Touha po rozpočtu: výdaje na dopamin a energii, sladění odměn a zdrojů (2012)

Úvod

Myšlenka, že primární funkcí dopaminu je zprostředkovat odměnu, je všudypřítomná. Ačkoli kontroverze oplývají přesně jak dopamin může přispět k odměně - nebo i když to dělá (Cannon a Palmiter, 2003; Wise, 2004; Berridge, 2007; Goto et al., 2007; Robbins a Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Redgrave a kol., 2008), odměna jako organizující metafora pro funkci dopaminu je tak všudypřítomná, že se s ní často zachází jako s faktem, což je trend zvláště výrazný v obezitě a v literatuře krmení, kde je dopamin dopaminu účinně vyrovnán s odměnou (např. Kenny, 2010; Volkow a kol., 2010; Avena a Bocarsly, 2011; Berthoud a kol., 2011). Desetiletí výzkumu však nepochybně dokumentují jasnou úlohu dopaminu v modulační aktivitě, nejlépe ilustrované psychostimulačními vlastnostmi léků, které zvyšují dopaminovou signalizaci. Salamone a jeho kolegové dlouho argumentovali, že primárním účinkem dopaminu je regulace intenzivní aktivity, která umožňuje zvířeti překonat náklady na reakci spojené s prováděním hodnotných podnětů (Salamone, 2009, 2011). Nedávno genetické studie zkoumající potenciální geny, které regulují dobrovolnou aktivitu, poukázaly na geny související s dopaminem, přičemž někteří autoři naznačují, že dopamin může představovat „konečnou společnou cestu“ při kontrole dobrovolné aktivity (Leamy a kol., 2008; Kelly a kol., 2010; Knab a Lightfoot, 2010; Mathes a kol., 2010; Garland a kol., 2011). Navzdory přesvědčivým a podstatným údajům, které naznačují, že dopamin hraje klíčovou roli ve výdajích energie, je tento pohled na dopamin zatienen perspektivou odměny. Například v mnoha článcích diskutujících o dopaminu a obezitě (Geiger a kol., 2009; Berridge a kol., 2010; Kenny, 2010; Berthoud a kol., 2011), role dopaminu ve výdaji energie se ani neuvažuje, a to navzdory skutečnosti, že výdej energie představuje koncepčně polovinu rovnice energetické bilance.

K dnešnímu dni žádný přesvědčivý rámec tyto dvě odlišné oblasti účinků dopaminu a domnělé funkce, široce uznávané funkce odměny a méně výrazných, ale stejně prokazatelných účinků dopaminu na aktivity a výdaje na energii, integroval. Zdánlivé dopaminergní účinky na aktivitu jsou často zarámovány jako důsledek procesů odměňování. Například úloha dopaminu v modulaci běhu na volnoběžných kolech u hlodavců byla navržena tak, aby vznikla z dopaminergní modulace odměny a zesílení spojeného s jízdou kola (Garland a kol., 2011; Roberts a kol., 2011; Yang a kol., 2012). Zde rozvíjíme hypotézu, ve které primární funkcí dopaminu je regulovat výdaje na energii. Konkrétně argumentujeme, že dopamin slouží jako rozhraní mezi vnitřním a vnějším prostředím odpovídajícím výdajům na chování energie a převažující environmentální energetice. Navrhujeme, aby dopamin reguloval výdaje na energii ve dvou dimenzích: (1) jak hodně energie (osa) a (2) jak Distribuovat nebo přidělit energii různým činnostem (osa prozkoumat-využít, rozpracována níže). V tomto pohledu vznikají účinky související s odměnou dopaminu sekundárně a ve službě adaptivního řízení energetického výdeje. Jsme hluboce vděčni Salamoneově elegantní práci a pronásledovanému zaměření na roli dopaminu v regulaci úsilí a jeho vytrvalé kritice hypotézy odměny dopaminu. Předkládaná hypotéza představuje integraci a rozšíření jeho základních poznatků do širší hypotézy, ve které dopamin adaptivně reguluje jak úsilí, tak odměnu - škálování dopadu předchozí historie odměn na současné chování - s ohledem na dostupnost energie v prostředí.

Zkoumání dopaminu v adaptivním, polopřirozeném kontextu

Níže uvádíme první studie z naší laboratoře, které zpochybňují prvenství odměny v dopaminergní modulaci chování a zdůrazňují její úlohu ve výdajích energie. Následně se budeme zabývat hypotézou o energetické ekonomii dopaminové funkce, která bude přezkoumávat relevantní literaturu. Na závěr se zamyslíme nad současnou hypotézou při zkoumání úlohy dopaminu v obezitě. Termín „odměna“ je bohužel v literatuře zneužíván, jak na to poukázali jiní (Cannon, 2004; Salamone a spol., 2005; Salamone, 2006; Yin a kol., 2008). Zvláště slovo je používáno nepřesně a nejednoznačně, aby zachytilo různé koncepty, včetně afektivních odpovědí (jako je něco, co se jim líbí), zesílení (výsledek, který zvyšuje pravděpodobnost opakování předchozího chování), podnětů, které splňují chuťové požadavky (např. jídlo) a tak dále. V první části tohoto přehledu používáme tento pojem v širokém slova smyslu, podobně jako je v literatuře zneužíván, jako zastřešující termín, který má sloučit a zachytit témata, která pronikají do literatury, navzdory různým teoretickým rozdílům mezi různými myšlenkami. Následně definujeme odměnu přesněji, jak budeme rozvíjet naši hypotézu.

Zvýšený dopamin: snížení vazby na odměnu

Implicitní v odměně perspektivy dopaminu je myšlenka, že dopamin zvyšuje dopad odměny na chování. Empiricky, toto je podporováno nesčíslnými studiemi, které ukazují, že zvyšující se dopamin zvyšuje úsilí, které zvíře vyvíjí směrem k odměně, zatímco snižující se dopamin snižuje úsilí (Wise a kol., 1978; Taylor a Robbins, 1986; Aberman a kol., 1998; Peciña a kol., 2003; Kelley, 2004; Cagniard a kol., 2006a,b; Phillips a kol., 2007; Salamone, 2009, 2011). Tyto kumulativní údaje vedly mnoho vyšetřovatelů k závěru, že buď samotná odměna, nebo pobídka spojená se stimuly souvisejícími s odměnou jsou dopaminem posíleny. Alternativně může být citlivost na náklady spojené se získáním odměny snížena zvýšeným dopaminem (Phillips a kol., 2007; Salamone, 2011). Z těchto studií často vyplynulo, že i když jejich autoři takovou interpretaci neoblomně oponují (např. Salamone), je to, že dopamin moduluje vztah mezi odměnou a chováním takovým způsobem, že dopamin zvyšuje míru, do jaké odměňuje předsudky chování. Například, Salamone argumentuje, že dopamin nemodifikuje odměnu vůbec; ukazuje, že dopamin usnadňuje úsilí. Snaze zvířat o odměnu tedy méně brání náklady na reakci. Mnoho lidí to interpretovalo jako zvýšení dopadu odměny na volbu chování nikoli změnou samotné odměny, ale změnou faktoru - náklady na odpověď - který obvykle omezuje snahu o odměnu.

Abychom zjistili, jak zvýšený dopamin mění adaptaci na semi-naturalistické prostředí, zeptali jsme se, zda by opakované pozorované zvýšení motivace pro odměnu mělo za následek snížení flexibility chování (Beeler a kol., 2010). Abychom to otestovali, použili jsme paradigma domácí klece, kde myši žily v operativně vybavených domácích klecích a všechny jejich potraviny byly získány pákovým lisováním, 24 / 7. Nebylo použito žádné omezení potravy a myším byla umožněna zcela samoregulace jejich spotřeby. Dvě páky přinesly jídlo, kde jeden byl vždy „levný“ a vyžadoval nízký počet lisů na pelety (FR20), zatímco druhý byl vždy „drahý“ a vyžadoval větší počet lisů, které se zvyšovaly v průběhu experimentu (FR40 – FR200) . Kterou páku však náhodně přepínal každý 20 – 40 min. Aby se dosáhlo největší návratnosti vynaloženého úsilí, musely myši sledovat průběžnou zpětnou vazbu odměny a periodicky přepínat páky, aby získaly pelety s nejnižšími náklady. Testovali jsme myši divokého typu C57BL / 6 (kontrolní) a dopaminové transportéry knock-down (DATkd) myši, které mají zvýšenou aktivitu extracelulárního dopaminu a zvýšenou tonickou dopaminovou aktivitu (Zhuang a kol., 2001; Cagniard a kol., 2006b).

