Curr Opin Neurobiol. 2013 Může 28. pii: S0959-4388 (13) 00101-3. doi: 10.1016 / j.conb.2013.04.012.
Kenny PJ, Voren G, Johnson PM.
Zdroj
Laboratoř behaviorálních a molekulárních neurověd, oddělení molekulárních terapeutik, Výzkumný ústav Scripps, Jupiter, FL 33458, USA; Oddělení neurověd, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA; Kellogg škola vědy a technologie, Scripps výzkumný ústav, FL, USA. Elektronická adresa: [chráněno e-mailem].
Abstraktní
Drogová závislost a obezita sdílejí hlavní rys, že ti, kteří jsou postiženi poruchami, vyjadřují touhu omezit spotřebu drog nebo potravin, přesto přetrvávají navzdory negativním důsledkům.. Objevující se důkazy naznačují, že kompulzivita, která definuje tyto poruchy, může do určité míry vzniknout z běžných neurobiologických mechanismů. Obě poruchy jsou zejména spojeny se sníženým dopaminovým dopaminovým receptorem D2 (D2R) dostupnýmy, pravděpodobně odrážející jejich snížené zrání a povrchovou expresi. Ve striatu jsou D2R exprimovány přibližně polovinou hlavních neuronů střední ostnaté projekce (MSN), striatopallidních neuronů takzvané „nepřímé“ dráhy. D2R jsou také exprimovány presynapticky na dopaminových zakončeních a na cholinergních interneuronech. Tato heterogenita exprese D2R bránila pokusům pochopit jejich příspěvek k nutkavému užívání drog nebo potravy, a to převážně pomocí tradičních farmakologických přístupů.
Vznik genetických technologií zaměřených na diskrétní populace neuronů, spojených s optogenetickými a chemicko-genetickými nástroji pro manipulaci s jejich aktivitou, poskytl prostředky pro rozštěpení striatopallidálních a cholinergních příspěvků k kompulzivitě. Zde uvádíme přehled nedávných důkazů, které podporují důležitou úlohu signalizace striatálního D2R u kompulzivního užívání drog a příjmu potravy. Zvláštní pozornost věnujeme striatopalidálním projekčním neuronům a jejich úloze v kompulzivní reakci na potraviny a léky. Nakonec identifikujeme příležitosti pro budoucí výzkum obezity s využitím známých mechanismů závislosti jako heuristiky a využití nových nástrojů pro manipulaci s aktivitou specifických populací striatálních neuronů, abychom porozuměli jejich příspěvku k závislosti a obezitě.
Ztráta kontroly nad konzumací potravin u obézních jedinců, kteří bojují a nedokáží kontrolovat svou tělesnou hmotnost, je v mnoha ohledech podobná kompulzivnímu užívání drog pozorovanému u drogově závislých [1,2]. Na základě těchto podobností se předpokládalo, že analogické nebo dokonce homologní mechanismy mohou přispět k tomuto kompulzivnímu chování [1,3-6]. Je zajímavé, že lidské zobrazovací studie prokázaly, že dostupnost dopaminového D2 receptoru (D2R) je obecně nižší ve striatu obézních ve srovnání s chudými jedinci [7 ••, 8 ••, 9]. Podobné deficity v dostupnosti D2R jsou také zjištěny u osob trpících poruchami zneužívání návykových látek [10-12]. Jednotlivci nesoucí TaqAlela A1, která má za následek ~ 30 – 40% snížení striatálních D2R ve srovnání s těmi, kteří nenosí alelu [13-15], jsou nadměrně zastoupeni u obézních a závislých na drogách [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Změny ve striatálních D2R by tedy mohly potenciálně přispět ke vzniku nutkavého stravování nebo užívání drog při obezitě a závislosti.
