Počáteční citlivost receptoru dopaminového receptoru D2 předpovídá citlivost a odměnu kokainu u potkanů ​​(2015)

Kathryn E. Merritt,

Členství: Katedra psychologie a neurovědy, University of Colorado, Boulder, Colorado, Spojené státy americké

Ryan K. Bachtell

[chráněno e-mailem]

Afilace: Katedra psychologie a neurověd, University of Colorado, Boulder, Colorado, Spojené státy americké,
Centrum pro neurovědy, University of Colorado, Boulder, Colorado, Spojené státy americké,
Institut pro genetiku chování, univerzita Colorada, Boulder, Colorado, Spojené státy americké

PLOS
  • Publikováno: listopad 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Abstraktní

Je známo, že aktivace dopaminových receptorů v mesolimbickém dopaminovém systému se podílí na zahájení a udržení užívání kokainu. Vyjádření D2 subtyp dopaminového receptoru byl považován za predispoziční faktor i důsledek chronického užívání kokainu. Není jasné, zda existuje prediktivní vztah mezi D2 funkce dopaminového receptoru a citlivosti kokainu, které by umožnily zneužívání kokainu. Proto jsme využili individuální rozdíly v behaviorálních odpovědích na D2 stimulace dopaminového receptoru, aby se otestoval její vztah k chování zprostředkovanému kokainem. Překonané samce krys Sprague-Dawley byly zpočátku charakterizovány svou lokomotorickou reakcí na D2 agonista dopaminového receptoru, chinpirol, v rámci relace vzestupný režim reakce na dávku (0, 0.1, 0.3 a 1.0 mg / kg, sc). Krysy byly klasifikovány jako osoby s vysokou nebo nízkou chinpirolovou odpovědí (HD2 a LD2, v uvedeném pořadí) středním dělením lokomoční aktivity indukované chinpirolem. Potkani byli následně testováni na rozdíly v psychostimulačních účincích kokainu měřením změn lokomoční aktivity vyvolané kokainem (5 a 15 mg / kg, ip). Potkani byli také testováni na rozdíly ve vývoji upřednostňovaného kondicionovaného místa před nízkou dávkou kokainu (7.5 mg / kg, ip), která spolehlivě nevyvolává preferenční místo pro kokain. Nakonec byly krysy testovány na získání autokomunikace a udržovací reakce na fixní poměr 1 a 5 plánů posilování. Výsledky ukazují, že HD2 krysy mají zvýšenou citlivost na lokomotoricky stimulující vlastnosti kokainu, vykazují větší kokainem podmíněné místo preferencí a samo-administraci více kokainu ve srovnání s LD2 zvířat. Tato zjištění naznačují, že individuální rozdíly v D2 citlivost na dopaminový receptor může být predikcí citlivosti a odměny kokainu.

čísla

Obrázek 7

Obrázek 1

Obrázek 2

Obrázek 3

Obrázek 4

Obrázek 5

Obrázek 6

Obrázek 7

Obrázek 1

Obrázek 2

Obrázek 3

   

Citace:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Počáteční D2 Citlivost dopaminového receptoru předpokládá citlivost kokainu a odměnu v krysách. PLoS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Editor: Abraham A. Palmer, University of Chicago, Spojené státy americké

obdržel: Květen 28, 2013; Přijato: Září 10, 2013; Publikováno: Listopadu 4, 2013

Copyright: © 2013 Merritt, Bachtell. Jedná se o článek s otevřeným přístupem, který je distribuován podle podmínek licence Creative Commons Attribution License, která umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci v jakémkoli médiu za předpokladu, že původní autor a zdroj budou připsány.

Financování:Tato práce byla podporována R03 DA 029420; CU Innovative Seed Grant. Financující subjekty neměly žádnou úlohu při tvorbě studie, shromažďování a analýze dat, při rozhodování o publikování nebo při přípravě rukopisu.

Konkurenční zájmy: Autoři prohlásili, že neexistují žádné konkurenční zájmy.

Úvod

Pochopení toho, proč někteří jedinci vyvíjejí zneužívání návykových látek nebo vzorce nutkavého užívání drog, zatímco jiní nejsou jedním z nejvíce špatně pochopených aspektů ve vývoji drogové závislosti. Epidemiologické studie uvádějí, že téměř 17% lidí užívajících kokain se stane závislým na kokainu v průběhu 10 let počátečního užívání kokainu. [1]. To naznačuje, že někteří jedinci jsou zranitelní, zatímco jiní jsou rezistentní na rozvoj drogové závislosti, přestože v minulosti užívali drogy. I když existuje mnoho faktorů, které mohou přispět k závislosti na drogách (např. Dostupnost léků, sociální tlaky atd.), Může být nesoulad mezi zranitelnými a rezistentními jedinci vysvětlen i prostřednictvím individuálních rozdílů ve fungování neurobiologických systémů, které jsou základem reakce na léčiva. zneužívání [2]. Pochopení těchto rozdílů může poskytnout vhled do jedné z nejvyhledávanějších otázek ve vývoji látkové závislosti.

Mesolimbický dopaminový (DA) systém se skládá z dopaminových buněk ve ventrální tegmentální oblasti, které se promítají do středních ostnatých neuronů v nucleus accumbens mezi ostatními limbickými oblastmi. [3]. Kokain rychle zvyšuje extracelulární DA v terminálních oblastech mesolimbické dráhy blokováním transportéru DA, který přispívá k posílení kokainu [4]. Je známo, že aktivace mesolimbické dráhy se podílí na zahájení a udržení užívání kokainu a užívání jiných léčivých přípravků. [5]. Změny v mezolimbickém DA obvodu byly prokázány jako důsledek opakovaného psychostimulačního použití a jako predisponující faktor. Například chronické užívání kokainu je spojeno se sníženým D2 Hladiny DA receptorů ve ventrálním striatu osob užívajících kokain [6], což naznačuje, že poklesl D2 Exprese DA receptoru je důsledkem chronického podávání kokainu. Došlo k dlouhodobé debatě o tom, zda pokles D2 Exprese DA receptorů pozorovaná u osob užívajících kokain je výsledkem chronického užívání kokainu nebo zda tato změna představuje již existující kondici, která může predisponovat jedince k rozvoji závislosti na kokainu.

Nedávné práce na lidech a zvířatech naznačují, že snížení D2 Exprese DA receptoru může být ve skutečnosti faktorem zranitelnosti. Nezávislí jedinci s nižší úrovní D2 Receptor DA hlásí, že psychostimulancia, methylfenidát, má větší „přízeň“ [7]. Mutantní myši postrádající D2 Receptor DA sám podá více kokainu ve srovnání se zvířaty divokého typu [8]při nadměrném vyjádření D2 Receptory DA ve ventrálním striatu snižují vlastní podávání kokainu [9]. Tyto studie společně naznačují, že již existující změny v D2 Exprese DA receptoru může předpovídat zesilující účinky kokainu, i když stále existují nejistoty ohledně specifické role D2 DA receptory jako faktor zranitelnosti.

Objevuje se zájem o disociaci mezi D2 Exprese DA receptoru a D2 Funkce a citlivost receptoru DA. Zatímco podávání kokainu ve srovnání s krysami u krys rekapituluje pokles D2 Exprese DA receptoru, pozorovaná u osob zneužívajících kokain, má poněkud paradoxní zvýšení aktivace G proteinu v reakci na D2 Stimulace DA receptoru [10]. Samotné podávání kokainu zvyšuje expresi vysoké afinity D2 DA receptory [10], [11]. Tyto změny naznačují, že zatímco výraz D2 Receptory DA mohou klesat, citlivost D2 Receptory DA se mohou zvyšovat po opakovaném kokainu. Tento pojem se odráží v několika paradigmatech chování, kde chronický kokain vyvolává křížovou senzibilizaci k psychostimulačním účinkům D2 Agonisté receptoru DA [12], [13], [14], [15]a stimulace D2 Receptory DA produkují robustní návrat k hledání kokainu v modelech samosprávy hlodavců [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Není známo, zda již existující rozdíly v citlivosti D2 Receptory DA se týkají behaviorálních účinků kokainu.