Zjistili jsme, že myši se zvýšeným dopaminem (DATkd) významně tlačily na páku s vyššími náklady než myši divokého typu, což je v souladu s předchozí literaturou, která ukazuje, že dopamin zvyšuje úsilí o odměnu. V tomto případě však zvýšené úsilí nezvyšovalo odměnu, pouze množství úsilí vynaložené na tuto odměnu. Podrobná analýza dat ukazuje, že DATkd nebyl necitlivý k přepínačům mezi pákami, nebo si je neuvědomoval, protože chování peri-switchu bylo v podstatě totožné. Rozdíl vznikl během stabilních období mezi pákovými přepínači, kde myši DATkd distribuovaly své úsilí stejně do obou pák, zatímco myši divokého typu přednostně stlačovaly levnou páku. Abychom lépe porozuměli strategii, která je základem chování DATkd, přizpůsobíme data modelu časového rozlišení (TD) (Sutton a Barto, 1998). V těchto modelech existují dva klíčové parametry: míra učení, která řídí rychlost, s jakou jsou nové informace o odměně začleněny do hodnoty stisknutí páky a „odeznívají od ní“, a „inverzní teploty“, která řídí míru, do jaké tato hodnota předsudky chování volba. Posledně uvedený parametr se často nazývá parametr prozkoumat-exploit jako větší zkreslení, což vede k vykořisťování učení, zatímco snížené zkreslení umožňuje větší průzkum (Sutton a Barto, 1998; Daw a kol., 2006). Zjistili jsme, že neexistují žádné rozdíly mezi genotypy s ohledem na rychlost učení, což je v souladu s nedostatkem rozdílů v učení pozorovaných kolem přepínačů, ale že DATkd vykazuje sníženou inverzní teplotu. To znamená, že tam byl snížený vazba mezi historií odměny a jejich výběrem chování. Na první pohled to vypadá paradoxně. Ačkoli myši DATkd pracovaly tvrději, aby získaly odměnu, což je v souladu s desetiletími literatury, nezdá se, že by vznikly jako důsledek odměny, která má větší kontrolu nad jejich chováním. Naopak došlo ke snížení vazby mezi odměnou a výběrem chování. Spíše než odměna, která má větší vliv na jejich chování, měla méně. Zvýšený dopamin za těchto podmínek vedl spíše ke snížení než ke zvýšenému vykořisťování. Zajímavé je, že Salamone et al. (Salamone a spol., 2001) prokázali, že potkani s deplecí dopaminů nucleus accumbens jsou vice závislé na nedávné odměně překonat náklady na reakci, což naznačuje, že konverzace za sníženého dopaminu, a vzrostl vazba mezi historií odměny a volbou.

Zvýšený dopamin: modulace úsilí bez zvýšené spotřeby

Další myšlenka, která je implicitní z hlediska odměny dopaminu, spočívá v tom, že dopamin, který zvyšuje míru, do jaké odměňuje chování předsudků, reguluje míru, do jaké bude zvíře sledovat odměnu; to je dopamin zprostředkovává „chtějí“: více dopaminu, více chtít, více pronásledování (Robinson a Berridge, 1993; Leyton a kol., 2002; Volkow a kol., 2002; Tindell a kol., 2005; Berridge a kol., 2010). Tento účinek dopaminu je ústředním bodem mnoha teorií závislosti (Robinson a Berridge, 2001; Koob a Volkow, 2010) a nedávno i teorie dopaminu a obezity (Volkow a Wise, 2005; Finlayson a kol., 2007; Zheng a kol., 2009; Berridge a kol., 2010; Volkow a kol., 2010; Avena a Bocarsly, 2011; Berthoud a kol., 2011). V jiné nedávné studii o domácí studii (Beeler a kol., 2012a), zeptali jsme se, zda za různých podmínek prostředí může být tento zvýšený „zájem“ přizpůsobivý. Abychom to otestovali, opět jsme umístili myši do domácích klecí vybavených operativními pákami, kde si všechny své potraviny vydělali pákovým stisknutím, opět bez výslovného omezení jídla. V tomto paradigmatu, pouze jedna páka přinesla jídlo a pracovní poptávka po této páce vzrostla každý 3 dnů v průběhu experimentů, počínaje FR5 a končící u FR250. To dává křivku poptávky, která ukazuje míru, do jaké myši přizpůsobují svou denní spotřebu aktuálním cenám pelet. Za předpokladu, že dopamin zvýší hodnotu odměny a / nebo sníží citlivost na náklady, očekáváme, že myši DATkd se zvýšeným dopaminem by v tomto paradigmatu lépe obstály a pokračovaly v tlacích více při vyšších nákladech než myši divokého typu. Ačkoliv DATkd vykazoval mírně zvýšený tlak při vyšších nákladech, celkově vykazovaly stejné přizpůsobení se zvyšujícím se nákladům jako myši divokého typu, přičemž v experimentu nebyl pozorován rozdíl v změnách tělesné hmotnosti nebo přežití. Navíc, když byla data přizpůsobena modelu pružnosti poptávky (Hursh a Silberberg, 2008), neexistuje rozdíl mezi genotypy v pružnosti. Kde tedy dopadl dopaminový účinek na úsilí a odměnu?

Analýza jednotlivých údajů o jídle (tj. Počet, trvání a velikost jídel) ukazuje velký genotypový efekt, kdy myši DATkd jedly větší ale méně jídla. To znamená, že i když dopamin výrazně nezměnil svou celkovou spotřebu, změnil své stravovací návyky - způsob, jakým časově rozdělovali své úsilí a spotřebu. Tyto údaje naznačují, že zvyšující se náklady vyvolaly stav nedostatku, který se týkal mechanismu zachování homeostatických mechanismů jak v divokém typu, tak v DATkd. Abychom se vyhnuli tomuto umělému stavu nedostatku, provedli jsme studii progresivního poměru domácích klecí, kde se zvyšující se náklady objevují během každého jídla nebo záchvatu lisování, protože náklady na každou další peletu se zvyšují o 2. Po ukončení všech stisknutí tlačítka 30 min. Tímto způsobem by myši mohly posunout své úsilí směrem k větším, dražším jídlům nebo menším, levnějším a častějším jídlům, aniž by obětovaly celkovou spotřebu. V této studii jsme nepozorovali žádné významné změny tělesné hmotnosti mezi skupinami a žádný významný rozdíl v celkové spotřebě. Nicméně myši DATkd opět konzumovaly větší jídla a vykazovaly vyšší bod zlomu v jednotlivých záchvatech, což je v souladu s předchozí literaturou, která ukazuje, že zvýšený dopamin zvyšuje bod zlomu v progresivním poměru paradigmat. Nicméně, jak je uvedeno výše, toto větší úsilí bylo kompenzováno méně častými jídly tak, že celková spotřeba se nelišila. Z těchto studií vyvodíme dva důležité závěry. Za prvé, zdá se, že účinky dopaminu na sledování potravy, přinejmenším v tomto paradigmatu, zůstávají pod kontrolou homeostatiky. Za druhé, zdá se, že dopamin nezmění „chtít“ nebo celkovou snahu o jídlo v globálním smyslu, ale zdá se, že moduluje úsilí vynaložené v časově lokálních epizodách cílového pronásledování. Stručně řečeno, zdá se, že dopamin ovlivnil způsob, jakým je energie a úsilí distribuovány spíše než zvyšování chutné motivace samo o sobě.

Zde pozorujeme, že zvýšený dopamin nevytváří poptávku více nepružnou; to znamená, celkový hyperdopaminergní myši přizpůsobují svou spotřebu nákladům na odpověď podobně jako u divokého typu. Na povrchu se to zdá být v rozporu s mnoha studiemi, které naznačují, že stimulování nebo bránění přenosu dopaminu může zvýšit nebo snížit reakci na základě úsilí (např. Aberman a Salamone, 1999; Bardgett a kol., 2009; Salamone a kol., 2009b), pravděpodobně ovlivňující pružnost v reakci na náklady. Nicméně pozorujeme stejný jev pozorovaný v těchto studiích: dopamin usnadňuje větší úsilí během a zápas potravin, což dokládají větší jídla a vyšší průlomové hodnoty. Pozorujeme však také to, co studie založené na sezení nemohou - že tyto rozdíly ve snaze, z nichž bychom mohli odvodit změny elasticity, nemusí nutně doprovázet změny celkové spotřeby a poptávky. Tato větší jídla jsou kompenzována méně jídly, což má za následek celkovou podobnou elasticitu v reakci na zvyšující se náklady. Toto zvýšení dopaminu v těchto studiích nevedlo k nepružnosti, neznamená to, že dopamin nikdy neupravuje elasticitu, pouze to, že vztah mezi dopaminem, úsilím a poptávkou může být složitější, než bylo dříve oceněno.

Zvýšený dopamin: Nezvyšuje Hedonic Value nebo Shift Behavioral Choice

Další myšlenka implicitní hypotézy dopaminu a odměny je taková dopamin zvyšuje výkon přednostní potraviny (Salamone a spol., 1991; Cousins ​​a kol., 1993; Salamone, 1994; Lowe a Levine, 2005; Zheng a kol., 2009; Berridge a kol., 2010; Kenny, 2010; Volkow a kol., 2010), kde je „upřednostňováno“ typicky definováno jako chutné, hedonicky odměňující potraviny: věci, které chutnají dobře. Z hlediska pobídky a povzbuzování dopamin zvyšuje větší pobídku spojenou s preferovanými potravinami. Proti tomu Salamone et al. (Salamone a spol., 1991; Salamone, 1994) prokázali, že v podmínkách volného krmení nejsou změny ve funkci dopaminu změněny; to znamená, že dopamin nezvyšuje motivaci ani nezmění preferenci potravin, pokud není přítomen žádný (nebo nízký) pracovní požadavek. Ve svých studiích však při získávání preferovaných potravin is spojený s náklady na odezvu, dopamin zvyšuje úsilí, které bude zvíře vyvíjet, a tím mění zvíře volba chování ve prospěch větší snahy o preferované potraviny (Salamone, 1994; Salamone a spol., 1994), což bývá často považováno za náznak toho, že zvýšené dopaminy by zvýšily snahu o preferované potraviny v přírodním krmivovém prostředí snížením citlivosti na související náklady.