Dopaminové receptory D2 v závislosti a obezitě
V poslední době jsme zkoumali, zda se u potkanů objevuje kompulzivní chování při krmení, jak je měřeno chutnou konzumací potravin, která je rezistentní vůči potlačeným účinkům potlačování účinků (nebo narážky na předpovědi trestu) s rozšířeným přístupem k chutné dietě, která vyvolává hyperfagii a nadměrný nárůst tělesné hmotnosti. Potkanům jsme poskytli téměř neomezený denní přístup k „dietě v jídelně“ sestávající z výběru vysoce chutných potravinářských produktů s vysokou hustotou potravin, které jsou komerčně dostupné ve většině kaváren a prodejních automatů pro lidskou spotřebu, jako jsou tvarohový koláč a slanina, které navozují obezitu u hlodavců. jako jejich lidské ekvivalenty krysy [19,20]. Vzhledem k tomu, že tyto krysy přibíraly na váze, prokázaly stravovací chování, které bylo rezistentní vůči supresivním účinkům podnětů, které předpovídají nástup averzivního nohou.21 ••]. Podobný kompulzivní příjem je pozorován u potkanů reagujících na infuzi kokainu po období prodlouženého přístupu k léku [22,23 ••].
IKromě nadměrné adipozity a nutkavého stravování měly krysy s dietní stravou také snížení exprese D2R v striatu [21 ••]. Z tohoto důvodu jsme posoudili, zda by knockdown striatálních D2R mohl urychlit vznik kompulzivního příjmu v krysách dietních jídel.. Vzhledem k tomu, že lentivirus podléhá velmi nízkým rychlostem retrográdního transportu, tento přístup zajistil, že postsynaptické D2Rs na neuronech ve striatu, a nikoli těch, které jsou umístěny presynapticky na vstupech dopaminu, jsme ovlivnili touto manipulací [21 ••]. Striatální D2R knockdown skutečně urychlil nutkavost spotřeby kaloricky hustých chutných potravin. Nicméně, striatální D2R knockdown nezpůsobilo kompulzivní reakci na standardní chow, což naznačuje, že zvířata musela zažít kombinaci D2R knockdown a dokonce velmi omezenou expozici chutnému jídlu před kompulzivitou. [21 ••]. Překvapivě, účinky narušení striatální signalizace D2R na kompulzivně podobné vzorce příjmu léčiv nebyly dosud hodnoceny.
Striatopalidální přenos a odměna za léky
Hlavní neuronové projekce MSN představují mezi 90 – 95% neuronů ve striatu. MSNs jsou obecně segregované do dvou diskrétních populací, nazvaný přímé a nepřímé dráhy neurons, ačkoli tato charakterizace je téměř jistě over-zjednodušení konektivity striatal MSNs; viz například Refs. [24-26]. Tpřímé dráhy MSNs, také známé jako striatonigrální neurony, exprimují dopaminové D1 receptory (D1R) a přímo vycházejí ze striata na substantia nigra pars reticulata (SNr) a vnitřní segment globus pallidus (GPi). Nepřímé dráhy MSN, také známé jako striatopallidální neurony, exprimují D2Rs a vycházejí nepřímo ze striata na SNr / GPi přes vnější segment globus pallidus (GPe) a subthalamické jádro (STN).
Aktivace striatonigrálních neuronů obecně usnadňuje dopředné lokomotorické chování, zatímco striatopallidální neurony vykazují opačný inhibiční účinek. Kromě striatopallidálních neuronů exprimují cholinergní interneurony ve striatu také D2Rs [27, 28 ••, 29]. Tato heterogenita exprese D2R v striatu komplikuje pokusy porozumět mechanismům, kterými mohou D2R přispět k rozvoji kompulzivního příjmu léků a potravin. Nicméně vývoj myší, které exprimují Cre rekombinázu v definovaných populacích neuronů, ve spojení se vznikem technik závislých na Cre pro kontrolu aktivity neuronů exprimujících Cre, jako je optogenetika [30 •] a Designer Receptors exkluzivně aktivované designérovými drogami (DREADD) [31,32 •], začíná definovat příspěvek specifických populací striatálních buněk k příjmu léků a potravin. Jak je shrnuto níže, tyto nové přístupy odhalují klíčové příspěvky neuronů exprimujících D2 ve striatu k protichůdným stimulantům a odměňujícím vlastnostem návykových látek a také proti vzniku nepružných, kompulzivních vzorců spotřeby potravin nebo drog.