V předkládaných studiích jsme použili model hlodavců k identifikaci, jak jednotlivé rozdíly v citlivosti na chování D2 Receptory DA se týkají chování vyvolaného kokainem. Správa D2 Agonista DA receptoru, chinpirol, produkuje vysoký stupeň variability lokomotorických odpovědí u dosud neléčených léčiv. Využívali jsme tedy těchto individuálních rozdílů v počáteční lokomoční odpovědi krysy na chinpirol jako model pro testování D2 Citlivost DA receptoru jako faktor zranitelnosti pro následné chování zprostředkované kokainem. Zvířata vykazující silný nárůst aktivity indukované chinpirolem byla charakterizována jako zvířata s vysokým D2 Citlivost DA receptoru (HD2), zatímco ty krysy, které mají mírnější aktivaci, byly charakterizovány jako pacienti s nízkou D2 Citlivost DA receptoru (LD2). Po této počáteční charakterizaci se krysy z každé skupiny srovnávaly v lokomoce vyvolané kokainem, kokainem indukované preferenci míst a samopodávání kokainu.

Materiály a metody

Zvířata

Samci krys Sprague – Dawley (Charles River, Portage, MI) o hmotnosti 275 – 325 g byli individuálně ubytováni při příjezdu. Byly podány krysy podle libosti potravin a vody, pokud není uvedeno jinak. Všechny experimenty byly prováděny během světelné periody cyklu 12: 12.

Etické prohlášení

Tyto studie byly prováděny v souladu s pokyny stanovenými v Příručce pro péči a používání laboratorních zvířat z Národního zdravotnického ústavu a byly schváleny Institucionální komisí pro péči o zvířata a používání na University of Colorado v Boulderu.

Návyk na románové prostředí

Lokomotorická aktivita byla zaznamenána v komorách plexiskla (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA), měřením 16 × 16 × 15 v párech 16 fotobeamů rozmístěných 1 od sebe v obou horizontálních rovinách. Všechny lokomotorické testy byly prováděny v neosvětlených komorách s aktivitou během světelné fáze cyklu světlo / tma (12: 12). Zvířata byla zpočátku zvyklá na nové lokomotorické testovací komory pro 2 hodiny před testováním lokomotorem indukovaným chinpirolem (viz níže).

Charakterizace lokomotorického chování indukovaného chinpirolem

Počáteční lokomotorická odezva na D2 Agonista DA receptoru, quinpirol byl použit ke klasifikaci zvířat do skupin před jakýmkoliv dalším testováním chování. Testy začaly alespoň 7 dnů poté, co zvířata přišly od dodavatele, a byly prováděny ve ztmavených lokomočních komorách během světelné periody cyklu světlo / tma (12: 12). Se všemi zvířaty bylo manipulováno přibližně 5 min denně po dobu 4 dnů před zahájením těchto postupů, aby se eliminovala jakákoliv potenciální interference. Všechna zvířata byla nejprve navyknuta na lokomoční testovací přístroj pro 2 h den před testováním chinpirolem (viz výše). Lokomotorem indukovaná lokomoce byla hodnocena v protokolu 5-hr v rámci relace dávka-odezva následujícím způsobem: 1-h habituace následovaná hodinovými vzestupnými dávkami agonisty (0, 0.1, 0.3 a 1.0 mg / kg, sc). Střední rozdělení celkové lokomoční aktivity vyvolané chinpirolem (vypočteno jako plocha pod křivkou, viz níže) bylo použito pro klasifikaci těchto krys buď jako vysoké D2 respondentů (HD2) nebo nízká D2 respondentů (LD2). Tyto postupy byly provedeny shodně v několika kohortách zvířat (skupiny potkanů ​​přicházejících od stejného dodavatele ve stejném věku a hmotnosti) pro každé z popsaných behaviorálních opatření (tj. Lokomoce kokainu, kondice místa a samospráva). V každé z kohort bylo testováno zvíře se středním skóre, ale bylo vyloučeno z dalších analýz dat. Distribuce skóre v každé kohortě byla kvalitativně poměrně podobná, ale pozorovali jsme rozdíly v rozsahu a mediánu skóre lokomoční aktivity indukované chinpirolem mezi kohortami zvířat. Proto, HD2 a LD2 v každé jednotlivé kohortě.

Lokomotorické chování vyvolané kokainem

V jedné kohortě zvířat (N = 39) byly měřeny lokomotorické odezvy za použití protokolu 3-hod. Tato hodnocení byla prováděna ve ztmavených lokomočních komorách během světelné periody cyklu světlo / tma (12: 12). Zvířata byla testována 5 – 7 dny po počáteční charakterizaci citlivosti chinpirolu ve stejných komorách aktivity. Ve zkušební den byla zvířata navyklána na lokomoční komoru pro 1 hod a pak byly podávány hodinově vzestupné dávky kokainu (5 a 15 mg / kg, ip).

Kokain místo klimatizace

V jiné kohortě zvířat (N = 37) byla měřena lokální kondicionace v aparatuře 3, která byla použita v nezaujaté komoře za použití nezkresleného postupu 3 fáze. Testování začalo 7 dny po počáteční charakterizaci citlivosti chinpirolu. Dvě klimatizační komory (15 cm × 25 cm × 35 cm) byly odlišné ve vzorech stěn (šedé vs. vertikální bílé a černé pruhy) a podlahové textury (mřížka vs. díra). Prostřední prostor (15 cm × 10 cm) měl bílé stěny a plexisklo. Komory jsou vybaveny infračervenými fotobuňkami pro detekci polohy a pohybu zvířat v přístroji. Od 1000 – 1500 hodin v den před kondicionováním (pre-kondicionování) bylo potkanům povolen přístup ke všem třem kompartmentům pro 20 min, aby se testovala počáteční odchylka. Jedno zvíře bylo z experimentu vyloučeno, protože vykazovalo počáteční zkreslení 92% času v jednom oddělení. Krysy dostaly tři 30-min solné kondiční relace a tři 30-min kokainové (7.5 mg / kg, ip) kondicionační relace. K úpravě solného roztoku došlo mezi 0800 – 1100 hod, zatímco mezi kořenem 1500 – 1700 hod. Došlo ke kondicionování kokainu. Dávka 7.5 mg / kg kokainu byla zvolena proto, že předběžné studie v naší laboratoři prokázaly, že u všech potkanů ​​nedochází k spolehlivé produkci místa. Proto byla tato dávka kokainu ideální pro zjištění potenciálních rozdílů ve vývoji preferencí mezi oběma skupinami. Konečná testovací relace (post-kondicionování) byla prováděna mezi 1000 hodinami a 1500 hodinami a krysy byly opět ponechány volnému přístupu do tří kompartmentů a preference byla stanovena jako doba strávená v kompartmentu léčiva mínus čas strávený v komoře s fyziologickým roztokem (preferovaná poloha místa (CPP) skóre).

Samopodání sacharózy a kokainu

Další kohorta zvířat (N = 29) byla testována na operativní reakci na pelety sacharózy po počáteční charakterizaci citlivosti na chinpirol. Postupy samo-podávání byly prováděny v operativních kondicionačních komorách (Med-Associates, St Albans, VT) vybavených dvěma pákami odezvy. Sedm dní po počátečním testování na chinpirol byly tyto krysy omezeny na potraviny, aby se zabránilo přibývání na váze, a vyškolily se k pákovému lisování na pelety se sacharózou na pevném poměru 1 (FR1) v posilovacím plánu, dokud nebylo dosaženo akvizičních kritérií (pelety 50 sacharózy). Latence pro dosažení tohoto kritéria byla použita jako závislá proměnná v těchto experimentech. Všechny krysy dosáhly kritéria po přibližně 8 dnech tréninku a byly krmeny podle libosti poté.

Po aplikaci sacharózy a nejméně jeden den po aplikaci podle libosti krmení, zvířata byla implantována jugulárními katétry pod halotanovou anestézií (1 – 2.5%), jak je popsáno jinde [22]. Po 5 – 7 dnech zotavení z chirurgického zákroku, zvířata, jimž byl podán kokain (0.5 mg / kg / 100 µl, iv) pod FR1, časový limit 20 s posilovacími schématy během 6-denních 2-h relací. Zvířata pak byla přenesena do FR5, časového limitu 20 s plánem zesílení pro další 5 denní 2-h relace. Infuze kokainu byly podávány přes 5 souběžně s ukončením domácího světla a osvětlením cue světla nad pákou spárovanou s lékem.

Drogy

Chinpirol [(-) - hydrochlorid chinpirolu] a hydrochlorid kokainu byly zakoupeny od Sigma (St. Louis, MO). Všechna léčiva byla rozpuštěna ve sterilním fyziologickém (0.9%) fyziologickém roztoku.