V nedávné sérii studií (Beeler a kol., 2012b), zkoumali jsme relativní přínos výživy a hedonické chuti, chuti, hodnoty ke spotřebě, preferenci a posilování a zeptali se, jak mohou tyto dopaminy změnit. Pro testování hodnoty chuti jsme použili bezkalorická sladidla (jak sukralózu, tak sacharin). Pro testování nutriční hodnoty samotného jsme použili trpm5 knock-out myši, které postrádají receptor sladké chuti a nechutně sladké (Damak a kol., 2006; de Araujo a kol., 2008), což nám umožňuje posoudit dopady samotné výživy. V obou případech jsme použili myši s a bez knock-down v dopaminovém transportéru pro testování účinků zvýšeného dopaminu. Literatura naznačuje, že více hedonicky odměňujících potravin by bylo více ovlivněno zvýšeným dopaminem. Z toho bychom mohli předpovědět, že zvýšený dopamin by preferenčně ovlivňoval hedonickou odměnu. Zjistili jsme, že i když hédonická i nutriční hodnota vyvolala zvýšenou spotřebu a preferenci, hédonická hodnota disociovaná od nutriční hodnoty byla slabým zesilovačem. To znamená, že myši by konzumovaly sladké roztoky bez kalorií a preferovaly by je před vodou, ale sladká chuť v nepřítomnosti kalorické hodnoty postrádala schopnost navodit kondicionování v testu na úpravu dvou lahví. Navíc, v testu progresivního poměru, sacharóza indukovala zvýšenou reakci napříč relacemi. Naproti tomu sladidla bez obsahu kalorií vyvolala mnohem méně odpovědí, které skutečně poklesly napříč sezeními, připomínajícími tzv. „Mimikry extinkce“ (Wise a kol., 1978). Berridge a Robinson (Robinson a Berridge, 1993) skvěle popsali disociaci mezi „chtivostí“ a „sympatiemi“ v závislosti, kde se závislí rozvíjejí „chtějí“ drogy bez „sympatií“; to znamená, že motivační podnět nutný k hledání léků je nezávislý na jeho hedonických důsledcích. Tato data naznačují komplementární disociaci „sympatií“, aniž by „chtěli“, kde člověk může zažít pozitivní hedonickou odpověď, aniž by vyvíjel asociativní stimuly, které by v budoucnu vedly k nutkavému hledání těchto zkušeností (Beeler a kol., 2012b).

Na rozdíl od očekávání, zvýšený dopamin významně nezměnil motivaci pro hedonickou, sladkou chuť samotnou, ale zvýšil úsilí o kombinovanou chuť / výživu, jakož i samotnou výživu. Předchozí studie uvolňování dopaminu ukázaly, že dopamin je uvolňován v reakci na samotnou chuť (např. Použitím intraorální kanylace pro stimulaci chuti bez následků po porodu).Mark et al., 1991; Hajnal a kol., 2004; Norgren a kol., 2006; de Araujo a kol., 2008; Wheeler a kol., 2011). Proč jsme tedy pozorovali snížené posílení sladké chuti v nepřítomnosti výživy? Provedli jsme voltametrickou studii, ve které byly krysy předem vystaveny jak sacharózovým, tak sacharinovým peletám, z nichž každý měl identifikační příchuť, aby jim poskytl příležitost rozlišovat a dozvědět se o relativní nutriční hodnotě každého z nich (Beeler a kol., 2012b). Poté jsme změřili uvolnění dopaminu v reakci na sacharózu nebo sacharin. Krysy získaly a konzumovaly oba typy pelet stejně; nicméně, když jsme měřili evokované uvolnění dopaminu, odpověď na sacharin byla ve srovnání se sacharózou značně oslabena. V následné studii byl pozorován stejný útlum vyvolaného dopaminu v reakci na podněty předpovídající buď sacharózu nebo sacharin (McCutcheon a kol., 2012). Oslabená odezva dopaminu na samotnou chuť bez kalorií je v souladu se sníženou odpovědností a zdánlivou mimikací extinkce pozorovanou ve studiích chování u myší. Stručně řečeno, tyto studie ukazují, že zvýšený dopamin, i když zvyšuje úsilí a mění distribuci energetických výdajů (tj. Stravovacích návyků), nezměnil spotřebu ani preference a nezvyšoval „zájem“ o hedonicky cenné potraviny v nepřítomnosti výživy. .

V konvenčním úkolu souběžné volby (Salamone, 1994) zvíře má na výběr mezi pákovým lisováním pro preferované jídlo nebo konzumací volně dostupného standardního krmiva během jedné hodiny. Salamone a jeho kolegové ukázali, že dopamin zvyšuje poměr preferovaných potravin ke konzumaci standardního krmiva; to znamená, že dopamin posouvá volby chování, aby upřednostňoval dražší, ale upřednostňovanou možnost. Mnozí z této práce vyvodí, že dopamin zvýší snahu o preferované potraviny. Tento závěr jsme testovali provedením souběžných experimentů s progresivním poměrem homecage, kde myši mohly tlačit na preferované jídlo (PR2), a to buď bez kalorií, sladidel nebo sacharózy, nebo jíst volně dostupné krmivo. V tomto semi-naturalistickém paradigmatu zvýšený dopamin, jak je uvedeno ve studiích progresivního poměru poptávky a domácího vývoje, posunul rozložení úsilí směrem k vyšším energetickým výdajům (tj. Delší záchvaty stlačení, větší bod zlomu, ale méně celkových záchvatů). Navzdory většímu úsilí však zvýšený dopamin nezměnil jejich volbu chování, což se odráží v poměru preferované potravy ke standardnímu krmivu. Salamone argumentoval, že zvýšené úsilí o preferované jídlo pozorované v paradigmatu souběžné volby odráží změny v citlivosti na náklady na odpověď a nezměněné preference (Salamone a spol., 2007). Tato data potvrzují a rozšiřují tento argument falšováním závěru, že zvýšené úsilí pozorované v paradigmatu souběžné volby zvýší výkonnost odměny. V semi-naturalistickém prostředí pozorujeme stejné zvýšené úsilí směrem k preferovaným potravinám pozorovaným Salamonem, ale to neznamená změnu spotřeby, preferencí nebo volby chování, ale odráží různé strategie výdajů na energii.

Integrace řízení odměn a chování

Tato zjištění je obtížné vysvětlit pouze z hlediska současných teorií dopaminu a odměny. (1) Namísto zvyšování dopadu odměny na chování pozorujeme snížené propojení mezi historií odměny a volbou, což naznačuje, že dopamin indukuje větší průzkum; to znamená, méně zaujatosti volby odměnou. (2) Namísto překonávání homeostatických mechanismů a podpory nadměrné spotřeby se zdá, že dopamin působí v rámci omezení homeostatické regulace, měnící se rozložení úsilí při sledování potravin bez změny celkové spotřeby; to znamená, že dopamin indukuje větší ráznost, ale ne větší „chtít“. (3) Namísto přesunu úsilí, spotřeby a volby chování na preferovanější potraviny dopamin opět zvyšuje vitalitu bez změny spotřeby, preferencí nebo volby; to znamená, že zjevně snížená citlivost na náklady nepřekáží žádoucím cílům. Všechny studie poukazují na společné téma: že dopamin moduluje energii chování výdajů. Dopaminová modulace úsilí a výdajů byla vnímána buď jako nespecifický - „zobecněná aktivita“ - a / nebo jako přerozdělení úsilí, které překonává náklady na reakci spojené s sledováním cílů (Salamone a spol., 2007). Ve zbývající části příspěvku se pokusíme integrovat aspekty odměny a aktivity, které modulují dopamin. K tomu budeme rozvíjet alternativní perspektivu: účinky dopaminu na odměnu vznikají sekundárně a ve službách regulace výdajů na chování v oblasti chování, přičemž systém odměn se nachází v širším kontextu sladění výdajů na energii s dostupnými zdroji.

Dopamin: Systém řízení spotřeby energie

Energie a její využití je konečným výsledkem adaptace. Energii vyžadují všechny potřeby a funkce organismu, od termoregulace přes reprodukci až po získání samotné energie. Udržování adekvátní nabídky lze považovat za evoluční hlavní směrnici. Velká pozornost byla věnována systémům, které regulují pronásledování, spotřebu a skladování energie, ale mnohem menší pozornost byla věnována systémům, které řídí její výdaje. Dosažení optimálního rozložení energie do různých činností je však kromě adaptace zásadním partnerem při určování energetické bilance (tj. Spotřeba - výdaj = čistá bilance). To znamená, že to, co zvíře dělá se svou dostupnou energií, je pravděpodobně stejně důležité jako získávání energie. Jak nejlépe řídit přímý výdej energie je však závislé na podmínkách prostředí. V prostředí bohatém na energii je průzkum, cvičení a výdej energie adaptivní. V prostředí s nízkou spotřebou energie je zásadní využití předchozích zkušeností a úspora energie - získání co největšího zisku za pověstnou energii. Z tohoto pohledu znamená efektivní hospodaření s energií rozhodování (1) kolik energie musím vynaložit a (2) jak opatrně nebo selektivně ji musím nasadit. Tyto dvě otázky charakterizujeme jako dvě osy energetického managementu: výdaje vs. šetření a průzkum vs. exploit (obr 1).

