Positronové emisní tomografie zobrazovacích studií receptorů dopaminu v modelech primátů závislosti (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gould, a Natallia V Riddicková

Informace o autorovi ► Autorská a licenční informace

Zvířecí modely poskytly cenné informace týkající se zvláštností a stavových proměnných spojených se zranitelností vůči drogové závislosti. Naše studie zobrazování mozku u opic se účastnily D₂ receptory v závislosti na kokainu. Například inverzní vztah mezi D₂ byla prokázána dostupnost receptorů a míra autokomunikace kokainu. Kromě toho mohou environmentální proměnné, jako jsou proměnné související s tvorbou sociální hierarchie, ovlivnit dostupnost a citlivost receptorů na účinky kokainu související se zneužíváním. Obdobně D₂ dostupnost receptorů a vlastní podávání kokainu může být změněno chronickým podáváním léků a kolísáním hladin hormonů. Samoobsluha kokainu může být navíc upravena řádným způsobem prezentací akutního stresoru, jako je působení votřelce v neznámé sociální skupině, která může u podřízených opic posunout křivku závislosti odezvy na dávce kokainu doleva a na druhou stranu u dominantních zvířat, což naznačuje interakci mezi sociálními proměnnými a akutními stresory. Naopak, bez ohledu na sociální postavení, akutní obohacení životního prostředí, jako je zvětšení velikosti obytného prostoru, posunuje křivku dávka-odezva na kokain doprava. Tato zjištění poukazují na všudypřítomný vliv životního prostředí na úpravu posilovacích účinků kokainu a silně ovlivňují mozek D₂ receptory.

a) Činidlo

Kokain je nepřímo působící monoaminový agonista, který se váže na přibližně stejnou afinitu na dopaminové (DA), serotoninové (5-HT) a noradrenalinové transportéry (Ritz et al. 1987; Woolverton & Johnson 1992). Drtivá většina studií o mechanismech působení zprostředkujících vysokou odpovědnost za zneužívání kokainu se zaměřuje na systém DA. Stručně řečeno, DA buňky z ventrální tegmentální oblasti promítají struktury uvnitř striata, včetně nucleus accumbens, a promítají do kortexu (Haber & McFarland 1999); tyto cesty byly zapojeny do všech hodnotných chování (Di Chiara & Imperato 1988). DA uvolněný do synapse je primárně odstraněn aktivním příjmem DA transportérem. Kokain působí tak, že blokuje transportér a zvyšuje hladiny extracelulární DA, což vede k jeho následným účinkům vazbou na dvě superfamily DA receptorů, D₁- a D.₂-like receptory (Sibley et al. 1993). Zobrazovací práce popsaná v tomto přehledu se zaměří na D₂receptory a zobrazovací nástroje, [¹¹C] racloprid a [¹⁸F] fluorocleboprid (FCP), který nerozlišuje mezi subtypy D₂ superrodina (Mach et al. 1993). Důležité je také to, zda D₂ ligandy pozitronové emisní tomografie (PET) hodnotí pre- nebo postsynaptické D₂receptory. Na základě léze léze (Chalon et al. 1999), předpokládáme, že změny v D₂ dostupnost receptorů je primárně způsobena změnami v postsynaptickém D₂ funkce receptoru (viz Nader & Czoty 2005).

Výzkum farmakodynamiky a farmakokinetiky kokainu, který vede k jeho vysokému potenciálu zneužívání, posílil naše porozumění systému DA a mechanismům odměňování. Použití technik jako in vivo mikrodialýza u zvířat chirurgicky implantovaných kanylami zaměřenými na různé mozkové struktury prokázala, že kokain zvyšuje hladiny extracelulárního DA v oblastech mozku, o kterých se předpokládá, že zprostředkují zesílení (viz Bradberry 2000; Czoty et al. 2002; Howell & Wilcox 2002). U lidí s použitím neinvazivních technik zobrazování mozku, jako je PET, byl zkoumán vztah mezi zvýšením DA a subjektivním účinkem léčiva (Volkow et al. 1999). V této studii provedli vyšetřovatelé [¹¹C] racloprid, který se váže na postsynaptický DA-D₂ a měřili vytěsnění tohoto radioaktivního markeru pomocí DA u jednotlivců, kteří neužívali léky. Vzhledem k tomu, že kokain nemohl být těmto osobám podáván z etických důvodů, vyšetřovatelé použili jiný DA agonista s nepřímým účinkem, methylfenidát, který má posilující účinky u zvířat a lidí (např. Johanson & Schuster 1975; Volkow et al. 1999). Tam byl uspořádaný vztah mezi schopností methylfenidate zvýšit DA a displace [1].¹¹C] racloprid z D₂receptory a intenzita subjektivních zpráv „vysoké“. Důležité je, že u subjektů, které neoznámily vysoký, methylfenidát nezvýšil DA.

A konečně, navzdory jasnému významu specifických účinků kokainu v neurobiologických cílových lokalitách je důležité zdůraznit, že naším předpokladem je, že prominentní účinky kokainu související se zneužíváním nejsou jednoduše vysvětleny farmakologickými interakcemi mezi lékem a receptorem. Existují zjevně hluboké rozdíly v účincích kokainu na chování, pokud je vyšetřovatel podal nepříznivě, ve srovnání s podáváním samotným zvířetem (Dworkin et al. 1995; Stefanski et al. 1999; Bradberry 2000). Kromě toho, jak je podrobně popsáno níže, harmonogram dostupnosti kokainu může mít hluboký dopad na důsledky expozice kokainu v CNS.

