Nucleus accumbens interakce s dopaminem / glutamátem přepíná režim na generování touhy versus strach: D1 samotný pro chuť k jídlu, ale D1 a D2 společně ze strachu (2011)

J Neurosci. Autorský rukopis; dostupné v PMC Mar 7, 2012.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

PMCID: PMC3174486

NIHMSID: NIHMS323168

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici zdarma na adrese J Neurosci

Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Přejít na:

Abstraktní

Mediální shell nukleus accumbens (NAc) a jeho mesolimbické vstupy dopaminu zprostředkovávají formy strašné i motivační motivace. Například, v aparátu klávesnice jsou generovány buď choulostivé a / nebo aktivně obávané chování, a to lokalizovaným narušením glutamátu v NAc (prostřednictvím mikroinjekce AMPA receptorového antagonisty DNQX) v různých anatomických polohách podél rostrocaudálního gradientu v mediálním prostředí krys. Rostral glutamate přerušení produkují intenzivní zvýšení v jídle, ale více caudally umístil narušení produkovat zvýšeně strachující chování: distress vokalizace a uniknout pokusům o lidský dotek, a spontánní a řízená antipredator odezva volala defenzivní šlapání / pohřbít. Lokální endogenní dopamin je vyžadován pro intenzivní motivaci, která má být vyvolána poruchami AMPA. Zde uvádíme, že pouze endogenní lokální signalizace na D1 dopaminových receptorech je potřebná pro rostrální generaci nadměrného příjmu potravy, což potenciálně implikuje příspěvek přímého výstupu. Naproti tomu generování strachu v kaudálních místech vyžaduje současně signalizaci D1 a D2, což potenciálně implikuje příspěvek nepřímé výstupní cesty. Nakonec, když byla motivační valence generovaná poruchami AMPA na mezilehlých místech překlopena manipulací s prostředím životního prostředí, od většinou přitažlivého v pohodlném domácím prostředí až po strach ve stresovém prostředí, role lokální D1 versus signalizace D2 v interakci dopamin / glutamát při mikroinjekci stránky se také dynamicky změnily tak, aby odpovídaly momentální motivaci generované v daném okamžiku. Receptory NAc D1 a D2 a jejich asociované neuronální okruhy tak hrají různé a dynamické role v tom, že umožňují generování touhy a strachu lokalizovanými poruchami glutamátu NAc v mediálním prostředí.

Úvod

Intenzivní aberantní motivace je důležitým rysem psychopatologických poruch, od intenzivní chutné motivace v závislosti a požívání potravy až po strašlivější paranoii u schizofrenie a úzkostných poruch (Barch, 2005; Kalivas a Volkow, 2005; Howes a Kapur, 2009; Woodward a kol., 2011). Jak apetitivní, tak strašná motivace zahrnují interakce mezi dopaminem a glutamátem v překrývajících se mezokortikolimbických obvodech, které konvergují na nucleus accumbens (NAc) (Kelley a kol., 2005; Faure et al., 2008; Meredith a kol., 2008; Carlezon a Thomas, 2009; Kalivas a kol., 2009; Humphries a Prescott, 2010).

Okruhy související s NAc a dopaminem jsou nejlépe známé pro role v chutné motivaci (Schultz, 2007; Wise, 2008), ale jsou také zapojeny do některých forem averzivní motivace související se strachem, stresem, odporem a bolestí (Levita a kol., 2002; Salamone a spol., 2005; Ventura a kol., 2007; Matsumoto a Hikosaka, 2009; Zubieta a Stohler, 2009; Cabib a Puglisi-Allegra, 2011). V mediální skořápce NAc hraje neuroanatomické kódování důležitou roli při určování chutné versus strašné valence intenzivních motivací vyvolaných glutamátovými poruchami.

Místní blokáda AMPA (např. Mikroinjekcí DNQX) produkuje intenzivní stravování a / nebo strašné reakce v anatomickém vzoru klávesnice podél rostrocaudálního gradientu (Reynolds a Berridge, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Reynolds a Berridge, 2008). Na rostrálních místech ve středním skořápce, čistě pozitivní / chutné chování, takový jako intenzivní stravování, je produkován místními glutamate poruchami (\ tMaldonado-Irizarry a kol., 1995; Kelley a Swanson, 1997). Naproti tomu, jak se polohy pohybují kaudálně, narušení generuje postupně strašlivější chování, včetně vokalizace reaktivních úzkostí a únikových pomlček v odezvě na dotek, a spontánně aktivně se obávajících chování, jako je reakce proti predátorům defenzivního šlapání / pohřbívání, ve které hlodavci používají rychlou reakci. pohyby paží, aby házely písek nebo podestýlku při hrozícím podnětu (např. chřestýš) (Coss a Owings, 1978; Treit et al., 1981; Reynolds a Berridge, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Reynolds a Berridge, 2008). V mezilehlých místech v prostředí NAc, narušení glutamátu generuje směs obou chování a dominantní valence může být flexibilně překlopena mezi pozitivní a negativní změnou prostředí mezi známými a stresujícími (Reynolds a Berridge, 2008).

Již dříve jsme uvedli, že endogenní dopaminová aktivita byla vyžadována lokálně pro narušení glutamátu v NAc shellu pro generování krmení nebo strachu (Faure et al., 2008). Dosud neznámé jsou relativní role D1-like versus dopaminových receptorů podobných D2 a jejich souvisejících přímých versus nepřímých výstupních obvodů v motivacích generovaných DNQX. Zde jsme se zabývali těmito rolemi a zjistili, že pouze stimulace receptoru D1, potenciálně zahrnující přímou cestu k ventrální tegmentu, byla potřebná pro poruchy glutamátergie, aby se vytvořilo chutné stravování na rostrálních místech. Naopak endogenní aktivita jak D1, tak D2 receptorů, potenciálně rekrutující silnější roli nepřímé cesty k ventrálnímu palididu a laterálnímu hypotalamu, byla potřebná pro DNQX pro generování strašlivého chování v caudálních místech. Dále jsme zjistili, že motivační valence zmítala rostrocaudální umístění na flexibilních mezilehlých místech, které se reverzibilně přepínaly mezi apetitivním režimem, který vyžadoval pouze neurotransmisi D1 a strašný režim, který vyžadoval současnou neurotransmisi D1 a D2.

Metody

Předměty

Samci krys Sprague-Dawley (celkem n = 87; skupiny testů krmení a strachu, n = 51; skupiny Fosových oblaků, n = 36), vážení 300 - 400 gramů při operaci, byly umístěny při ~ 21 ° C na reverzním 12: 12 light: tmavý cyklus. Všechny krysy měly podle libosti přístup k potravinám a vodě. Všechny následující experimentální postupy byly schváleny Univerzitním výborem pro použití a péči o zvířata na University of Michigan.

Operace kraniální kanylace

Krysy byly anestetizovány intraperitoneálními injekcemi ketaminhydrochloridu (80 mg / kg) a xylazinu (5 mg / kg) a ošetřeny atropinem (0.05 mg / kg), aby se předešlo respirační úzkosti, a pak byly umístěny do stereotaxického přístroje (David Kopf Instruments ). Řezací tyč byla nastavena na 5.0 mm nad intraurální nulou, trajektorií naklonění kanyly, aby se zabránilo pronikání laterálních komor. Pod chirurgickou anestézií krysy (n = 87) dostaly bilaterální implantaci permanentních kraniálních kanyl (14 mm, 23 měřidlo z nerezové oceli) zaměřené na odstupňované body v celém rostrocaudálním rozsahu mediálního obalu NAc. Kanyly byly bilaterálně vloženy do souřadnic mezi anteroposteriorem (AP) + 2.4 do + 3.1, mediolaterální (ML) +/−. 9 do 1.0 mm a dorsoventrální (DV) -5.6 do 5.7 mm od bregma. Kanyly byly ukotveny k lebce pomocí chirurgických šroubů a zubního akrylátu. Do kanyly byly vloženy uzávěry z nerezové oceli (měřidlo 28), aby se zabránilo okluzi. Po operaci každá krysa dostala subkutánní injekci chloramfenického sukcinátu sodného (60 mg / kg), aby se zabránilo infekci a karprofen (5 mg / kg) pro úlevu od bolesti. Potkani obdrželi znovu karprofen 24 hodin později a nechali se zotavit alespoň 7 dnů před zahájením testování.

Léky a intracerebrální mikroinjekce

Lokální poruchy glutamátu v mediálním shellu byly indukovány před behaviorálními testy bilaterálními mikroinjekcemi DNQX, antagonistou glutamátu AMPA / kainátového receptoru (6,7-dinotroquinoxalin-2,3 (1H, 4H) -dion; Sigma, St. Louis, MO) v dávce 450 ng / 0.5 μl na stranu. DNQX nebo vehikulum (0.5 μl na stranu) bylo mikroinjikováno samostatně nebo v kombinaci s a) selektivním antagonistou D1 SCH23390 (R(+) - 7-chlor-8-hydroxy-3-methyl1-fenyl-2,3,4,5, -tetrahydro-1H-3-benzazepin, Sigma) v dávce 3 μg / 0.5 μl na stranu; nebo b) selektivního D2 antagonisty raclopridu (3,5-dichlor-N - {[(2S) -1-ethylpyrrolidin-2-yl] methyl} -2-hydroxy-6-methoxybenzamid) v dávce 5 μg / 0.5 μl na 1 ml. nebo c) jak SCH23390, tak raclopridu. Dávky léčiv byly vybrány na základě Faure a kol. (2008) a Reynolds a Berridge (2003). Všechna léčiva byla rozpuštěna ve vehikulu 50% DMSO smíchaném s fyziologickým roztokem 50% 0.15 M a mikroinjikována v objemu 0.5 μl na stranu. Hodnota pH byla normalizována na 7.0 na 7.4 za použití HCI pro mikroinjekci léčiva i vehikula. Ve zkušebních dnech byly roztoky převedeny na pokojovou teplotu (~ 21 ° C), zkontrolovány, aby se potvrdila nepřítomnost precipitace, a bilaterálně infundovány rychlostí 0.3 μl / min. Pomocí injekční pumpy přes hadičku PE-20 přes vstřikovače z nerezové oceli ( 16 mm, měřidlo 29) rozšiřující 2 mm za vodící kanylu pro dosažení NAc cílů. Injekční prostředky byly ponechány na místě pro 1 minutu po mikroinjekci, aby se umožnila difúze léčiva, poté byly obturátory nahrazeny a krysy byly ihned umístěny do testovací komory.