 

Obrázek 1. Dvouosý koncepční rámec pro regulaci výdajů na behaviorální energii dopaminem. Vodorovné osy představují roli dopaminu v regulaci generalizovaných úrovní aktivity podél kontinua od nízké aktivity (šetřit) po vysokou aktivitu (výdaj). Svislé osy představují roli dopaminu v regulaci rovnováhy mezi průzkumem a vykořisťováním modulováním míry, do jaké informace o odměně ovlivňují distribuci behaviorální aktivity. „Dopaminová funkce“ je zde vykládána široce a může zahrnovat nejen extracelulární koncentrace dopaminu v cílových oblastech, aktivitu dopaminových neuronů (tj. Rychlost tonické aktivity, prevalence prasknutí), ale také parametry, jako je relativní exprese různých receptorů (např. D1 a D2), exprese a aktivita transportéru doapminu (DAT) a také vlastnosti vezikulárního uvolňování, včetně velikosti snadno uvolnitelného poolu a velikosti vezikul. Jako obecný koncepční princip spojujeme sníženou funkci dopaminu s konzervací a vykořisťováním (levý dolní kvadrant) a zvýšenou funkci dopaminu s výdaji a zkoumáním (pravý horní kvadrant), což se projevuje větší šipkou. Změny různých aspektů dopaminového systému (například posun relativní exprese receptorů D1 a D2) však mohou tento vztah posunout a vytvořit chování popsané jinými kvadranty, například vysoké výdaje spojené s větším využitím informací o odměnách ( pravý dolní kvadrant).

V současné hypotéze spojujeme tyto dvě osy energetického výdeje se dvěma dobře zdokumentovanými dopaminovými funkcemi. Nejprve odkazujeme na roli dopaminu v regulaci generalizované aktivity na osy šetřící výdaje. Zadruhé navrhujeme, aby úlohou dopaminu v odměně nebylo modulovat motivační odměnu a snahu chutnat samo o sobě, ale použít informace o odměně regulovat distribuce energie k různým činnostem, zprostředkování osy prozkoumání; to je, jak selektivně by měla být energie nasazena? Tento druhý aspekt dopaminu se opírá o TD modely učení dopaminu a odměny, kde dopamin zprostředkovává (1) učení. o odměna - tj. přiřazení hodnoty podnětům, které řídí výdaj energie, a (2) míra, do jaké odměňují informace, které ovlivňují chování, volbou chování, konstruující druhou osu, prozkoumat-exploit, as energetická šetrnost: Jak pečlivě potřebuji využít své dostupné zdroje?

Zdůrazněním řízení energetického výdeje spíše než modulací odměny jako primární funkce dopaminu, mnoho jinak těžko smířitelných pozorování může být zavedeno do centrální organizační metafory pro pochopení úlohy dopaminu v chování. V následujících kapitolách stručně rozebíráme základní prvky této hypotézy v kontextu současných myšlenek a literatury o dopaminu.

Je třeba poznamenat, že dopaminový systém je složitý a mnohostranný. Kromě extracelulárních koncentrací dopaminu a rychlosti spalování tonických a fazických dopaminových buněk může „dopaminová funkce“ zahrnovat modulaci uvolňování na svých cílech, modulaci syntézy, vezikulární balení a snadno uvolnitelné pooly, změny v expresi a funkci receptoru a změny v dopaminovém transportéru. a reuptake. Jako nezbytné zjednodušení pro účely expozice budeme hovořit o funkci „vysokého“ a „nízkého“ dopaminu, což je v literatuře neobvyklá praxe. Tato složitost představuje potenciální mechanismy, kterými dopaminový systém může vyvíjet více nuancí, pružnější a sofistikovanější regulace své funkce. Na obrázku 1, to jsou tyto složitosti, které nám umožňují považovat dopamin ne za jednu linii od vysoké k nízké (jak je ukázáno uprostřed), ale jako složitější funkci, která by mohla potenciálně se pohybovat napříč dvojrozměrným zobrazeným prostorem. Pochopení těchto složitostí však závisí na interpretačním rámci, na jehož základě lze organizovat podrobnější informace. Zde se zaměřujeme na artikulaci skeletální alternativní rámec a nepokoušejí se asimilovat vše, co je známo o dopaminu, ani podrobně neuvádět každý mechanismus, který se potenciálně podílí na dopaminové signalizaci, což je pro jeden papír neřešitelný problém.

Dopamin: Zprostředkování mezi vnitřním a vnějším světem

Dopaminový systém je vložen mezi dva světy stimulů: vnější a vnitřní. Na jedné straně dopamin moduluje reakci organismu na podněty prostředí. V perspektivě posílení učení dopaminu a odměny (Montague a kol., 1996; Schultz a kol., 1997) dopamin kriticky zprostředkovává učení o hodnotě podnětů (stavu) a které reakce (akce) jsou optimální (Reynolds a kol., 2001; Schultz, 2002; McClure a kol., 2003; Daw a Doya, 2006; Den a Carelli, 2007; Day a kol., 2010; Flagel a kol., 2010; Gan a kol., 2010; Day a kol., 2011). Perspektiva pobídek a výpovědí argumentuje, že dopamin měří stimulační hodnotu spojenou s environmentálními podněty, mění míru, do jaké podněty ovlivňují volbu chování (Phillips a kol., 2003; Berridge, 2004; Roitman a kol., 2004; Cagniard a kol., 2006b; Day a kol., 2006; Cheer a kol., 2007). V obou případech, i když je mechanicky velmi odlišný, dopamin moduluje reakci organismu na podněty prostředí, svět venku.

Novější práce ukázala komplexní interakce mezi dopaminovými a homeostatickými systémy, které monitorují a signalizují informace o vnitřním organizačním prostředí (Davis a kol., 2010a; de Araujo a kol., 2010; Figlewicz a Sipols, 2010; Opland a kol., 2010; Vucetic a Reyes, 2010). Dopaminové neurony se středním mozkem exprimují receptory pro mnoho cirkulujících signálů spojených s homeostatickými mechanismy, včetně leptinu, ghrelinu, orexinu a inzulínu (pro rozsáhlou revizi, Figlewicz a Sipols, 2010). Kromě přímého snímání homeostatických signálů dostávají dopaminová jádra projekce z různých substrátů spojených s homeostatickými kontrolními mechanismy, včetně hypotalamických projekcí (Opland a kol., 2010). Obecně se má za to, že tyto vstupy modulují procesy odměňování. Často se například navrhuje, aby cirkulující leptin snižoval dopaminovou aktivitu, která zase snižuje hodnotu odměny za potravu, což následně snižuje chuťové chování (Morton a kol., 2009; Davis a kol., 2010a; Figlewicz a Sipols, 2010; Opland a kol., 2010; Vucetic a Reyes, 2010). Přesná role těchto homeostatických vstupů zůstává kontroverzní. Klíčovým bodem je to, že dopaminový systém dostává podstatné informace o vnitřním prostředí a homeostatickém stavu organismu, čímž je schopen využít znalosti organismu o svém prostředí v souladu s vnitřními potřebami a požadavky; to znamená modulovat chování, aby se optimalizoval vztah mezi těmito dvěma světy, vnitřním a vnějším, organismem a světem. Samozřejmě, v určitém smyslu se celý mozek vyvinul, aby zprostředkovával mezi vnitřním a vnějším světem, ale široké a rozptýlené projekce dopaminového systému, spolu s různými vstupy, které se na něm sbíhají, a jeho zjevnou úlohou v modulaci širokého spektra chování a procesy, od motivace k provádění motorů spolu s vysoce konzervovaným napříč druhy, naznačují, že ve skutečnosti se mohou v adaptaci vyvíjet tak, aby hrály nějakou zásadní, kritickou roli.

Dopamin: Uvedení touhy po rozpočtu

Málokdo by se s touto představou dohadoval o tom, že dopamin integruje vnitřní a vnější informace, aby přizpůsobil chování podmínkám prostředí a optimálně vyhověl potřebám organismu. Těžká otázka je jak dosahuje dopaminu? To je to, co je primární efektor mechanismus, kterým dopamin přizpůsobuje chování? Převažující pohled, téměř hegemonický, spočívá v tom, že dopamin moduluje procesy odměňování - bez ohledu na to, zda zprostředkovává učení o odměně, vyjádření pobídky nebo nějaké kombinace obou - a následně formuje motivaci: cíle a činnosti, které organizmus sleduje, a sílu, s níž se člověk setkává. tyto jsou sledovány. Kriticky je lokus modulace apetitívní: kolik odměny vyvolává její pronásledování.

Ačkoli mnohem méně diskutované, dopamin také moduluje úrovně aktivity. V souladu s touto modulací aktivity Salamone a jeho kolegové dlouho dohadovali, že dopamin může modulovat obě snahy směrem k cíli (Salamone a spol., 1997, 2005, 2009a), jakož i obecné úrovně činností (Cousins ​​a kol., 1993; Correa a kol., 2002), pozorování ústředním bodem současné hypotézy.

Budeme argumentovat, že dopamin reguluje výdaje na energii, aby se sladilo chování s energetickými zdroji; to znamená, že dopamin nemodifikuje touhu, ale staví ho do energetického rozpočtu. V tomto pohledu je dostupnost energie, nikoliv odměna, primárním faktorem ovlivňujícím dopaminergní regulaci chování. V následujících částech se budeme zabývat touto hypotézou o hospodaření s energií dopaminu, která se zabývá prvními efektorovými mechanismy, kterými dopamin reguluje energetický výdaj následovaný diskusí o mechanismech, kterými dopaminový systém reguluje distribuci energie pomocí informací o odměnách. Po zpracování hypotézy se zaměříme konkrétně na alternativní popis úlohy dopaminu v obezitě.