(b) Hostitel

Níže popsané studie používaly subhumánní primáty, konkrétně opice rhesus (Macaca mulatta) nebo opic cynomolgus (Macaca fascicularis). Spolu s paviány jsou tyto opice Starého světa nejpřesněji fylogeneticky příbuznými druhy lidí, které mohou být použity v biomedicínském výzkumu. Naše schopnost přesně zobecnit z laboratorních zvířecích modelů na zneužívání humánních léčiv je tedy zvýšena použitím opic jako subjektů; to je zvláště důležité pro zobrazovací studie (Nader & Czoty 2008). Existují zdokumentované rozdíly mezi dopaminergními systémy opic a hlodavců (Pastýř et al. 1991; Joel & Weiner 2000), včetně rozdílů v afinitě DA u D₁- a D.₂-like receptory (Plevel et al. 1998), jakož i důkaz druhových rozdílů ve změnách funkce mozku vyvolaných kokainem (např Lyons et al. 1996) a na behaviorální účinky nepřímo působících DA agonistů včetně kokainu (např Roberts et al. 1999; Lile et al. 2003). Existují také údaje, které ukazují, že mnoho léčiv, včetně návykových látek, má podobné farmakokinetické profily u opic a lidí, které se liší u hlodavců (např. BANKY et al. 2007; vidět Weerts et al. 2007 pro shrnutí).

Opice také umožňují vyšetřování sociálních proměnných při zneužívání kokainu (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2005); tyto studie poskytují unikátní translační složku pro náš výzkum. Sociální hierarchie (tj. Společenské pozice každé ze čtyř opic ve skupině) je určena nahráváním vítězů bojů mezi opicemi (Kaplan et al. 1982). První opice („dominantní“) je definována jako opice, která vyhraje boje proti ostatním třem opicím. Druhá opice vyhrává všechny boje s výjimkou opice první pozice a tak dále. Opice, která ztratí boje se všemi ostatními v peru, je označena za nejnižší opici („podřízená“).

Sex je hostitelským faktorem, který byl do značné míry přehlížen ve výzkumu drog. Zatímco většina našich výzkumů se zaměřila na mužské subjekty, stále více se dokládají rozdíly mezi pohlavími v chování, farmakologii a neurochemických účincích zneužívaných drog (Lynčovat et al. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Důležité je, že tyto hlášené rozdíly mezi pohlavími přesahují zneužívání drog a zahrnují většinu psychiatrických poruch včetně schizofrenie, Parkinsonovy choroby a obsedantně-kompulzivní poruchy (např. Seeman 1996; Wieck et al. 2003). U ženských subjektů existuje důkaz, že fáze menstruačního cyklu může změnit citlivost na léky zneužívání (viz Terner & de Wit 2006). Samice makaků mají menstruační cyklus přibližně 28-den, s výkyvy estrogenů a progesteronu, které se podobají výkyvům žen (např. Jewitt & Dukelow 1972; Appt 2004), což je činí ideálními pro studium podmínek souvisejících se zdravím žen. I když to není diskutováno v tomto článku, studie týkající se prenatální expozice léčivům by také měly prospěch z použití subhumánních primátů. Například doba těhotenství u makaků je přibližně šest měsíců, což je doba blízká lidskému těhotenství a mnohem delší než u hlodavců (Sandberg & Olsen 1991).

Relevantní pro téma tohoto přehledu jsme nedávno zkoumali, jak fáze menstruačního cyklu ovlivnila opatření DA-D₂ u samic opic cynomolgus (\ tCzoty et al. 2008). Jak bude popsáno níže, zdá se, že existuje vztah mezi D₂ dostupnost receptorů a posilování účinků kokainu. Pokud tedy fáze menstruačního cyklu ovlivňuje D₂ Toto může být primárním mechanismem rozdílů v účincích kokainu (nebo jiných zneužívaných drog) na ženy, které jsou závislé na zneužívání u žen testovaných v různých obdobích měsíce (Sofuoglu et al. 1999). Tři studie s PET zobrazením u žen zkoumaly D₂ dostupnost receptoru jako funkce menstruačního cyklu; byly hlášeny tři různé výsledky. Wong et al. (1988) uvádí trend směrem k nižšímu vychytávání radiotestu ve striatu žen testovaných ve folikulární versus luteální fázi. V novější studii zjistili nižší D₂ měření receptorů v putamenu (ale ne v kaudátovém jádru nebo ventrálním striatu) u žen v luteální versus folikulární fázi (Munro et al. 2006). Konečně, Nordstrom et al. (1998) nezjistili žádné známky změn v menstruačním cyklu₂ dostupnost receptoru v putamenu u pěti žen. Tyto rozdílné výsledky by mohly zohlednit několik faktorů, včetně úrovně stresu a historie drog u žen. Důležité je, že tyto faktory lze kontrolovat ve studiích na zvířatech. U sedmi experimentálně naivních, normálně cyklovaných samic cynomolgus jsme zjistili, že D₂ dostupnost receptorů byla signifikantně (přibližně 13%) nižší ve folikulární fázi ve srovnání se stejnými opicemi studovanými v luteální fázi (Czoty et al. 2008). Takový výsledek podporuje rozdíly v citlivosti na účinky léků v různých fázích menstruačního cyklu a podtrhuje význam hormonálního prostředí jako hostitelského faktoru, který může ovlivnit účinky zneužívaných drog. Tyto údaje navíc naznačují, že studie u žen by měly minimalizovat vliv kolísání menstruačního cyklu měřením ve stejné fázi menstruačního cyklu při provádění longitudinálních studií.