Analýza dat

Lokomotorická data indukovaná kokainem (přerušení paprsku) byla analyzována metodou ANOVA se smíšeným designem faktoru 2 se skupinou chinpirolu (HD2 a LD2) a dávka kokainu (5 a 15 mg / kg) jako faktory. Na lokomotorických datech byly také provedeny lineární regrese za účelem identifikace vysvětlující síly citlivosti na chinpirol v lokomoci kokainu. Data úpravy místa (skóre CPP = spárované s lékem mínus spárovaný s fyziologickým roztokem) byla analyzována pomocí 2-faktorové smíšené konstrukce ANOVA se skupinou chinpirolu2 a LD2) a kondicionování (Pre-conditioning a Post-conditioning) jako faktorů. Údaje o samopodání kokainu (infuze kokainu) byly analyzovány jak analýzou ANOVA s kombinovaným designem faktoru 2 s skupinou chinpirolu (HD2 a LD2) a dny jako faktory, nebo nezávislý t-test mezi chinpirolovými skupinami (HD2 a LD2), když byly infuze kokainu v průběhu dnů zhrouceny. Ve všech případech následovaly významné hlavní a interaktivní efekty jednoduché analýzy efektů a post hoc testy (Bonferroniho test významnosti). Statistická významnost byla nastavena na p

výsledky

Charakterizace skupin s vysokou a nízkou chinpirolovou senzitivitou

V průběhu testování lokomotorické aktivity v rámci relace dávky je vysoká míra variací v reakci na každou dávku chinpirolu (Obrázek S1). Obecně nejnižší dávka chinpirolu (0.1 mg / kg, sc) potlačuje lokomoci ve srovnání s vehikulem, zatímco vyšší dávky (0.3 a 1.0 mg / kg, sc) aktivují lokomoce. Toto je prototypová odpověď na dávku chinpirolu, kde nízké dávky chinpirolu pravděpodobně stimulují D2 autoreceptory na dopaminových terminálech a vyšší dávky chinpirolu saturují D2 autoreceptory a stimulovat postsynaptické D2 Receptory [23], [24], [25]. Ve snaze zachytit behaviorální složitost pre- a postsynaptické D2 Pro každou dávku chinpirolu jsme vypočítali plochu pod křivkou (AUC) pro každé zvíře napříč všemi dávkami \ tObrázek S1). AUC skóre chinpirolu bylo pak použito k oddělení každé kohorty do vysoké citlivosti na quinpirol (HD2) a nízká citlivost na chinpirol (LD2) skupiny založené na středním rozdělení celé kohorty. Obrázek 1A a 1B ilustrují jak distribuci AUC skóre chinpirolu, tak i skupinu znamená medián rozdělený do HD2 a LD2 skupiny. Obrázek 1C a 1D ukazuje distribuce a skupinové prostředky lokomoce při každé dávce chinpirolu. Při vývoji skupin byla krysa odpovídající střednímu skóre vyloučena z další analýzy, ale je znázorněna na grafu, aby zobrazovala jak individuální, tak průměrný rozsah od mediánu skóre.

thumbnail

Stáhnout:

Powerpointový snímek

větší obrázek (314KB)

původní obrázek (1.66MB)

Obrázek 1. Distribuce a průměry lokomoční aktivity indukované chinpirolem pro LD2 a HD2 skupiny.

(A) Skupinové rozdělení vypočtené plochy chinpirolu pod křivkou (AUC), které se použilo pro klasifikaci potkanů ​​do LD2 a HD2 skupiny. Tečkovaná čára představuje střední skóre (M = 15460). (B) Skupinové průměry (± sem) AUC skóre chinpirolu použitého pro generování LD2 a HD2 skupiny. Tečkovaná čára představuje střední skóre (M = 15460). (C) Distribuce skóre lokomotorické aktivity (přerušení paprsku / hod) během vzestupného testování odpovědi na dávku chinpirolu v rámci relace v rámci LD2 (šedé kruhy) a HD2 skupiny (červené kruhy). (D) Skupinové průměry (± sem) křivky odpovědi na dávku chinpirolu pro LD2 a HD2 skupiny.

dva: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Vzhledem k tomu, že skupinové přiřazení je primárně ovlivněno lokomotorickou aktivací produkovanou chinpirolovou aktivací postsynaptického D2 Chtěli jsme také zjistit, zda se skupiny liší v odezvě na nízkou, lokomoční supresivní dávku chinpirolu (0.1 mg / kg). Abychom plně zachytili velikost supresivních účinků nízké dávky chinpirolu, vypočítali jsme supresivní účinky chinpirolu jako procenta základní hodnoty (aktivita vyvolaná fyziologickým roztokem; Obrázek S2). Nebyly zjištěny žádné rozdíly v potlačení lokomoční stimulace vyvolané chinpirolem vyvolané 0.1 mg / kg chinpirolu (tzn.36 = 1.01, p = 0.3183), což naznačuje, že rozdílná citlivost na chinpirol mezi HD2 a LD2 zvířata do značné míry odráží citlivost postsynaptického D2 DA receptory.

Předikce vysoké citlivosti na chinpirol Zvýšená lokomoce vyvolaná kokainem

Využitím mediánů rozdělení skupiny pro reakci chinpirolu jsme testovali, zda citlivost chinpirolu souvisí s lokomočními aktivačními vlastnostmi kokainu. Obrázek 2 ilustruje, že HD2 zvířata měla větší dávku lokomoční aktivity navozenou kokainem po dávce 15 mg / kg kokainu, ale ne po dávce 5 mg / kg kokainu. Dvousměrná smíšená konstrukce ANOVA těchto údajů odhalila významnou interakci mezi dávkou kokainu a skupinou chinpirolu (F1,36 = 7.17, p = 0.0111) a hlavní účinky kokainu (F1,36 = 88.43, p <0.0001) a skupina (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Obrázek 2 také zobrazuje výsledky lineární regrese prováděné při každé dávce kokainu v celé populaci zvířat. Mezi citlivostem na chinpirol a lokomoční aktivitou vyvolanou 15 mg / kg byla prokázána signifikantní závislost (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), ale ne 5 mg / kg lokomoční aktivity indukované kokainem (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Zdá se tedy, že počáteční citlivost na chinpirol předpovídá kokainem indukovanou lokomoce k vysoké, lokomoční aktivační dávce kokainu.

thumbnail

Stáhnout:

Powerpointový snímek

větší obrázek (279KB)

původní obrázek (1.67MB)

Obrázek 2. HD2 zvířata vykazují větší citlivost na lokomotorickou aktivitu vyvolanou kokainem.

(A) Krysy byly testovány v rámci dvou dávek kokainu (5 a 15 mg / kg, ip) v inter-session postupu. HD2 zvířata vykazovala významně větší lokomoční aktivitu indukovanou kokainem vůči 15 mg / kg kokainu, ale ne 5 mg / kg kokainu. * HD2 významné z LD2, p <0.05 (B a C) Byly provedeny analýzy celé kohorty, aby se stanovil vztah mezi AUC skóre chinpirolu a lokomocí vyvolanou kokainem. Byl zjištěn nevýznamný pozitivní vztah pro aktivitu vyvolanou kokainem při nízké dávce (B, 5 mg / kg kokainu) a významný pozitivní vztah byl identifikován pro aktivitu vyvolanou kokainem při vysoké dávce (C, 15 mg / kg kokainu ).

dva: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Předchozí práce dokládá, že lokomoce vyvolaná novinkami předpovídá budoucí kokain [26], [27]. Proto jsme chtěli zhodnotit, zda existují rozdíly mezi LD2 a HD2 v lokomoční aktivitě vyvolané novinkou. Mezi HD nebyl žádný rozdíl2 a LD2 skupiny v novodobě vyvolaném pohybu po celé relaci (Obrázek 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) nebo během prvních 30 – 60 minut (Obrázek 3B), kdy jsou rozdíly v odezvě novosti typicky nejsilnější. Zjistit, zda byla lokomoční aktivita vyvolaná novinkou prediktivní pro D2 Citlivost vůči DA receptoru, naše krysy jsme charakterizovali jako lokomotorickou aktivitu s nízkou nebo vysokou novinkou. Tudíž jsme vytvořili krysy s nízkou odpovědí (LR) a krysy s vysokou odpovědí (HR) na základě středního rozdělení jejich počáteční lokomoční citlivosti na lokomoční testovací přístroj během návykové fáze testování. Pak jsme určili, zda se tyto skupiny lišily v lokomoční aktivitě indukované chinpirolem. Jak je znázorněno na obrázku Obrázek 3, LR a HR krysy se významně nelišily při žádné z dávek chinpirolu (skupina: F1,108<1, NS; Chinpirol: F3,108 = 69.61, p <0.0001; Interakce: (F.3,108<1, NS), i když se skupiny významně lišily v lokomoci vyvolané kokainem (skupina: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokain: F1,36 = 84.86, p <0.0001; Interakce: (F.1,36 = 5.02, p = 0.0313). Tyto údaje společně naznačují, že zatímco novinka indukovaná lokomoce předpovídá schopnost reagovat na kokain, mechanismy spojené s tímto vztahem se mohou lišit od mechanismů spojených s D2 Citlivost DA receptoru.

thumbnail

Stáhnout:

Powerpointový snímek

větší obrázek (313KB)

původní obrázek (1.61MB)

Obrázek 3. Citlivost chinpirolu není spojena s lokomoční aktivitou vyvolanou novinkou.