Interakční skupina glutamát / dopamin

Každý potkan testovaný na motivované chování (n = 23) obdržel následující mikroinjekce 5 léčiva v různých dnech, s odstupem 48 hodin od sebe, ve vyváženém pořadí: 1) vehikulum samotné, 2) DNQX samotné (za účelem vyvolání motivovaného chování), 3) směs DNQX plus SCH23390 (blokáda D1), 4) DNQX plus racloprid (blokáda D2) a 5) DNQX plus jak SCH23390, tak racloprid (kombinovaná blokáda dopaminu) (Faure et al., 2008).

Nezávislá blokáda dopaminu

Samostatná skupina potkanů ​​(n = 18) byla testována na motivované chování po obdržení mikroinjekcí samotných antagonistů dopaminu (bez DNQX), nebo samotného DNQX, nebo vehikula, aby se zajistilo, že antagonisté dopaminu v shellu NAc nebránili DNQX vytvářet motivace jednoduše eliminace motorické kapacity nebo normálního motivovaného chování. Použití různých skupin zajistilo, že počet mikroinjekcí, kterým byla krysa podána, byl omezen na 5 nebo 6. Tato skupina antagonistů dopaminu dostala následující stavy 5 léčiva: 1) vehikulum, 2) SCH23390 samotný, 3) samotný racloprid, 4) SCH23390 plus racloprid a 5) DNQX samotný (jako pozitivní kontrast k potvrzení, že motivované chování by mohlo být generováno na vysoké intenzity u těchto potkanů). Všechny stavy léčiv byly podávány ve vyváženém pořadí v každé skupině a testy byly od sebe vzdáleny alespoň 48 hodin.

Skupina environmentálních změn

Samostatná skupina posunu prostředí (n = 10) byla použita k posouzení, zda změna prostředí prostředí pružně změnila způsob interakce dopamin-glutamát v konkrétním místě v mezilehlých dvou třetinách mediálního prostředí, které je schopno generovat jak apetitivní, tak strašné motivace (Reynolds a Berridge, 2008). Krysy v této skupině měly mikroinjekční kanyly zaměřené na přechodná místa rostral-caudal. Každá krysa byla testována v různých dnech ve dvou prostředích: pohodlné a známé „domácí“ versus nadměrné stimulaci a „stresující“ (popsané níže) ve vyváženém pořadí. Potkani byli testováni v každém prostředí třikrát, také ve vyváženém pořadí, po mikroinjekcích buď: 1) vehikula, 2) DNQX nebo 3) DNQX plus raclopridu. Každá krysa tak dostala testovací podmínky 6; všechny odděleny nejméně 48 hodin odděleně ve vyváženém pořadí.

Behaviorální testy spontánně motivovaného chování

Po 3 dnech manipulace byly všechny krysy testované na motivované chování (n = 51) navyknuty na testovací postup a přístroj na 4 dnech po dobu 1 hodin. Na 4th V den návyku se krysám před vstupem do testovací komory podávají falešné mikroinjekce vehikula, aby je mohly navyknout na postup mikroinjekce. Každý testovací den krysy dostaly jednu z podmínek popsaných výše a byly umístěny okamžitě do průhledné testovací komory (23 × 20 × 45 cm), která obsahovala předem zváženou potravu (~ 20g krysa) a podle libosti vody, aby se umožnilo vyjádření chutného chování. Komora také obsahovala granulovanou podložku z polévky rozloženou na podlaze ~ 3 cm hluboko, aby se umožnilo vyjádření defenzivního chování šlapání. Chování v komoře bylo videonahráváno po dobu 60 minut, aby bylo možné později analyzovat offline. Na konci každé relace byly krysy odebrány rukou rukavic experimentátora pomocí standardizovaného pomalého pohybu ruky, aby se kvantifikovaly všechny strachové tísňové hovory, únikové pokusy nebo obranné kousnutí vyvolané lidským dotekem. Po ~ 5 druhém přístupu k testovací kleci, experimentátor pomalu dosáhl k potkanovi, přičemž se použilo ~ 2 sekund. Po kontaktu se experimentátor lehce otřel stranou potkanů ​​o prst v rukavicích, přičemž se mu podařilo zvednout krysu z komory v jemném pohybu, který trval ~ 1 sec. Pozorovatel zaznamenal jakékoli pokusy krysy uniknout, když se dotkl, stejně jako kousnutí a slyšitelné hlasové vokalizace.

Všechny testy chování pro výše uvedené skupiny (n = 41) byly provedeny v laboratorním prostředí „Standard“ (Reynolds a Berridge, 2008), po krátké dopravě z pokoje. Standardní prostředí mělo být podobné většině laboratoří v oblasti neuroscience v oblasti osvětlení, zvuků a pachů a mělo být relativně neutrální prostředí (mezi pozitivním domovem a negativním stresem dalšího experimentu). Toto standardní prostředí se skládalo z běžné laboratorní zkušební místnosti (podmínky denního osvětlení bílé fluorescenční intenzity světla 550 – 650 lux, intenzita okolního hluku 65 - 70 decibelů), jak bylo popsáno dříve (Reynolds a Berridge, 2008).

Krysy ve skupině posunu prostředí byly testovány ve 2 prostředích opačné extrémní valence: 1) „domácí“ prostředí, které sestávalo z normálního tlumeného červeného osvětlení (5–10 luxů) a tichých úrovní okolního hluku (65–70 decibelů, primárně hluk potkanů ​​a statický hluk z ventilačních systémů), stejně jako známé pachy a pohledy na vlastní domácí potkaní pokoj; versus 2) „Stresující“ vysoce intenzivní senzoricko-stimulační prostředí, které bylo prováděno ve standardní laboratoři, kromě toho, že na testovací komoru (1000–1300 luxů v kleci) byly namířeny další žárovky a nepřetržitě byl vydáván hlasitý, nepředvídatelný zvuk během testu (drsná rocková hudba z nepřetržitého soundtracku celého alba „Raw Power“ od Iggy & The Stooges [1973; reedice Iggy Pop 1997]; 80–86 decibelů). V preferenčních testech bylo prokázáno, že krysy preferují domácí prostředí před standardem a preferují standardní laboratorní prostředí před stresem (Reynolds a Berridge, 2008).

Behaviorální kódování

Výskyt vyvolávaných strachových strašidelných vokalizací, únikových čárek a pokusů o skus namířených na ruku experimentátora byl hodnocen, když byla krysa jemně zvednuta na konci testovací relace (Reynolds a Berridge, 2003), po které byly zaznamenány celkové gramy konzumovaných pelet. Chování emitovaná spontánně a videotapovaná během testu 1-hr byla následně hodnocena experimentátory slepými na léčbu pro celkové kumulativní trvání (sekundy) pro každý z následujících způsobů: chování při jídle (zahrnující jak apetitivní přístup, tak dobrovolné zahájení požití plus konzumační žvýkání a polykání chování při konzumaci potravin), chování při pití (lízání z vodního výtoku) a strašlivé obranné šlapání / pohřbívání (definované jako aktivní postřik nebo tlačení lůžka s rychlými střídavými tahy předních tlapek, prostorově směrované obecně směrem k jasně osvětlenému čelu nebo rohům klece) ). Kromě toho byl zaznamenán také počet záchvatů chutného chování, jako je přenos potravy a sniffs potravin, stejně jako méně valenční chování, jako je chov, křížení klecí a chování při ošetřování.

Histologie

Po testování chování byly krysy hluboce anestetizovány předávkováním pentobarbitalem sodným. Krysy, u kterých byla měřena Fosova shluky, byly perfundovány a mozky ošetřeny tak, jak bylo popsáno výše (Reynolds a Berridge, 2008). Jednalo se o krysy behaviorálně testované ve skupině s environmentálním posunem (n = 10;th konečná mikroinjektáž léčiva nebo vehikula a behaviorální test 90 minut před perfuzí) a samostatná vyhrazená skupina Fos (n = 36; které byly histologicky hodnoceny po pouhém jediném mikroinjekci léčiva nebo vehikula do míst rozložených po celém středním obalu, podávaných za podmínek identických s první den testování na krysy chování). Účelem specializované skupiny Fos bylo posoudit maximální lokální poloměr dopadu a vyhnout se nebezpečí podceňování velikosti oblaku v důsledku progresivní nekrózy / gliózy v sérii mikroinjekcí, které by mohly zmenšit konečný oblak. Pokud by se ve skupině s behaviorálním testem objevilo smrštění, mohlo by to vést k příliš přesným odhadům lokalizace funkce v mapách mozku. Tomuto potenciálnímu zkreslení odhadů dopadů smršťováním oblaku bylo zabráněno ve vyhrazené skupině, která dostala pouze jednu mikroinjekci.