c) Kontext

V našich studiích vnímáme kontext jako zahrnující všechny environmentální podněty, experimentální historii a sociální postavení. Pro tento dokument omezíme kontext na stručný popis modelů používaných ke zhodnocení posilování kokainu ak sociálnímu chování primátů. Při popisu modelů drogové samosprávy s ohledem na harmonogram posilování je třeba rozlišovat mezi posilováním „účinků“ a posilováním „síly“. Zesílující účinek jednoduše znamená, že reakce vedoucí k prezentaci léků se objevují ve vyšších rychlostech než reakce vedoucí k prezentaci vozidla. U každé drogy, která má zesilující účinky, se tvar křivky dávka-odezva přibližuje tvaru obráceného U. To znamená, že existuje vzestupná končetina, která je charakterizována zvýšením odezvy závislým na dávce, dávkou, která má za následek maximální rychlost reakce a sestupnou končetinu, ve které zvýšení dávky vede k nižším rychlostem reakce (viz Zernig et al. 2004). Vzhledem k tomu, že tvar křivky ovlivňuje několik faktorů, není možné porovnat křivky dávka-odezva od různých drog a učinit prohlášení týkající se toho, která droga je „více posilující“ (Woolverton & Nader 1990). Jiné plány však mohou být použity pro posouzení týkající se posílení pevnosti; tyto budou podrobněji popsány níže. Hlavním bodem, který je třeba zdůraznit, je to, že různé harmonogramy posilování mají vlastnosti, které je činí vhodnými pro zodpovězení různých otázek o účincích kokainu na chování. Například otázky související s relativním významem hledání drog (tj. Jednoduše samoobslužným kokainem) versus celkový příjem kokainu při produkci změn v mozku lze posoudit studiem různých plánů autokomunikace kokainu. Takový rozdíl je jednoznačně důležitý při zvažování možností léčby drogové závislosti - záleží na tom, kolik drogy pacient vzal nebo jak dlouho zneužíval drogu? Volkow et al. (1999) zjistili, že úrovně DA-D₂ dostupnost receptoru měřená pomocí PET byla více závislá na délce užívání kokainu než na množství léčiva použitého před studií. Toto zjištění naznačilo, že chování vedoucí k odběru léků, nezávisle na farmakologii kokainu, by mohlo přispět k hlášeným změnám v dostupnosti DA receptorů u osob užívajících kokain a podpořit hypotézu, že prostředí může mít hluboký dopad na mozek.

Použití primátů (kromě člověka), zobrazování PET a různých harmonogramů posilování poskytlo příležitost přímo posoudit význam vyhledávání léků oproti celkovému příjmu kokainu (Czoty et al. 2007a,b). K přímému otestování této hypotézy obdrželi 12 experimentálně naivní opice rhesus základní PET skeny pomocí D₂ receptorový ligand [¹⁸F] FCP. Šest z těchto opic bylo poté vyškoleno k tomu, aby kokain podávaly samy, a to podle plánu druhého řádu, což je velmi štíhlý harmonogram posilování, při kterém bylo hledání léčiv udržováno prezentací podmíněných podnětů v průběhu relace 60 min, dokud nebyl konečně podán kokain (Katz 1980). Podle konečných parametrů plánu, první odpověď po 3min (pevný interval; FI 3min) vyvolala změnu stimulu (S) spojenou s posilováním kokainu a desátý dokončený FI (tj. fixní poměr 10) vyústil v prezentaci kokainu (označeno FR 10 [FI 3min: S]). Sessions skončily po dvou injekcích kokainu (0.1mgkg^-1injekce^-1). Tato zvířata tak měla rozsáhlou anamnézu, ale velmi nízké hladiny příjmu kokainu. Druhá skupina šesti opic byla vycvičena, aby reagovala podle harmonogramu FR 30 prezentace kokainu. Podmínky pro tuto skupinu byly uspořádány pro modelování přístupu „binge“ - opice mohly dostávat až 30 injekce přípravku 0.3mgkg^-1 kokain dvakrát denně, 2 dní v týdnu. Ve srovnání s ostatními skupinami opic tedy tento soubor subjektů obdržel mnohem více kokainu, ale hledání léků bylo pouze 2 dní v týdnu. Zjistili jsme, že falešný přístup ke kokainu vedl k významnému snížení D₂ dostupnost receptoru v každém časovém bodě, zatímco „hledání léků“ v rámci plánu druhého řádu významně neovlivnilo D₂ dostupnost receptoru v průběhu roku 1. Tato zjištění naznačují, že snížení D₂ dostupnost pozorovaná u lidí byla primárně způsobena přímými účinky kokainu na hladiny receptoru DA.

(i) Organismus × interakce prostředí: část 1

Získávání zesílení léčiva je ovlivňováno charakteristikami jedince (tj. Charakteristickými proměnnými) i vlastnostmi prostředí (např. Stavové proměnné). Jedna z prvních studií vztahu proměnných znaků k citlivosti na zesílení drog byla poskytnuta Piazza et al. (1989) ve kterých byly dvě skupiny krys diferencovány na základě lokomoční aktivity v přístroji s otevřeným polem jako vysoce reagující osoby (HR) nebo osoby s nízkou odpovědí (LR). Potkanům byly implantovány zavedené intravenózní katétry a byl jim poskytnut přístup k nízkým dávkám d-amfetamin podle harmonogramu FR. Získané HR krysy d-amfetaminem při nižších dávkách než LR krysy. Použití tohoto jednoduchého rozvrhu umožnilo charakterizovat zranitelnost na základě inherentní behaviorální charakteristiky, totiž lokomoční aktivity v otevřeném poli.

V nedávné době studie na laboratorních zvířatech zkoumaly chování související s „impulzivitou“, což je znak, který je u osob užívajících kokain velmi vysoký (Moeller et al. 2002). Krysy charakterizované jako více impulzivně získaná kokainová samospráva rychleji než méně impulsivní krysy (Dalley et al. 2007). Hruškový mošt et al. (2005) zda impulsivita předchází zneužívání drog. V této studii byli potkani vyškoleni na zpožďovací diskontní proceduru, při které reakce na jednu páku v kontingentu FR 1 vedla k okamžitému dodání jedné potravinové pelety, zatímco reakce na další páku pod kontingencí FR 1 vedla k dodání tří potravin pelety po proměnlivém zpoždění. Pokud si krysa zvolila okamžitou možnost, hodnota zpoždění se snížila při dalším pokusu o alternativu; pokud byla zvolena možnost zpoždění, hodnota zpoždění vzrostla při příštím pokusu. Průměrná hodnota zpoždění (MAD) byla vypočtena pro každého potkana zprůměrováním všech hodnot zpoždění napříč zkouškami. Jak je popsáno v Hruškový mošt et al. (2005)MAD sloužil jako kvantitativní měřítko rozsahu, do kterého každá krysa diskontovala zpožděné potravinové zesilovače. Vyšší hodnoty MAD, představující delší zpoždění, indikovaly nízkou impulsivitu, zatímco menší hodnoty MAD indikovaly více impulzivního chování. Krysy byly rozděleny do dvou skupin: vysoká a nízká impulsivita (HiI a LoI) na základě hodnot MAD. Když byla studována kokainová akvizice, HiI zvířata získávala samo-podávání rychleji a při vyšších hladinách než krysy LoI. Celkově lze říci, že tato zjištění podporují hypotézu, že existují behaviorální rysy, které předurčují jednotlivce k zneužívání drog a ty mohou být zkoumány pomocí zvířecích modelů.

