Zvýšená impulsivita zpomaluje přechod k Dorselaterální Striatální kontrole dopaminu při hledání kokainu (2014)

Biologická psychiatrie Objem 76, Issue 1, Strany 15–22, 1. července 2014

Přijato: květen 21, 2013; Přijaté v revidované podobě: září 18, 2013; Přijato: září 18, 2013; Publikováno online: Říjen 23, 2013
 
 

Pozadí

K rozvoji maladaptivních návyků při hledání léků dochází ve spojení s ventrálně-dorzálním posunem striatálu dopaminergní kontroly nad chováním. I když se tyto návyky rychle vyvíjejí s pokračujícím užíváním drog, vysoká impulsivita předpovídá ztrátu kontroly nad hledáním a užíváním drog. Není však známo, zda impulsivita usnadňuje přechod na návyky kokainu závislé na dopaminu závislém na dorsolaterálním striatu (DLS) nebo zda jsou impulzivní a kokainem indukované intrastriatální posuny aditivních procesů.

Metody

Potkani s vysokým a nízkým impulsivním účinkem identifikovaní v úkolu sériové reakce s pěti volbami byli vyškoleni k podávání kokainu (.25 mg / infuze) s infuzí vyskytujícími se v přítomnosti stimulu podmíněného cue-light. Přenos dopaminu byl blokován v DLS po třech fázích tréninku: časné, přechodné a pozdní stadium, bilaterální intrakraniální infúze α-flupentixolu (0, 5, 10 nebo 15 μg / strana) během 15-min kokainového vyhledávání. testovací sezení, ve kterých byla každá odpověď posílena prezentací podmíněných podnětů souvisejících s kokainem.

výsledky

V raných stadiích testů nebyla žádná skupina ovlivněna blokádou dopaminového receptoru DLS. V testech v přechodném stádiu vykazovaly nízkotlaké krysy významné snížení dávky kokainu v závislosti na dávce, zatímco vysoce impulsivní krysy nebyly stále ovlivněny infuzemi a-flupenthixolu. V posledním, pozdějším stadiu testu, obě skupiny vykazovaly na dávce závislou citlivost na blokádu dopaminového receptoru.

Závěry

Výsledky ukazují, že vysoká impulsivita je spojena s opožděným přechodem na kontrolu závislou na DLS-dopaminu oproti hledání kokainu. To naznačuje, že pokud impulsivita vyvolává zvýšený sklon k závislosti, není to jen prostřednictvím rychlejšího vývoje návyků, ale místo toho prostřednictvím interakčních kortikostriatálních a striatálních striatálních procesů, které v konečném důsledku vedou k maladaptivním návykům na hledání drog.

Rostoucí důkazy naznačují, že závislost vyplývá ze sbližování různých neurobiologických adaptací u zranitelných subjektů, což nakonec vede ke ztrátě kontroly nad maladaptivním hledáním drog (1, 2, 3). Expozice návykovým drogám, jako je kokain, nejenže zhoršuje výkonné procesy, což má za následek deficity kontroly impulzů a neflexibilitu chování (4), ale také usnadňuje rozvoj návyků zaměřených na hledání \ t3, 5, 6), a tím učinit instrumentální akce, které jsou odolné jejich bezprostředním následkům a motivačnímu významu (6, 7). Návykové léky spouští adaptace v kortikostriatálních obvodech, včetně snížení metabolické aktivity a dopaminových receptorů D2, které jsou zpočátku omezeny na ventrální limbické oblasti striatu a prefrontálního kortexu, ale nakonec zahrnují dorsolaterální, asociativní a kognitivní území těchto struktur (8, 9, 10). Tento postupný přechod z limbické na kognitivně kortikostriatální sítě, ke kterému dochází v průběhu závislosti (11) probíhá vedle přechodu z nucleus accumbens na dorsolaterální striatum (DLS) v místě kontroly nad vyhledáním a užíváním drog (12) as tím související nerovnováha ve fronto-striatální a striatální striatální funkční vazbě (13) vystavené bývalými i současnými závislými osobami.

Studie na zvířatech dále prokázaly, že tato ventrální a DLS změna v kontrole nad vyhledáváním léků (14, 15) není spojen pouze s rozvojem obvyklé reakce na lék, jak bylo vyhodnoceno postupy devalvace (3, 6), ale také odráží vznik kompulzivního hledání kokainu (16). Ten, znak puncovní závislosti (17), je předvídán behaviorální rys vysoké impulsivity (18), která je spojena s nízkou dostupností dopaminového receptoru D2 / 3 ve ventrálním striatu (19). To vedlo k hypotézám, které naznačují, že impulzivita a návyky, s jejich striatálními dopaminergními substráty, interagují během vývoje závislosti na kokainu, ale neurobiologický základ této interakce není znám. Neurocomputational teorie učení-založený, herec-kritické modely funkce bazálního ganglia (\ t20) naznačují, že vysoká impulsivita a s ní spojená nízká dostupnost dopaminového receptoru D2 ve ventrálním striatu usnadňují přechod na kontrolu DLS nad podáváním léčiva. My a jiní jsme však navrhli, že kompulzivní hledání drog v závislosti může místo toho vyplývat ze slabé inhibiční kontroly nad poněkud nezávisle zjištěným, maladaptivním motivem závislým na drogách (4, 21).

Proto jsme přímo zkoumali, zda vysoká impulsivita interaguje s náborem dopaminem závislé DLS kontroly nad kokainem vyhledávajícím chováním v průběhu delšího období samo-podávání kokainu. Za tímto účelem jsme zkoumali účinky dvoustranných infuzí antagonisty dopaminového receptoru α-flupenthixolu do DLS potkanů ​​identifikovaných jako vysoce (HI) a nízko impulsivní (LI) v 5-výběrovém seriálním reakčním čase (5-CSRTT). ), o chování při hledání kokainu řízeném podněty v časných, přechodných a pozdních fázích vzdělávání v rámci programu druhého řádu posilování kokainu (22). Za těchto podmínek jsme dříve ukázali, že hledání kokainu je závislé na přenosu dopaminu v DLS (14, 18, 23) a funkční nábor tohoto dopaminergního mechanismu je neurobiologickým markerem vzniku návyků, které vyhledávají drogy (3, 6).