Vyhodnocení lokomoce vyvolané novinkou během návykové fáze testování neprokázalo významné rozdíly mezi LD2 a HD2 skupiny. (A) Distribuce skóre lokomotorické aktivity vyvolané novinkou v průběhu testovacího období 2-hr. (B) Časový průběh zobrazující novostavenou lokomoční aktivitu mezi LD2 a HD2 skupiny. Zvířata z této kohorty byla znovu klasifikována do skupiny s nízkou odpovědí (LR) a skupinou s vysokou odpovědí (HR) na základě jejich pohybové aktivity vyvolané novinkami. (C) LR a HR krysy nepředpovídaly rozdíly v pohybové aktivitě při testování odpovědi na dávku chinpirolu. (D) HR krysy vykazovaly významně vyšší pohybovou aktivitu vyvolanou kokainem v obou dávkách kokainu. * HR významné od LR, p <0.05.

dva: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Protože se také ukázalo, že individuální rozdíly v počáteční lokomoční odpovědi na kokain odpovídají změnám ve vývoji senzibilizace na kokain, odměně za užívání kokainu a samopodávání kokainu, charakterizovali jsme naše krysy, které mají buď nízkou nebo vysokou lokomoční aktivitu vyvolanou kokainem. [28], [29], [30], [31]. Tato re-charakterizace byla založena na výpočtu AUC pro lokomoce indukované kokainem v obou dávkách kokainu během testování závislosti odpovědi na dávce kokainu v rámci relace. Krysy s hodnotami AUC pod mediánem byly umístěny do skupiny s nízkou hodnotou kokainu (LCR), zatímco ty, které mají hodnoty AUC nad mediánem, byly zařazeny do skupiny s vysokým obsahem kokainu (HCR). Pak jsme určili, zda počáteční lokomoce indukovaná kokainem předpovídala aktivitu indukovanou chinpirolem. Krysy HCR měly vyšší celkovou aktivitu vyvolanou chinpirolem ve srovnání s krysy LCR při použití skóre AUC chinpirolu (t36 = 3.585, p <0.0010, data nejsou uvedena). Analýza aktivity napříč testováním odpovědi na dávku chinpirolu naznačuje, že tyto rozdíly byly primárně pozorovány při dávkách chinpirolu aktivujících lokomotoriku (Obrázek 4). Analýza odpovědi na dávku chinpirolu mezi skupinami ukázala významné hlavní účinky skupiny (F1,108 = 14.05, p = 0.0006), dávka chinpirolu (F3,108 = 85.93, p <0.0001) a interakce (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Rovněž jsme hodnotili vztah mezi celkovou senzitivitou kokainu a citlivostí chinpirolu s použitím skóre AUC pro každý lék, kde byla významná korelace mezi oběma skóre aktivity (Obrázek 4). Tyto nálezy společně naznačují, že mezi počáteční citlivostí na kokain a počáteční citlivostí na chinpirol existuje významné překrývání.

thumbnail

Stáhnout:

Powerpointový snímek

větší obrázek (191KB)

původní obrázek (850KB)

Obrázek 4. Počáteční citlivost na kokain odpovídá rozdílům v D2 Citlivost DA receptoru.

Plocha pod křivkou (AUC) byla vypočtena pro pohybovou aktivitu každé krysy vyvolanou kokainem v dávkách 5 i 15 mg / kg. Pomocí tohoto vypočítaného skóre pro počáteční pohybovou aktivitu vyvolanou kokainem byly krysy znovu klasifikovány do skupiny s nízkou odpovědí na kokain (LCR) a skupiny s vysokou odpovědí na kokain (HCR). (A) HCR krysy vykazovaly významně vyšší lokomotorickou aktivitu vyvolanou chinpirolem při dávkách 0.3 a 1.0 mg / kg. * HCR významný z LCR, p <0.05. (B) Byla provedena analýza celé kohorty ke stanovení vztahu mezi AUC skóre chinpirolu a AUC skóre kokainu. Byl zjištěn významný pozitivní vztah mezi počáteční citlivostí na chinpirol a počáteční citlivostí na kokain.

dva: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Předikce vysoké citlivosti na chinpirol zvyšuje odměnu za kokain

V oddělené kohortě zvířat byly vytvořeny mediánové rozdělení rozdělení skupiny pro reakci chinpirolu (data nejsou uvedena) a byla testována kondice místa pro kokain (7.5 mg / kg). Tato dávka byla použita v tomto testu, protože spolehlivě nevytváří robustní kondici na místě u všech zvířat. Obrázek 5 ilustruje lokomoce vyvolanou fyziologickým roztokem a kokainem během kondicionování 30 min. V lokomoce vyvolané fyziologickým roztokem nebyl zjištěn žádný významný skupinový rozdíl (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). V každé kondiční relaci došlo k významnému snížení lokomoce vyvolané fyziologickým roztokem (F2,66 = 10.91, p <0.0001), ačkoli nedošlo k žádné významné interakci mezi skupinami a relacemi (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 krysy měly signifikantně vyšší lokomoce vyvolanou kokainem během kondicionačních sezení ve srovnání s LD2 krysy (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Nebyl žádný hlavní efekt relace (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) a žádné významné interaktivní efekty (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), ačkoli kvalitativně se zdálo, že během prvních dvou kondicionačních sezení byla zvýšena lokomoce vyvolaná kokainem (Obrázek 5). Zvýšení lokomoce vyvolané kokainem v HD2 zvířata během kondičních zasedání rekapitulují naše předchozí nálezy (Obrázek 2) a udává, že HD2 zvířata jsou citlivější na lokomoční stimulační vlastnosti kokainu a mohou být prediktivní pro odměnu kokainu. Když byla celá kohorta analyzována na vývoj preferovaného místa pro kokain, došlo k významnému nárůstu času stráveného v kokainu párovém kompartmentu po úpravě (tzn.36 = 2.27, p = 0.0295). Když byla skupina zahrnuta do analýzy, byl významný hlavní vliv kondicionování (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), což opět naznačuje, že celkově se u zvířat vyvinula preference kokainu-párovaného kompartmentu. Neexistoval žádný skupinový efekt (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), ale došlo k významné interakci mezi kondicí a skupinou (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Následné analýzy ukázaly, že HD2 zvířata vykazující větší kondicionované místo než 7.5 mg / kg kokainu ve srovnání s LD2 po zkoušce po stabilizaci zvířat (t34 = 2.33, p = 0.0258), ale nelišil se v testu předběžného kondicionování (t34 = 0.31, p = 0.7619). Tato zjištění naznačují, že počáteční citlivost chinpirolu je spojena se zvýšenou odměnou za kokain.

thumbnail

Stáhnout:

Powerpointový snímek

větší obrázek (219KB)

původní obrázek (1.44MB)

Obrázek 5. HD2 zvířata vykazují větší citlivost na odměňující účinky kokainu.