Naše skupina studovala proměnlivé rysy a interakce mezi genem a prostředím ve vztahu k zneužívání drog u primátů, které nejsou lidské, více než deset let. Velká část našeho výzkumu byla prováděna u opic bez kokainu před tím, než byly vystaveny kokainu, aby se vyřešily mezery v klinických údajích - otázky, které nemohou být zodpovězeny u lidí v důsledku etických obav. Například, jak je popsáno výše, osoby užívající kokain mají nižší hladiny D₂ dostupnost receptorů než kontrolní subjekty (Volkow et al. 1990, 1993; Martinez et al. 2004) a narkomani s nižšími bazálními hladinami D₂ dostupnost receptoru zjistila, že methylfenidát více posiluje (Volkow et al. 1999). Není známo, zda je nízká D₂ hladiny byly důsledkem užívání kokainu nebo již existujícího prvku, který způsobil zranitelnost posilovacímu účinku kokainu. Otázkou je, zda D₂ dostupnost receptoru je charakteristickým znakem zranitelnosti vůči zneužívání kokainu. Na tuto otázku jsme se zaměřili dvěma způsoby. Nejprve jsme korelovali bazální D₂ dostupnost kokainů na opicích s následným výskytem samo-podávání kokainu. Za druhé, studovali jsme změny v D₂ dostupnost kokainu naivních opicích v průběhu 1 roku přístupu, aby se zjistilo, zda zesílení kokainu tyto hladiny \ tNader et al. 2006). Souhrn zjištění je uveden v. \ T číslo 1. Zpočátku byly kokain-naivní opice skenovány pomocí D₂ receptorový ligand [¹⁸F] FCP a poté vyškolen, aby reagoval pod FI 3min rozvrh prezentace potravin. Když byla odpověď stabilní, každá opice byla chirurgicky implantována do žilního katétru, což je dávka kokainu (0.2).mgkg^-1injekce^-1) byla nahrazena potravou a byla zaznamenána míra odezvy. Důležitým bodem je, že v rámci samo-administračního paradigmatu kokainu nedošlo k žádnému tréninku - opice byly jednoduše vystaveny působení léků a byly zaznamenány míry odezvy. Našli jsme inverzní vztah mezi základní linií D₂ dostupnost receptorů a míra samopodání kokainu (\ tčíslo 1a). Opice s nízkým D₂ hladiny kokainu podané ve vyšších dávkách ve srovnání s opicemi s vysokým D₂ dostupnost receptoru. Tato zjištění jsou velmi podobná připomínkám ze strany Volkow et al. (1999) užívajících narkotiky a methylfenidát. Rovněž jsme zjistili, že během období 1, ve kterém se příjem kokainu neustále zvyšoval, D₂ dostupnost receptorů poklesla bez ohledu na to, jaké počáteční hladiny D₂ dostupnost receptorů pro každou opici (číslo 1b). Zdá se tedy, že je nízká₂ dostupnost receptorů činí jedince zranitelnějším vůči posilování kokainu a pokračující vystavení účinkům kokainu tyto úrovně dále snižuje (Nader et al. 2002, 2006).

 

Obrázek 1

(a) Korelace mezi základní linií D₂ dostupnost receptorů a míra samopodání kokainu u samců opic rhesus. (b) Reprezentativní data z jedné opice (R-1241) vykazující kumulativní příjem kokainu a související změny v D₂ dostupnost receptoru. ...

Výše uvedená zjištění jasně podporují myšlenku, že existují biologické proměnné, v tomto případě D₂ dostupnost receptorů, které ovlivňují zranitelnost vůči zneužívání kokainu. Rovněž jsme zkoumali vliv proměnných prostředí na D₂ a zda tyto účinky ovlivnily zranitelnost vůči zesílení kokainu. Dřívější práce naší skupiny ukázaly vztah mezi D₂ dostupnost receptorů a společenské postavení u ženských opic, takže podřízené opice měly nižší D₂ receptorů než dominantní opice (\ tGrant et al. 1998). Dále jsme posoudili, zda D₂ dostupnost receptoru byla variabilní znak, který předpovídal sociální postavení. Pro tyto studie jsme použili 20 experimentálně naivní a individuálně umístěné samce makaků cynomolgus. Po výchozích PET skenech pomocí [¹⁸F] byly provedeny FCP, opice byly umístěny do sociálních skupin čtyř opic na jedno pero a po třech měsících byly opětovně provedeny [¹⁸F] FCP (Morgan et al. 2002). D₂ dostupnost receptoru nebyla znakem pro případné sociální postavení. Po třech měsících sociálního bydlení jsme pozorovali stejný efekt, jaký byl zaznamenán Grant et al. (1998) u ženských opic, které spolu žily více než 3 let, měly podřízené opice nižší D₂ s dominantními opicemi. Nicméně, to přišlo způsobem opačným k tomu, co jsme očekávali. Předpokládali jsme, že nižší D₂ hladiny receptorů u podřízených opic ve srovnání s dominantními opicemi vznikly jako výsledek chronického sociálního stresu, který je jednoznačně zaznamenán u podřízených opic (Kaplan et al. 1982; Shively & Kaplan 1984). Rozdíl mezi 20% mezi dominantními a podřízenými opicemi v naší studii však byl významný navýšit v D₂ dostupnost receptorů u dominantních opic, zatímco podřízené se v průměru nezměnily. Toto zvýšení D₂ Opatření byla ve stejném směru, jak je uvedeno ve studiích na hlodavcích, což dokládá vliv obohacení prostředí na funkci DA - včetně zvýšení D₂ hustoty receptorů (např Bowling et al. 1993; Rilke et al. 1995; Sál et al. 1998). Na základě těchto studií na hlodavcích a na základě našich zjištění, že existuje inverzní vztah mezi D₂ Předpokládáme, že podřízené opice by si samy podaly více kokainu než dominantní opice. Naše hypotéza byla potvrzena (Morgan et al. 2002). Ve skutečnosti kokain nebyl posilovačem dominantních opic, když byl hodnocen podle FR 50 plánu posilování (viz Nader & Czoty 2005 pro další diskusi).