Všechny krysy použité pro Fos analýzu byly anestetizovány a transkardiálně perfundovány 90 minut po jejich konečné nebo jediné bilaterální mikroinjekci vehikula (n = 10), DNQX samotného (n = 13), DNQX plus SCH23390 (n = 6), DNQX plus raclopridu (n = 10), DNQX plus racloprid a SCH23390 (n = 3) nebo žádné řešení (normální, n = 3). Řezy mozku byly zpracovány pro imunoreaktivitu podobnou Fos za použití NDS, kozí anti-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) a osla anti-kozí Alexa Fluor 488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure et al., 2008; Reynolds a Berridge, 2008). Řezy byly upevněny, vysušeny na vzduchu a zakryty antifadním činidlem ProLong Gold (Invitrogen). Zóny, kde byla exprese fluorescenčních Fos zvýšena v neuronech obklopujících mikroinjekční místa („Fos plumes“), byla hodnocena pomocí mikroskopu, jak bylo popsáno výše (Reynolds a Berridge, 2008).

Další mozky byly odstraněny a fixovány v 10% paraformaldehydu pro 1 – 2 dny a v roztoku 25% sacharózy (0.1 M NaPB) po dobu 3 dnů. Pro stanovení umístění mikroinjekčního místa v potkanech s behaviorálním testem byly mozky rozřezány na 60 mikronech na zmrazovacím mikrotomu, namontovány, vysušeny na vzduchu a obarveny kresyl violetem pro ověření mikroinjekčních míst. Bilaterální mikroinjekční místa pro každou krysu byla umístěna na koronální řezy z atlasu mozku krysy (Paxinos a Watson, 2007), které byly použity k extrapolaci polohy každého místa na jednom sagitálním řezu. Mapování v sagitálním pohledu umožňuje prezentaci na stejné mapě celého rostrocaudálního a dorsoventrálního rozsahu NAc mediálního shellu. Funkční účinky na chutné a strašné chování byly mapovány pomocí barevného kódování, aby se vyjádřila intenzita změn motivovaného chování u jednotlivých potkanů ​​testovaných na chování. Symboly byly dimenzovány tak, aby odpovídaly maximálnímu průměru Fosových chomáčů měřených, jak je popsáno níže. Místa byla klasifikována jako rostrální shell, pokud byla umístěna jejich NAc umístění + 1.4 do + 2.6 mm před bregma, a jako kaudální shell, pokud byla jejich umístění umístěna + 0.4 + 1.4 mm před bregma.

Statistická analýza

Účinky DNQX na parametrické chování byly hodnoceny pomocí třífaktorové smíšené ANOVA v rámci a mezi subjekty (léčivo × skupina [interakce glutamát / dopamin versus nezávislá blokáda dopaminu] × anatomická úroveň [rostral versus caudal]) pro ověření vyvolání příjmu potravy a defenzivní chování podél rostrocaudálního gradientu. Účinky antagonismu na receptory podobné D1 a D2 na chování indukované DNQX byly hodnoceny s použitím dalšího dvoufaktorového smíšeného v rámci a mezi subjektem ANOVA pro porovnání s chováním na samotném DNQX (antagonismus D1 × antagonismus D2). Účinky environmentální modulace byly hodnoceny pomocí dvoufaktorové ANOVA (prostředí × lék). Když byly zjištěny významné účinky, krysy byly rozděleny podle anatomické polohy a byla provedena další analýza s použitím jednosměrné ANOVA a párového porovnání s použitím korekcí Sidak pro více srovnání. Pro jmenovitá data byly rozdíly mezi stavy léčiv hodnoceny pomocí McNemarova testu opakovaných měření.

výsledky

Lokální blokáda AMPA receptorů ve středním skořápce vyvolává stravovací a defenzivní chování šlapání v rostrocaudálním gradientu

Lokalizované poruchy glutamátu v mediálním shellu vyvolané mikroinjekcemi DNQX, antagonistou glutamátu receptoru AMPA / kainátu, stimulovaly intenzivní chuť k jídlu a / nebo strach z chování v závislosti na umístění podél rostrocaudálního gradientu podle očekávání (Obrázek 1a). Na rostrálních místech v mediálním shellu vyvolaly poruchy glutamátu NAc silné zvýšení téměř 5-krát nad hladinami vehikula v množství stravovacích návyků a potravin spotřebovaných v průběhu testu 1-hr (kumulativní trvání stravování: interakce s léčivem × místo, F (1,32) = 10.0, p = .003, příjem potravy měřený v gramech spotřebovaný: lék × interakce místa, F (1,32) = 14.5, p = .001, Obrázky 2a – b, 3a) .3a). Naopak, u caudálních míst v mediálním shellu, mikroinjekce DNQX nezvýšily příjem potravy (a v některých kaudálních krysách skutečně potlačily příjem potravy a příjmu potravy pod úrovní kontrolního vehikula; Obrázek 2a – b), ale místo toho generovaly hluboké zvýšení výskytu strašných strachových vokalizací (Obrázky 2d, 3c; 3c; 73% krys po mikroinjekci DNQX vs 0% po vehikulu, McNemarův test, p = .001) a strach z pokusů o únik lidského dotyku (Obrázky 2e, 3c; 3c; 40% krys po DNQX vs 0% po vehikulu, McNemarův test, p = .031). Podobně i mikroinjekce v kaudálních DNQX generovaly téměř 10-násobné zvýšení spontánního vyzařování defenzivního chování při defektu proti kontrole nad hladinami kontroly vehikula (Obrázky 2c, 3b, 3b; interakce lék × místo v kumulativním trvání šlapání, F (1,32) = 6.9, p = .013, Obrázek 1a). Defenzivní šlapání typicky nebylo rozptýlené nebo náhodné, ale spíše bylo zaměřeno na konkrétní cíl: obvykle směrem k průhledné přední části klece (za kterou mohly být vidět objekty a lidé v místnosti) a směrem k světlem odrážejícím předním rohům průhledného rámu. plastová komora.

Obrázek 1 

Souhrnné mapy chování a analýza Fosova oblaku
Obrázek 2 

Grafy motivovaného chování
Obrázek 3 

Účinky antagonismu D1 a D2 na stravování a defenzivní chování vyvolané DNQX

Přenos D1 dopaminového receptoru samotný je nutný pro DNQX k vytvoření chutného chování na rostrálních místech

Nové zjištění zde bylo, že endogenní lokální stimulace dopaminu byla potřebná pouze u D1-like (D1, D5) receptorů v okolí místa mikroinjekce v rostrálním shellu pro generování intenzivního chuťového chování mikroinjekcí DNQX. Rostrální receptory podobné D2 (D2, D3, D4) se zdály být v podstatě irelevantní pro amplifikaci stravovacích návyků a příjmu potravy souvisejících s glutamátem (Čísla 1-3). To znamená, že když byl dopaminový antagonista D1, SCH23390, přidán k mikroinjekci rostral DNQX, blokáda D1 zrušila schopnost DNQX zvýšit čas strávený jídlem nebo příjmem potravy, zanechávající stravovací chování a příjem na kontrolních úrovních pozorovaných po mikroinjekcích vehikula (Obrázky 2a – b a And3a, 3a, stravování: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Obrázek 2b, příjem gramů: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Naproti tomu kombinace D2-like antagonisty raclopridu s mikroinjekcí DNQX pro rostrální místa nedokázala zabránit nebo dokonce zhoršit zvýšení příjmu potravy DNQX (kumulativní trvání; Obrázky 2a – b a And3a, 3a, racloprid, F (1,8) <1, p = 743) nebo příjem potravy (spotřebované gramy; Obrázek 2b, racloprid, F (1,8) <1, p = 517). Právě naopak, přinejmenším na místech kaudální skořápky, přidání antagonisty D2 umožnilo kaudálnímu DNQX dále prodloužit čas strávený jídlem na ještě vyšší hladiny, které byly 245% nad vehikulem, nebo 156% nad hladinami produkovanými samotným DNQX (Obrázky 2a, 3a, 3a; DNQX stimulace stravování v kaudálních místech byla obvykle nízká v důsledku rostrocaudálního gradientu: průměr 566 sec +/− 101 sec na DNQX plus raclopride versus 362 sec na DNQX samotném a 230 sec na vehikulu; racloprid × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Mírným upozorněním na toto další zlepšení je to, že přidání antagonisty D2 ve skutečnosti nezvyšovalo fyzické množství potravy konzumované pro tuto skupinu, i když se téměř zdvojnásobil podíl času v průběhu studie, v níž krysy jedli (Obrázek 2bracloprid, F (1,11) <1, p = 930; poznamenáváme však, že racloprid zvýšil stimulaci spotřeby potravy i stravovacího chování pro kaudální mikroinjekce DNQX v samostatném experimentu testovaném níže (v testech prováděných ve více stresujícím prostředí).

Jak se dalo očekávat, kombinace antagonisty D1 a antagonisty D2 spolu s DNQX zcela zabránila DNQX v zvýšení příjmu potravy (podobně jako u antagonisty D1 výše) a udržení hladin příjmu ekvivalentních základním hladinám vehikula (Obrázek 2a – b; versus vozidlo: příjem gramů, F (1,7) <1, p = 973; jíst, F (1,7) = 1.1, p = 322). Směs antagonistů D1 – D2 však nebyla účinnější než přidání samotného antagonisty D1 k DNQX, což také zcela zabraňovalo zvýšení chuti k jídlu (Obrázek 2a; jíst, SCH23390 plus racloprid versus SCH23390 samotný, F <1, p = 1.000 1). Stručně řečeno, dochází k závěru, že je zapotřebí pouze lokální neurotransmise endogenního D2 receptoru, aby bylo možné stimulovat chuťové chování a příjem potravy tím, že naruší glutamát v rostrálních místech mediální skořápky. Naproti tomu je lokální neurotransmise receptoru DXNUMX v podstatě irelevantní pro rostrální stimulaci stravování, není ani nezbytná, ani nepřispívá žádným detekovatelným způsobem (a možná dokonce inhibuje stimulaci stravování v kaudálních místech, možná generací obávaných reakcí, jak je popsáno níže, které by mohly soutěžit nebo potlačovat chutné stravování).