Metody a materiály

Předměty

Čtyřicet krys Lister Hooded (Charles River Laboratories, Kent, Spojené království) o hmotnosti přibližně 300 g při příchodu bylo chováno tak, jak bylo popsáno výše (23). Experimenty byly prováděny v souladu s britským zákonem 1986 Animals (Scientific Procedures).

5-CSRTT

Přístroje a postup. Přístroj 5-CSRTT byl podrobně popsán jinde (24, 25) (Dodatek 1). Výcvikový postup byl totožný s postupem popsaným výše (18). Každé školení začalo osvětlením operní komory světlem domu a dodávkou potravinové pelety do časopisu. Otevření panelu zásobníku a sběr této pelety inicioval první pokus. Po pevném intertriálním intervalu (ITI) bylo krátce osvětleno světlo v zadní části jednoho z otvorů pro odezvu. Reakce v této cloně v omezeném období (5 sec) byly posíleny dodáním potravinové pelety do zásobníku (správné reakce). Reakce v neosvětleném otvoru byly zaznamenávány jako nesprávné odezvy a byly potrestány 5-sec časovým limitem. Nedodržení lhůty v omezené lhůtě, které se považovalo za opomenutí, bylo rovněž trestáno. Další reakce v jakékoliv cloně před odběrem potravy (perzistentní reakce) byly zaznamenány, ale nebyly potrestány. Reakce provedené v jakémkoliv otvoru před nástupem cílového stimulu nebo předčasných odezev byly potrestány 5-sec časovým limitem. V průběhu školení se ITI postupně zvyšoval a doba trvání stimulu se postupně snižovala (25). Subjekty byly považovány za subjekty, které úkol získaly, když přesnost byla> 75% a opomenutí byla méně než 20%, zatímco doba trvání stimulu byla 5 s s 5sekundovým ITI.

Po 2 týdnech stabilní odpovědi krysy podstoupily tři 60-min výzvy 7-sec ITI (dlouhé intertrial intervalové intervaly [LITI]) relace, oddělené základními 5-sec ITI relacemi (18, 26). LITI výrazně zvyšují předčasnou reakci, čímž usnadňují identifikaci interindividuálních rozdílů v impulsivitě. Počet předčasných odpovědí během relací LITI poskytuje index řízení impulsů (18, 19, 24, 25, 26), který se používá k identifikaci HI nebo LI potkanů. Subjekty byly hodnoceny podle průměrného počtu předčasných odpovědí během posledních dvou zasedání LITI (10, 18). Ti, kteří měli <20 nebo> 50 předčasných odpovědí, byli vybráni jako krysy LI, respektive HI (n = 8 / skupina) (Obrázek S1 in Dodatek 1).

Kromě toho, předčasné odpovědi, časopis panel tlačí, správné a nesprávné odpovědi, vynechané zkoušky a latence sběru (milisekundy pro sběr potravinové pelety) byly zprůměrovány na základním zasedání před každou z posledních dvou LITI relací pro porovnání základního chování chování v LI a HI krysy

Chirurgie

Krysy pak podstoupily standardní intravenózní a intrastriatální operace v celkové anestezii (Dodatek 1). Kanyly byly implantovány bilaterálně 2 mm nad dorsolaterální striatum (přední / zadní + 1.2, mediální / laterální ± 3, dorzální / ventrální-3 [15]; Souřadnice AP a ML měřené z bregma, souřadnic DV z povrchu lebky, řezná lišta při −3.3 mm [27]).

Drogy

Hydrochlorid kokainu (Macfarlan-Smith, Edinburgh, Spojené království) byl rozpuštěn ve sterilním fyziologickém roztoku. a-Flupentixol (Sigma Aldrich, Poole, Spojené království) byl rozpuštěn ve dvakrát destilované vodě. Dávky léků jsou uvedeny ve formě soli.

Kokainová samospráva

Zařízení. Dvanáct standardních operačních komor podrobně popsaných jinde (15) (Metody in Dodatek 1).

Postup. Časová osa postupů samosprávy je uvedena v Obrázek 1. Stručně řečeno, trénink kokainu zahájil 7 dny po operaci. Kokain (.XXUM mg / infuze; .25 ml / 1 sec) byl k dispozici pod pevným poměrem 5 (FR1) (kontinuální zesílení) plánu zesílení, ve kterém jeden aktivní pákový lis vyústil v infuzi a zahájil časový limit 1-sec. . Během tohoto 20 sec, světlo cue (podmíněný podnět [CS]) nad aktivní pákou bylo osvětleno, domácí světlo zhaslo a obě páky byly zataženy. Stisknutí neaktivní páky bylo zaznamenáno tak, aby poskytlo index obecné aktivity, ale nemělo žádný naprogramovaný důsledek. V této fázi bylo k dispozici maximum infuzí kokainu 20. Aktivní a neaktivní přiřazení páky bylo vyvažováno.

Náhled miniatury obrázku 1. Otevře velký obraz

Obrázek 1

Časová osa experimentů samosprávy. Pacienti podstoupili intravenózní katétr a centrální operaci kanyly týden před začátkem tréninku chování. Bylo uskutečněno pět sezení s 1 (FR1) tréninkem s pevným poměrem. Od Dnů 13 po 17 byl požadavek na odpověď zvýšen v rámci relací na trénink FR10 (FR4: S). Krysy zůstaly na tomto plánu po dobu pěti sezení před vstupem do testování v polovině stádia. Požadavek na odezvu byl opět zvýšen na XXUM a 30 na poslední tréninkový plán druhého řádu FI31 (FR15: S). Potkani byli opět testováni po tréninku 10 od Dnů 15 do 32 na konečném rozvrhu zesílení. Pozdní testování začalo v 46. d, den; FI, pevný interval.