Také jsme zkoumali jiné chování, které jsme předpokládali, mohou být proměnné rysů prediktivní sociální pozice. V naší počáteční studii (Morgan et al. 2000), lokomotorická aktivita předpovídala případné sociální postavení v tom, že případné podřízené opice měly vyšší lokomotorické skóre ve srovnání s případnými dominantními opicemi; zajímavé je, že to nebylo rozšířeno na opice žen (Riddicku et al. předloženy). Nedávno jsme rozšířili naše opatření tak, aby zahrnovala chování považovaná za hodnotící impulsivitu ve snaze rozšířit nedávnější práci u hlodavců (např. Hruškový mošt et al. 2005; Dalley et al. 2007). Ve skupině experimentálně naivních a individuálně umístěných samic cynomolgus jsme použili měřítko reaktivity nových objektů k posouzení impulsivity u každého zvířete před tím, než jsme byli sociálně umístěni (Riddicku et al. předloženy). Opice, které by se nakonec staly podřízenými, měly kratší latence, aby se přiblížily novému objektu ve srovnání s případnými dominantními ženskými opicemi. Kratší latence je hypoteticky reprezentována větší impulsivitou. To, zda jsou impulsivnější opice také zranitelnější, pokud jde o kokain, který byl podán, jak bylo uvedeno u hlodavců Hruškový mošt et al. (2005) a Dalley et al. (2007) je v současné době vyhodnocován.

(ii) Organismus × interakce prostředí: část 2

V našich společensky umístěných mužských opicích jsme rozšířili dřívější práci ve snaze dále zlepšovat náš homologní model lidského stavu. Tyto experimenty se zaměřují především na měnící se podmínky prostředí. Například jsme zjistili, že ochranný účinek spojený s dominantní opicí může být zmírněn neustálou expozicí kokainu (Czoty et al. 2004). To znamená, že i když existovaly rozdíly v míře samosprávy, když byly původně vystaveny plánu FR 50 (Morgan et al. 2002), opakovaná expozice kokainu během období 1 vedla k tomu, že kokain se stal dominantním u opic (viz např. číslo 2a). Po několika měsících až letech samopodání kokainu nebyla ani míra odpovědi ani D₂ dostupnost receptorů byla odlišná v dominantním srovnání s podřízenými opicemi (Czoty et al. 2004). Jak bylo uvedeno výše, jednoduché plány neposkytují informace týkající se pevnosti výztuže. Zkoumali jsme tedy, zda by mezi sociálními řadami existovaly rozdíly v podmínkách, za kterých byl kokain dostupný v rámci alternativního, ne-drogového zesilovače (Czoty et al. 2005). Zjistili jsme, že podřízené opice byly významně citlivější k posilování účinků kokainu pomocí tohoto postupu, takže si zvolily nižší dávku kokainu oproti potravinám oproti dominantním opicím (číslo 2b). Tato zjištění zdůrazňují několik důležitých aspektů interakcí organismu a životního prostředí. Tyto údaje podporují pozorování, že opatření na posílení síly poskytují různé informace týkající se samopodání kokainu než opatření na posílení účinků. Tato zjištění navíc ukazují, že po letech života v těchto stabilních skupinách byl stále patrný vliv sociálního kontextu.

 

Obrázek 2

(a) Křivka dávka-odpověď kokainu u dominantní samce opice (C-5386). Naplněné kruhy (počáteční) byly pořízeny krátce poté, co se sociální hierarchie staly stabilní (přizpůsobené od Morgan et al. 2002); otevřené kruhy jsou znovu stanovenou odpovědí na dávku kokainu ...

Otázka, která je často kladena, je „co když se změní okolnosti a dominantní opice se stane podřízenou a podřízená opice se stane dominantní?“ Abychom tuto otázku vyřešili, přeuspořádali jsme skupiny tak, že jedno pero se skládalo ze čtyř dříve dominantních (nejprve zařazených) opic a další pero bylo tvořeno čtyřmi dříve podřízenými (čtvrtými) opicemi. Další pera byla složena z přechodných opic (druhého a třetího) a experimentálně naivních opic (Czoty et al. připravuje se). Po třech měsících sociálního bydlení za těchto nových podmínek byly provedeny PET studie a samopodání kokainu bylo zkoumáno v rámci souběžného plánu posilování s potravou jako alternativou. Vztah mezi novou společenskou hodností a D₂ dostupnost receptorů nebyla zřejmá - to znamená, že nově dominantní opice neměly významně vyšší hladiny D₂ s nově podřízenými opicemi. (Všimněte si, že některé z dominantních opic byly dříve podřízené a některé z podřízených opic byly kdysi dominantní.) Mezi opicemi nebyly žádné rozdíly ve volbě kokainu. Další studie s použitím jiných opatření, včetně nové objektové reaktivity, poznamenaly, že předchozí pozice byla více prediktivní než aktuální pozice. Existuje dlouhá a rozsáhlá literatura o behaviorálních a farmakologických dějinách, které ovlivňují chování a účinky léků (např. Na léčbu) Barrett et al. 1989) a tyto studie rozšiřují tato zjištění o historii sociálních interakcí.