Osa I: Conserve-Expend

V následujících kapitolách podrobně popíšeme úlohu dopaminu při modulaci výdajů na energii, a to v kontinuu zachování a výdajů. Vyvinutá regulace výdajů na energii - jak zobecněných činností, tak úsilí směřujících k dosažení konkrétních cílů - je v zásadě nezávislá na odměně a místo toho závisí na dostupných energetických zdrojích. Odměna, hádáme se, hraje významnou roli při určování rozdělení nebo přidělení z tohoto energetického výdeje, reprezentovaného osou prozkoumání a popsané v části „Osa II: Prozkoumejte a využijte“.

Dopamin a generalizovaná aktivita: utratit nebo ušetřit?

Zvýšený dopamin byl spojován se zvýšenou aktivitou po celá desetiletí. Léky, které zvyšují uvolňování dopaminu, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání amfetaminu, kokainu nebo dopaminu, zvyšují celkovou aktivitu u lidí a hlodavců (Kelly, 1975; Mogenson a kol., 1980; Beninger, 1983; Ahlenius a kol., 1987; Carlsson, 1993; Xu a kol., 1994; Sedelis a kol., 2000; Correa a kol., 2002; David a kol., 2005; Viggiano, 2008; Charntikov et al., 2011). Podávání agonistů nebo antagonistů D1 zvyšuje a snižuje aktivitu. Léky působící D2 působí post-synapticky na středně ostré neurony v inhibiční nepřímé dráze; ale také působí pre-synapticky na dopaminových a glutamátových terminálech a jako autoreceptory na tělech dopaminových buněk. V důsledku toho nízké dávky chinpirolu, agonisty D2, sníží aktivitu pravděpodobně snižující uvolňování dopaminu prostřednictvím aktivace autoreceptoru, zatímco vysoké dávky chinpirolu zvyšují aktivitu, pravděpodobně prostřednictvím aktivace postsynaptických receptorů D2, které snižují aktivitu v inhibiční, nepřímé dráze (Lomanowska a kol., 2004). U hlodavců, některé návykové drogy zneužívání, které jsou CNS depresory (např., Morfin) zvyšují aktivitu, účinek věřit vyvstávat ze zvýšeného dopaminového uvolnění (\ tKoek a kol., 2012). Léky, které blokují zpětné vychytávání dopaminu, zvyšují aktivitu (Billes a Cowley, 2008; Young a kol., 2010) a DAT exprese koreluje s pohybovou aktivitou. Myši se sníženou expresí dopaminového transportéru, což vede ke zvýšenému tonickému dopaminu, jsou hyperaktivní (Cagniard a kol., 2006a).

Ačkoli není pochyb o tom, že dopamin moduluje generalizovanou aktivitu, mechanismus, kterým to dělá, je špatně pochopen. Ve skutečnosti neexistuje žádný obecný rámec pro konceptualizaci toho, co přesně, „zobecněná aktivita“ nebo vzrušení je na prvním místě (Quinkert a kol., 2011). U hlodavců se zobecněná aktivita typicky měří buď pomocí otevřených polí, běžících kol nebo monitorů aktivity domovské školy. Diskutuje se o míře, do jaké každý odráží obecnou úroveň aktivity (Dishman, 2008; Viggiano, 2008; Hesse a kol., 2010; Garland a kol., 2011). Například otevřené pole může být vnímáno jako měřítko obecné aktivity, průzkumného chování nebo „emocionality“.Wagner, 2005; Brené et al., 2007; Greenwood a kol., 2011), mohou být zmateny procesy odměňování. Zvýšení dopaminu však zvyšuje aktivitu všech tří opatření a naopak snižování dopaminu snižuje aktivitu všech tří opatření (Ahlenius a kol., 1987; Zhuang a kol., 2001; Correa a kol., 2002; Leng a kol., 2004; Beeler a kol., 2006, 2009; Dishman, 2008; Kitanaka a kol., 2012).

Namísto toho, aby bylo možné vnímat „generalizovanou aktivitu“ odlišnou od cílově orientovaného chování založeného na odměňování, by alternativním pohledem bylo, aby dopamin signalizoval dostupnost energie a vedl k výdajům na energii, ať už směřuje k odměněným, zesíleným aktivitám, jako je jízda na kole (nebo pákového lisování), směrem k průzkumu, jako je to v otevřeném poli, nebo jen pohybem kolem toho, že se v domácí kleci každý den dělá více věcí podobných myši. Jako psychostimulační uživatelé po celá desetiletí svědčí: dopamin je energizující. Účinek dopaminu na generalizovanou aktivitu tedy představuje základní efektor v regulaci energetického výdeje up-down nebo down-regulací toho, kolik energie je vynaloženo při behaviorální aktivitě nezávisle na tom, jak může být tato aktivita směrována: nezávislý na odměně.

Dopamin a úsilí: Kolik mohu dovolit?

Literatura je plná důkazů, že zvýšené dopaminy zvyšují snahu o dosažení cílů, kanonicky ilustrované zvýšeným výkonem v progresivních poměrových paradigmatech, kde se po každé odměně zvyšuje cena každé následné odměny (Hodos, 1961). Historicky, úsilí, které subjekt dělá v testu progresivního poměru, bylo vykládáno jako míra účinnosti zesilovače: to je, jak tvrdá práce je měřítkem toho, jak hodnotná nebo motivující odměna je (Madden a kol., 2007a,b). To je analogické s hodnocením hodnoty něčeho podle ceny, kterou je někdo ochoten zaplatit.

Bod přerušení implicitně měří určení nákladů a přínosů (Salamone a kol., 2009a). Ačkoli dopamin přispívá k tomuto pokračujícímu stanovení, jeho role zůstává nejasná (Salamone a spol., 1997; Roesch a kol., 2007; Day a kol., 2010, 2011; Ostlund a kol., 2010). Na jedné straně, jak je uvedeno v teorii pobídky, je dopamin schopen podpořit stimulační vlastnosti podnětů spojených s odměnou, což v podstatě zvyšuje vnímané podněty. prospěch (Berridge, 2007; Gan a kol., 2010). Na druhé straně Salamone a jeho kolegové argumentují, že dopamin snižuje citlivost na náklady, čímž se snižuje stát součástka (Salamone, 2011, viz také Phillips a kol., 2007). V obou případech je výsledkem zvýšené úsilí o odměnu vyplývající ze změny stanovení nákladů a přínosů, pozorované jako zvýšený bod zlomu. V běžném paradigmatu progresivního poměru je obtížné tyto dvě možnosti rozeznat, protože výsledek chování by vypadal stejně: zvýšené úsilí a reakce. Výše uvedené studie domácí klece však mohou rozlišovat mezi těmito dvěma alternativami. Pokud by zvýšený dopamin zvyšoval citlivost na odměnu, vedl by k větší „nechtěné“ a up-regulační chutné motivaci, pak bychom očekávali větší spotřebu a větší preference pro odměňování potravin. Nesledovali jsme ani jeden. Namísto toho jsme pozorovali podobnou volbu spotřeby, preferencí a chování, ale posun ve strategiích pátrání směrem k vyšším energetickým výdajům. Bylo by však nesprávné říci, že myši DATkd jsou necitlivý nákladů; upravují svou spotřebu a úsilí v reakci na zvyšující se náklady stejně jako myši divokého typu. Navíc v levně drahém paradigmatu přepínání páky, pokud to páky dělají ne DATkd myši preferují levnou páku shodně s divokým typem. Zdá se, že zvýšený dopamin spíše posouvá strategii vývoje směrem k vyšším energetickým výdajům.

Při určování optimálního kompromisu mezi náklady a užitkem jsou oba faktory situačně podmíněné. Na jedné straně je přínos podmíněn potřebou. Potravinová peleta bude mnohem cennější a motivující pro hladovou myš než sedu. Úloha, kterou motivační stav hraje při určování odměny a posilování, má dlouhou historii v psychologii a neurovědě (Berridge, 2004) a představuje aktivní oblast vyšetřování (\ tDayan a Balleine, 2002; Balleine, 2005; Fontanini a Katz, 2009; Haase a kol., 2009). Mnohem méně je však oceněno, že hodnocení nákladů může být také podmíněné. Konkrétně náklady spojené s jakýmkoliv výdajem závisí na dostupných zdrojích. Náklady na hot dog na letišti ve výši $ 12.00 nejsou vyhodnoceny stejně jako CEO milionáře a chudého postgraduálního studenta. U hlodavců se mohou uplatnit podobné nepředvídané události. Například náklady na zpoždění mohou být významnější, pokud je pro získání odměny k dispozici pouze omezené množství času (například v jedné hodinové operaci). Podobně náklady spojené s pákovými lisy mohou záviset na obecné dostupnosti energie pro myš. Pokud tedy dopamin snižuje citlivost na náklady, existují dvě interpretace. V první, citlivost nákladů je snížena v porovnání s přínosem; to znamená, že když se porovnávají náklady a odměny, dopamin snižuje nákladový faktor, aby zvýhodnil odměnu (funkčně ekvivalentní zvýšení motivační hodnoty). Ve druhém, dopamin moduluje nákladovou citlivost vzhledem k dostupným zdrojům. Pokud je energie hojně dostupná, náklady na úsilí jsou diskontovány.