Po pěti trénincích v rámci programu posilování FR1 byly testovány na dávce závislé účinky blokády striatálního dopaminového receptoru na vyhledávání v raném stádiu kokainu. Bilaterální infuze α-flupenthixolu byly provedeny do DLS. Tyto 15-min testovací sezení [FI15 (FR10: S)] zavedly změnu v kontingenci v tom, že každý aktivní pákový lis vyústil v 1-sec světelnou CS prezentaci a kokain byl dodán pouze na prvním pákovém lisu po 15-min. interval (23). Testy časného výkonu byly tedy provedeny dříve a nebyly tak ovlivněny samopodávaným kokainem na těchto sezeních, protože byly explicitně hodnoceny z hlediska hledání kokainu v rámci fixního intervalu a nikoli fixního poměru. Každé testovací zasedání bylo bezprostředně následováno tréninkovým tréninkem kokainu FR1 (zesilovače 30 v průběhu 2 hodin) a krysy dostaly trénink mezi testovacími dny, aby se potvrdila a udržovala stabilní základní hodnota kokainu.

Po testech, které hodnotily včasný výkon hledání kokainu, byl požadavek na odezvu zvýšen v průběhu denních školení prostřednictvím následujících plánů posilování: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); pak FR10 (FR4: S). V každém mezilehlém plánu druhého řádu vyplnění harmonogramu jednotek (uvedené v závorkách) vyústilo v prezentaci světla 1-sec CS; infuze kokainu a časový limit 20-sec byly poskytnuty pouze po dokončení celkového plánu. Proto pro hodnocení v přechodném stádiu byly krysy trénovány za podmínek, které podporují asociaci mezi instrumentálními a podmíněnými zesilovači: kontingentní prezentace kokainu asociovaného CS se objevily po odpovědích 4 (FR4: S); a kokain byl dodán po dokončení sady čtyř pákových lisů 10th. Krysy zůstaly na tomto plánu po dobu pěti tréninků před zahájením testů na kokain, které hledaly přechodnou fázi. Během každého testu 15-min s infuzí α-flupenthixolu v DLS, každé čtyři aktivní pákové lisy pokračovaly v prezentaci 1-sec light CS a kokain byl podáván pouze ve čtvrtém pákovém lisu po intervalu 15-min [ tj. FI15 (FR4: S)]. Testy výkonu v přechodném stádiu byly opět provedeny dříve a nebyly ovlivněny každodenním podáváním kokainu. Každé testovací zasedání bylo bezprostředně následováno tréninkem kokainu pro autokomunikaci FR10 (FR4: S) (zesilovače 30 v průběhu 2 hodin) a krysy dostaly trénink mezi testovacími dny tak, aby potvrdily a udržely stabilní výchozí hodnotu pro kokain. .

Po dokončení testů hodnotících hledání kokainu v přechodové fázi byly požadavky na odezvu opět zvýšeny prostřednictvím denních tréninků napříč následujícími plány posilování: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); a konečně celkový fixní interval (fixní poměr) FI15 (FR10: S) použitý v předchozích studiích (23, 28). Během konečného plánu FI15 (FR10: S) byla reakce zachována kontingentní prezentací kokainu asociovaného CS po odpovědích 10 (FR10: S); kokain byl dodán po dokončení prvního stisknutí páky 10 po uplynutí každého fixního intervalu 15-min. V této konečné fázi byl limit pěti dostupných infuzí kokainu. Krysy byly trénovány v rámci tohoto programu FI15 (FR10: S) zesílení pro 15 relace před provedením dobře zavedených nebo pozdních stádií testů, ve kterých byly opět hodnoceny účinky infuze α-flupenthixolu v DLS. První interval (FI15) plánu druhého řádu poskytuje časové období, ve kterém nebyl podáván žádný kokain, ale krysy aktivně vyhledávají léčivo. Dvě krysy byly odstraněny před finálními testy v důsledku chybných katétrů. Krysy dostaly alespoň jeden trénink v podmínkách FI15 (FR10: S) mezi každým infuzním testem a-flupenthixolu, aby se zajistily základní stabilní základní úrovně reakce.

Intrastriatální infuze

Ve všech třech fázích testování byly provedeny intrastriatální infuze (.5 μL / strana) α-flupenthixolu (0, 5, 10 a 15 μg / infuze v vyvažovaném, latinsko-čtvercovém pořadí léčby) pomocí 28-kalibrační oceli. vstřikovače (Plastics One, Roanoke, Virginia) snížené na místa injekce 2 mm ventrálně od konce vodící kanyly (tj. DV-5 mm). Bilaterální infuze byly provedeny přes 90 sec pomocí injekční pumpy (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) a byly následovány 60-sec difúzním obdobím před vyjmutím injektorů a nahrazením uzávěrů. Testovací sezení začalo 5 min později.

Histologie

Na konci experimentu byla provedena histologie, jak bylo popsáno výše (23) (Dodatek 1).

Statistické analýzy

Předčasné odpovědi v 5-CSRTT byly analyzovány pomocí 2-way analýz variance (ANOVAs) s relací jako faktorem uvnitř subjektu a Group (HI nebo LI) jako faktor mezi subjekty. Předčasné odpovědi pak korelovaly s vybranými tréninkovými opatřeními z 5-CSRTT a signifikantní korelace byly potvrzeny mezi jednotlivými subjekty. t testy.

Nábor dopaminergního postižení DLS při hledání kokainu byl potvrzen trojcestnou ANOVA s etapou (časná, přechodná a dobře zavedená), dávka (0, 5, 10 a 15 μg) a páka (aktivní a neaktivní) jako faktory uvnitř předmětu. Rozdílný nábor dopaminergního postižení DLS při hledání kokainu mezi krysami HI a LI byl zkoumán pomocí trojcestné ANOVA s plánovanými kontrasty (29) s relací (váhy na relaci 2 vs. session 1) a dávkou (váhy na dávkách 10 a 15 µg / strana vs. vehikulum) jako faktory uvnitř subjektu a skupina (HI nebo LI) jako faktor mezi subjekty. Rozdíly mezi krysami HI a LI v každém stadiu byly poté zkoumány pomocí ANOVA s dávkou a pákou jako faktory uvnitř subjektu. Signifikantní interakce byly dále analyzovány pomocí Tukeyho testu poctivě významných rozdílů (HSD). Významnost byla nastavena na α = .05.

výsledky

5-CSRTT

Krysy vybrané jako HI (n = 8) v 5-CSRTT vykazoval větší citlivost na prodloužení trvání ITI než LI (n = 8) krysy, které byly podpořeny zvýšením předčasných odpovědí pro tři studie LITI pro HI ve srovnání s krysami LI (Obrázek 2) (hlavní účinky skupiny: F. \ t1,14 = 65.20, p <001, relace: F14,196 = 59.34, p <001 a interakce skupiny × relace: F14,196 = 25.44, p <001). Post hoc analýza odhalila, že skupinové rozdíly se objevily v důsledku prodloužení ITI (HSD = 14.477).