Dalším příkladem interakce organismu × s prostředím je použití sociálně ustájených opic ke zkoumání změn společenského chování vyvolaných léky a následků těchto účinků na následnou samosprávu kokainu. Existuje rozsáhlá literatura o interakci společenského postavení s účinky léků u primátů (např. Lidského původu) Smith & Byrd 1985; Martin et al. 1990; přezkoumány Miczek et al. 2004). Například, Miczek a kolegové (např Miczek a Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) ukázaly, že účinky alkoholu, amfetaminu nebo kokainu mohou být ovlivněny společenským postavením a environmentálním kontextem. V jedné studii (Winslow & Miczek 1985), nízké až střední dávky alkoholu způsobily zvýšení agresivity dominantními opicemi, ale žádný vliv na agresi podřízených zvířat. Současné podávání alkoholu a testosteronu podřízeným opicím však vedlo ke zvýšení agrese. Crowley et al, (1974, 1992) zkoumal účinky řady zneužívaných drog na sociální chování makaků. Metamfetamin produkoval výrazné zvýšení lokomoce a stereotypů a pokles v chování a agresi potravy. U opic s nízkým hodnocením vysoké dávky metamfetaminu vedly k takovému výraznému zvýšení submisivního chování, že se zvýšilo množství agrese namířené na (neošetřené) dominantní opice na zvíře léčené léčivem. Ze všech studií zkoumajících účinky léčiv na sociální chování je tento výsledek jedním z mála popisů chování neošetřených opic. V našich společensky umístěných opicích jsme testovali hypotézu, že pokud by zesílení dávek kokainu vedlo ke zvýšené agresi a změnám v sociálním postavení, pak by se četnost samopodání kokainu v této opici v následujících experimentálních relacích zvýšila.

Opice žijící ve stabilních sociálních skupinách tří a sociální pozice byly stanoveny v každém peru, jak je popsáno výše. V těchto studiích měl přístup ke kokainu pouze jedna opice v sociální skupině (fyziologický roztok, 0.01 – 0.1).mgkg^-1injekce^-1) podle harmonogramu FR 50 zesílení, zatímco zbývající opice v peru měly přístup k prezentaci potravin pod plánem FR 50; podmínky zůstaly v platnosti po dobu pěti po sobě jdoucích sezení. Když bylo zasedání dokončeno, opice byly navráceny do svých sociálních skupin a agonistické a submisivní chování bylo zaznamenáno přes 15min. Všechny opice (dominantní, střední a vedlejší) byly studovány ve všech dávkách kokainu. Sociální interakce neovlivnily míru odezvy ani příjem kokainu pro žádnou opici. Změny sociálního chování vyvolané kokainem však závisely na hodnosti opice. Bez ohledu na to, které zvíře v peru samo-podané kokain, první a druhé pořadí opice vykazovaly zvýšení agrese; podřízená opice v průběhu studie nikdy neprokázala žádnou agresi. Tato data ukazují, že sociální postavení je nejdůležitějším determinantem změn v sociálním chování vyvolaném kokainem. Jedním z možných důvodů, proč byla samospráva necitlivá na důsledky sociálního chování, je skutečnost, že přístup ke kokainu nebyl naplánován do přibližně 24 hodin po sociální interakci. Současné studie zkoumají důsledky změn v sociálním chování vyvolaném kokainem na samosprávě kokainu, které jsou časově více spojeny.

Všechny experimentální manipulace popsané v tomto přehledu byly provedeny v souladu s Národní výzkumnou radou Pokyny pro péči a využití savců v neurovědách a výzkumu chování a byly schváleny Komisí pro péči o zvířata a užitím Wake Forest University. Obohacování životního prostředí bylo zajištěno tak, jak bylo uvedeno ve Výboru pro péči o zvířata a užitku v Plánu obohacování životního prostředí univerzity Wake Forest University.

Děkujeme KA Grantovi, LJ Porrinovi, RH Machovi, JR Kaplanovi a HD Gage za jejich dlouholetou spolupráci a příspěvky k tomuto výzkumu a Susan Naderové, Tonyi Calhounové, Mikki Sandridge, Michelle Icenhowerové a Nicholasovi Garrettovi za jejich vynikající technickou pomoc v těchto oblastech. výzkumných projektů. Výzkum z naší laboratoře a příprava tohoto rukopisu byla částečně podpořena grantem NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 a DA 06634.

Jeden příspěvek 17 na diskusní setkání Otázka "Neurobiologie závislosti: nové pohledy".