Vyloučení obecného potlačení chutného / strašlivého chování antagonistů dopaminu

A konečně se zdálo, že prevence zvýšení příjmu potravy nebo stravování vyvolaná DNQX blokádou D1 receptorů odráží spíše specifickou interakci dopaminových receptorů s poruchami glutamátu než obecné nezávislé potlačení stravovací motivace nebo kapacity vyvolané dopaminovou blokádou. Ani mikroinjekce samotného antagonisty D1 (bez DNQX), ani samotného antagonisty D2 (bez DNQX) nepotlačily základní hladiny příjmu potravy pod hladinu kontrolního vehikula přibližně 1 gram krmiva na sezení (stravování: SCH23390, F (1,14 ) = 1.9, p = 194, 149 s +/− 52 SEM na SCH23390 oproti 166 s +/− 54 SEM na vehikulu; racloprid: F (1,14) <1, p = 389, 227 s +/− 56 SEM; příjem gramů: SCH23390, F (1,14) <1, p = 514, 1.15 gramů +/− 36 SEM na SCH23390 oproti 94 gramů +/− 23 SEM na vozidle; racloprid, F (1,14 , 3.9) = 068, p = 1.82, 42 gramů +/− 1 SEM). Lokální blokáda dopaminu v NAc v těchto dávkách tedy nezhoršila ani normální úroveň motivace k jídlu, ani motorickou kapacitu pro požití. Místo toho se zdá, že naše výsledky odrážejí specifickou roli dopaminových signálů receptoru DXNUMX při umožnění lokálních narušení glutamátu receptoru AMPA v rostrální skořápce stimulovat stravovací chování na vysokou úroveň.

Strašné chování vyvolané lokálním narušením glutamátu závisí na souběžné lokální stimulaci receptoru D1 a D2 z endogenního dopaminu.

Naproti tomu současná endogenní signalizace jak D1, tak D2 receptorů v kaudálních místech mediálního shellu se ukázala jako nezbytná pro mikroinjekci DNQX pro generování intenzivního strašného chování (Čísla 1-3). Míchání antagonisty D1 nebo antagonisty D2 s DNQX účinně zabraňovalo tvorbě defenzivního šlapání v kaudálních místech, stejně jako generování jakýchkoli tísňových volání nebo únikových reakcí na lidský dotek, které jinak byly potencovány mikroinjekcemi DNQX (Obrázky 2c – e, 3b – c; obranné šlapání: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, racloprid, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; pokusy o útěk a skoky: samotný DNQX: 40% potkanů, DNQX plus SCH23390: 0%, p = 0.031 [ve srovnání s DNQX, McNemarův test], DNQX plus racloprid: 13%, p = 219; tísňová volání: DNQX samotný: 73% krys, DNQX plus SCH23390: 13% krys, p = 012, DNQX plus racloprid: 20% krys, p = 008). Stručně řečeno, veškeré strašné chování zůstalo na téměř nulových úrovních kontroly, když byl kterýkoli dopaminový antagonista smíchán s DNQX.

Vyloučení obecné suprese mikroinjekcemi antagonisty dopaminu

Znovu se zdálo, že příspěvky D1 a D2 receptorů k indukci strachu DNQX odrážejí specifickou interakci těchto dopaminových receptorů s narušením glutamátu v kaudálním obalu, protože podání mikroinjekce jednoho nebo obou antagonistů dopaminu v nepřítomnosti DNQX nezměnilo obranné šlapání z vehikula základní úrovně (šlapání: SCH23390, F (1,14) <1, p = 913; racloprid, F (1,14) <1, p = 476). Je však třeba poznamenat, že úrovně strachového chování ve vozidle byly již téměř nulové, což zvyšuje možnost, že efekt podlahy mohl zakrýt obecné potlačení strašného chování dopaminovou blokádou. Proto se obracíme k dalším důkazům, které také naznačují, že mikroinjekce antagonisty dopaminu, ať už s DNQX nebo samotné, obecně nezabránily většině chování. Například péče, nevalencované chování, které bylo emitováno podstatnou rychlostí po vehikulu, zůstala potlačena lokální blokádou D1 nebo D2 receptorů. Antagonisté dopaminu sami o sobě nepotlačili spontánní úpravu (průměr 9.33 +/− 1.35 záchvatů na vehikulu oproti 8.09 +/− 1.13 na SCH23390 a 8.40 +/− 1.22 na raclopridu; F <1). Podobně přidání antagonistů dopaminu k DNQX nepotlačilo chování při péči (F <1). Mikroinjekce antagonistů dopaminu sám mírně potlačil pohyb vyjádřený jako zadní a klecní kříže asi o 50% od hladiny vehikula, ačkoli toto potlačení nebylo zdaleka tak silné jako zrušení DNQX vyvolaných zvýšení stravovacích návyků nebo strašné obranné šlapání popsané výše (zadní: SCH23390, F (1,13 , 17.6) = 001, p = 1,13, racloprid, F (9.8) = 008, p = 23390; klecní kříže: SCH1,13, F (19.3) = 001, p <1,13, racloprid, F ( 13.1) = 002, p = 23390). Mikroinjekce DNQX dále stimulovaly lokomoci na dvojnásobnou nebo trojnásobnou hladinu vehikula a přidání SCH1,33 nebo raclopridu k mikroinjekci DNQX nezabránilo nárůstu křížení a chovu klecí (hlavní účinek DNQX: křížení klece, F (12.0) = 002, p = 1,33; chovy, F (6.8) = 014, p = 23390; SCH1: F <1,19 pro chovy a klece; racloprid: klece, F (2.2) = 154, p = 1,19 ; chová, F (3.2) = 091, p = XNUMX). Obecné potlačovací účinky antagonistů dopaminu tedy buď chyběly, nebo byly minimální a nezdálo se, že by byly dostatečné k tomu, aby vysvětlovaly zrušení výše popsaného motivovaného chování stimulovaného DNQX.

Lokální režim interakce dopamin-glutamát se pružně mění, když prostředí mění motivační valenci

Environmentální prostředí mění motivační valenci

Jak se dalo očekávat, u většiny lokalit v mezilehlých dvou třetinách mediálního shellu (tj. Ve všech lokalitách mezi daleko rostralním 20% a daleko caudálním 20%) měnící se prostředí prostředí z tmavého, tichého a důvěrně známého prostředí (podobné domácímu prostoru krys). až stresově zářivé a hlučné (extra lehké a chraplavé hudby) zvrátily valenci motivovaného chování generovaného mikroinjekcemi DNQX (Reynolds a Berridge, 2008) (Obrázek 4). Krysy vyzařovaly téměř výhradně chutné chování v domácím prostředí po mikroinjekcích DNQX, ale vydávaly také značné množství strašného chování, když byly testovány ve stresovém prostředí po DNQX ve stejných lokalitách NAc. Známé, nízko-stimulační a pravděpodobně pohodlné podmínky v domácím prostředí (které bylo prokázáno, že krysy preferují standardní laboratorní osvětlení; Reynolds a Berridge, 2008) způsobila, že se zóna apetitivních stimulací uvnitř NAc expandovala také z rostrálních míst a napadla také kaudální místa mediálního shellu, takže 90% všech středních míst v shellu generovalo intenzivní stravovací chování a příjem potravy (větší než 200% vehikula; Obrázek 4a). Současně domácí prostředí prakticky eliminovalo indukci strašlivého chování DNQX, jako jsou vokalizace úzkosti, pokusy o útěk nebo defenzivní šlapání (Obrázek 4a – b; šlapání, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = 102; interakce lék × místo, F (1,7) <1, p = 476). V důsledku toho se velikost zóny vyvolávající strach v domácím prostředí vážně zmenšila, takže většina středo-kaudálních míst nebyla schopna generovat strašné reakce. Takže pouze jedna krysa (která měla nejvzdálenější místo ocasní skořápky) vykazovala více než 20 sekund obranného šlapání v domácím prostředí, nebo po dotyku po zkoušce vydávala nouzovou vokalizaci (Obrázek 4b).

Obrázek 4 

Environmentální prostředí posouvá režim interakce glutamát-dopamin

Na rozdíl od toho, hlasité a jasné stresující prostředí (které krysy se vyhýbají nad laboratorními podmínkami a rychle se naučit vypnout, když dostanou příležitost; Reynolds a Berridge, 2008) rozšířila zónu kaudálního strachu, aby zahrnula podstatné střední oblasti rostrální mediální skořápky, a zvýšila úroveň defenzivního šlapání stimulovaného DNQX na více než 600% odpovídajících úrovní indukovaných v domácím prostředí (Obrázek 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; interakce místo × lék, F (1,7) <1, p = 429). Obdobně stresující prostředí zvýšilo výskyt tísňových vokalizací generovaných po DNQX, když se krysy experimentátor na konci relace dotkl pětkrát ve srovnání s domácím prostředím (Obrázek 4d; 50% krys versus 10% doma; McNemarův test, p = .063). Naproti tomu prostředí Stresful odstraňuje čistě apetitivní místa ve střední rostrocaudální zóně a přeměňuje je buď na smíšené valence, nebo na čistě obávaná místa (Obrázek 4c). Prostředí Stressful také snížilo intenzitu chutného chování vyvolaného DNQX na midrostralových místech na přibližně 50% úrovní Home, dokonce i pro weby, které ještě generovaly jakékoli stravování (průměr 507 sec +/− 142 SEM ve stresovém prostředí versus 879 sec + / - 87 SEM v domácím prostředí, interakce s drogami × prostředí, stravování, F (1,7) = 6.0, p = .044; příjem potravy, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Strašný režim vyžaduje zapojení D2 receptoru, ale chutný režim ne