Náhled miniatury obrázku 2. Otevře velký obraz 

Obrázek 2

Vysoce impulsivní krysy jsou charakterizovány vysokým počtem předčasných odpovědí provedených před nástupem cílového stimulu během dlouhých intervalů mezi zkouškami (LITI), ale ne během bazálních (BL) sezení. *Významný rozdíl od nízko-impulzivních krys během stejného LITI.

Vyšší impulsivita (měřená jako úroveň předčasných odpovědí během posledních dvou sezení LITI) byla spojena s větším množstvím sledování cíle (měřeno jako panel tlačí do časopisu) a latence sbírat získané pelety, jak bylo zjištěno pozitivním vztahem mezi předčasnými odpověďmi a panel během tréninku (τ = .481, p = .010) (Obrázek 3A); toto bylo dále potvrzeno následnými opatřeními t testu, který srovnává počet panelových tlaků u potkanů ​​HI a LI (t14 = 2.36, p = .033). Impulsivita však nebyla spojena s motivací pro posílení, jak bylo zjištěno jak nedostatkem vztahu mezi počtem předčasných odpovědí a latencí sbírat pelety po správném pokusu (τ = −.211, p = .259) (Obrázek 3B) a neexistence rozdílu v tomto posledním opatření mezi HI a LI potkani (\ tt14 = 1.14, p = .273). Výchozí behaviorální opatření zaznamenaná během tréninků bezprostředně předcházejících LITI 2 a 3 jsou uvedena v Tabulka S1 in Dodatek 1.

Náhled miniatury obrázku 3. Otevře velký obraz 

Obrázek 3

Předčasné odpovědi během dlouhých intervalů mezi zkouškami (LITI) byly korelovány s posuny panelů časopisů (sledování cílů) (A) a latence sbírat zesilovače (motivace) (B) během školení. Vysoce impulsivní krysy vykazovaly vyšší úroveň interakce s časopisem, ale ne více motivované k získání odměny, než nízko-impulzivní krysy.

Histologické vyšetření

Všechny krysy měly kanyly umístěné bilaterálně uvnitř DLS (Obrázek 4) (27).

Náhled miniatury obrázku 4. Otevře velký obraz 

Obrázek 4

Schematické znázornění lokalizace míst injekce ve vysoce impulzivním prostředí (A) a nízko impulzivní (B) krysy s vodícími kanylami umístěnými v předním dorsolaterálním striate. Přetištěny z Paxinos a Watson (27) se svolením společnosti Elsevier, autorským právem 1998.

Nábor DLS dopaminové kontroly nad vyhledáváním kokainu

Progresivní nábor DLS procesů závislých na dopaminu při kontrole dobře zavedeného, ​​obvyklého chování při hledání kokainu kontrolovaného podnětem, byl pozorován od počátku až do pozdního stádia testů, což dokazuje progresivní zvýšení účinku bilaterálního intra-DLS α-flupenthixolu. infuze na aktivních pákových lisech během intervalu hledání kokainu bez 15-min (Stage × Dose × Lever interakce: F6,78 = 3.50, p = .004), což potvrzuje naše dřívější výsledky (15, 23). Ačkoliv blokáda dopaminových receptorů v DLS byla neúčinná během raného stadia hledání kokainu (Obrázek 5A) (účinek dávky: F3,45 = 1.03, p = .389 a páka × interakce s dávkou: F3,45 = 1.06, p = .375), pokud je prováděna v přechodném stadiu, snižuje závislost na kokainu v závislosti na dávce (Obrázek 5B) (hlavní účinek \ t F3,45 = 3.41, p = .025; a interakce Lever × Dose, F3,45 = 3.45, p = .024). Post hoc analýzy odhalily, že tento účinek byl způsoben dávkami 10- a 15-μg / side a-flupenthixolu (HSD = 26.59). Když bylo vyhledání kokainu řízené pomocí cue dobře zavedené, dvoustranné infúze DLS α-flupenthixolu vedly k ještě výraznějšímu snížení odpovědí, které hledaly kokain, měřených během intervalu 15-min bez léků (Obrázek 5C) (hlavní účinek dávky: F3,39 = 9.69, p <001 a interakce páka × dávka: F3,39 = 9.01, p <001). V této fázi všechny dávky α-flupenthixolu významně snížily hledání kokainu ve srovnání s vehikulem (HSD = 40.30).

Náhled miniatury obrázku 5. Otevře velký obraz 

Obrázek 5

Progresivní nábor dopaminem závislé kontroly dorsolaterální striatum přes hledání kokainu řízeného cue. Aktivní a neaktivní pákové lisy (± 1 SEM) během (bez kokainu) testů na léky s injekcemi α-flupenthixolu do dorsolaterálního striata potkanů ​​s vysokým a nízkým impulsivním účinkem v raném věku (A), přechod (B)a dobře zavedené (C) vzdělávání. *Významný rozdíl v aktivní páce reagující na test 0 μg. +Významný rozdíl mezi aktivní a neaktivní odezvou páky pro každou testovanou dávku. FI, pevný interval; FR, fixní poměr.