Tvrdíme tedy, že regulace dopaminu v úsilí je nezávislá na hodnotě odměny; to znamená, že účinky dopaminu na úsilí odrážejí spíše přímou modulaci energetického výdeje ve vztahu k dostupným energetickým zdrojům než nepřímý důsledek modulace kompromisu mezi náklady a odměnou. Jak dopamin obecně zvyšuje energetický výdej, jak je uvedeno výše, zvyšuje energetický výdej - nebo důraz na sledování cíle - při konkrétních činnostech, opět tvrdíme, nezávislá na hodnotě odměnyPokud máte energii, použijte ji.

Osa II: Prozkoumejte-Exploit

V následujících částech argumentujeme, že odměna slouží ústřední funkci v dopaminu zprostředkovaném řízení energie: řízení distribuce energetických výdajů, které reprezentujeme s průzkumnou osou (Obr 1). V tomto pohledu určuje hodnota (hodnoty) učené odměny relativní užitek různých činností; v této ose je však rozhodujícím způsobem zachycen stupeň ke kterým tyto hodnoty (a jejich kontrast) skutečně ovlivňují a tvarují volby chování. Do této osy integrujeme perspektivu posilování učení a motivačních pobídek s tím, že phasické dopaminy zprostředkovávají učení o hodnotách odměn a jejich aktualizaci, jak je obecně známo, zatímco tonikum dopamin, jak motivační pohledy naznačují, zmenšuje dopad těchto hodnot na volbu chování, vyjádření získaných hodnot. Formalizaci tohoto stimulačního škálování formálně definujeme jako funkci v rámci posilování učení, které reguluje míru, do jaké předchozí volba odměny učení předpojatosti; to znamená, jak moc je zavedené učení využíváno. Tuto funkci přidělujeme tonickému dopaminu a chápeme ji jako regulační šetrnost; to znamená regulaci úspornosti výdajů na energii.

Dopamin a výběr cílů: Moudrá volba v energetických výdajích

Úspornost výdajů závisí na dostupných zdrojích. Bohatý člověk se nemusí hádat o tisíce dolarů, zatímco chudý musí počítat haléře. Podobně se zvířata žijící v energetických prostředích s velkým množstvím energie nemusí starat o zachování energie, zatímco zvířata žijící v podmínkách nedostatku musí energii uvážlivě vydávat. Energetický management tedy zahrnuje nejen stanovení celkové velikosti energetického výdeje, jak je uvedeno výše, ale také jeho alokaci konkrétním činnostem.

Vycházíme z předpokladu, že když je energie snadno dostupná, je energetický výdaj adaptivně výhodný ze dvou primárních důvodů. Za prvé, fyzická aktivita byla prokázána v nesčetných studiích, které významně přispěly ke zdraví a dlouhověkosti (Holloszy a kol., 1985; Samorajski a kol., 1985; Paffenbarger a kol., 1986; Holloszy, 1988; Helmrich et al., 1991; Greendale a kol., 1995; Booth a kol., 2000; Alevizos et al., 2005; LaMonte et al., 2005; Warburton a kol., 2006; Gaesser, 2007; Huffman a kol., 2008; Hawley a Holloszy, 2009; Mercken a kol., 2012). V podmínkách nedostatku musí zvířata tvrdě pracovat, aby našla jídlo; za podmínek hojnosti však ne. Systém, který by zvýšil výdej energie v reakci na podmínky hojnosti, by udržoval úroveň aktivity a zdraví, přinejmenším by znemožňoval, aby se zvíře stalo tlustým a pomalým soustem na večeři dravce. Kromě toho, pokud je k dispozici energie, je zde průzkumem získaná informační výhoda, která umožňuje zvířeti lépe se seznámit se svým prostředím, informacemi, které by mohly být v budoucnu využity (Behrens a kol., 2007). Když je tedy energie k dispozici, existuje logika vyvolání výdajů a zkoumání chování. Naproti tomu, když je energie málo, musí si zvíře šetřit energii a maximálně využívat své znalosti prostředí. V zde vyvinuté hypotéze vzniká role dopaminu v procesech odměňování jako mechanismus pro alokaci energie směrem ke konkrétním činnostem a stimulům.

Pro optimální alokaci energie jsou zapotřebí dvě primární funkce. Za prvé, organismus musí nejprve určit hodnotu podnětů a akcí. Za druhé, organismus musí určit, do jaké míry by tyto hodnoty měly být brány v úvahu při výběru chování: jak skromný nebo „hodnotový“ by měly být výdaje? Tyto dvě funkce poskytují dva zastřešující pohledy na dopamin a odměnu, posilování učení a hypotézy pobídek. V níže uvedených částech zkoumáme obě funkce a jejich příspěvek k ose zkoumání-využití (obr. 1) 1) obsazení z hlediska modelů učení TD.

Dopamin a posilování učení: Hodnota účetnictví

Jak bylo uvedeno v úvodu, termín „odměna“ může být nejednoznačný. Zde přijímáme informační perspektivu a definujeme odměnu jako pozitivně ověřenou informaci o výsledku. Hlavní otázkou, kterou je třeba řešit, je, jakou roli hraje dopamin ve spojování historie odměny s budoucími volbami. Perspektivy posilování učení argumentují, že dopamin moduluje kortikostriatální plasticitu v odezvě na odměnu, tj. Na pozitivní informace o výsledku, čímž zprostředkovává učení o podněty a akce, které jsou cenné. Motivační pohledy, konkrétně pobídka-význam, naznačují, že dopamin moduluje výraz dříve získaných hodnot (pobídek). Současná hypotéza zahrnuje jak rámec učení TD.

Časové diferenční modely jsou třídou algoritmů posilování učení, které byly úspěšně aplikovány na pochopení toho, jak nervové substráty, jako je dopamin a bazální ganglia, zprostředkovávají behaviorálně pozorované posilování učení. V rámci těchto modelů jsou podněty a akce přiřazeny „hodnoty“, které zahrnují všechny očekávané budoucí odměny spojené s těmito podněty nebo činnostmi. Jak se čas rozvíjí a zvíře se postupně pohybuje vpřed v čase, postupuje po postupných stavech (tj. Konfigurace podnětů, akcí, odměn), při každém kroku vpřed předchozí předpověď (t - 1) se porovnává s tím, co bylo v té době skutečně přijato t plus zbývající očekávané odměny v budoucnu, tj. \ t t. Pokud existuje nesrovnalost, která se nazývá chyba predikce, je předchozí hodnota na t - 1 je nastaven tak, že když se tento stav znovu objeví, bude přesnější. Když se zvíře pohybuje vpřed včas t + 1, dojde ke stejnému procesu, tentokrát úpravě predikované hodnoty t porovnáním se skutečnou odměnou na t + 1 plus budoucí očekávaná hodnota t + 1 a tak dále. Jméno TD vzniká, protože celá posloupnost států, každá s vlastní predikcí hodnoty „zbývající“ budoucí odměny, je upravena o jeden krok najednou. Právě tato kolekce hodnot spojených s různými stavy - podněty a činy - umožňuje přesnou předpověď budoucí odměny. Stručně řečeno, jedná se o algoritmus, který usnadňuje učení se pokusům a omylům, kdy je zvíře vždy, jak to bylo, v medias resa přesný odhad hodnoty konkrétních podnětů a akcí postupně roste v průběhu zkušeností.

Časové diferenční modely mají dvě klíčové funkce. Nejprve se učí. Jak bylo popsáno výše, pomocí pravidla aktualizace založeného na predikčních chybách upravují předchozí hodnoty spojené se stimuly a akcemi. Za druhé, dělají rozhodnutí. To znamená, že jakmile máte sadu hodnot, existuje pravidlo pro použití těchto hodnot při výběru akce. Tyto dvě funkce jsou spojeny se dvěma parametry, běžně známými jako alfa, mírou učení a beta, „teplotou“. Míra učení určuje, do jaké míry nové informace mění zavedené hodnoty, a to jak vážení nových informací proti starým, tak stanovení „okna zapomínání“. Parametr teploty určuje míru, do jaké informace aktuální hodnoty (tj. Historie odměn) ovlivňuje výběr akcí často. označován jako parametr „prozkoumat-exploit“.

Podstatné důkazy podporují úlohu dopaminu při zprostředkování posilování a kortikostriatální plasticity, která zde nebude přezkoumána (Montague a kol., 1996; Schultz a kol., 1997; Reynolds a Wickens, 2002; Schultz, 2002, 2010; Cannon a Palmiter, 2003; Wise, 2004; Berridge, 2007; Goto et al., 2007; Redish a kol., 2007; Robbins a Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Dayan a Niv, 2008; Kheirbek a kol., 2008, 2009; Redgrave a kol., 2008; Kurth-Nelson a Redish, 2009; Lovinger, 2010; Lüscher a Malenka, 2011). Tato učící funkce byla primárně spojena s fázovou dopaminovou aktivitou, která pracuje v milisekundovém časovém rámci a nepředpokládá se, že by představovala odměnu přímo. Namísto toho, z výkresu TD, jak je popsáno výše, se předpokládá, že fázový dopamin kóduje chyby predikce. Signalizací neočekávané odměny nebo selháním očekávané odměny (Schultz a kol., 1997; Schultz, 2007; Flagel a kol., 2010; Brown et al., 2011; Day a kol., 2011), phasic dopamin aktualizuje hodnoty spojené s podněty a akce změnou synaptic váhy přes jeho účinky na kortikostriatal plasticity. V rámci současné hypotézy přijímáme a vnímáme tuto funkci fázového dopaminu v aktualizaci hodnoty, neboť v určitém smyslu účetní funkce: dopamin nenastavuje, nevytváří ani nevytváří libovolně měřítko, ale funkčně poskytuje učební signál k modifikaci učení, aby přesně odrážel hodnoty spojené s podněty a činy. Zjednodušeně řečeno, tato funkce dopaminu se snaží „získat hodnotu správně“: základní charakteristikou každého úspěšného rozpočtu je získání správných čísel. To znamená, že vysoce detailní a mechanistické funkce dopaminu při posilování učení umožňuje zvířeti dozvědět se o svém prostředí v pořádku lépe alokovat a využívat své dostupné energie.