Nejdůležitějším novým zjištěním bylo zjištění, že požadavky na receptor D1 / D2 pro endogenní stimulaci dopaminu na daném místě se dynamicky mění s okolním prostředím, a to způsobem, který je vázán na motivační valenci generovanou DNQX namísto na rostrocaudální polohu per se. Každé místo DNQX mělo dva režimy: chutný a strašný, v závislosti na vnějším prostředí momentu. Příjemný režim (tj. Stimulace DNQX při jídle vyvolaném tmavým, tichým a známým domácím prostředím) nevyžadovala aktivaci receptoru D2 pro zvýšení příjmu potravy, zatímco obávaný režim (tj. Stimulace defenzivního defektu DNQX a tísňové vokalizace způsobené hlasité a jasné Stresující prostředí) vždy vyžadovalo aktivaci D2 receptoru pro každé místo, aby stimulovalo strach, bez ohledu na rostrocaudální umístění (stejně jako kaudální místa vyžadovala D2 pro generování strachu v předchozím experimentu pro DNQX) (Obrázek 4). Překlopení ve valenčním režimu, mezi apetitivním a defenzivním, nastalo pro 90% testovaných míst, která zahrnovala téměř všechna možná mezilehlá rostrocaudální místa v mediálním prostředí. Pro zbývající 10% míst (n = 1), mikroinjekce DNQX do daleko kaudálního shellu vždy generovala strašlivé chování v obou prostředích (a strašné chování bylo vždy eliminováno blokádou D2).

Přesněji řečeno, přidání antagonisty D2 do mikroinjekce DNQX zcela blokovalo tísňová volání a defenzivní chování při šlapání na všech místech, které jinak generovaly strach po DNQX ve stresovém prostředí (Obrázek 4; rostrální místa, racloprid, F (1,4) = 19.9, p = 021, všechny krysy, racloprid, F (1,7) = 10.7, p = 022, interakce × léková interakce, F (1,7) < 1, p = 730). Antagonista D2 však nikdy neblokoval nebo nepotlačoval stravovací chování (tj. Chuť k jídlu) generované na stejných místech DNQX v domácím prostředí; ve skutečnosti přidání antagonisty D2 ve skutečnosti zvýšilo hladiny stravovacího chování generovaného DNQX v stresujícím prostředí na 463% úrovní vehikula a 140% úrovní pouze v DNQX pro stejná místa (Obrázek 4c; průměr 712 s +/− 178 SEM na DNQX plus racloprid versus 507 s na samotném DNQX a 153 s na vozidle). V stresujícím prostředí blokáda D2 zvětšila DNQX stimulaci jídla a zvýšené gramy konzumované potravy, bez ohledu na rostrokaudální umístění (v mezilehlé zóně), což potvrzuje, že místní neurotransmise D2 je nejen zbytečná pro zlepšení příjmu potravy, ale ve skutečnosti může bránit generování intenzivní stravování lokální blokádou AMPA receptoru ve střední skořápce (stravování, racloprid, F (1,7) = 18.5, p = 008; interakce místo × lék, F (1,7) <1, p = 651; příjem potravy , racloprid, F (1,7) = 5.6, p = 064, interakce místo × lék, F (1,6) = 2.5, p = 163). Zatímco ve standardním prostředí blokování D2 blokovalo DNQX stravování pouze v kaudální skořápce (Obrázek 2a), Stressful prostředí rozšířilo zónu generující strach a podobně rozšířilo zónu, ve které blokáda D2 blokuje DNQX-stravování, aby zahrnovala střední rostrální zóny mediálního shellu (Obrázek 4c; stravování, racloprid × prostředí × interakce místa, F (1,25) = 6.2, p = .020).

Role dopaminového receptoru převráceně přecházejí mezi více přechody

U potkanů, které vykazovaly ambivalentní (obě) motivace ve stresovém prostředí (60% potkanů), dosáhlo stravování vyvolané DNQX v prvních 15 minutách vrcholu, zatímco defenzivní šlapání vyvrcholilo později ve studii (30 - 45 minut po mikroinjekci, Obrázek 5a). Během 20 minutového intervalu maximálního překrytí mezi apetitivním a defenzivním chováním (minuty 10 - 30) většina krys přecházela z apetitivního do defenzivního pouze jednou (16%) nebo 2 na 6 krát (50%). Při relativně malém počtu přechodů během hodiny se jedna minuta pravděpodobně skládala spíše z čistého než smíšeného motivovaného chování (Obrázek 5b), v souladu s předchozími zprávami (Reynolds a Berridge, 2008). Blokáda dopaminového receptoru D2 neblokovala stravovací chování (které dominovalo v prvních 20 minutách relace), ale účinně blokovalo defenzivní chování šlapání (které dominovalo v posledních 20 minutách).

Obrázek 5 

Chutné a defenzivní chování vyvolané smíšenými valenčními místy ve stresovém prostředí

Nicméně, dvě krysy vystupovaly jako obzvláště ambivalentní, přecházející mezi chutným a defenzivním chováním více než 25 krát v každé hodině po čistém mikroinjekci DNQX ve stresovém prostředí. To představovalo nejbližší přístup k současnému zobrazení opačných motivací, které jsme pozorovali. I u těchto potkanů ​​však blokáda receptoru D2 důsledně blokovala pouze obranné chování vyzařované za silných a jasných podmínek a nikdy se nechtěla chovat (buď ve stresovém nebo domácím prostředí) (například krysa, Obrázek 5c), které pokračovaly v podobných hladinách a časových bodech po mikroinjekci DNQX plus D2 antagonisty jako po čistém DNQX v odpovídajícím prostředí. Motivované chování vyvolané interakcemi dopamin-glutamát se tedy jevilo rychle a opakovaně, a to mezi chutnými a strašlivými způsoby. Když podmínky prostředí podporovaly ambivalenci u citlivého jedince, místo by mohlo převrátit režimy valence více než 20 krát za jednu hodinu.

Analýza oblaku Fos: definování velikosti lokálního dopadu mikroinjekce

Lokalizace funkce byla podpořena stanovením rozsahu lokálního dopadu mikroinjekcí léčiva na tkáně v okolí, což se odráží ve Fosových chomáčích kolem mikroinjekčního centra (Obrázek 1b). Krysy používané dříve pro testování chování ve skupině s posunem prostředí byly po skončení experimentu hodnoceny na vlečky Fos. Jak se však očekávalo, potvrdili jsme, že krysy, které již dokončily testování chování, zmenšily chocholy Fos ve srovnání se specializovanou skupinou Fos, která dostala pouze jednu mikroinjekci, což naznačuje, že chocholy indukované DNQX od krys, které dostaly 6 předchozích mikroinjekcí, již nepředstavují maximální poloměr nárazu šíření drog. Společnost DNQX vytvořila chocholy ve specializované skupině Fos, které byly téměř 4krát větší v objemu (téměř 2krát větší v poloměru) než v dříve testované skupině s chováním (F (9,90) = 3.3, p <002). Při mapování funkčního šíření léku na všech obrázcích jsme proto spoléhali na data poloměru oblaku od vyhrazené skupiny Fos (přizpůsobená podmínkám počátečního testu chování), abychom se vyhnuli podhodnocení při hodnocení maximálního šíření lokálního dopadu pro mikroinjekce a vytvořili mapy oblaků pro lokalizace funkce. Všechna další data kromě poloměrů oblaků zobrazená na mapách byla získána výhradně ze skupiny testované na chování (tj. Barvy a sloupcové grafy odrážející intenzitu stravování a strašné chování vyvolané na konkrétních místech).

Mikroinjekce Pure DNQX produkovaly centra s dvojnásobnou intenzitou exprese Fos na úrovni vozidla, v malém objemu 0.02 mm3 pro vyhrazenou skupinu Fos (Obrázek 1b, horní střed; radius = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Krysy, které dostaly předchozí mikroinjekce 6, měly ještě menší objemové centrum 0.004 mm3 (poloměr = 0.1 mm). Obklopující centra oblaků, exprese Fos v maximální skupině měla větší halo 0.23 mm3 objem mírnější elevace> 1.5násobek hladiny vehikula (poloměr = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; krysy dříve testované 6krát měly menší vnější halo 0.05 mm3 objem, poloměr = .23 mm). Přídavek antagonisty D1 (SCH23390) se zmenšil a klesl tlumené intenzity DNQX-indukovaných zvýšení v lokálním vyjádření Fos (Obrázek 1b, dole uprostřed; DNQX versus DNQX plus SCH23390, post hoc párové srovnání s Sidakovými korekcemi, p <0.01). SCH23390 zmenšil celkový objem chocholů DNQX Fos na méně než 0.18 mm3 (vnější halo radius = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Naopak přidání D2 antagonisty (raclopridu) expanduje intenzivní centra Fos exprese a rozšířené Zvýšení hodnoty DNQX v lokálním vyjádření Fos (Obrázek 1b, vlevo dole; DNQX versus DNQX plus racloprid, post hoc párové srovnání s Sidakovými korekcemi, p <0.05). Racloprid rozšířil vnitřní střed zdvojnásobené exprese Fos produkované DNQX na objem 0.15 mm3 (radius = .33 +/− 0.042 mm SEM), a nezměnil poloměr a intenzitu vnějšího halomu halomu (výrazu 1.5x). Poznamenáváme, že antagonista D1 zjevně převažuje nad antagonistou D2 v účincích na lokální Fos, když jsou oba mikroinjikovány společně s DNQX, protože po přidání kombinovaných antagonistů D1 a D2 se shluky DNQX Fos zmenšují (Faure et al., 2008).