Impulsivita je spojena se zpožděným přechodem na kontrolu dopaminu DLS oproti hledání kokainu

Progresivní nábor DLS dopaminové kontroly nad hledáním kokainu pozorovaný v celé populaci byl modulován stavem impulsivity. Potkany HI a LI tak vykazovaly různé časové průběhy v citlivosti na blokádu dopaminového receptoru DLS v průběhu přechodu z raného do dobře zavedeného, ​​obvyklého, vyhledávaného kokainového vyhledávání (Session × Dose × Group kontrastuje: F1,12 = 8.07, p <05). Zatímco tedy infuze DLS α-flupenthixolu neměly žádný významný účinek na aktivní pákové lisy v HI (Obrázek 6A) a krys LI (Obrázek 6B) během testů s časným hledáním (hlavní účinky interakce dávka nebo dávka × páka: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), v závislosti na dávce snižovaly hladinu kokainu u LI potkanů ​​(Obrázek 6C) (hlavní účinek dávky: F3,21 = 3.89, p = .023 a interakce Dávka × páka: F3,21 = 3.86, p = .024), ale ne u krys HI (Obrázek 6D) (Fs <1) během testů hledání přechodu. Post hoc analýzy odhalily, že hledání kokainu u chování LI potkanů ​​bylo sníženo po infuzích 10- a 15 μg / vedlejších dávek α-flupenthixolu ve srovnání s vehikulem a neaktivními lisy (HSD = 40.62).

Náhled miniatury obrázku 6. Otevře velký obraz 

Obrázek 6

Zpožděný přechod na kontrolu dorsolaterální striatum nad kokainem vyhledávajícím chováním u vysoce impulsivních krys. Aktivní a neaktivní pákové lisy (± 1 SEM) během (bez kokainu) testů na léky s injekcemi α-flupenthixolu do dorsolaterálního striata nízko a vysoce impulsivních potkanů ​​na počátku (A, B, respektive), přechod (C, Da) a dobře zavedené (E, Fetapách školení. *Významný rozdíl v aktivní páce reagující na test 0 μg. +Významný rozdíl mezi aktivní a neaktivní odezvou páky pro každou testovanou dávku. FI, pevný interval; FR, fixní poměr.

V dobře zavedených hledacích testech, poté, co byly krysy vyškoleny k vyhledání kokainu pod kontrolou kontingentních prezentací CS asociovaných s léčivem, během fáze FI15 (FR10: S) v režimu druhého řádu, odpovídalo snížení dávky v závislosti na dávce. bilaterální infúze a-flupenthixolu do DLS u potkanů ​​HI i LI. Krysy LI nadále vykazovaly na dávce závislé účinky infuzí α-flupenthixolu do DLS (Obrázek 6E), zatímco tato citlivost na blokádu DLS dopaminového receptoru se nyní objevila u \ tObrázek 6F) (hlavní účinek dávky: F3,15 = 5.23, p = .011 a F3,21 = 4.11, p = .019, respektive interakce dávka × páka: F3,15 = 5.20, p = .012 a F3,21 = 3.59, p = .031). 10 a 15 μg / side dávky a-flupenthixolu značně snížily tlaky aktivních pák ve srovnání s vehikulem tak, že nebyly pozorovány významné rozdíly mezi aktivním a neaktivním stisknutím páky (HSD = 69.58 a HSD = 55.62 pro krysy LI a HI , resp.).

Ačkoliv byl pozorován posun v časovém průběhu náboru DLS kontroly závislé na dopaminu na vyhledávanou kokainem řízenou cue, bylo pozorováno, že mezi HI a LI potkany se tyto dvě skupiny neodlišovaly ani ve sklonu zahájit autokomunikaci kokainu během pěti FR1 akvizic. (hlavní účinek Session: F4,56 = 3.124, p = .022 ale žádný účinek skupiny: F1,14 = 1.606, p = .226 nebo interakce skupiny × relace: F <1) ani ve svém výkonu vzhledem k rostoucím behaviorálním požadavkům spojeným s každou fází stanovení harmonogramu zesílení pro lék druhého řádu. Ve skutečnosti nebyly pozorovány žádné rozdíly v reakcích na hledání kokainu mezi krysami HI a LI ani během pěti relací FR10 (FR4: S), které předcházely hodnocení v mezistupni (všechny Fs <1) nebo během zasedání FI15 (FR10: S), která předcházela hodnocení v pozdní fázi (hlavní účinek skupiny: F1,12 = 1.367, p = .265 a interakce skupiny × relace: F14,168 = 1.167, p = .305), navzdory celkovému nárůstu aktivních pákových tlaků v průběhu sezení, což svědčí o postupném zvyšování vlivu kontingentních prezentací na CS na instrumentálních kokainových odpovědích v průběhu času (hlavní efekt Session: F14,168 = 1.872, p = .033).

Diskuse

Intrastriatální procesy indukované kokainem, které nakonec vedou k návykům závislým na drogách závislých na DLS (3, 14, 15, 23, 30, 31) jsou stále více považovány za klíčový mechanismus v průběhu vývoje závislosti (16). Ačkoli impulsivita charakterizovaná nízkou ventrální striatální dostupností dopaminového receptoru D2 / 3 (19) byl identifikován jako klíčový ukazatel individuálního sklonu přecházet z kontrolovaného na nutkavé užívání drog (18), způsoby, kterými impulsivita a její podkladové nervové substráty interagují s intrastriatálními adaptacemi vyvolanými léky, nejsou známy. Podle našich dřívějších spekulací (28) a výpočetní model závislosti na striatální funkci (20), znakem vysoké impulsivity a asociovaného dopaminového receptoru dopaminu s nízkým dopaminovým D2 / 3 (\ t19) bylo navrženo tak, aby usnadňovalo nábor návykových látek závislých na DLS navozených na drogy, které jsou závislé na chování kokainu. Naproti tomu integrativní hypotézy naznačují, že závislost se vyvíjí, když se neurobiologické základy zhoršené exekutivy, závislé na kortikostriatální, inhibiční kontrole, které leží v jádru impulsivity, přidávají a sbíhají se s těmi, které jsou spojeny s léky indukovanými intrastriatálními posuny, které podporují vývoj cue- kontrolovaného léku-hledají návyky (6, 7, 21, 32, 33).