Striatopallidální neurony, ale nikoliv cholinergní interneurony, exprimují receptory adenosinu 2A (A2AR). Na základě této skutečnosti Durieux a kolegové použili myši A2AR-Cre k expresi receptoru difterického toxinu v (DTR) v striatopallidálních neuronech, poté injikovali zvířatům difterický toxin k indukci vysoce specifických lézí těchto neuronů [33 ••]. Tato manipulace vyvolala hlubokou hyperlokomoci a výrazné zvýšení citlivosti na odměňující účinky amfetaminu [33 ••]. Lobo a jeho kolegové následně uvedli, že cílená delece Tropomyosinu-příbuzné kinázy B (TrkB), receptoru neurotropního faktoru odvozeného od mozku (BDNF), ve striatonigralu snížila odměňující vlastnosti kokainu, zatímco TrkB knockout v D2-exprimujících MSNs zlepšil odměnu kokainu [34 ••]. Kromě toho, TrkB knockout v D2-exprimujících MSNs zvýšil jejich excitabilitu, přičemž optogenetická stimulace těchto neuronů podobně snížila odměnu za kokain [34 ••]. Nedávno, Neumeier a kolegové používali DREADDs ukázat, že inhibice striatonigral neurons blokovala vznik sensitized lokomoční odezvy na amfetamin, zatímco inhibice striatopallidal neurons zvýšená senzibilizace [2].35 •]. Tato zjištění naznačují, že striatopallidální signalizace je v rozporu s procesy souvisejícími s odměnou a může chránit před neuroplasticitou závislou na závislosti.
Striatopallidální přenos a kompulzivní užívání drog
Novější poznatky naznačují, že striatopallidální signalizace v „pružné“ reakci - schopnost přestat reagovat, pokud přetrvává v chování, může mít negativní důsledky - narušení, při němž je pravděpodobné, že dojde k vzniku kompulzivity. Kravitz a jeho kolegové zjistili, že optogenetická stimulace striatopallidálních neuronů má za následek odezvu podobnou trestu u zvířat, což se odrazilo v vyloučení optické stimulace [36 •]. Využití buněčně specifické exprese tetanového toxinu k blokování uvolňování neurotransmiterů, Nakanishi a jeho kolegové zjistili, že narušení striatopallidální signalizace zrušilo schopnost zvířat naučit se inhibičnímu vyhýbavému chování (vyhýbání se prostředí, ve kterém byly dodány elektrické šlapky).37 ••]. Pomocí tohoto stejného přístupu založeného na tetanickém toxinu, Nakanishi a jeho kolegové také zjistili, že narušení striatopallidálního přenosu vyvolalo u myší chování způsobené neflexibilním chováním, ve kterém nemohli změnit své chování v reakci na varovné události.38]. Tato zjištění jsou v souladu s úlohou striatopalidálních neuronů při regulaci flexibility chování, což je klíčová úloha, která umožňuje přepínání mezi různými strategiemi chování s cílem maximalizovat příležitosti k odměňování [38]. Plastika vyvolaná léky v striatopallidálních neuronech, která má za následek jejich sníženou aktivitu, by tak mohla potenciálně srazit nepružné, kompulzivní podoby chování užívajícího léky. V souladu s touto možností Alvarez a spolupracovníci nedávno ukázali, že synaptické posílení na D2-exprimující MSNs v nucleus accumbens se vyskytuje u myší s anamnézou intravenózního užívání kokainu [2].39 ••]. Toto synaptické posilování bylo nepřímo korelováno se vznikem kompulzivního typu kokainu [39 ••]. Inhibice DREADD nebo optická stimulace striatopallidálních neuronů navíc zvyšovala, resp. Snižovala, kompulzivní odpověď na kokain u myší [resp.39 ••].