(A) Během kondicionačních studií nebyly zjištěny žádné skupinové rozdíly v lokomoční aktivitě vyvolané fyziologickým roztokem. (B) V průběhu pokusů s kondicionováním, kde HD, byl signifikantní skupinový rozdíl v aktivitě vyvolané kokainem2 zvířata vykazovala významně větší lokomotorickou aktivitu vyvolanou kokainem v celém sezení. * HD2 významné z LD2, p <0.05. (C) Analýzy všech zvířat v kohortě prokázaly po úpravě významnou, skromnou preferenci místa vyvolanou kokainem. † Postkondicionování významné z předkondicionování, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Skupinové analýzy ukázaly, že pouze zvířata v HD2 Ve srovnání se zvířaty v LD se u skupiny s kokainem významně upřednostnila skupina s kokainem2 skupiny, u které nedošlo k žádné významné úpravě na kokainem spárovaný kompartment. * HD2 významné z LD2, p <0.05.

dva: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Předikce vysoké citlivosti na chinpirol Zvýšená kokainová samospráva

V oddělené kohortě zvířat byla vytvořena mediánová rozdělení rozdělení skupiny pro reakci s chinpirolem a bylo testováno vlastní podávání buď sacharózy nebo kokainu. Obrázek 6 ilustruje, že nebyl žádný skupinový rozdíl v akvizici samopodání sacharózy (F1,176 = 0.39, p = 0.5406) a obě skupiny získané ekvivalentně (Sessions: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Interakce skupiny × relace: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), což naznačuje, že tyto skupiny se neliší ve zesíleném učení operativní odpovědi. Tato stejná zvířata byla potom implantována chronickým zavedeným katétrem a ponechána kokain. Zvířata zpočátku získala kokainovou samosprávu na rozvrhu FR 1. Tam byl trend pro HD2 více než kokain2 zvířata na rozvrhu FR 1 analyzována ve všech relacích (F1,95 = 3.31, p = 0.0846). Při relacích byly zprůměrovány ve všech relacích FR 1, HD2 zvířatům podaných významně více kokainu než LD2 zvířata (t19 = 2.63, p = 0.0164, data nejsou zobrazena). Když byl rozvrh rozšířen na FR 5 plán posilování HD2 zvířata, jimž bylo podáváno více kokainu napříč sezeními, jak bylo prokázáno významnou interakcí (F4,76 = 3.465, p = 0.0118), ačkoli tento efekt nebyl pozorován při průměrování všech relací FR 5 (t19 = 1.51, p = 0.1484, data nejsou zobrazena). Zvýšená počáteční citlivost chinpirolu je tedy spojena se zvýšeným příjmem kokainu.

thumbnail

Stáhnout:

Powerpointový snímek

větší obrázek (141KB)

původní obrázek (882KB)

Obrázek 6. HD2 zvířata si sami podávají více kokainu než LD2 zvířat.

(A) Nebyly zjištěny žádné skupinové rozdíly v získání operativní odpovědi na získání sacharózových pelet. (B) Byly zjištěny významné skupinové rozdíly v počtu infuzí kokainu podaných jak na pevném poměru 1, tak na pevném poměru 5 plánu zesílení. #významný trend mezi HD2 a LD2 skupiny, p = 0.08, * HD2 významné z LD2, p <0.05.

dva: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kokain zvyšuje citlivost chinpirolu u obou HD2 a LD2 Zvířata

Je dobře známo, že chronická léčba kokainem zvyšuje citlivost D2 DA receptory [12], [13], [14], [15]. Proto jsme testovali citlivost chinpirolu u všech zvířat po samokontrolním postupu kokainu, abychom zjistili, zda již existující rozdíly v D2 Citlivost DA receptoru přetrvávala po chronickém podávání kokainu. To bylo provedeno u všech zvířat kromě 3, která byla ztracena v důsledku selhání katétru. Obrázek 7 ilustruje, že samopodání kokainu zvyšuje lokomoce indukovanou chinpirolem ve srovnání s odpovědí u stejných zvířat před vlastním podáváním kokainu. Dvousměrná smíšená analýza ANOVA ukazuje, že hlavní vliv na expozici kokainu byl F (F1,104 = 17.46, p <0.0001) a dávka chinpirolu (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Došlo také k významné interakci (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Podobné výsledky byly získány použitím skóre chinpirolu AUC generovaných před a po expozici kokainu (t24 = 5.56, p <0.0001). Rovněž jsme analyzovali rozdíly mezi HD2 a LD2 skupiny na citlivost na chinpirol před a po samopodání kokainu (\ tObrázek 7). Je zajímavé, že existující skupinové rozdíly zůstaly navzdory vylepšením vyvolaným kokainem v D2 citlivost receptoru v obou skupinách. Analýzy tedy ukazují hlavní účinek skupiny (F3,98 = 24.21, p <0.0001), dávka chinpirolu (F2,98 = 117.50, p <0.0001) a interakce (F6,98 = 16.03, p <0.0001). Podobně byly výsledky také získány pomocí skóre AUC chinpirolu generovaných před a po expozici kokainu. Analýzy odhalují hlavní efekt skupiny (F1,23 = 46.05, p <0.0001) a expozice kokainu (F.1,23 = 36.26, p <0.0001), ale ne interakce (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Tato zjištění naznačují, že i když citlivost na chinpirol před vlastním podáváním kokainu předpovídá budoucí reakci na kokain, obě populace se vyvinou křížovou senzibilizací chinpirolu po samopodání kokainu.

thumbnail

Stáhnout:

Powerpointový snímek

větší obrázek (214KB)

původní obrázek (1.17MB)

Obrázek 7. Samopodání kokainu zvyšuje D2 Citlivost DA receptoru v obou LD2 a HD2 krysy.

(A) Skóre AUC chinpirolu byla zvýšena v celé kohortě testovaných zvířat po samopodání kokainu. * Po významném kokainu od před kokainem, p <0.05 (B) Podobně bylo toto zlepšení pozorováno u všech dávek chinpirolu. * Po významném kokainu z období před kokainem p <0.05. (C a D) Vylepšení D vyvolaná kokainem2 Citlivost DA receptoru byla zřejmá jak u LD2 a HD2 skupiny používající jak chinpirolové AUC skóre, tak surové lokomoční skóre napříč křivkou odpovědi na dávku chinpirolu. * Po významném kokainu z období před kokainem p <0.05. Je zajímavé, že skupinové rozdíly přetrvávaly i po expozici kokainu. † HD2 významné z LD2, p <0.05.

dva: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Diskuse

Zjištěná zjištění ukazují, že individuální rozdíly v lokomoční citlivosti vůči chinpirolu jsou prediktivní pro regulaci chování vyvolanou kokainem. Toto je první ukázka, že rozdíly v citlivosti D2 Receptory DA předpovídají diferenciální kokainem indukovanou lokomoci, preferenci místa a samosprávu. Krysy se klasifikovaly jako HD2, s vysokou lokomotorickou aktivací v reakci na léčbu chinpirolem, vykazují zvýšenou lokomotorickou aktivitu vyvolanou kokainem, zvýšenou odměnu za kokain a samoobsluhu kokainu ve větších množstvích ve srovnání s potkani kategorizovanými jako LD2 které snížily lokomoční aktivaci v reakci na chinpirol. Důležité je, že kategorizace HD2 a LD2 neprokázaly paralelní rozdíly ve zkoumání nového prostředí, o němž se ukázalo, že je prediktivní pro reakci na kokain. Kategorizace potkanů ​​na základě jejich počáteční citlivosti na kokain (HCR a LCR) odpovídala rozdílům v citlivosti na chinpirol, což naznačuje, že mohou existovat společné mechanismy, které jsou základem individuálních rozdílů mezi těmito dvěma charakteristikami chování. Bylo stanoveno, že kategorizace HD2 a LD2 neodpovídá supresi lokomoce indukované chinpirolem, která je pravděpodobně zprostředkována presynaptickým D2 Stimulace DA receptoru [23], [24], [25]. Proto máme podezření, že HD2 a LD2 charakterizace skupiny u lokomoce chinpirolu pravděpodobně odráží rozdíly v citlivosti postsynaptického D2 DA receptory. Je však také známo, že chinpirol interaguje s určitou selektivitou na D3 DA receptory [32]. Ve skutečnosti se předpokládalo, že nízké dávky chinpirolu indukují zvýšené orální chování a zívání u samců krys prostřednictvím jeho interakce s D3 DA receptory [33], [34]. Zatímco tedy spekulujeme, že lokomoce indukovaná chinpirolem je odrazem postsynaptického D2 Stimulace DA receptoru je možné, že D3 Receptory DA mohou hrát roli v reakci na chinpirol.

Změny v mezokortikolimických DA obvodech jsou již dlouho považovány za predisponující faktor pro psychostimulační použití a následek opakovaného psychostimulačního použití. D2 Receptor DA obdržel mimořádné množství pozornosti díky pozorování, že chronické podávání mnoha léků proti zneužívání snižuje D2 Vazba DA receptoru ve striate, což naznačuje, že užívání těchto léků vyvolává tyto změny [6]. Jiné důkazy však naznačují, že D2 Exprese DA receptoru může také odpovídat faktoru zranitelnosti. Tedy, narkomani, kteří hlásili vyšší skóre „drogy“ pro methylfenidát, měli také nižší hladiny D2 DA receptory uvnitř striata [7]. Při použití zvířecího modelu bylo pozorováno, že nadměrná exprese D2 Receptor DA ve ventrálním striatu snižuje autokomunikaci kokainu [9]. Tato zjištění naznačují, že exprese D2 Receptory DA mohou předvídat budoucí užívání kokainu, ačkoli ani jedna z těchto studií neřeší, jak je citlivost D2 Receptor DA může odpovídat citlivosti na psychostimulancia.