Zjištění v této studii podporují tento názor tím, že poskytují důkazy o tom, že zvýšená impulsivita nepomáhá ani nezrychluje postupný nábor DLS kontroly závislé na dopaminu oproti chování, u kterého bylo prokázáno, že je základem jak návyků, které hledají drogy, tak kompulzivního hledání kokainu (3, 6, 15, 16, 23). Vysoká impulsivita byla spojena se zpožděním striatálních neuroadaptací, což vedlo k postupnému převedení kontroly nad kokainem na DLS závislé procesy. To tedy ukazuje, že interakce mezi impulzivitou a navozením dopaminem závislého dorsolaterálního striatálního řízení vyvolaného kokainem ovlivňujícím případný přechod na kompulzivní hledání drog (16) může záviset na interaktivních kortikostriatálních a striatálních procesech. Mohlo by tedy být spekulováno, že kompulzivní hledání léků vyplývá z vývoje kvalitativně aberantních, rigidních, maladaptivních návyků u zranitelných jedinců, kteří jsou charakterizováni premorbidními změnami v kortikostriatálně závislých inhibičních kontrolních procesech.

U potkanů ​​HI tedy došlo k posunu v časovém průběhu účinků bilaterálních intra-DLS infuzí antagonisty a-flupenthixolu antagonisty dopaminového receptoru, aby se snížily aktivní pákové lisy v průběhu testů 15-min, které jsou zaměřeny na léčivo. Ačkoli blokáda DLS dopaminového receptoru neměla žádný vliv na odpovědi na kokain, které byly řízeny pomocí cue, v počáteční fázi testů výkonnosti, významně snížilo aktivní pákové lisy v pozdějším, obvyklém testovacím stadiu, ve dvou testovacích stupních, kdy nebyly žádné významné rozdíly mezi HI a LI krysy. Tyto údaje v souladu s naší předchozí prací (23), a tím prokázat, že - bez ohledu na rozdíly v regulaci impulsů - se u všech subjektů po protrahované výkonnosti při hledání léků vyvinou návyky kokainu závislé na DLS dopaminu (3, 8, 15, 23). Nicméně, v mezistupni tréninku, kokain-hledající odezvy byly sníženy blokádou DLS dopaminového receptoru specificky u LI, ale ne u HI potkanů.

Tento zpožděný nábor DLS v kontrole nad hledáním kokainu naznačuje, že nízká dostupnost receptorů dopaminového dopaminového dopaminového D2 by mohla ovlivnit adaptace vyvolané léky, které jsou základem progresivního ventrálního až dorzálního posunu striatalu, ke kterému dochází v průběhu závislosti u lidí (12, 34) a během prodloužených období autokomunikace kokainu u primátů jiných než lidských (8, 9, 11, 35) a potkanů ​​(10). My a jiní jsme navrhli, že tento ventrální až dorsální striatální posun závisí na vzestupném spirálovém obvodu závislém na dopaminu (36, 37) funkčně spojující ventrální a dorsolaterální striatum (13, 15, 31, 38), ačkoli mechanismy, kterými je tento obvod přijímán, zůstávají stanoveny. Přidáno k nedávné demonstraci, že progresivní kokainem indukovaná ventrální ventilace k poklesu dorzálního striata dopaminových D2 receptorů a hladin messenger RNA (mRNA) prokázaná u primátů (39, 40, 41) a potkanů ​​(10) je také zpožděn ve srovnání s LI potkani (10), navzdory nižším základním hladinám mRNA D2 v jádru nucleus accumbens a dopaminergním neuronům bývalé mRNA (10), dosavadní výsledky naznačují, že nízká dostupnost receptoru D2 ve ventrálním striatu zpomaluje intra-striatální procesy indukované plasticitou kokainu. To je v souladu s demonstrací, že individuální zranitelnost pro rozvoj závislosti na chování kokainu, kterou jsme prokázali, že je vysoce předvídána vysokou impulsivitou (18), je spojena se zhoršenou plasticitou vyvolanou kokainem ve ventrálním striatu (42).

Ačkoli protrahovaná expozice kokainu vede k výraznému snížení hladin dopaminového receptoru striatálního D2 a mRNA, adaptace navrhla přispět k rozvoji závislosti (39, 43, 44, 45), vlastní podávání kokainu u HI potkanů, které vykazují spontánně nízké hladiny mRNA D2 a receptorů ve ventrálním striatu, vede k normalizaci hladin receptoru D2 (46), které paralelně redukují impulsivitu. Toto pozorování proto naznačuje, že potenciální zpoždění dorzálního striatálního náboru po expozici kokainu pozorované u potkanů ​​HI může být přičítáno kokainem indukované nápravě nízkých dopaminových receptorů D2 ve ventrálním striatu a související impulsivitě, ke které dochází na počátku po samopodání kokainu. Tato hypotéza je podpořena nedávnou studií topografie mikroskopických pozitronů u krys LI a HI (46). To má důležité důsledky na psychologické úrovni v tom, že naznačuje, že pro HI krysy by instrumentální působení na kokain mohlo zůstat cíleně zaměřeno déle než u krys LI, což je důsledek částečně určeného stavem deficitu dopaminu ve ventrálním striatu. To je v souladu s pozorováním, že HI krysy jsou více zaměřeny na potravinový cíl než krysy LI, tráví více času v časopise pro dodávky potravin, když jsou vyškoleni v 5-CSRTT. Navíc sledovatelé cíle v Pavlovianově podmíněném úkolu motivovaném jídlem byli více impulzivní ve zpožděném diskontním úkolu než signální trackery (47), dimenze impulsivity, která je také vyjádřena HI krysy vybranými v 5-CSRTT (48). Tato pozorování naznačují, že impulsivita je spojena s dominancí cílově zaměřeného chování během raných zkušeností v instrumentálních a Pavlovovských úkolech.