Dopamin a pobídka: Svaz energetického rozpočtu

Na rozdíl od toho, motivace a významnost dopaminu tvrdí, že dopamin váží Dopad podnětů souvisejících s odměnou při výběru chování (Cagniard a kol., 2006b; Berridge, 2007). To znamená, že dopamin moduluje míru, do jaké motivační hodnota spojená s podněty ovlivňuje chování. Zvýšený dopamin je obecně vnímán jako zvyšující se motivace a rozšiřující chutné chování; To znamená, že vyvolává větší „chtivost“. Tento názor je v souladu s desetiletími literatury, která ukazuje, že zvýšený dopamin vede ke zvýšenému cíli a úsilí, jak bylo uvedeno výše. V podstatě by to mohlo být konceptualizováno jako zvýšené vykořisťování odměny učení: hodnota odměny vyvíjí větší předsudek na behaviorální volbu. Nicméně, jestliže zvyšování dopamin vede ke zvýšenému vykořisťování, jeden by mohl logicky očekávat, že klesající dopamin by vyústil ve větší zkoumání; to znamená, že chování bude méně informace o odměně. Podle našich znalostí však žádná data neprokázala zvýšený průzkum v důsledku sníženého dopaminu. Místo toho byl snížený dopamin spojován se sníženou aktivitou a průzkumným chováním. Ve studii behaviorální flexibility domácí klece popsané výše jsme zjistili, že zvýšený dopamin snížil vazbu mezi historií odměny a výběrem, což upřednostňovalo průzkum, ne vykořisťování, v souladu s desetiletími studií na otevřeném poli, které prokázaly zvýšenou průzkumnou aktivitu v důsledku zvýšeného dopaminu (např. Zhuang a kol., 2001). V souladu se současnou hypotézou, nedávnou výpočetní prací Humphries a kolegy (Humphries et al., 2012) ukazují, že tonický dopamin může modulovat kompromis mezi průzkumem a těžbou. Ve svém modelu jsou účinky dopaminu na tento kompromis komplexní a závislé na koncentraci, ale ukazují, že vysoký dopamin může vyvolat průzkumné chování.

Navrhujeme, aby motivační motivace dopaminu, kde dopamin měří míru, do jaké odměna ovlivňuje volbu chování, zachytila ​​kritický efektorový mechanismus dopaminergního řízení výdajů na energii. Modifikací rovnováhy mezi průzkumem a těžbou dopamin reguluje šetrnost výdajů na energii. Na rozdíl od současných teorií pobídek-salience však argumentujeme, že dopamin působí zhruba v opačném směru než to, co je široce pojímáno: dopaminové přízně průzkum; to znamená, zmenšený zkreslení volby chování podle hodnoty odměny, i když práce Humphries et al. (Humphries et al., 2012) ukazuje, že přesné fungování této funkce dopaminu bude pravděpodobně složité. Zvýšené úsilí v úsilí o odměnu pozorované zvýšenou dopaminovou funkcí, v tomto pohledu, nevzniká jako důsledek zvýšené hodnoty odměny, ale v důsledku dopaminergního signálu do vynaložit energie a být méně skromný při dosahování cílů.

Ačkoli prostřednictvím své role v posilování učení (phasic) dopamin přispívá k učení o hodnotě, rozsah vertikálních os na obrázku 1 nepředstavuje hodnotu samo o sobě, od menší po větší hodnotu, ale míra, do jaké stanovené hodnoty předsudek nebo přímá volba chování, která se pohybuje na kontinuu od silně ovlivňující volby (exploit) až po minimální vliv (prozkoumání). To by mohlo být vykládáno jako osa šetrnosti, kde větší využívání maximalizuje odměnu za vynaložené energie, zatímco snížené využívání usnadňuje průzkum a vyšší výdaje na energii.

Jak a do jaké míry naučené hodnoty přímé volby chování jasně závisí na mnoha faktorech, zejména na motivačním stavu organismu, „nápadnosti“ v „motivační význačnosti“, s přihlédnutím k vnitřnímu prostředí organismu. The externí Je třeba zohlednit také životní prostředí, zejména dostupnost odměny, zejména energie. Jak bylo uvedeno výše, bohatství prostředí určuje, jak musí být skromné ​​zvíře s výdaji energie a kolik potřebuje, aby maximálně využilo předchozí učení. Niv a kol. (2007) navrhli, že tonický dopamin kóduje průměrnou odměnu v průběhu času, formalizaci, která spojuje relativní hojnost nebo nedostatek odměny v prostředí s vitalitou chování. V modelu navrhovaném Nivem, vyšší průměrná odměna vyvolává větší behaviorální ráznost s cílem snížit náklady na příležitost; to znamená, že čím bohatší je životní prostředí, tím více je ztráta nečinnosti, barevně popsaná jako „náklady na lenochod“. Zaměřujeme se konkrétně na dostupnost energie a sdílíme tento názor, že tonický dopamin signalizuje hojnost nebo nedostatek energie v životním prostředí. přesčas. Podle současného názoru však namísto toho, abychom sledovali zvýšenou intenzitu spojenou s dopaminem, která vede k většímu vykořisťování za účelem snížení nákladů na příležitost, navrhujeme, aby zvýšený dopamin odráželo energetickou hojnost a vedlo k větším výdajům energie, ale méně vykořisťování; to znamená méně energetického skromného chování, podporujícího průzkum (ale nečinnost).

Nakonec se všeobecně věří, že naučené hodnoty mohou být součástí systému zaměřeného na cíl nebo zvyku (Daw a kol., 2005; Balleine a kol., 2007), často spojené s dorsomediálním a dorsolaterálním striatem (\ tJin a Knowlton, 2006; Balleine a O'Doherty, 2010). V modelech TD je tento model obsazen jako „cache“ nebo „model-free“ systém, kde hodnota podnětů a akcí je nevyzpytatelná; to znamená, jak tyto hodnoty byly odvozeny, není k dispozici pro zkoumání. Naproti tomu cílené chování je spojeno se systémy založenými na modelu, kde „strom“ stavů a ​​jejich přidružená hodnota jsou explicitně reprezentovány tak, že zvíře může záměrně prohledat strom, aby určilo, jak je hodnota na kterémkoli listu odvozena a vyhodnocena. těchto hodnot proti současným motivačním stavům. V kontrastu, zvyk, nebo vyrovnávací systém je myšlenka být necitlivý k motivačnímu stavu, ačkoli důležitě, ne necitlivý k novému učení (Balleine a O'Doherty, 2010). Přesně proto, že hodnota v mezipaměti nemůže být „zkoumána“ s ohledem na současné cíle, obvyklé chování založené na hodnotách uložených v mezipaměti bude vydáváno v reakci na prezentaci podnětů, a to i v případě absence motivace, dokud nebude aktualizována hodnota mezipaměti, která toto chování řídí. V modelech TD nastavuje teplotní parametr míru, do jaké hodnoty ovlivňují chování předpětí bez ohledu na zdroj těchto hodnot, tj. Zda jsou součástí mezipaměti, modelu nebo systému založeného na modelu. Vyvstává tedy otázka, zda se regulace dopaminu prozkoumání-využití, jak se zde navrhuje, vztahuje stejně na zvyk a cílené systémy, na otázku, na kterou nemůžeme odpovědět. Pokud redukovaný dopamin může vyvolat vykořisťování, šetrnost a ochranu, zvyšování kontroly předchozího učení má nad chování, odměny / energeticky špatná prostředí a hypodopaminergie mohou, zvýšením vlivu zavedeného učení a hodnot na chování, zvýšit kontrolu, kterou vyvíjí zvyk založený na zvycích. systémů, i když to jasně vyžaduje další šetření.

Dopaminové a přesunové výdaje na energii: Revize cest GO a NOGO

Primárním cílem dopaminu, který je široce spojen s rolí dopaminu v odměňování i v motorické kontrole, je striatum (Albin a kol., 1989, 1995; Alexander a kol., 1990; Mink, 1996; Everitt a Robbins, 2005; Cagniard a kol., 2006b; Balleine a kol., 2007; Nicola, 2007; DeLong a Wichmann, 2009; Wise, 2009; Haber a Knutson, 2010; Humphries a Prescott, 2010; Sesack a Grace, 2010). Striatum je hlavním vstupním bodem pro kortikální vstupy (Bolam a kol., 2000), které jsou zpracovávány prostřednictvím bazálních ganglií, které se nakonec vracejí do kortexu, zahrnující dobře známé kortikostriatální smyčky (Alexander a kol., 1990; Alexander a Crutcher, 1990; Alexander, 1994; Middleton a Strick, 2000; Haber, 2003; Lehéricy a kol., 2005). Kortikostriatální zpracování probíhá prostřednictvím dvou paralelních cest (s výjimkou hyperdirectové cesty), což je přímé a nepřímé, které usnadňují a inhibují propustnost kortikostriatální tkáně (Albin a kol., 1995; Mink, 1996), někdy označované jako cesty GO a NOGO (Cohen a Frank, 2009). Cesta GO vyjadřuje převážně D1, zatímco NOGO vyjadřuje D2 (Surmeier a kol., 2007) tak, že zvýšení aktivity dopaminu zvyšuje aktivitu v dráze usnadňující GO a snižuje aktivitu v inhibiční dráze NOGO. Naopak, snížený dopamin vede k nižší aktivitě GO a zvýšené aktivitě NOGO, což je myšlenka ústřední pro klasické modely zpomalení motoru u Parkinsonovy choroby (Albin a kol., 1989; Mink, 1996). Klasickým funkčním vysvětlením pro tuto architekturu dvojí cesty je „zaměřený výběr“, myšlenka, že dráha GO izoluje a usnadňuje vybranou činnost motoru, zatímco dráha NOGO inhibuje konkurenční akce a vnější hluk, což umožňuje čisté provádění akcí (Mink, 1996).