1. Appt SE Užitečnost modelu opic pro zkoumání role sóji ve zdraví žen po menopauze. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
2. Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Účinky teploty okolí na termodysregulaci a farmakokinetiku vyvolanou 3,4-methylendioxymetamfetaminem (MDMA) u samců opic. Drug Dispos. Metab. 2007: 35: 1840 – 1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Behaviorální a farmakologická historie jako determinanty tolerance a senzitizačních jevů v působení drog. V: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, redakce. Psychoaktivní drogy. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. pp. 181 – 219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Dopaminergní inervace mozkové kůry: neočekávané rozdíly mezi hlodavci a primáty. Trendy Neurosci. 1991: 14: 21 – 27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Vliv obohacení životního prostředí na lokomoční aktivitu stimulovanou amfetaminem, syntézu dopaminu a uvolňování dopaminu. Neuropsychofarmakologie. 1993: 32: 885 – 893. [PubMed]
6. Bradberry CW Akutní a chronická dopaminová dynamika v nelidském primátovém modelu rekreačního užívání kokainu. J. Neurosci. 2000: 20: 7109 – 7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Souběžně dostupný nergátový zesilovač zabraňuje získání nebo snížení udržení chování zesíleného kokainem. Psychofarmakologie. 1989: 97: 23 – 29. dva: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Časový průběh změn transportérů striatálního dopaminu a D₂ receptory se specifickými jodovanými markery u krysího modelu Parkinsonovy choroby. Synapse. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC Ethanol, metamfetamin, pentobarbital, morfium a společenské chování opic. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 1974: 31: 829 – 838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Kokain, sociální chování a pití alkoholu u opic. Drog Alkohol Depend. 1992: 29: 205 – 223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Serotonergní zeslabení zesilujících a neurochemických účinků kokainu v opicích veverek. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002: 300: 831 – 837. dva: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Charakterizace dopaminu D₁ a D₂ receptorové funkce u sociálně umístěných opic cynomolgus samopodávající kokain. Psychofarmakologie. 2004: 174: 381 – 388. dva: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Posouzení posilovací síly kokainu u sociálně ustájených opic metodou výběru. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005: 312: 96 – 102. dva: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Hranice M, Nader MA Nákup kokainové samosprávy nezmění dopamin D₂ dostupnost receptoru nebo transportéru u opic rhesus. J. Addict. Med. 2007a: 1: 33 – 39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Dlouhodobé samopodání kokainu v režimu s pevným poměrem a v pořadí druhého řádu u opic. Psychofarmakologie. 2007b; 131: 287 – 295. dva: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Vliv fáze menstruačního cyklu na dostupnost dopaminového D2 receptoru v samice opic cynomolgus. Neuropsychopharmacology (dva: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA V přípravě. Vliv sociální reorganizace na dopamin D₂ dostupnost receptorů a samo-podávání kokainu u samců samců v cytoplazmatu.
18. Dalley JW a kol. Nucleus accumbens Receptory D2 / 3 předpovídají impulsivitu a kokainové zesílení. Věda. 2007: 315: 1267 – 1270. dva: 10.1126 / science.1137073 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Léky zneužívané lidmi preferenčně zvyšují synaptické koncentrace dopaminu v mesolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988: 85: 5274 – 5278. dva: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Odezva-závislý versus odpověď-nezávislá prezentace kokainu: rozdíly v letálních účincích léku. Psychofarmakologie. 1995: 117: 262 – 266. dva: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnologie a léčba návykových poruch. BioDrugs. 2007: 21: 259 – 267. dva: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Vliv sociálního statusu na striatální dopamin D₂ vazebné charakteristiky receptorů u opic cynomolgus hodnocené pozitronovou emisní tomografií. Synapse. 1998: 29: 80 – 83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Podobnosti v chování při užívání drog u zvířat a lidí. v Pokroky v zneužívání návykových látek, obj. 1 (ed. NK Mello), str. 1 – 90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR Pojem ventrální striatum u primátů nelidských. Ann. NY Acad. Sci. 1999: 877: 33 – 48. dva: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Izolační chov u krys: pre- a postsynaptické změny v striatálních dopaminergních systémech. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998: 58: 859 – 872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Vliv alternativních posilovačů na užívání a zneužívání kokainu: stručný přehled. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997: 57: 419 – 427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Funkční zobrazování a neurochemické koreláty stimulace stimulantů u primátů. Psychofarmakologie. 2002: 163: 352 – 361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt DA, Dukelow WR Cyklickost a délka těhotenství Macaca fascicularis. Primáti. 1972: 13: 327 – 330. dva: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. Spojení dopaminergního systému se striatem u potkanů ​​a primátů: analýza s ohledem na funkční a kompartmentální organizaci striata. Neurověda. 2000: 96: 451 – 474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Výběrová procedura pro zesilovače drog: kokain a methylfenidát v opici rhesus. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975: 193: 676 – 688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Sociální stav, prostředí a ateroskleróza u opic cynomolgus. Arteroskleróza. 1982: 2: 359 – 368. [PubMed]
32. Katz JL Plán druhého řádu intramuskulární injekce kokainu v opici veverky: srovnání s prezentací potravin a účinky d-amfetaminu a promazinu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980: 212: 405 – 411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Francie JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Zesílení účinnosti psychostimulancií u opic rhesus: úloha farmakokinetiky a farmakodynamiky. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003: 307: 356 – 366. dva: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Pohlavní rozdíly ve zranitelnosti vůči drogové samosprávě. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006: 14: 34 – 41. dva: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Biologický základ rozdílů pohlaví v užívání drog: preklinické a klinické studie. Psychofarmakologie. 2002: 164: 121 – 137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Kokain mění mozkový metabolismus uvnitř ventrálního striata a limbického kortexu opic. J. Neurosci. 1996: 16: 1230 – 1238. [PubMed]
37. Mach RH, et al. ¹⁸F-značené radioligandy pro studium dopaminu D₂ receptor s pozitronovou emisní tomografií. J. Med. Chem. 1993: 36: 3707 – 3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Vliv dominance na zvýšení agresivity vyvolané d-amfetaminem. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990: 37: 493 – 496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Závislost na kokainu a D₂ dostupnost receptoru ve funkčním členění striatum: vztah s kokainem. Neuropsychofarmakologie. 2004: 29: 1190 – 1202. dva: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Zlato LH d-Amfetamin v opicích veverky různého sociálního postavení: účinky na sociální a agonistické chování, lokomoce a stereotypy. Psychofarmakologie. 1983a: 81: 183 – 190. dva: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Etologická analýza působení amfetaminu na sociální chování u opic veverky (Saimiri sciureus) In: Miczek KA, editor. Etofarmakologie: primátové modely neuropsychiatrických poruch. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. pp. 137 – 155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetaminy: agresivní a sociální chování. v Farmakologie a toxikologie amfetaminu a příbuzných léčiv (eds K. Asghar & E. De Souza). Monografie o výzkumu NIDA, č. 94, s. 68–100. Washington, DC: Vládní tisková kancelář USA.
