskou spotřebu, jako jsou tvarohový koláč a slanina, které navozují obezitu u hlodavců. jako jejich lidské ekvivalenty krysy [19,20]. Vzhledem k tomu, že tyto krysy přibíraly na váze, prokázaly stravovací chování, které bylo rezistentní vůči supresivním účinkům podnětů, které předpovídají nástup averzivního nohou.21 ••]. Podobný kompulzivní příjem je pozorován u potkanů ​​reagujících na infuzi kokainu po období prodlouženého přístupu k léku [22,23 ••].

IKromě nadměrné adipozity a nutkavého stravování měly krysy s dietní stravou také snížení exprese D2R v striatu [21 ••]. Z tohoto důvodu jsme posoudili, zda by knockdown striatálních D2R mohl urychlit vznik kompulzivního příjmu v krysách dietních jídel.. Vzhledem k tomu, že lentivirus podléhá velmi nízkým rychlostem retrográdního transportu, tento přístup zajistil, že postsynaptické D2Rs na neuronech ve striatu, a nikoli těch, které jsou umístěny presynapticky na vstupech dopaminu, jsme ovlivnili touto manipulací [21 ••]. Striatální D2R knockdown skutečně urychlil nutkavost spotřeby kaloricky hustých chutných potravin. Nicméně, striatální D2R knockdown nezpůsobilo kompulzivní reakci na standardní chow, což naznačuje, že zvířata musela zažít kombinaci D2R knockdown a dokonce velmi omezenou expozici chutnému jídlu před kompulzivitou. [21 ••]. Překvapivě, účinky narušení striatální signalizace D2R na kompulzivně podobné vzorce příjmu léčiv nebyly dosud hodnoceny.

Striatopalidální přenos a odměna za léky

Hlavní neuronové projekce MSN představují mezi 90 – 95% neuronů ve striatu. MSNs jsou obecně segregované do dvou diskrétních populací, nazvaný přímé a nepřímé dráhy neurons, ačkoli tato charakterizace je téměř jistě over-zjednodušení konektivity striatal MSNs; viz například Refs. [24-26]. Tpřímé dráhy MSNs, také známé jako striatonigrální neurony, exprimují dopaminové D1 receptory (D1R) a přímo vycházejí ze striata na substantia nigra pars reticulata (SNr) a vnitřní segment globus pallidus (GPi). Nepřímé dráhy MSN, také známé jako striatopallidální neurony, exprimují D2Rs a vycházejí nepřímo ze striata na SNr / GPi přes vnější segment globus pallidus (GPe) a subthalamické jádro (STN).

Aktivace striatonigrálních neuronů obecně usnadňuje dopředné lokomotorické chování, zatímco striatopallidální neurony vykazují opačný inhibiční účinek. Kromě striatopallidálních neuronů exprimují cholinergní interneurony ve striatu také D2Rs [27, 28 ••, 29]. Tato heterogenita exprese D2R v striatu komplikuje pokusy porozumět mechanismům, kterými mohou D2R přispět k rozvoji kompulzivního příjmu léků a potravin. Nicméně vývoj myší, které exprimují Cre rekombinázu v definovaných populacích neuronů, ve spojení se vznikem technik závislých na Cre pro kontrolu aktivity neuronů exprimujících Cre, jako je optogenetika [30 •] a Designer Receptors exkluzivně aktivované designérovými drogami (DREADD) [31,32 •], začíná definovat příspěvek specifických populací striatálních buněk k příjmu léků a potravin. Jak je shrnuto níže, tyto nové přístupy odhalují klíčové příspěvky neuronů exprimujících D2 ve striatu k protichůdným stimulantům a odměňujícím vlastnostem návykových látek a také proti vzniku nepružných, kompulzivních vzorců spotřeby potravin nebo drog.