Diskuse

V rostral shell, pouze endogenní dopaminová signalizace na D1-podobných receptorech byla potřebná pro DNQX mikroinjekce ke stimulaci 5-násobného zvýšení stravování. Naproti tomu v kaudálním shellu bylo zapotřebí simultánní signalizace na D1- a D2-podobných receptorech, aby DNQX generoval 10-násobné vzestupy v strašlivých reakcích (tísňová volání, únikové pokusy a aktivní defenzivní šlapání namířené na objekty v kleci nebo mimo ni). Rostrální místa v mediální skořápce však nebyla pouze dominantní D1, ani kudální místa D1 – D2 spolu dominantní pro vytváření motivací narušením glutamátu. Většina mezilehlých míst ve skořepině se pružně přepínala mezi generováním chutných a obávaných motivací, když se změnilo prostředí. V těchto lokalitách byla aktivita D2 vždy nutná pro generování strachu pomocí mikroinjekce DNQX (ve stresovém prostředí), ale nikdy nebyla nutná pro chuť k jídlu (ve známém domácím prostředí). Nejenže byla signalizace D2 zbytečná, blokáda receptoru D2 vlastně inhibovala DNQX-stimulaci stravování v místech, kde kombinace umístění / prostředí jinak usnadňovala strach. Stručně řečeno, rostrocaudální umístění silně ovlivňuje valenci motivační závažnosti vyvolané glutamátergními poruchami, ale režimy interakce dopaminu jsou více vázány na chuť / strach valence generované v daném okamžiku než na místo per se (samo o sobě).Reynolds a Berridge, 2008).

Mechanismus interakce mezi blokádou dopaminu a glutamátu

Přesný mechanismus interakce NAc dopamin-glutamát při generování intenzivní pobídky proti strachu z hloupostu zůstává hádankou. Čistě spekulativně nabízíme několik možností. V nepřítomnosti glutamátergického vstupu během AMPA blokády redukují NAc neurony již nízké rychlosti střelby, stávají se hyperpolarizovanými a možná dezinhibují downstream cíle ve ventrální pallidum (VP), laterálním hypotalamu (LH) a ventrálním tegmentu (VTA) ke stimulaci motivovaného chování (Taber a Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith a kol., 2008; Roitman a kol., 2008; Krause a kol., 2010). Pokud však dopamin primárně moduluje glutamátergickou depolarizaci (Calabresi a kol., 1997) pak může být dopamin považován za velmi irelevantní pro tyto hyperpolarizace.

Jednou možností je, že aktivace receptoru D2 zmírní zbývající excitační postsynaptický účinek AMPA (Cepeda a kol., 1993), a proto blokáda D2 by mohla zabránit zeslabení AMPA a narušit lokální hyperpolarizace. Alternativně může aktivace receptoru D1 usnadnit hyperpolarizaci v relativně inhibovaných neuronech (Higashi a kol., 1989; Pennartz a kol., 1992; Moyer a kol., 2007; Surmeier a kol., 2007), a proto blokáda D1 může tyto hyperpolarizace rovněž narušit. Presynaptické mechanismy mohou také přispět, založené na potenciálním potlačení uvolňování glutamátu receptorovou aktivací NAc D1 na terminálech hipokampu nebo amygdaly a podobné presynaptické supresi D2 na prefrontálních terminálech (Pennartz a kol., 1992; Nicola a kol., 1996; Charara a Grace, 2003; Bamford a kol., 2004). Presynaptická blokáda dopaminu může tyto potlačení narušit a následně zvýšit uvolňování glutamátu, což může potenciálně překonat účinky DNQX.

Zbývající třída vysvětlení by mohla zahrnovat jemnější interakci dopamin / glutamát. Například mikroinjekce DNQX mohou posunout aktivační poměry AMPA / NMDA k NMDA, potenciálně relevantní, pokud receptory NMDA poskytují současné příspěvky v nepřítomnosti proudů AMPA (Cull-Candy a Leszkiewicz, 2004; Hull a kol., 2009). Kromě toho může lokální hyperpolarizace indukovaná DNQX prostřednictvím GABAergních spojení mezi sousedy laterálně inhibovat okolní neurony (Mao a Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper a kol., 2008). Blokování dopaminem by mohlo působit proti oběma těmto účinkům narušením obou proudů zprostředkovaných NMDA (Cepeda a kol., 1993; Surmeier a kol., 2007; Sun a kol., 2008) a laterální inhibici (Taverna a kol., 2005; Grace a kol., 2007; Moyer a kol., 2007; Nicola, 2007). Skutečné role těchto nebo jiných mechanismů při vytváření těchto jevů budou vyžadovat další vyjasnění.

Přímé a nepřímé výstupní cesty v závislé motivaci D1 a D2

Přímé a nepřímé cesty ze skořápky mohou odlišně přispívat k motivaci versus averzní motivaci (Hikida a kol., 2010). Obecně platí, že výstupy stringu, vyjadřující výstup D2, putují hlavně prostřednictvím nepřímé cesty a výstupy D1-expressing putují přes přímou cestu (Gerfen a Young, 1988; Gerfen a kol., 1990; Bertran-Gonzalez a kol., 2008; Matamales a kol., 2009). Zejména pro mediální shell NAc představují neurony exprimující D1 podobně přímou výstupní cestu k VTA, zatímco stejné populace D1 a D2-dominantních neuronů vycházejí z nepřímé cesty k VP a LH (Obrázek 6) (Haber et al., 1985; Heimer a kol., 1991; Lu et al., 1998; Zhou a spol., 2003; Humphries a Prescott, 2010). Navíc, 15% - 30% shell neuronů, pravděpodobně promítání podél nepřímé dráhy, koexprimují jak D1, tak D2 receptory, které někdy tvoří spojený heteromer (Humphries a Prescott, 2010; Perreault a kol., 2010; Perreault a kol., 2011). Spekulativně, význam receptorů D1 při umožnění přerušení glutamátu pro vyvolání chutného chování může odrážet primát přímé cesty od NAc k VTA. Naproti tomu potřeba D1 a D2 ko-aktivace pro generování strachu DNQX může zvýraznit větší přínos nepřímé dráhy.

Obrázek 6 

Mezokortikolimbické obvody ovlivněné interakcemi glutamát-dopamin

Posuny valenčního režimu a rostrocaudální předpětí: Mezokortikolimbické obvody

Posuny mezi známými a stresujícími environmentálními prostředí modulují mezokortikolimbické okruhy, což pravděpodobně mění glutamátergní vstupy do NAc z prefrontálního kortexu, basolaterální amygdaly (BLA), hippocampu a thalamu (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon a Grace, 2008), které mohou interagovat s dopaminovými signály D1 / D2. Například, po theta burst vystřelení od BLA, rostrální shell neurons může ukázat sníženou citlivost k následným BLA stimulacím, zatímco neurons v kaudální shell jsou více pravděpodobné, že zvětší následující palbu na stejné BLA stimulace, rozdíl, který vyžaduje D2 receptory a který mohl \ t modulovat velikost apetitivních vs. strachových generačních zón v mediálním prostředí (Gill a Grace, 2011). Zvláštní rysy mezokortikolimických vstupů mohou být také důležité pro vnitřní rostrocaudální gradient skořápky. Například norepinefrin ze zadního mozku je uvolňován hlavně v kaudálních oblastech skořápky, usnadňován stimulací dopaminem D1, ale inhibován D2, a může pomoci modulovat valenci motivace (Berridge a kol., 1997; Delfs a kol., 1998; Vanderschuren a kol., 1999; Schroeter a kol., 2000; Park et al., 2010). Konečně, cílové kortikolimbické cílení z prefrontálních kortexových zón na subregiony mediálního shellu, VP / LH a jejich downstream cíle, dovolují vícenásobné segregované smyčky pro průchod mezokortikolimbickými obvody (Thompson a Swanson, 2010), která by mohla dále přispět k lokalizaci generátorů přání a strachu.

Upozornění týkající se D1 a D2 receptorů v motivovaném chování

Věříme, že naše zjištění nemusí být v rozporu se zprávami o zapojení D2 / D3 do motivační motivace (Bachtell a kol., 2005; Bari a Pierce, 2005; Xi a kol., 2006; Heidbreder a kol., 2007; Gardner, 2008; Khaled a kol., 2010; Song et al., 2011). Upozorňujeme, že naše nálezy jsou striktně omezeny na mechanismy, které současně zahrnují: a) interakce glutamát-dopamin, b) v mediální skořápce NAc, které c) vytvářejí intenzivní zvýšení chutných / obávaných motivací. I když jsou naše závěry v souladu se zprávami, že blokáda D1 (ale ne D2) v prostředí NAc zabraňuje chutnému jídlu stimulovanému VTA (MacDonald a kol., 2004) a zabraňuje chutné samostimulaci pomocí optogenetické aktivace glutamátergických amygdala-NAc projekcí (Stuber a kol., 2011), stejně jako zprávy, že signalizace D2 přispívá k aktivnímu obrannému chování (Filibeck a kol., 1988; Puglisi-Allegra a Cabib, 1988), naše výsledky nevylučují jiné role receptorů D2 / D3 při generování chutné motivace v různých situacích. Zejména nejsme v rozporu s chutnými rolemi vytvořenými v různých mozkových strukturách, které zahrnují různé reakce (např. Naučené spíše než nepodmíněné) nebo které zahrnují deficity pod normální úrovní motivace. Pochopení role dopaminového receptoru při generování motivací nakonec vyžaduje integraci všech relevantních skutečností.