43. Miczek KA, Yoshimura H. Narušení sociálního chování primátů d-amfetaminem a kokainem: diferenciální antagonismus antipsychotik. Psychofarmakologie. 1982: 76: 163 – 171. dva: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Agresivita a porážka: přetrvávající účinky na kokainovou samosprávu a genovou expresi v peptidergických a aminergických mezokortikolimbických obvodech. Neurosci. Biobehav. 2004: 27: 787 – 802. dva: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 jehlový park. Časopis života, 5 březen.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Zvýšená impulsivita u subjektů závislých na kokainu nezávislých na antisociální poruše osobnosti a agresi. Drog Alkohol Depend. 2002: 68: 105 – 111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Prediktory sociálního postavení u opic cynomolgus (Macaca fascicularis) po vytvoření skupiny. Dopoledne. J. Primatol. 2000: 52: 115 – 131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D a kol. Sociální dominance u opic: dopamin D₂ receptory a kokain samo-administrace. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. dva: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, et al. Rozdíly pohlaví v uvolňování striatálního dopaminu u zdravých dospělých osob. Biol. Psychiatrie. 2006: 59: 966 – 974. dva: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW PET zobrazování dopaminu D₂ receptory u opic: genetická predispozice vs. environmentální modulace. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2005: 162: 1473 – 1482. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Zobrazování mozku u nelidských primátů: vhled do drogové závislosti. ILAR. 2008: 49: 89 – 102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Účinky zvýšení velikosti alternativního zesílení na volbu léku v rámci volby diskrétních zkoušek. Psychofarmakologie. 1991: 105: 169 – 174. dva: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL Účinky zvyšování požadavků na odezvu na volbu mezi kokainem a jídlem u opic rhesus. Psychofarmakologie. 1992: 108: 295 – 300. dva: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Účinky samopodání kokainu na striatální dopaminové systémy u opic rhesus: počáteční a chronická expozice. Neuropsychofarmakologie. 2002: 27: 35 – 46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET zobrazování dopaminu D₂ v průběhu chronického podávání kokainu u opic. Nat. Neurosci. 2006: 9: 1050 – 1056. dva: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. PET studie D₂ hustota dopaminového receptoru v různých fázích menstruačního cyklu. Psychiatry Res. 1998: 83: 1 – 6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP Anticravingové léky na prevenci relapsů: možná nová třída psychoaktivních léků. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2005; 162: 1423–1431. dva: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Drogová závislost a zneužívání drog. In: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, redaktoři. Goodman a Gilman je farmakologický základ terapeutik. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. s. 607–627. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, německý JP, Madden GJ, Carroll ME Impulzivita (diskontování zpoždění) jako prediktor získání samo-podání IV kokainu u samic potkanů. Psychofarmakologie. 2005: 178: 193 – 201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktory, které předpovídají individuální zranitelnost vůči samosprávě amfetaminu. Věda. 1989: 245: 1511 – 1513. dva: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al Odesláno. Behaviorální a neurobiologické charakteristiky ovlivňující tvorbu sociální hierarchie u samic opice cynomolgus. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
62. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J. Vliv podmínek bydlení a příjmu ethanolu na vazebné charakteristiky D₂, 5-HT_1Aa benzodiazepinové receptory potkanů. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995: 52: 23 – 28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Kokainové receptory na dopaminových transportérech jsou spojeny se samopodáváním kokainu. Věda. 1987: 237: 1219 – 1223. dva: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Podávání analogů kokainu krysám. Psychofarmakologie. 1999: 144: 389 – 397. dva: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: Zneužívání látek a správa služeb duševního zdraví 2006 Výsledky národního průzkumu 2005 o užívání drog a zdraví: národní zjištění NSDUH Series H-30, DHHS publikace č. SMA 06-4194. Rockville, MD: Kancelář aplikovaných studií, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Farmakokinetika kokainu u březích morčat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991: 258: 447 – 482. [PubMed]
67. Seeman MV Schizofrenie, pohlaví a vliv. Umět. J. Psychiatrie. 1996: 41: 263 – 264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984: 33: 777 – 782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Molekulární neurobiologie dopaminergních receptorů. Int. Neurobiol. 1993: 35: 391 – 415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amfetamin vyvolal změny ve vzorcích sociální interakce. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985: 22: 135 – 139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Rozdíly pohlavního a menstruačního cyklu v subjektivních účincích kouřového kokainu u lidí. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999: 7: 274 – 283. dva: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptace v dopaminergním systému po aktivním samopodání, ale ne po pasivním podání metamfetaminu. Eur. J. Pharmacol. 1999: 371: 123 – 135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstruační fáze a reakce na léky zneužívání u lidí. Drog Alkohol Depend. 2006: 84: 1 – 13. dva: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND a kol. Účinky chronického zneužívání kokainu na postsynaptické dopaminové receptory. Dopoledne. J. Psychiatrie. 1990: 147: 719 – 724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Snížený dopamin D₂ dostupnost receptorů je spojena se sníženým frontálním metabolismem u osob užívajících kokain. Synapse. 1993: 14: 169 – 177. dva: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND a kol. Blokáda transportérů striatálního dopaminu intravenózním methylfenidátem nepostačuje k vyvolání self-reportů „vysokého“ J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999: 288: 14 – 20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamin D₁ a D₂ receptorové selektivity fenylbenzazepinů v striata rhesus monkey. Eur. J. Pharmacol. 1998: 361: 129 – 142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Hodnota nelidských primátů ve výzkumu drog. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007: 15: 309 – 327. dva: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. KDO. Světová zdravotnická organizace; Ženeva, Švýcarsko: 2004. Neurovědy o užívání psychoaktivních látek a závislosti.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Účinky menstruačního cyklu na funkci hypotalamu dopaminového receptoru u žen s anamnézou puerperální bipolární poruchy. J. Psychopharmacol. 2003: 17: 204 – 209. dva: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Sociální stav jako determinant účinků alkoholu na agresivní chování u opic veverky (Saimiri sciureus) Psychofarmakologie. 1985: 85: 167 – 172. dva: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF a kol. In vivo měření dopaminových receptorů v lidském mozku pomocí pozitronové emisní tomografie. Věkové a pohlavní rozdíly. Ann. NY Acad. Sci. 1988: 515: 203 – 214. dva: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Neurobiologie zneužívání kokainu. Trends Pharmacol. Sci. 1992: 13: 193 – 200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Experimentální hodnocení zesilujících účinků léčiv. V: Adler MW, Cowan A, redakce. Testování a hodnocení návykových látek. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. pp. 165 – 192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Indikují vertikální posuny ve vztahu mezi dávkou a odpovědí v operativních kondičních procedurách „senzibilizaci“ na „lék, který chce“? Psychofarmakologie. 2004: 171: 352 – 363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]