Striatopallidální neurony, ale nikoliv cholinergní interneurony, exprimují receptory adenosinu 2A (A2AR). Na základě této skutečnosti Durieux a kolegové použili myši A2AR-Cre k expresi receptoru difterického toxinu v (DTR) v striatopallidálních neuronech, poté injikovali zvířatům difterický toxin k indukci vysoce specifických lézí těchto neuronů [33 ••]. Tato manipulace vyvolala hlubokou hyperlokomoci a výrazné zvýšení citlivosti na odměňující účinky amfetaminu [33 ••]. Lobo a jeho kolegové následně uvedli, že cílená delece Tropomyosinu-příbuzné kinázy B (TrkB), receptoru neurotropního faktoru odvozeného od mozku (BDNF), ve striatonigralu snížila odměňující vlastnosti kokainu, zatímco TrkB knockout v D2-exprimujících MSNs zlepšil odměnu kokainu [34 ••]. Kromě toho, TrkB knockout v D2-exprimujících MSNs zvýšil jejich excitabilitu, přičemž optogenetická stimulace těchto neuronů podobně snížila odměnu za kokain [34 ••]. Nedávno, Neumeier a kolegové používali DREADDs ukázat, že inhibice striatonigral neurons blokovala vznik sensitized lokomoční odezvy na amfetamin, zatímco inhibice striatopallidal neurons zvýšená senzibilizace [2].35 •]. Tato zjištění naznačují, že striatopallidální signalizace je v rozporu s procesy souvisejícími s odměnou a může chránit před neuroplasticitou závislou na závislosti.

Striatopallidální přenos a kompulzivní užívání drog

Novější poznatky naznačují, že striatopallidální signalizace v „pružné“ reakci - schopnost přestat reagovat, pokud přetrvává v chování, může mít negativní důsledky - narušení, při němž je pravděpodobné, že dojde k vzniku kompulzivity. Kravitz a jeho kolegové zjistili, že optogenetická stimulace striatopallidálních neuronů má za následek odezvu podobnou trestu u zvířat, což se odrazilo v vyloučení optické stimulace [36 •]. Využití buněčně specifické exprese tetanového toxinu k blokování uvolňování neurotransmiterů, Nakanishi a jeho kolegové zjistili, že narušení striatopallidální signalizace zrušilo schopnost zvířat naučit se inhibičnímu vyhýbavému chování (vyhýbání se prostředí, ve kterém byly dodány elektrické šlapky).37 ••]. Pomocí tohoto stejného přístupu založeného na tetanickém toxinu, Nakanishi a jeho kolegové také zjistili, že narušení striatopallidálního přenosu vyvolalo u myší chování způsobené neflexibilním chováním, ve kterém nemohli změnit své chování v reakci na varovné události.38]. Tato zjištění jsou v souladu s úlohou striatopalidálních neuronů při regulaci flexibility chování, což je klíčová úloha, která umožňuje přepínání mezi různými strategiemi chování s cílem maximalizovat příležitosti k odměňování [38]. Plastika vyvolaná léky v striatopallidálních neuronech, která má za následek jejich sníženou aktivitu, by tak mohla potenciálně srazit nepružné, kompulzivní podoby chování užívajícího léky. V souladu s touto možností Alvarez a spolupracovníci nedávno ukázali, že synaptické posílení na D2-exprimující MSNs v nucleus accumbens se vyskytuje u myší s anamnézou intravenózního užívání kokainu [2].39 ••]. Toto synaptické posilování bylo nepřímo korelováno se vznikem kompulzivního typu kokainu [39 ••]. Inhibice DREADD nebo optická stimulace striatopallidálních neuronů navíc zvyšovala, resp. Snižovala, kompulzivní odpověď na kokain u myší [resp.39 ••].