Současné výsledky ukazují, že psychologické mechanismy, jimiž impulsivita a návyky přispívají ke závislostem, nezávisí na usnadnění vývoje těchto závislostí. Je však klíčové oddělit sklon k rozvoji návyků, což samo o sobě není aberantní proces, od neschopnosti znovu získat kontrolu nad maladaptivními návyky, které se staly neflexibilními, jako jsou ty, které jsou vidět u závislých jedinců, kteří nutkavě hledají a přijímají drog. To dále naznačuje, že zranitelnost vůči závislostem nespočívá ve sklonu jednotlivce rozvíjet návyky, nýbrž v rigidní povaze návyků zaměřených na hledání drog a neschopnosti jednotlivce znovu získat kontrolu nad těmito maladaptivními návyky. Tato nepružnost návyků týkajících se hledání drog může pramenit buď z kortikálních (49) nebo striatální složky slabé inhibiční kontroly nebo přetrvávání aberantních neurobiologických adaptací, které se nahromadily během náboru dorsolaterální striatální kontroly chování, aby se překonal zjevný nedostatek striatální neuroplasticity, která charakterizuje HI krysy (10).

Tato práce byla podpořena grantem Medical Research Council (MRC) pro BJE a JWD (G1002231, G0701500) a společným základním oceněním MRC a Wellcome Trust (MRC) G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) na podporu institutu Behavioral and Clinical Neuroscience Institute na univerzitě v Cambridge.

Uznáváme finanční podporu v rámci strategického klastru závislých na strategických závislostech (G1000018) MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM). DB je členem skupiny Groupe de Recheche (GDR) 3557 a je podporována grantem INSERM AVENIR, ANR „heraddictstress“, IREB a University of Poitiers. Děkujeme Emily Jordan, David Theobald a Alan Lyon za jejich technickou pomoc.

Autoři nezaznamenali žádné biomedicínské finanční zájmy ani možné střety zájmů.