Striatopallidální přenos a nutkavé stravování
TTyto výše uvedené nálezy poskytují přímý důkaz na podporu klíčové úlohy MSN exprimujících D2 v kompulzivní odpovědi na kokain. To vyvolává důležitou otázku, zda se striatopallidální neurony podílejí také na kompulzivní konzumaci chutných potravin v obezitě. Překvapivě tato možnost dosud nebyla prozkoumána a představuje velkou mezeru ve znalostech. Existují však zajímavé náznaky, že tomu tak skutečně může být. Jak bylo uvedeno výše, A2ARy jsou hustě exprimovány striatopalidálními neurony [40]. Předpokládá se, že farmakologické látky, které modulují aktivitu A2AR, budou přednostně ovlivňovat striatopalidový přenos agonistů A2ARu, což zvyšuje transplantaci striatopalidu, sníženou spotřebu vysoce chutných a standardních krmiv u potkanů [41] a snížené stlačení páky pro odměny za potraviny [42]. Naopak, farmakologická blokáda receptorů A2A zvýšila příjemnou konzumaci potravin, když byla podávána samostatně, a zvýšená příjemnost potravy vyvolaná intra-akumulovaným podáváním agonisty β-opioidního receptoru (DAMGO) [a).43]. TTyto nálezy připomínají inhibiční účinky nepřímé stimulace dráhy na odměnu za léčiva popsané výše a naznačují, že nepřímé dráhy MSX exprimující D2 mohou regulovat příjem potravy stejným způsobem, jakým regulují odměny za léky.
Závěry a budoucí směry
Výše uvedená zjištění podporují kontextový rámec, ve kterém prodloužené užívání léků nebo přibývání na váze řídí adaptivní odezvy v striatopallidálních neuronech, což má za následek nepružné vzorce příjmu, které se v přírodě postupně stávají kompulzivnějšími. Proto je hlavní oblastí budoucí aktivity ve výzkumu obezity pravděpodobné, že bude definovat přesnou úlohu striatopallidálních neuronů při regulaci vzniku nutkavého stravování. Bude také důležité určit, zda zlepšení tohoto typu neflexibilního stravování může být základem účinných strategií pro dosažení dlouhodobého úbytku hmotnosti. Další oblast výzkumu, která by mohla mít značný zájem jak o oblasti závislosti, tak o obezitu, bude lépe definovat úlohu receptorů D2 umístěných na cholinergních interneuronech. Optická inhibice cholinergních interneuronů ve striatu ruší odměňující účinky kokainu [44]. Receptory D2 na cholinergních interneuronech regulují charakteristické pause-burst vzory vypalování těchto buněk v reakci na výrazné stimuly prostřednictvím interakcí s nikotinovými acetylcholinovými receptory (nAChR) umístěnými presynapticky na dopaminových terminálech [28]. Je zajímavé, že antagonismus nAChR blokuje kompulzivní eskalaci příjmu kokainu u potkanů s rozšířeným přístupem k léku [45]. Proto bude důležité určit, zda signalizace D2 receptoru ve striatálních cholinergních interneuronech také přispívá k nutkavému užívání drog a krmivovému chování.
Highlights
- Obezita a závislost mají za následek snížení dostupnosti receptoru D2 ve striatu.
- D2 receptory řídí nutkavé stravování.
- DREADDs a optogenetika ukázaly klíčovou roli pro striatopallidální neurony při kompulzivním užívání drog.
Poděkování
Tato práce byla podpořena grantem Národního ústavu pro zneužívání drog (DA020686 až PJK). Toto je rukopisné číslo 23035 z Výzkumného ústavu Scripps.
Poznámky pod čarou
Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.
Odkazy a doporučené čtení
Dokumenty zvláštního zájmu zveřejněné v období přezkumu byly zdůrazněny jako:
• zvláštního zájmu
•• zbývajícího zájmu