Existuje několik důkazů, které naznačují, že hladiny exprese metabotropních receptorů mohou být disociovány od citlivosti receptoru k zahájení intracelulární signalizace a ovlivnění buněčné aktivity. Například disociace byla pozorována u potkanů ​​po falešném podání kokainu. Snižuje tedy D2 DA receptor Bmax pozorovány pokles D2 Exprese DA receptoru po podání falešného kokainu, zatímco v reakci na D bylo pozorováno současné zvýšení aktivace G proteinu2 Stimulace DA receptorů u těchto stejných zvířat [10]. To koresponduje s představou, že samopodávání kokainu zvyšuje expresi vysoké afinity D2 DA receptory, aniž by nutně ovlivňovaly celkovou expresi D2 DA receptory [11]. Naše studie naznačují, že individuální rozdíly v citlivosti chování na D2 Stimulace DA receptorů předpovídá citlivost na lokomoce vyvolanou kokainem, odměnu a posílení. Zejména zvířata s vyšším D2 Citlivost na chování DA receptoru, ať už je to kvůli vyšší expresi vysoké afinity D2 Receptory DA, zvýšená aktivace G proteinu nebo jiný buněčný mechanismus, predisponují zvířata k větší senzitivitě kokainu, odměně a zesílení. Zůstává neurčeno, zda HD2 a LD2 krysy se liší expresí D2 DA receptory a / nebo aktivace G proteinu.

Zkoumání individuálních rozdílů jako prediktoru citlivosti na léky, odměny a vývoje návykových změn chování bylo dlouhodobým přístupem k určení faktorů zranitelnosti. Jeden z nejrozvinutějších modelů na zvířatech využívá návykovou reakci na nové prostředí pro klasifikaci zvířat buď jako osoby s nízkou nebo vysokou odpovědností (LR nebo HR); [26]). V tomto modelu vykazují HR krysy větší lokomotorickou odpověď na akutní kokain a rychleji podávají nízké dávky psychostimulancií ve srovnání s LR potkani. [26], [27], [35], [36]. Je zajímavé, že krysy HR a LR také vykazují rozdíly v D2 Exprese DA receptoru, kde HR krysy snížily Bmax of 3Vazba H-raclopridu a v D2 MRNA receptoru DA v nucleus accumbens [37]. Tyto rozdíly se neprojevují v citlivosti chování na D2 Stimulace DA receptoru, protože jsme nepozorovali rozdíly mezi HR a LR krysy v lokomoce indukované chinpirolem potvrzující předchozí výsledky [38]. Naproti tomu analogická studie, kdy krysy byly selektivně chovány pro rozdíly v odezvě na novost, osoby s vysokou novinkou vykazovaly vyšší podíl vysoké afinity D2 Receptory [39], [40]. Potkani chovaní pro vysokou citlivost na novinu také vykazovali větší citlivost na chinpirol, zvýšenou citlivost na podněty související s kokainem a zvýšenou disinhibici chování, nálezy, které jsou podobné některým z našich pozorování. Není jasné, zda rozdíly mezi HR a LR krysy v D2 Exprese DA receptoru odráží pre-synaptické nebo postsynaptické změny nebo změny v obou populacích D2 DA receptory. Jedna studie uvádí, že HR krysy mají subsenzitivitu D2 autoreceptory ve ventrální tegmentální oblasti, nicméně není známo, zda je citlivost postsynaptického D2 DA receptory ve striatálních koncových oblastech se liší mezi HR a LR krysy [41]. Vzhledem k některým nesrovnalostem v našich pozorováních a předchozích pozorováních máme podezření, že náš D2 Charakterizace skupiny DA receptorů pravděpodobně odpovídá mechanismům odlišným od zobecněných lokomotorických odpovědí na novost a průzkumné chování.

Jiný, více nedávno vyvinutý zvířecí model individuálních rozdílů využívá počáteční lokomotorickou odpověď na kokain k určení HCR a LCR krys. [28]. Tento model prokázal, že LCR krysy vykazují větší rozvoj senzibilizace kokainu [29], zvýšená preference kondicionovaného místa vůči kokainu [30]a mají vyšší hodnoty progresivních poměrů než HCR krysy [31]. Tato zjištění naznačují, že zvířata s nízkou počáteční odpovědí na kokain mohou být zranitelnější vůči závislosti na kokainu. Pozorovali jsme, že HD2 krysy mají větší počáteční reakci na kokain, rychleji rozvíjejí preferenci míst s kondicionovaným kokainem a sami si podávají více kokainu na režimy s fixním poměrem ve srovnání s LD2 krysy. Ve snaze spojit naše nálezy s těmi, kteří používají charakterizaci HCR / LCR, jsme znovu charakterizovali naše zvířata na základě jejich počáteční lokomotorické odpovědi na kokain. Pomocí této metody jsme zjistili, že HCR krysy měly významně vyšší D2 Citlivost DA receptoru ve srovnání s LCR potkani. I když tato zjištění jsou poněkud protichůdná, protože zjistíme, že vyšší D2 Citlivost DA receptorů odpovídá chování, která více připomínají LCR krysy v předchozích studiích (např. Vyšší kokainová lokomoce, kokainový CPP, zvýšená kokainová samospráva), jsou konzistentní s nálezy z římských linií krys, kde krysy vykazují větší akutní lokomoční citlivost vlastní podávání více kokainu [42], [43].

Mohou existovat neurčené neurobiologické základy, které odpovídají tomuto rozporu nebo mohou být odrazem několika experimentálních rozdílů. Nejprve jsme přesně nezopakovali publikované postupy pro charakterizaci HCR / LCR. Použili jsme širší charakterizaci počáteční reakce na kokain. Tak jsme se zhroutili napříč dávkami kokainu 2 (5 a 15 mg / kg) a testování bylo prováděno během dvou hodin. To je podstatně odlišné od hodnocení 30 minut po podání 10 mg / kg kokainu, který byl použit v předchozích studiích HCR / LCR. Za druhé, lokomotorické testování kokainu bylo provedeno po počátečním stanovení citlivosti na chinpirol ve stejných komorách lokomoční aktivity. Není jasné, jak tato zkušenost mohla zmařit následné kokominové lokomotorické testování. V neposlední řadě jsme použili různé postupy při posuzování podmíněné kondice (ip vs iv injekce kokainu) a studie samo-administrace byly provedeny po podstatné aplikaci sacharózy. Další nedávná studie využívající školení o potravinách před vlastní správou kokainu pozorovala účinky, které více připomínaly naše zjištění, což naznačuje, že to může být důležitá procedurální úvaha. [44]. Tyto procedurální rozdíly mohou narušit naši schopnost přímo porovnávat naše studie s těmi, které používají charakterizaci HCR / LCR.

Bez ohledu na to, zvýšená počáteční citlivost na D2 Stimulace DA receptoru může odrážet faktor zranitelnosti, který přispívá ke zvýšení psychostimulačního použití. Naše pozorování využívá rozdílů v D2 Citlivost DA receptorů v předklinické, dosud nelidské populaci krys. Je možné, že genetické faktory nebo faktory prostředí mohou ovlivnit D2 Citlivost na DA receptory činí některé jedince zranitelnými nebo rezistentními na behaviorální účinky psychostimulancií. Například podmínky chovu a sociální hierarchie ovlivňují vyjádření D2 DA receptory. Izolační pouzdro je spojeno se sníženým D2 Exprese DA receptoru [45]ačkoli jiní hlásí žádnou změnu v expresi receptoru a žádnou změnu v citlivosti chování D2 DA receptory [46]. U sociálně umístěných zvířat může sociální dominance ovlivnit výraz D2 DA receptory, kde dominantní zvířata vykazují zvýšený D2 Exprese DA receptoru a jsou rezistentní na samopodání kokainu [47], [48]. Vzhledem k tomu, že naše zvířata byla individuálně umístěna, sociální hierarchie pravděpodobně nebyly faktorem, který by přispíval, ačkoli časné sociální a / nebo stresové zkušenosti mohly ovlivnit D2 Citlivost receptorů DA [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

V souhrnu jsme ukázali, že krysy s vysokou počáteční citlivostí na lokomoční účinky D2 Stimulace DA receptoru, HD2 krys, s vyšší citlivostí na lokomotorickou citlivost na kokain, odměnu za kokain a užívání kokainu ve srovnání s LD2 krysy s nízkou počáteční citlivostí na lokomoční účinky vyvolané D2 Stimulace DA receptoru. Toto je první ukázka, že D2 Citlivost na DA receptor je fenotyp představující vyšší citlivost na užívání kokainu vzhledem k exacerbaci behaviorálních účinků kokainu. Budoucí studie budou zaměřeny na zjištění, zda D2 Citlivost DA receptoru je spojena s větším rozvojem behaviorální senzibilizace a fenotypů závislosti na kokainu, jakož i souvisejících změn v neurobiologii mesokortikolimbického DA systému.