Striatopallidální přenos a nutkavé stravování

TTyto výše uvedené nálezy poskytují přímý důkaz na podporu klíčové úlohy MSN exprimujících D2 v kompulzivní odpovědi na kokain. To vyvolává důležitou otázku, zda se striatopallidální neurony podílejí také na kompulzivní konzumaci chutných potravin v obezitě. Překvapivě tato možnost dosud nebyla prozkoumána a představuje velkou mezeru ve znalostech. Existují však zajímavé náznaky, že tomu tak skutečně může být. Jak bylo uvedeno výše, A2ARy jsou hustě exprimovány striatopalidálními neurony [40]. Předpokládá se, že farmakologické látky, které modulují aktivitu A2AR, budou přednostně ovlivňovat striatopalidový přenos agonistů A2ARu, což zvyšuje transplantaci striatopalidu, sníženou spotřebu vysoce chutných a standardních krmiv u potkanů ​​[41] a snížené stlačení páky pro odměny za potraviny [42]. Naopak, farmakologická blokáda receptorů A2A zvýšila příjemnou konzumaci potravin, když byla podávána samostatně, a zvýšená příjemnost potravy vyvolaná intra-akumulovaným podáváním agonisty β-opioidního receptoru (DAMGO) [a).43]. TTyto nálezy připomínají inhibiční účinky nepřímé stimulace dráhy na odměnu za léčiva popsané výše a naznačují, že nepřímé dráhy MSX exprimující D2 mohou regulovat příjem potravy stejným způsobem, jakým regulují odměny za léky.

Závěry a budoucí směry

Výše uvedená zjištění podporují kontextový rámec, ve kterém prodloužené užívání léků nebo přibývání na váze řídí adaptivní odezvy v striatopallidálních neuronech, což má za následek nepružné vzorce příjmu, které se v přírodě postupně stávají kompulzivnějšími. Proto je hlavní oblastí budoucí aktivity ve výzkumu obezity pravděpodobné, že bude definovat přesnou úlohu striatopallidálních neuronů při regulaci vzniku nutkavého stravování. Bude také důležité určit, zda zlepšení tohoto typu neflexibilního stravování může být základem účinných strategií pro dosažení dlouhodobého úbytku hmotnosti. Další oblast výzkumu, která by mohla mít značný zájem jak o oblasti závislosti, tak o obezitu, bude lépe definovat úlohu receptorů D2 umístěných na cholinergních interneuronech. Optická inhibice cholinergních interneuronů ve striatu ruší odměňující účinky kokainu [44]. Receptory D2 na cholinergních interneuronech regulují charakteristické pause-burst vzory vypalování těchto buněk v reakci na výrazné stimuly prostřednictvím interakcí s nikotinovými acetylcholinovými receptory (nAChR) umístěnými presynapticky na dopaminových terminálech [28]. Je zajímavé, že antagonismus nAChR blokuje kompulzivní eskalaci příjmu kokainu u potkanů ​​s rozšířeným přístupem k léku [45]. Proto bude důležité určit, zda signalizace D2 receptoru ve striatálních cholinergních interneuronech také přispívá k nutkavému užívání drog a krmivovému chování.

Highlights

  • Obezita a závislost mají za následek snížení dostupnosti receptoru D2 ve striatu.
  • D2 receptory řídí nutkavé stravování.
  • DREADDs a optogenetika ukázaly klíčovou roli pro striatopallidální neurony při kompulzivním užívání drog.

Poděkování

Tato práce byla podpořena grantem Národního ústavu pro zneužívání drog (DA020686 až PJK). Toto je rukopisné číslo 23035 z Výzkumného ústavu Scripps.

Poznámky pod čarou

Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.

Odkazy a doporučené čtení

Dokumenty zvláštního zájmu zveřejněné v období přezkumu byly zdůrazněny jako:

• zvláštního zájmu

•• zbývajícího zájmu

1. Baicy K. Může být jídlo návykové? Vhled na obezitu z léčby neuroimaging a zneužívání návykových látek a výzkumu. Výživa pozoruhodná. 2005: 7: 4.
2. Wise RA. Drogová samospráva vnímaná jako ingestivní chování. Chuť. 1997: 28: 1 – 5. [PubMed]
3. Volkow ND, Wise RA. Jak nám může drogová závislost pomoci pochopit obezitu? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]
4. Kelley AE, Berridge KC. Neurovědy přírodních odměn: význam pro návykové drogy. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
5. Kenny PJ. Společné buněčné a molekulární mechanismy u obezity a drogové závislosti. Nat Rev Neurosci. 2011: 12: 638 – 651. [PubMed]
6. Kenny PJ. Mechanismy odměny v obezitě: nové pohledy a budoucí směry. Neuron. 2011: 69: 664 – 679. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
7. Stice E, Spoor S, Bohon C, Malá DM. Vztah mezi obezitou a otupenou striatální odpovědí na potravu je moderován alelou TaqIA A1. Věda. 2008; 322: 449-452. [PubMed] •• Tento důležitý dokument poskytuje silný důkaz, že signalizace striatálního receptoru D2 reguluje hedonické reakce na chutné jídlo a zranitelnost vůči dlouhodobému přírůstku hmotnosti.
8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Mozek dopamin a obezita. Lanceta. 2001; 357: 354-357. [PubMed] •• Klíčový dokument prokazující, že dostupnost striatálního dopaminového receptoru D2 byla nižší u obézních jedinců ve srovnání se štíhlou kontrolou.
9. Barnard ND, Noble EP, Ritchie T, Cohen J, Jenkins DJ, Turner-McGrievy G, Gloede L, Green AA, Ferdowsian H. D2 dopaminový receptor Taq1A polymorfismus, tělesná hmotnost a dietní příjem u diabetu typu 2. Výživa. 2009: 25: 58 – 65. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
10. Asensio S, Romero MJ, Romero FJ, Wong C, Alia-Klein N, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Volkow ND, Goldstein RZ. Striatální dopamin D2 receptorová dostupnost předpovídá thalamické a mediální prefrontální reakce, které budou odměny u osob užívajících kokain o tři roky později. Synapse. 2010: 64: 397 – 402. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
11. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M., Logan J, Franceschi D, Gatley J., Hitzemann R a kol. Nízká hladina receptorů dopaminu D2 u pacientů užívajících metamfetamin: asociace s metabolismem v orbitofrontálním kortexu. Am J Psychiatry. 2001: 158: 2015 – 2021. [PubMed]
12. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Snížená dostupnost dopaminového receptoru D2 je spojena se sníženým frontálním metabolismem u osob užívajících kokain. Synapse. 1993: 14: 169 – 177. [PubMed]
13. Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. Odezva odezvy obvodů na potraviny předpovídá budoucí zvýšení tělesné hmotnosti: zmírňující účinky DRD2 a DRD4. Neuroimage. 2010: 50: 1618 – 1625. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
14. Ritchie T, Noble EP. Asociace sedmi polymorfismů D2 dopaminového receptorového genu s vlastnostmi vazby na mozkové receptory. Neurochem Res. 2003: 28: 73 – 82. [PubMed]
15. Jonsson EG, Nothen MM, Grunhage F, Farde L, Nakashima Y, Propping P, Sedvall GC. Polymorfismy v dopaminovém D2 receptorovém genu a jejich vztahy k hustotě striatálního dopaminového receptoru zdravých dobrovolníků. Mol Psychiatrie. 1999: 4: 290 – 296. [PubMed]
16. Noble EP, Zhang X, Ritchie TL, Sparkes RS. Haplotypy na místě DRD2 a těžký alkoholismus. Am J Med Genet. 2000: 96: 622 – 631. [PubMed]
17. Noble EP, Blum K, Khalsa ME, Ritchie T, Montgomery A, Wood RC, Fitch RJ, Ozkaragoz T, Sheridan PJ, Anglin MD, et al. Alelická asociace dopaminového receptoru D2 se závislostí na kokainu. Drog Alkohol Depend. 1993: 33: 271 – 285. [PubMed]
18. Lawford BR, Young RM, Noble EP, Sargent J, Rowell J, Shadforth S, Zhang X, Ritchie T. Alely D (2) dopaminového receptoru A (1) a závislosti na opioidech: asociace s užíváním heroinu a odpověď na léčbu metadonem. Am J Med Genet. 2000: 96: 592 – 598. [PubMed]