GABA a metabotropní glutamátová generace motivovaného chování

Navrhujeme, aby rostrální interakce dopamin / glutamát zde vyvolávaly pozitivní pobídku, která by potravu vnímala jako přitažlivější k jídlu. Naproti tomu kaudální nebo negativně valenční interakce vyvolávaly strach, který způsobuje, že objekty a experimentátor jsou vnímáni jako ohrožující. Již dříve jsme hlásili metabotropní glutamátovou blokádu na místech v celém mediálním prostředí, abychom vytvořili strach a odpor (Richard a Berridge, 2011) a hlášené lokální GABAergní hyperpolarizace, které generují rostrocaudální gradienty krmení a strachu, podobně jako zde popsaný vzor klávesnice (Reynolds a Berridge, 2001; Faure et al., 2010). Nepředpokládáme však, že by interakce dopaminu s ionotropními glutamátergními poruchami, které jsou zde identifikovány, měly platit pro metabotropní nebo GABAergní NAc mechanismy motivace. Zapojení dopaminu v těchto případech zůstává otevřenou otázkou. Existuje několik neuronálních rozdílů (např. Přímé GABAergní hyperpolarizace neuronů oproti hyperpolarizaci zprostředkované blokádou glutamátu) a funkční rozdíly (např. Posuny v hedonickém dopadu versus indukce motivovaného chování), které by se mohly ukázat jako důležité.

Důsledky pro psychopatologii

Interakce s kortikolimickým dopaminem-glutamátem jsou spojeny s intenzivní motivací a strachem sálence, což přispívá k chutné motivaci v závislosti a intenzivní strašné motivaci v psychotické paranoji (Wang a McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor a kol., 2005; Lapish a kol., 2006; Faure et al., 2008; Jensen a kol., 2008; Kalivas a kol., 2009). Mohou nastat i převraty ve valenci patologicky intenzivní motivační závažnosti (Morrow a kol., 2011). Závislí na amfetaminech mohou zažít strachnou amfetaminovou psychózu podobnou paranoii, která může zahrnovat patologické nadsázky strašlivé závažnosti (Featherstone a kol., 2007; Jensen a kol., 2008; Howes a Kapur, 2009). Naopak někteří schizofreničtí pacienti vykazují vyšší aktivaci mozku, která kóduje chuť pobídka význam (Elman a kol., 2006; Diaconescu a kol., 2011). Celkově lze říci, že pochopení toho, jak interakce glutamát-dopamin v rámci prostředí NAc vytváří intenzivní chuť a / nebo strach, může osvětlit mechanismy, které jsou základem takových intenzivních, ale opačných poruch motivace.

Poděkování

Tento výzkum byl podpořen Národními ústavy zdravotnických grantů (DA015188 a MH63649 společnosti KCB) a stipendiem National Research Service Award pro JMR (MH090602). Děkujeme Stephen Burwell a Andy Deneen za pomoc s histologií, a Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke a Benjamin Saunders za užitečné komentáře a diskuse.