Podpůrné informace

Obrázek_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

fíkpodíl

download

Distribuce lokomoce indukované chinpirolem v jedné kohortě zvířat. (A) Distribuce skóre lokomotorické aktivity (přerušení paprsku / h) během vzestupného testování odpovědi na dávku chinpirolu v rámci relace. Tmavě šedé vodorovné čáry v datových klastrech zobrazují střední skóre při každé dávce. (B) Rozložení vypočtené plochy pod křivkou (AUC) skóre pro každé zvíře napříč třemi dávkami chinpirolu. Tmavě šedý vyplněný datový bod a tečkovaná čára představují střední skóre (M = 15460).

Obrázek S1.

Distribuce lokomoce indukované chinpirolem v jedné kohortě zvířat. (A) Distribuce skóre lokomotorické aktivity (přerušení paprsku / h) během vzestupného testování odpovědi na dávku chinpirolu v rámci relace. Tmavě šedé vodorovné čáry v datových klastrech zobrazují střední skóre při každé dávce. (B) Distribuce vypočtené plochy pod křivkou (AUC) skóre pro každé zvíře napříč třemi dávkami chinpirolu. Tmavě šedý vyplněný datový bod a tečkovaná čára představují střední skóre (M = 15460).

dva: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Obrázek S2.

LD2 a HD2 skupiny se nelišily ve svém D2 citlivost dopaminového autoreceptoru. (A) Rozložení vypočtených výsledků (% základní hodnoty) pro 0.1 mg / kg chinpirolu v rámci LD2 a HD2 skupiny. Základní aktivita odpovídá lokomoční aktivitě vyvolané fyziologickým roztokem hodinu před podáním přípravku 0.1 mg / kg chinpirolu v rámci testovacího postupu odezvy na dávku. (B) Skupinové průměry (± sem) pro D2 Skóre citlivosti autoreceptorů neprokázalo významné skupinové rozdíly.

dva: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Autorské příspěvky

Experimenty byly koncipovány a navrženy: RKB KEM. Experimenty byly provedeny: KEM. Analyzovala data: RKB. Přidané reagencie / materiály / analytické nástroje: RKB KEM. Napsal příspěvek: RKB.