19. Sclafani A, Springer D. Obezita ve stravě u dospělých krys: podobnosti se syndromy hypotalamu a lidskou obezitou. Physiol Behav. 1976: 17: 461 – 471. [PubMed]
20. Rothwell NJ, Stock MJ. Účinky kontinuálního a diskontinuálního období podávání jídel v jídelně na tělesnou hmotnost, klidovou spotřebu kyslíku a citlivost noradrenalinu v krysím řízení J Physiol. 1979: 291: 59P. [PubMed]
21. Johnson PM, Kenny PJ. Dopaminové receptory D2 v závislosti na závislosti a dyspulzivní stravování u obézních potkanů. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PubMed] •• Tento dokument poskytl některé z prvních důkazů, že chutné jídlo může vyvolat kompulzivní návyky stravování.
22. Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Kompulzivní hledání drog potkani, kteří byli potrestáni: účinky historie užívání drog. Psychofarmakologie (Berl) 2007, 194: 127 – 137. [PubMed]
23. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Hledání léků se stává nutkavým po dlouhodobé samosprávě kokainu. Věda. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed] •• Tento dokument prokázal, že u laboratorních zvířat může být zjištěna závislost na kokainu, která je odolná vůči trestu nebo podnětům předpovídajícím trest. Slouží k operacionalizaci opatření kompulzivní reakce na kokain u potkanů, která může být nyní použita k posouzení nutkavého stravování.
24. Smith RJ, Lobo MK, Spencer S, Kalivas PW. Adaptace indukované kokainem v D1 a D2 accumbens projekce neuronů (dichotomie nemusí být synonymem přímých a nepřímých drah) Curr Opin Neurobiol. 2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
25. Perreault ML, Hasbi A, O'Dowd BF, George SR. Heteromer dopaminového d1-d2 receptoru ve striatálních středně ostnatých neuronech: důkaz třetí odlišné neuronální dráhy v bazální ganglii. Přední Neuroanat. 2011; 5:31. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
26. Thompson RH, Swanson LW. Analýza strukturní konektivity založená na hypotéze podporuje síť nad hierarchickým modelem architektury mozku. Proc Natl Acad Sci US A. 2010: 107: 15235 – 15239. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
27. Goldberg JA, Ding JB, Surmeier DJ. Muskarinová modulace striatální funkce a obvodů. Handb Exp Pharmacol. 2012: 223 – 241. [PubMed]
28. Ding JB, Guzman JN, Peterson JD, Goldberg JA, Surmeier DJ. Talamické hradlování kortikostriatální signalizace cholinergními interneurony. Neuron. 2010; 67: 294-307. [PubMed] • Definuje úlohu receptorů dopaminu D2 a jejich interakcí s nikotinovými receptory při kontrole aktivity cholinergních interneuronů ve striatu.
29. Dawson VL, Dawson TM, Filloux FM, Wamsley JK. Důkazy o dopaminových D-2 receptorech na cholinergních interneuronech u potkana caudate-putamen. Život Sci. 1988: 42: 1933 – 1939. [PubMed]
30. Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K. Millisecond-timescale, geneticky zaměřená optická kontrola nervové aktivity. Nat Neurosci. 2005; 8: 1263-1268. [PubMed] • Klasický papír, který napomohl prokázat proveditelnost optogenetického řízení neuronální aktivity.
31. Armbruster BN, Li X, Pausch MH, Herlitze S, Roth BL. Vyvinutí zámku tak, aby odpovídalo klíči k vytvoření rodiny receptorů spřažených s G proteinem potentně aktivovaných inertním ligandem. Proc Natl Acad Sci US A. 2007: 104: 5163 – 5168. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
32. Alexander GM, Rogan SC, Abbas AI, Armbruster BN, Pei Y, Allen JA, Nonneman RJ, Hartmann J, Moy SS, Nicolelis MA, et al. Dálkové řízení neuronální aktivity u transgenních myší exprimujících uvolněné receptory spojené s G proteinem. Neuron. 2009; 63: 27-39. [PubMed• Klíčový dokument, který stanoví účinnost technologií DREADD pro regulaci neuronální aktivity.
33. Durieux PF, Bearzatto B. Nat Neurosci. 2009; 12: 393-395. [PubMed] •• Jednou z prvních demonstrací, které by mohly být striatopallidální neurony účinně poškozeny a odhalily, že mají inhibiční účinek na odměnu za léčiva.
34. Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D, Friedman AK, Sun H, Damez-Werno D, Dietz DM, Zaman S, Koo JW, Kennedy PJ, et al. Buněčná specifická ztráta signalizace BDNF signalizuje optogenetickou kontrolu odměny kokainu. Věda. 2010; 330: 385-390. [PubMed] •• Jeden z prvních demonstrací, že aktivita striatonigrálních a striatopalidálních neuronů mohla být diskrétně kontrolována pomocí optogenetiky. Rovněž ověřuje protichůdnou roli těchto dvou typů neuronů v odměně za drogy.
35. Ferguson SM, DE, MI, Wanat MJ, Phillips PEM, Dong Y, Roth BL, Neumaier JF. Přechodná neuronová inhibice odhaluje protichůdné role nepřímých a přímých cest v senzibilizaci. Nature Neuroscience. 2011; 14: 22-24. [PMC bezplatný článek] [PubMed] • Pomocí DREADDS bylo prokázáno, že přímé a nepřímé neurony dráhy mají opačné role v indukci neuroplasticity související s závislostí, která je spojena s opakovanou expozicí léku.
36. Kravitz AV, Tye LD, Kreitzer AC. Významné role přímých a nepřímých striatálních neuronů ve zpevnění. Nature Neuroscience. 2012; 15: 816-819. [PMC bezplatný článek] [PubMed] • Tento dokument poskytuje silný důkaz, že neurony nepřímé dráhy kódují informace týkající se trestu a usnadňují vyhýbavé chování.
37. Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Výrazné role synaptického přenosu v přímých a nepřímých striatálních cestách k odměňování a averzivnímu chování. Neuron. 2010; 66: 896-907. [PubMed] •• Důležitý dokument, který poskytl některé z prvních důkazů, že neurony nepřímé dráhy regulují chování při vyhýbání se a že jejich aktivita je důležitá pro udržení behaviorální „flexibility“.
38. Yawata S, Yamaguchi T, Danjo T, Hikida T, Nakanishi S. Dráha-specifické řízení učení odměny a její pružnost prostřednictvím selektivních dopaminových receptorů v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2012: 109: 12764 – 12769. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
39. Bock R, Shin HJ, Kaplan AR, Dobi A, Market E, Kramer PF, Gremel CM, Christensen CH, Adrover MF, Alvarez VA. Posílení akumulace nepřímé dráhy podporuje odolnost vůči kompulzivnímu užívání kokainu. Nature Neuroscience. 2013 Pokročilá online publikace. [PMC bezplatný článek] [PubMed• • Pravděpodobně bude klíčovou publikací v oblasti, která ukazuje, že striatopallidální neurony regulují zranitelnost vůči rozvoji kompulzivní reakce na kokain.
40. Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferre S. Adenosin A2A receptory a fyziologie bazálních ganglií. Prog Neurobiol. 2007: 83: 277 – 292. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
41. Agonisté receptoru adenosinu Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C, Lambertucci C, Volpini R, Cristalli G, Massi M. A (2A) adenosinové receptory snižují příjem potravy u samic potkanů ​​s vysokou chutností a nízkou chutností. Behav Pharmacol. 2012: 23: 567 – 574. [PubMed]
42. Jones-Cage C, Stratford TR, Wirtshafter D. Diferenciální účinky adenosinu A (2) Agonista CGS-21680 a haloperidol na potravu zesílený fixní poměr reagující u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2012, 220: 205 – 213. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
43. Pritchett CE, Pardee AL, McGuirk SR, Will MJ. Úloha jádra akumuluje interakci adenosin-opioid při zprostředkování chutného příjmu potravy. Brain Res. 2010: 1306: 85 – 92. [PubMed]
44. Witten IB, Lin SC, Brodsky M, Prakash R, Diester I, Anikeeva P, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Cholinergní interneurony kontrolují aktivitu místních okruhů a kondicionování kokainu. Věda. 2010: 330: 1677 – 1681. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
45. Hansen ST, Mark GP. Antagonista nikotinového acetylcholinového receptoru mecamylamin zabraňuje eskalaci kokainového podávání u potkanů ​​s prodlouženým denním přístupem. Psychofarmakologie (Berl) 2007, 194: 53 – 61. [PubMed]