Dodatek A. Podpůrné informace

Reference

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW, a Bonci, A. Záchrana kokainem indukované hypoaktivity prefrontální kortexu zabraňuje kompulzivnímu hledání kokainu. Příroda. 2013; 496: 359 – 362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D. a Everitt, BJ Snížený přenos serotoninu v předním mozku je kauzálně zapojen do vývoje kompulzivního hledání kokainu u potkanů. Neuropsychofarmakologie. 2012; 37: 2505 – 2514
  3. Zobrazit v článku
  4. Zobrazit v článku
  5. Zobrazit v článku
  6. Zobrazit v článku
  7. Zobrazit v článku
  8. Zobrazit v článku
  9. Zobrazit v článku
  10. Zobrazit v článku
  11. Zobrazit v článku
  12. Zobrazit v článku
  13. Zobrazit v článku
  14. Zobrazit v článku
  15. Zobrazit v článku
  16. Zobrazit v článku
  17. Zobrazit v článku
  18. Zobrazit v článku
  19. Zobrazit v článku
  20. Zobrazit v článku
  21. Zobrazit v článku
  22. Zobrazit v článku
  23. Zobrazit v článku
  24. Zobrazit v článku
  25. Zobrazit v článku
  26. Zobrazit v článku
  27. Zobrazit v článku
  28. Zobrazit v článku
  29. Zobrazit v článku
  30. Zobrazit v článku
  31. Zobrazit v článku
  32. Zobrazit v článku
  33. Zobrazit v článku
  34. Zobrazit v článku
  35. Zobrazit v článku
  36. Zobrazit v článku
  37. Zobrazit v článku
  38. Zobrazit v článku
  39. Zobrazit v článku
  40. Zobrazit v článku
  41. Zobrazit v článku
  42. Zobrazit v článku
  43. Zobrazit v článku
  44. Zobrazit v článku
  45. Zobrazit v článku
  46. Zobrazit v článku
  47. Zobrazit v článku
  48. Zobrazit v článku
  49. Zobrazit v článku
  50. Zobrazit v článku
  51. Zapata, A., Minney, VL a Shippenberg, TS Přechod od cíleného k obvyklému hledání kokainu po dlouhodobých zkušenostech u potkanů. J Neurosci. 2010; 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch, JD a Taylor, JR Impulsivita vyplývající z frontostriatální dysfunkce při zneužívání drog: implikace pro kontrolu chování podnětů souvisejících s odměnou. Psychofarmakologie. 1999; 146: 373 – 390
  53. Dickinson, A., Wood, N. a Smith, J. Hledání alkoholu u potkanů: Akce nebo zvyk ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348
  54. Corbit, LH, Nie, H. a Janak, PH Obvyklé hledání alkoholu: časový průběh a přínos subregionů hřbetního striata. Biol Psychiatrie. 2012; 72: 389 – 395
  55. Everitt, B. a Robbins, T. Neurální systémy posilování drogové závislosti: Od jednání k návyku k donucování. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR a Nader, MA Rozšiřující se účinky kokainu: Studie na nelidském primátovém modelu kokainové samosprávy. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813 – 820
  57. Porrino, L. Samopodání kokainu vyvolává progresivní zapojení limbických, asociačních a senzorimotorických striatálních domén. J Neurosci. 2004; 24: 3554 – 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW et al. Kokainová modulace fronto-striatální exprese zif268, D2 a 5-HT2c receptorů u potkanů ​​s vysokou a nízkou impulsivitou. Neuropschoph farmakologie. 2013; 38: 1963 – 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA, a Beveridge, TJ Účinky kokainu: Přesouvání cíle v průběhu závislosti. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. a kol. Počáteční, obvyklé a kompulzivní užívání alkoholu je charakterizováno posunem zpracování cue z ventrálního na dorzální striatum. Závislost. 2010; 105: 1741 – 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. a kol. Nevyvážené funkční propojení mezi sítěmi oceňování v abstinentních subjektech závislých na heroinu [publikováno online před tiskem prosinec 4]. Mol Psychiatrie. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P. a Everitt, BJ Zapojení dorzálního striata do vyhledávaného kokainu řízeného cue. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670
  63. Belin, D. a Everitt, BJ Návyky, které hledají kokain, závisí na sériové konektivitě závislé na dopaminu spojující ventrální a dorzální striatum. Neuron. 2008; 57: 432 – 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y., a Everitt, BJ Diferenciální role dorsolaterálního a midlaterálního striata při hledání potrestaného kokainu. J Neurosci. 2012; 32: 4645 – 4650
  65. Americká psychiatrická asociace. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, 4th ed. American Psychiatric Press, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T., a Everitt, B. Vysoká impulsivita předpovídá přechod na nutkavé užívání kokainu. Věda. 2008; 320: 1352 – 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. et al. Nucleus accumbens Receptory D2 / 3 předpovídají impulsivitu a kokainové zesílení. Věda. 2007; 315: 1267 – 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C., a Mokri, A. Individuální rozdíly v nukleus accumbens dopaminových receptorech předpovídají vývoj chování závislého na závislosti: Výpočetní přístup. Neural Comput. 2010; 22: 2334 – 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE a Everitt, BJ Závislost: selhání kontroly nad maladaptivními pobídkovými návyky. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 – 572
  70. Everitt, B. a Robbins, T. Plány zesílení léků druhého řádu u potkanů ​​a opic: Měření posílení účinnosti a chování při hledání léků. Psychofarmakologie. 2000; 153: 17 – 30
  71. Murray, JE, Belin, D. a Everitt, BJ Dvojitá disociace dorsomediální a dorsolaterální striatální kontroly nad získáváním a výkonem při hledání kokainu. Neuropsychofarmakologie. 2012; 37: 2456 – 2466
  72. Robbins, T. Sériový čas reakce 5: Behaviorální farmakologie a funkční neurochemie. Psychofarmakologie. 2002; 163: 362 – 380
  73. Bari, A., Dalley, J., a Robbins, T. Aplikace úlohy 5 - sériová reakční doba pro stanovení vizuálních pozorovacích procesů a impulsní kontroly u potkanů. Protokolu o přírodě. 2008; 3: 759 – 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ a Belin, D. Impulzivita podobná povaze nepředpovídá eskalaci samo-podávání heroinu u potkanů. Psychofarmakologie. 2010; 212: 453 – 464
  75. Paxinos, G. a Watson, C. Krysí mozek ve stereotaxických souřadnicích, 4th ed. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J., a Robbins, TW Neurální mechanismy, které jsou základem zranitelnosti k rozvoji kompulzivních návyků a závislostí na drogách. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135
  77. Živé ploty, LV Modely s pevným efektem. v: H. Cooper, LV Hedges (Eds.) Handbook of Research Synthesis. Russell Sage Foundation, New York; 1994: 301 – 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T. a Everitt, BJ Uvolňování dopaminu v dorzálním striatu během chování při hledání kokainu pod kontrolou podnětu souvisejícího s léčivem. J Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ a Phillips, PE Hierarchický nábor fázové dopaminové signalizace ve striatu během progrese užívání kokainu. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ, a Belin, D. Intrastriatální posuny zprostředkovávají přechod od akcí zaměřených na drogy k návykům. Biol Psychiatrie. 2012; 72: 343 – 345
  81. Everitt, BJ a Robbins, TW Od ventrálního k dorzálnímu striatu: Odlišné pohledy na jejich role v drogové závislosti [publikované online před tiskem Únor 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR et al. Kokainové podněty a dopamin v dorzálním striatu: Mechanismus touhy po závislosti na kokainu. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP, a Porrino, L. Progrese změn v hustotě vazebného místa dopaminového transportéru v důsledku samopodání kokainu u opic rhesus. J Neurosci. 2001; 21: 2799 – 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL, a McFarland, NR Striatonigrostriatální dráhy v primátech tvoří vzestupnou spirálu od shellu k dorsolaterálnímu striatu. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382
  85. Ikemoto, S. Obvody dopaminového odměňování: Dva projekční systémy od ventrálního středního mozku k komplexu nucleus accumbens – olfactory tubercle. Brain Res Rev. 2007; 56: 27 – 78
  86. Keramati, M. a Gutkin, B. Nerovnoměrná hierarchie rozhodování u závislých, která se vynořila ze spirálovitého spirálovitého dopaminu. PLoS One. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G., a Hitzemann, R. Snížená dostupnost dopaminového receptoru D2 je spojena se sníženým frontálním metabolismem u osob užívajících kokain. Synapse. 1993; 14: 169 – 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L., a Friedman, DP Vliv vlastního podávání kokainu na dopaminové receptory D2 u opic rhesus. Synapse. 1998; 30: 88 – 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. et al. PET zobrazování dopaminových D2 receptorů při chronické kokainové aplikaci u opic. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O., a Piazza, PV Přechod na závislost je spojen s přetrvávající poruchou synaptické plasticity. Věda. 2010; 328: 1709 – 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ a Goldstein, RZ Úloha dopaminu, frontálního kortexu a paměťových obvodů v drogové závislosti: pohled na zobrazovací studie. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 610 – 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. a Telang, F. Zobrazování úlohy dopaminu v užívání drog a závislosti. Neurofarmakologie. 2009; 56: 3 – 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. a kol. Striatální dopamin D2 receptorová dostupnost předpovídá thalamické a mediální prefrontální reakce, které budou odměny u osob užívajících kokain o tři roky později. Synapse. 2010; 64: 397 – 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Účinky předexpozice kokainu závislé na výchozích hodnotách na impulsivitě a dostupnosti receptoru D2 / 3 v striatu krysy: Možný význam pro syndrom hyperaktivity s deficitem pozornosti. Neuropsychofarmakologie. 2013; 38: 1460 – 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. Zvířecí model genetické zranitelnosti vůči behaviorální disinhibice a citlivost na odměny-související narážky: Implikace pro závislost. Neuropsychofarmakologie. 2010; 35: 388 – 400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER a kol. Behaviorální charakterizace vysoké impulsivity na 5-výběrovém sériovém reakčním čase úkol: Specifické deficity v 'čekání' versus 'zastavení'. Behav Brain Res. 2009; 196: 310 – 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. et al. Dopaminergní a GABA-ergické markery impulsivity u potkanů: Důkaz anatomické lokalizace ve ventrálním striatu a prefrontálním kortexu. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 – 1528