Reference

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Od prvního užívání drog k drogové závislosti; vývojových období rizika závislosti na marihuaně, kokainu a alkoholu. Neuropsychofarmakologie: oficiální publikace American College of Neuropsychopharmacology 26: 479 – 488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Patofyziologický základ zranitelnosti vůči zneužívání drog: role interakce mezi stresem, glukokortikoidy a dopaminergními neurony. Roční přehled farmakologie a toxikologie 36: 359 – 378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Zobrazit článek
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Zobrazit článek
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Zobrazit článek
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Zobrazit článek
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Zobrazit článek
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Zobrazit článek
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Zobrazit článek
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Zobrazit článek
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Zobrazit článek
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Zobrazit článek
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Zobrazit článek
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Zobrazit článek
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Zobrazit článek
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Zobrazit článek
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Zobrazit článek
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Zobrazit článek
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Zobrazit článek
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Zobrazit článek
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Zobrazit článek
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Zobrazit článek
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Zobrazit článek
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. Zobrazit článek
  67. PubMed / NCBI
  68. Google Scholar
  69. Zobrazit článek
  70. PubMed / NCBI
  71. Google Scholar
  72. Zobrazit článek
  73. PubMed / NCBI
  74. Google Scholar
  75. Zobrazit článek
  76. PubMed / NCBI
  77. Google Scholar
  78. Zobrazit článek
  79. PubMed / NCBI
  80. Google Scholar
  81. Zobrazit článek
  82. PubMed / NCBI
  83. Google Scholar
  84. Zobrazit článek
  85. PubMed / NCBI
  86. Google Scholar
  87. Zobrazit článek
  88. PubMed / NCBI
  89. Google Scholar
  90. Zobrazit článek
  91. PubMed / NCBI
  92. Google Scholar
  93. Zobrazit článek
  94. PubMed / NCBI
  95. Google Scholar
  96. Zobrazit článek
  97. PubMed / NCBI
  98. Google Scholar
  99. Zobrazit článek
  100. PubMed / NCBI
  101. Google Scholar
  102. Zobrazit článek
  103. PubMed / NCBI
  104. Google Scholar
  105. Zobrazit článek
  106. PubMed / NCBI
  107. Google Scholar
  108. Zobrazit článek
  109. PubMed / NCBI
  110. Google Scholar
  111. Zobrazit článek
  112. PubMed / NCBI
  113. Google Scholar
  114. Zobrazit článek
  115. PubMed / NCBI
  116. Google Scholar
  117. Zobrazit článek
  118. PubMed / NCBI
  119. Google Scholar
  120. Zobrazit článek
  121. PubMed / NCBI
  122. Google Scholar
  123. Zobrazit článek
  124. PubMed / NCBI
  125. Google Scholar
  126. Zobrazit článek
  127. PubMed / NCBI
  128. Google Scholar
  129. Zobrazit článek
  130. PubMed / NCBI
  131. Google Scholar
  132. Zobrazit článek
  133. PubMed / NCBI
  134. Google Scholar
  135. Zobrazit článek
  136. PubMed / NCBI
  137. Google Scholar
  138. Zobrazit článek
  139. PubMed / NCBI
  140. Google Scholar
  141. Zobrazit článek
  142. PubMed / NCBI
  143. Google Scholar
  144. Zobrazit článek
  145. PubMed / NCBI
  146. Google Scholar
  147. Zobrazit článek
  148. PubMed / NCBI
  149. Google Scholar
  150. Zobrazit článek
  151. PubMed / NCBI
  152. Google Scholar
  153. Zobrazit článek
  154. PubMed / NCBI
  155. Google Scholar
  156. Zobrazit článek
  157. PubMed / NCBI
  158. Google Scholar
  159. Zobrazit článek
  160. PubMed / NCBI
  161. Google Scholar
  162. Zobrazit článek
  163. PubMed / NCBI
  164. Google Scholar
  165. 3. Swanson LW (1982) Projekce ventrální tegmentální oblasti a přilehlých oblastí: kombinovaný fluorescenční retrográdní indikátor a imunofluorescenční studie na potkanech. Výzkumný bulletin mozku 9: 321 – 353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Receptory kokainu na dopaminových transportérech jsou spojeny se samopodáváním kokainu. Věda 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Kokainem indukované změny v signalizaci dopaminového receptoru: důsledky pro posílení a obnovení. Pharmacol Ther 106: 389 – 403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Zobrazování úlohy dopaminu v užívání drog a závislosti. Neurofarmakologie 56 Suppl 13 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. (1999) Predikce posilování odpovědí na psychostimulanty u lidí receptory D2 receptorů mozku dopaminem. Americký časopis psychiatrie 156: 1440 – 1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, et al. (2002) Role receptorů podobných dopaminu D2 v samopodání kokainu: studie s mutovanými myšmi receptoru D2 a novými antagonisty receptoru D2. The Journal of neuroscience: oficiální časopis Společnosti pro neurovědy 22: 2977 – 2988.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) Přenos DNA D2R do jádra accumbens zmírňuje vlastní podávání kokainu u potkanů. Synapse 62: 481 – 486. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Kitchen I (2008) Snížení vazby D2 receptoru, ale zvýšení aktivace G-proteinu stimulované D2, vazby dopaminového transportéru a behaviorální senzibilizace u mozků myší léčených chronickou eskalační dávkou. falešné „paradigma administrace kokainu“. Eur J Neurosci 28: 759 – 770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Samopodávání kokainu vyvolává trvalé zvýšení receptorů dopaminu D2 High. Evropská neuropsychofarmakologie: časopis Evropské vysoké školy neuropsychofarmakologie 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, et al. (2008) Role exprese GluR1 v nucleus accumbens neurony při senzibilizaci kokainu a chování při hledání kokainu. Eur J Neurosci 27: 2229 – 2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, et al. (2011) Behaviorální senzibilizace na kokain u potkanů: důkaz časových rozdílů v citlivosti dopaminového D3 a D2 receptoru. Psychofarmakologie 215: 609 – 620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Změny závislé na závislostech na reakcích D1 a D2 dopaminového receptoru po chronickém užívání kokainu. Neuropsychofarmakologie 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2, ale ne agonisté dopaminu D-1 produkují zvýšenou behaviorální odpověď u potkanů ​​po subchronické léčbě metamfetaminem nebo kokainem. Psychofarmakologie (Berl) 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Účinky intramuskulárního akumulace shellů u dopaminových agonistů a antagonistů na kokain a chování při hledání kokainu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 183: 41 – 53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Dopaminergní mechanismy zprostředkující pobídku k vyhledání kokainu a heroinu po dlouhodobém vysazení intravenózního podávání léků IV. Psychofarmakologie (Berl) 143: 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Diferenciální účinky dopaminergních činidel na lokomotorickou senzibilizaci a na obnovení chování při hledání kokainu a hledání potravin. Psychofarmakologie 175: 105 – 115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopaminové D1- a D2-podobné receptorové mechanismy v relapsu k chování hledajícímu kokain: Účinky selektivních antagonistů a agonistů. J Pharmacol Exp Ther 294: 680 – 687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Kooperativní aktivace D1-like a D2-like dopaminových receptorů v shellu nucleus accumbens je nutná pro obnovení kokainového chování u potkanů. Neuroscience 142: 451 – 461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Opačná modulace chování hledajícího kokain pomocí agonistů dopaminového receptoru typu D1 a D2. Věda 271: 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenosinové receptory A2A v nucleus accumbens oboustranně mění vyhledávání kokainu u potkanů. Neuropsychofarmakologie: oficiální publikace American College of Neuropsychopharmacology 37: 1245 – 1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. Bílá FJ, Wang RY (1986) Elektrofyziologický důkaz existence D-1 a D-2 dopaminových receptorů v krysím jádru accumbens. The Journal of neuroscience: oficiální časopis Společnosti pro neurovědy 6: 274 – 280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Disinhibice neuronů nucleus accumbens neuronem dopaminového receptoru D2 LY-141865: předchází předběžnému ošetření 6-OHDA. Výzkum mozku 444: 389 – 393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Bifázický účinek D-2 agonisty chinpirolu na pohyb a pohyb. Evropský časopis farmakologie 161: 151 – 157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Faktory, které předpovídají individuální zranitelnost vůči samosprávě amfetaminu. Věda 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Vertikální posuny v samo-administračních funkcích dávka-odezva předpovídají fenotyp citlivý na lék, který je náchylný k závislosti. J Neurosci 20: 4226 – 4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Individuální rozdíly v lokomoční aktivitě vyvolané kokainem u krys: behaviorální charakteristiky, farmakokinetika kokainu a transportér dopaminu. Neuropsychofarmakologie: oficiální publikace American College of Neuropsychopharmacology 28: 2089 – 2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J., Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Individuální rozdíly v lokomoční senzibilizaci vyvolané kokainem u potkanů ​​s nízkou a vysokou kokainovou lokomotorickou reakcí jsou spojeny s rozdílnou inhibicí clearance dopaminu v nucleus accumbens. Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik 305: 180 – 190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Nízká a vysoká lokomotorická citlivost na kokain předpovídá intravenózní kokainem podmíněné přednostní místo u samců krys Sprague-Dawley. Farmakologie, biochemie a chování 86: 37 – 44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Individuální rozdíly v lokomoční aktivitě vyvolané kokainem u samců krys Sprague-Dawley a jejich získání a motivace k vlastnímu podávání kokainu. Psychofarmakologie 201: 195 – 202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Molekulární klonování a charakterizace nového dopaminového receptoru (D3) jako cíle pro neuroleptika. Příroda 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Je dopaminovým agonistou indukované zívání chování zprostředkované D3? Vědy o životě 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Účinky domnělých agonistů dopaminového receptoru D3, 7-OH-DPAT a chinpirolu, na zívání, stereotypy a tělesnou teplotu u potkanů. Farmakologie, biochemie a chování 52: 503 – 508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Experimentální přístup k individuální zranitelnosti vůči psychostimulační závislosti. Neuroscience a biobehaviorální recenze 13: 141 – 147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Individuální rozdíly v pohybové aktivitě a senzibilizaci. Farmakologie, biochemie a chování 38: 467 – 470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Hooks MS, Juncos JL, Justice JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL a kol. (1994) Individuální lokomotorická odezva na novinku předpovídá selektivní změny v receptorech D1 a D2 a mRNA. The Journal of neuroscience: oficiální časopis Společnosti pro neurovědy 14: 6144 – 6152.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, et al. (1994) Individuální rozdíly v chování po amfetaminu, GBR-12909 nebo apomorfinu, ale ne SKF-38393 nebo quinpirole. Psychofarmakologie 116: 217 – 225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, et al. (2010) Zvířecí model genetické zranitelnosti vůči behaviorální disinhibici a citlivosti na podněty související s odměnou: důsledky pro závislost. Neuropsychofarmakologie: oficiální publikace American College of Neuropsychopharmacology 35: 388 – 400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK a kol. (2005) Dopaminová supersenzitivita koreluje se stavy D2High, což znamená mnoho cest k psychóze. Proc Natl Acad Sci USA 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Zvýšená zranitelnost vůči kokainové samosprávě je spojena se zvýšenou impulsní aktivitou dopaminových neuronů středního mozku. J Neurosci 20: 8876 – 8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Římské linie s vysokým a nízkým vylučováním krys se liší v získávání, udržování, vymírání a opětovném zahájení intravenózní aplikace kokainu. Neuropsychofarmakologie: oficiální publikace American College of Neuropsychopharmacology 34: 1091 – 1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Psychogeneticky vybrané římské linie s vysokým a nízkým vylučováním: model pro studium individuální zranitelnosti vůči drogové závislosti. Neuroscience a biobehaviorální recenze 31: 148 – 163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA, et al. (2011) Role individuálních a vývojových rozdílů v dobrovolném příjmu kokainu u potkanů. Psychofarmakologie 215: 493 – 504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Vliv podmínek bydlení a příjmu ethanolu na vazebné charakteristiky D2, 5-HT1A a benzodiazepinových receptorů potkanů. Farmakologie, biochemie a chování 52: 23 – 28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Hyperaktivita k novosti vyvolaná sociální izolací není korelována se změnami funkce D2 receptoru a vazbou ve striatu. Psychofarmakologie 171: 148 – 155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW a kol. (1998) Vliv sociálního statusu na striatální vazebné charakteristiky receptoru dopaminu D2 u opic cynomolgus hodnocený pozitronovou emisní tomografií. Synapse 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, et al. (2002) Sociální dominance u opic: receptory dopaminu D2 a samopodání kokainu. Nat Neurosci 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Substitutivita na odměňování a stimulační účinky lokomotorického stimulačního účinku dopaminového agonisty po chronickém mírném stresu. Psychofarmakologie 110: 152 – 158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Paralelní změny vazby dopaminového receptoru D2 v limbickém předním mozku spojené s chronickou mírnou stresem indukovanou anhedonií a její reverzí imipraminem. Psychofarmakologie 115: 441 – 446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Opakované stresové zážitky mají odlišný vliv na subtypy dopaminového receptoru mozku. Vědy o životě 48: 1263 – 1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, et al. (1995) Prenatální stres u potkanů ​​usnadňuje senzibilizaci vyvolanou amfetaminem a indukuje dlouhodobé změny v receptorech dopaminu v nucleus accumbens. Výzkum mozku 685: 179 – 186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A a kol. (1998) Stres podporuje velké změny v hustotách dopaminového receptoru uvnitř mesoaccumbens a nigrostriatálních systémů. Neuroscience 84: 193 – 200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Změny exprese mRNA dopaminového receptoru po chronickém mírném stresu a chronické antidepresivní léčbě. Behaviorální farmakologie 8: 607 – 618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Účinky přímých agonistů dopaminového receptoru a lokomotoricky aktivujících účinků jsou zvýšeny chronickým omezením potravy u potkanů. Psychofarmakologie 154: 420 – 428. doi: 10.1007 / s002130000674