Reference

  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Účinky intramuskulárního akumulace shellů dopaminových agonistů a antagonistů na kokain a chování při hledání kokainu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 2005, 183: 41 – 53. [PubMed]
  • Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosynaptická dopaminová neurotransmise vybírá sady kortikostriatálních terminálů. Neuron. 2004: 42: 653 – 663. [PubMed]
  • Barch DM. Vztahy mezi poznáním, motivací a emocemi u schizofrenie: kolik a jak málo víme. Schizophr Bull. 2005: 31: 875 – 881. [PubMed]
  • Bari AA, Pierce RC. Antagonisté D1 a D2 dopaminového receptoru podávané do subregionu potkaního jádra accumbens snižují kokain, ale ne potravu, zesílení. Neurověda. 2005: 135: 959 – 968. [PubMed]
  • Belujon P, Grace AA. Kritická role prefrontálního kortexu v nařízení Hippocampus-Accumbens Information Flow. J Neurosci. 2008: 28: 9797 – 9805. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Distribuce imunoreaktivních vláken podobných beta-hydroxyláze dopaminu uvnitř subregionu jádra nucleus accumbens. Synapse. 1997: 27: 230 – 241. [PubMed]
  • Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Protilehlé vzorce signalizační aktivace v dopaminových D1 a D2 receptorech exprimujících striatální neurony v reakci na kokain a haloperidol. J Neurosci. 2008: 28: 5671 – 5685. [PubMed]
  • Cabib S, Puglisi-Allegra S. Mesoaccumbens dopamin při zvládání stresu. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
  • Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptická plasticita a fyziologické interakce mezi dopaminem a glutamátem ve striatu. Neurosci Biobehav Rev. 1997: 21: 519 – 523. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thomas MJ. Biologické substráty odměny a averze: Hypotéza aktivity nucleus accumbens. Neurofarmakologie. 2009: 56: 122 – 132. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulační působení dopaminu v neostriatu závisí na aktivovaných subtypech excitačních aminokyselinových receptorů. Proc Natl Acad Sci US A. 1993: 90: 9576 – 9580. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Charara A, Grace AA. Podtypy receptoru dopaminu selektivně modulují excitační aferenty z hipokampu a amygdaly na neurony krysího jádra. Neuropsychofarmakologie. 2003: 28: 1412 – 1421. [PubMed]
  • Coss RG, Owings DH. Snake-řízené chování Snake Naive a zkušené Kalifornie veverky v simulované Burrow. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-Journal srovnávací etologie. 1978: 48: 421 – 435.
  • Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Role jednotlivých subtypů NMDA receptorů u centrálních synapsí. Sci STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Původ noradrenergních aferentů k subregionu shellu nucleus accumbens: studie anterográdní a retrográdní trakce u potkanů. Brain Res. 1998: 806: 127 – 140. [PubMed]
  • Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Aberantní účinná konektivita u schizofrenních pacientů během apetitivní kondice. Přední Hum Neurosci. 2011: 4: 239. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Elman I., Borsook D, Lukáš SE. Mechanismy příjmu potravy a odměny u pacientů se schizofrenií: důsledky pro metabolické poruchy a léčbu antipsychotiky druhé generace. Neuropsychofarmakologie. 2006: 31: 2091 – 2120. [PubMed]
  • Faure A, Richard JM, Berridge KC. Touha a strach z jádra accumbens: Kortikální glutamát a subkortikální GABA odlišně generují motivaci a hedonický dopad u potkanů. PloS jeden. 2010; 5: e11223. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mezolimbický dopamin v túžbě a strachu: umožňující motivaci generovat lokalizované poruchy glutamátu v nucleus accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 7184-7192. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Amfetaminem indukovaný senzibilizovaný stav jako model schizofrenie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007: 31: 1556 – 1571. [PubMed]
  • Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Chronický kokain zvyšuje obranné chování laboratorní myši: postižení D2 dopaminových receptorů. Psychofarmakologie (Berl) 1988, 96: 437 – 441. [PubMed]
  • Gardner EL. Využití zvířecích modelů k vývoji antiadikvních léků. Curr Psychiatry Rep. 2008; 10: 377 – 384. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Gerfen CR, Young WS., 3rd Distribuce striatonigrálních a striatopalidových peptidergních neuronů v náplastných i matricových kompartmentech: histochemie in situ hybridizace a studie fluorescenčního retrográdního sledování. Brain Res. 1988: 460: 161 – 167. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 a D2 dopaminového receptoru regulované genové exprese striatonigrálních a striatopallidních neuronů. Věda. 1990; 250: 1429-1432. [PubMed]
  • Gill KM, Grace AA. Heterogenní zpracování amygdala a hippokampálních vstupů v rostrálních a kaudálních subregionech nucleus accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1 – 14. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulace vypalování dopaminergních neuronů a řízení cílově zaměřeného chování. Trendy v neurovědách. 2007: 30: 220 – 227. [PubMed]
  • Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Eferentní spojení ventrální palidum: důkaz dvojité stridální palidofugální dráhy. Žurnál komparativní neurologie. 1985: 235: 322 – 335. [PubMed]
  • Heidbreder CA, Andreoli M., Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr Důkaz o úloze receptorů dopaminu D3 při perorálním podání alkoholu u operátorů a opětovném zahájení chování, při němž dochází k alkoholu, u myší. Biologie závislosti. 2007: 12: 35 – 50. [PubMed]
  • Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Specificita v projekčních vzorcích akumulačního jádra a skořápky u potkanů. Neurovědy. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
  • Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Zvýšení účinku dopaminu na jádro potkana accumbens neurony in vitro po předběžné léčbě metamfetaminem. J Physiol. 1989: 408: 587 – 603. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Výrazné role synaptického přenosu v přímých a nepřímých striatálních cestách k odměňování a averzivnímu chování. Neuron. 2010: 66: 896 – 907. [PubMed]
  • Howes OD, Kapur S. Dopaminová hypotéza schizofrenie: Verze III-025EFinalní společná cesta. Schizofrenie Bulletin. 2009: 35: 549 – 562. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Postsynaptické mechanismy řídí diferenciální excitaci kortikálních neuronů thalamickými vstupy. J Neurosci. 2009: 29: 9127 – 9136. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Humphries MD, Prescott TJ. Ventrální bazální ganglia, selekční mechanismus na křižovatce prostoru, strategie a odměny. Prog Neurobiol. 2010: 90: 385 – 417. [PubMed]
  • Jensen J, Willeit M., Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Tvorba abnormálních asociací u schizofrenie: neurální a behaviorální důkazy. Neuropsychofarmakologie. 2008: 33: 473 – 479. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Neurální základ závislosti: patologie motivace a volby. Am J Psychiatrie. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Přenos glutamátu v závislosti. Neurofarmakologie. 2009: 56: 169 – 173. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Kelley AE. Neurální integrační aktivity subregionů nucleus accumbens ve vztahu k učení a motivaci. Psychobiologie. 1999: 27: 198 – 213.
  • Kelley AE, Swanson CJ. Krmení indukované blokádou receptorů AMPA a kainátu uvnitř ventrální striatum: studie mikroinfuzního mapování. Výzkum chování. 1997: 89: 107 – 113. [PubMed]
  • Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriatální-hypotalamické obvody a potravinová motivace: Integrace energie, působení a odměny. Physiol Behav. 2005: 86: 773 – 795. [PubMed]
  • Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Selektivní antagonista dopaminového receptoru D3 SB 277011-A, ale ne parciální agonista BP 897, blokuje navození indukované cue. nikotinu. Int J Neuropsychopharmacol. 2010: 13: 181 – 190. [PubMed]
  • Krause M, německý PW, Taha SA, Fields HL. K zahájení a udržení krmení je nutná pauza v neuronovém střelbě nucleus accumbens. J Neurosci. 2010: 30: 4746 – 4756. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Glutamát-dopamin kotransmise a zpracování odměny v závislosti. Alkoholismus-klinický a experimentální výzkum. 2006: 30: 1451 – 1465. [PubMed]
  • Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens dopamin a znovuzrozený strach: přehled a některé nové poznatky. Výzkum chování. 2002: 137: 115 – 127. [PubMed]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Exprese D1 receptoru, D2 receptoru, substance P a enkefalinové messengerové RNA v neuronech vyčnívajících z nucleus accumbens. Neurověda. 1998: 82: 767 – 780. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Změny v příjmu potravy signalizačními cestami opioidů a dopaminu mezi ventrální tegmentální oblastí a skořápkou nucleus accumbens. Brain Res. 2004: 1018: 78 – 85. [PubMed]
  • Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamátové receptory v jádru nucleus accumbens kontrolují krmné chování přes laterální hypotalamus. Journal of Neuroscience. 1995: 15: 6779 – 6788. [PubMed]
  • Mao ZH, Massaquoi SG. Dynamika vítěze-all-all soutěž v rekurentních neuronových sítích s laterální inhibicí. IEEE Trans Neural Netw. 2007: 18: 55 – 69. [PubMed]
  • Matamales M., Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatální středně velké ostnaté neurony: identifikace nukleárním barvením a studium neuronových subpopulací u BAC transgenních myší. PLoS One. 2009; 4: e4770. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Matsumoto M, Hikosaka O. Dva typy dopaminového neuronu zřetelně přenášejí pozitivní a negativní motivační signály. Příroda. 2009: 459: 837 – 841. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Strukturální základ pro mapování chování na ventrální striatum a jeho členění. Funkce struktury mozku. 2008: 213: 17 – 27. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Individuální variace ve sklonu k přisuzování motivace motivace k apetitivní narážce předpovídá náchylnost k přisuzování motivační závažnosti averzivnímu podnětu. Behav Brain Res. 2011: 220: 238 – 243. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Vliv dopaminergní modulace na integrační vlastnosti středního ostnatého neuronu. J. Neurophysiol. 2007: 98: 3731 – 3748. [PubMed]
  • Nicola SM. Jádro nucleus accumbens je součástí bazálního okruhu selekce ganglia. Psychofarmakologie (Berl) 2007, 191: 521 – 550. [PubMed]
  • Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Psychostimulanty snižují excitační synaptický přenos v nucleus accumbens přes presynaptické dopaminové receptory podobné D1. J Neurosci. 1996: 16: 1591 – 1604. [PubMed]
  • Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. In vivo voltametrické monitorování uvolňování katecholaminu v subteritorech shellu nucleus accumbens. Neurověda. 2010: 169: 132 – 142. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Mozg potkana ve stereotaxických souřadnicích. New York: Academic Press; 2007.
  • Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Receptory presynaptického dopaminu D1 zmírňují excitační a inhibiční limbické vstupy do oblasti skořepiny jádra nucleus accumbens studovaného in vitro. J. Neurophysiol. 1992: 67: 1325 – 1334. [PubMed]
  • Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Homogenigomery dopaminového receptoru a heterooligomery u schizofrenie. CNS Neurosci Ther. 2011: 17: 52 – 57. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Heteromery receptoru dopaminu D1 – D2 jsou lokalizovány v neuronech dynorfinu / enkefalinu: Zvýšený stav s vysokou afinitou po amfetaminu a schizofrenii. J Biol Chem 2010 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Puglisi-Allegra S, Cabib S. Farmakologický důkaz pro roli dopaminových receptorů D2 v obranném chování myši. Behav Neural Biol. 1988: 50: 98 – 111. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Strach a krmení v jádru nucleus accumbens: rostrocaudální segregace defenzivního chování vyvolaného GABA versus stravovací chování. Journal of Neuroscience. 2001: 21: 3261 – 3270. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Glutamátové motivační soubory v nucleus accumbens: gradienty rostrocaudálního shellu strachu a krmení. Eur J Neurosci. 2003: 17: 2187 – 2200. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Emocionální prostředí odvádí valenci chuťových a strachových funkcí v nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2008; 11: 423-425. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Richard JM, Berridge KC. Blokáda metabotropního glutamátového receptoru v shellu nucleus accumbens posouvá afektivní valenci směrem ke strachu a znechucení. Eur J Neurosci. 2011: 33: 736 – 747. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Chemické reakce v reálném čase v nucleus accumbens odlišují odměňující a averzivní podněty. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Nad rámec hypotézy odměny: alternativní funkce nucleus accumbens dopaminu. Současné stanovisko v farmakologii. 2005: 5: 34 – 41. [PubMed]
  • Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Imunolokalizace transportéru l-norepinefrinu citlivého na kokain a antidepresivum. J Comp Neurol. 2000: 420: 211 – 232. [PubMed]
  • Schultz W. Behaviorální dopaminové signály. Trendy Neurosci. 2007: 30: 203 – 210. [PubMed]
  • Song R, Yang RF, WuN, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: nový antagonista dopaminového D (3) receptoru, který inhibuje kokainové podávání u potkanů ​​a myší, ale ne u myší s vyřazeným receptorem D (3). Addict Biol 2011 [PubMed]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Excitační přenos z amygdaly do nucleus accumbens usnadňuje hledání odměny. Příroda 2011 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Slunce X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Akutní a chronická stimulace dopaminového receptoru moduluje přenos AMPA receptoru v jádrech nucleus accumbens neurony kokultivované s neurony neurologického prefrontálního kortexu. J Neurosci. 2008: 28: 4216 – 4230. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, den M, Wang Z, Shen W. D1 a D2 modulace dopaminového receptoru striatálního glutamátergního signalizování ve striatálních středních ostnatých neuronech. Trendy v neurovědách. 2007: 30: 228 – 235. [PubMed]
  • Swanson LW. Anatomie duše, jak se odráží v cerebrálních hemisférách: neurální obvody, které jsou základem dobrovolné kontroly základního motivovaného chování. J Comp Neurol. 2005; 493: 122-131. [PubMed]
  • Taber MT, Fibiger HC. Kŕmení vyvolané uvolňování dopaminu v jádře, accumbens: regulace pomocí glutamátergních mechanismů. Neurověda. 1997: 76: 1105 – 1112. [PubMed]
  • Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dopaminové receptory D1 modulují laterální inhibici mezi hlavními buňkami nucleus accumbens. J. Neurophysiol. 2005: 93: 1816 – 1819. [PubMed]
  • Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Neurální odezva na emocionální významnost schizofrenie. Neuropsychofarmakologie. 2005: 30: 984 – 995. [PubMed]
  • Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Dopředná a zpětnovazební inhibice v neostriatálním GABAergním ostnatém neuronu. Brain Res Rev. 2008: 58: 272 – 281. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Thompson RH, Swanson LW. Analýza strukturní konektivity založená na hypotéze podporuje síť nad hierarchickým modelem architektury mozku. Proc Natl Acad Sci US A. 2010: 107: 15235 – 15239. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Podmíněné obranné pohřbívání: nové paradigma pro studium anxiolytických látek. Farmakologie, biochemie a chování. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
  • Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Protichůdná role receptorů dopaminu D1 a D2 při modulaci jádra nucleus accumbens u potkanů ​​noradrenalinem. Journal of Neuroscience. 1999: 19: 4123 – 4131. [PubMed]
  • Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Prefrontální / akumulační katecholaminový systém určuje motivační motivaci k odměnám, a to jak k odměnám, tak i ke stimulacím souvisejícím s averzí. PNAS. 2007: 104: 5181 – 5186. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Wang JQ, McGinty JF. Interakce glutamát-dopamin zprostředkovávají účinky psychostimulačních léků. Biologie závislosti. 1999: 4: 141 – 150. [PubMed]
  • Wise RA. Dopamin a odměna: hypotéza anhedonia 30 let. Neurotox Res. 2008: 14: 169 – 183. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, LiR, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Korelace individuálních rozdílů ve vlastnostech schizotypální osobnosti s uvolňováním dopaminu indukovaným amfetaminem v striatálních a extrastriatálních oblastech mozku. Am J Psychiatry. 2011: 168: 418 – 426. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Nový antagonista dopaminového receptoru D3 NGB 2904 inhibuje účinky odměňování kokainu a opětovné navrácení chování vyhledávajícího drogy u potkanů ​​vyvolané kokainem. Neuropsychofarmakologie. 2006: 31: 1393 – 1405. [PubMed]
  • Zahm DS. Vyvíjející se teorie funkčních - anatomických „makrosystémů“ bazálního předního mozku Neurovědy a biobehaviorální recenze. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
  • Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Chemická organizace projekčních neuronů v jádru akumulace potkanů ​​a tuberkulu olfaktora. Neurověda. 2003: 120: 783 – 798. [PubMed]
  • Zubieta JK, Stohler CS. Neurobiologické mechanismy reakce na placebo. Ann NY Acad Sci. 2009: 1156: 198 – 210. [PMC bezplatný článek] [PubMed]