Tato stejná architektura však může být chápána jako efektorový mechanismus pro regulaci výdajů na energii. Posunem rovnováhy mezi dráhami GO a NOGO dopamin reguluje jak celkovou propustnost kortikostriatálního systému, tak modulaci jeho selektivity (Beeler, 2011). Konkrétně, zvýšený dopamin zvýhodňuje GO cestu a snižuje dráhu NOGO. To má za následek větší celkovou kortikostriatální propustnost a větší průzkum, protože potenciální působení na kortikostriatálním vstupu do dráhy GO čelí menší opozici v inhibiční cestě NOGO, což snižuje omezení výběru akcí. Na rozdíl od toho, když se dopamin snižuje, je zde větší inhibice, aktivita NOGO, která vede k celkově nižší kortikostriatální propustnosti a většímu vykořisťování, protože účinky vybrané cestou GO musí být dostatečně silné, aby překonaly inhibiční účinek dráhy NOGO (pro perspektivu učení na tohle, viz Frank a kol., 2009). To je základem pro pochopení toho, jak může zvýšené množství dopaminu navýšit činnosti snížení selektivita této činnosti, tj. zvýšení výdajů na energie a průzkum. Naopak snížený dopamin by snížil celkovou aktivitu, ale zvýšil selektivitu, což by mělo za následek snížení výdajů na energii a zvýšení vykořisťování (Postava 2). Podrobnější diskusi o úloze (úlohách) dopaminu v modulaci propustnosti kortikosteroidů lze nalézt jinde (Beeler, 2011). Tato architektura dvojí cesty pak poskytuje potenciální základ pro modulaci výdajů na energii v obou popsaných osách: regulaci celkové, zobecněné aktivity (úsporné výdaje) na jedné straně a na druhé straně regulaci míry, do jaké se předchozí učení o odměně je využito, osy prozkoumat-využít.

 

Obrázek 2. Úloha přímé a nepřímé modulace dráhy kortikostriatální propustnosti při regulaci energetického výdeje. Striatum moduluje kortikální zpracování prostřednictvím kortikostriatal-thalamocortical smyček přes bazální gangii přes dvě cesty, přímé, nigrostriatální („GO“) a nepřímé, striatopallidální („NOGO“), exprimující převážně dopaminové receptory D1 a D2. Působením na D1 v dráze GO (červené tónované boxy) dopamin disinhibuje průchodnost kortikostriatální usnadňující aktivitu, zatímco aktivace dopaminu D2 inhibuje dráhu NOGO (modré tónované boxy), což také usnadňuje aktivitu tím, že potlačuje inhibiční vliv nepřímé. Naopak, pokles dopaminu snižuje D1 zprostředkovanou disinhibici dráhy GO a D2 zprostředkovanou inhibici dráhy NOGO, obě slouží k omezení kortikostriatální propustnosti. Tyto dopaminové účinky jsou reprezentovány zelenými šipkami pro dráhy GO, což naznačuje usnadnění kortikostriatální propustnosti a červené stopové šipky pro dráhu NOGO, což indikuje inhibici propustnosti kortikostriatálu. Následky zvýšeného a sníženého dopaminu na výdaje a distribuci energie jsou shrnuty níže se dvěma osami (konzervace-expend a prozkoumání-exploit) se zhroutí na jediném měřítku restriktivního nasazení energie (omezené výdaje zaměřené na využívání informací o odměnách) versus expanzivní výdaje na energii (vysoké výdaje rozdělené liberálně na behaviorální aktivity, tj. průzkum), kde restriktivní využívání energie představuje modrá a expanzní spotřeba energie červenou.

Dopamin a jeho rozmanité cíle: Orchestrace nebo evoluční Bric-a-Brac?

V předcházející části se zaměřujeme na dopaminové působení ve striatu, které je široce koncipováno jako primární substrát pro posilování učení a podílí se jak na motivaci, tak na motorické kontrole. Dopamin, nicméně, projektuje široce přes mozek, s důležitými projekcemi, například, k prefrontal kortexu. Kromě široce zkoumaných nigrostriatálních a mesoaccumbensových drah, které se promítají do dorzálního a ventrálního striata a jsou spojeny s motorickou kontrolou a návykem a motivací, existuje mnohem méně studovaných dopaminových jader, včetně těch, které jsou spojeny s hypotalamem. mohou (nebo nemusí) přispívat k hospodaření s energií potenciálně odlišnými způsoby. Vývoj hypotézy dopaminu a energetického managementu si žádá, jak může modulace dopaminu v různých cílech přispět ke koordinovanému hospodaření s energií. V tomto bodě nemůžeme na tuto otázku rozumně spekulovat.

Zamyšlení nad touto otázkou však vyvolává otázku, zda skutečně vůbec existuje nějaká převažující „funkce“ dopaminu? Nebo dopamin získal různé, nesouvisející funkce, takže představa nálezu „funkce“ dopaminu představuje bláznivou věc: snad se dopaminové funkce, které dnes pozorujeme, vyvinuly jako patchwork, evoluční bric-a-brac, oportunistická sbírka náhodných adaptací . Z literatury má člověk pocit, že tam mnozí věří is celková, velká funkce dopaminu - nejčastěji „odměňování“ zpracování, v nějaké formě nebo jiné formě. Zdá se, že je nerozumné myslet si, že funkce neurotransmiterů rozpracovává a transformuje nad evolucí, tato zpracování vznikají jako variace na téma, další posílení určité funkce, která již udělila adaptivní kondici. I když se tento pojem nakonec ukáže jako nepravdivý, hledání „společné niti“ mezi zdánlivě různorodými, nesouvisejícími funkcemi může poskytnout hlubší vhled do toho, jak tyto zjevně rozdílné funkce interagují a přispívají k adaptaci na chování. „Zprostředkování odměny“, jak je široká a nejednoznačná, sloužila jako tento společný jmenovatel ve většině literatury a přinesla bohaté výsledky. Zde navrhujeme alternativní, zastřešující funkci, energetický management.

Vrátíme-li se k otázce, jak by působení dopaminu na různých nervových substrátech mohlo přispět k energetickému managementu, můžeme tuto otázku odrážet pouze z pohledu naší hypotézy. Řízení energie představuje základní biologický proces, podobně jako reprodukce, růst a reakce na stres a vyžaduje koordinované aktivita napříč více substráty v reakci na vnější podmínky, a to způsobem, který odměnu, událost ve vnějším světě, možná ne. Tato koordinovaná orchestrace více substrátů směrem k jedinému cíli nebo účelu je charakteristická pro hormony, jako jsou reprodukční nebo stresové hormony. Vzhledem k difúzní projekci a působení dopaminu na více cílů je lákavé pobavit představu, že dopamin mohl vyvinout funkci podobnou hormonu ke koordinaci více nervových substrátů a orchestraci chování optimálně přizpůsobeného převládajícímu energetickému prostředí, ve kterém se organismus nachází. Ačkoli je to jistě široké a spekulativní (ale viz Ugrumov a kol., 2012), je zajímavé se ptát, pak, jak může modulace dopaminu v dorzálním versus ventrálním striatu nebo v prefrontálním kortexu oproti hypotalamu představovat koordinaci různých neurálních substrátů s různorodými funkcemi k jednomu účelu, přizpůsobení chování energii. prostředí, ve kterém musí organismus zjistit své přežití.

Dopamin a obezita: alternativní perspektiva

V posledních letech se stále více zaměřuje na úlohu dopaminu v obezitě s několika vysoce profilovými papíry, které přirovnávají přejídání k závislosti na potravinách (Volkow a Wise, 2005; Trinko a kol., 2007; Avena a kol., 2008; Corwin a Grigson, 2009; Dagher, 2009; Davis a Carter, 2009; Ifland a kol., 2009; Pelchat, 2009; Johnson a Kenny, 2010; Volkow a kol., 2010). Tyto teorie se zaměřují na úlohu dopaminu v procesu zprostředkování odměny, což naznačuje, že v moderních západních kulturách, ve kterých jsou snadno chutné potraviny snadno dostupné, tyto chutné potraviny působí podobně jako drogy zneužívání a vyvolávají zvýšenou „chuť“, která vede ke ztrátě kontroly. nad konzumací, navzdory narkomanu, individuálním záměrům omezit příjem kalorií (Berridge a kol., 2010; Berthoud a kol., 2011). Existují dva protiklady (Davis a kol., 2007; Davis a Carter, 2009). Zaprvé, vzrostl dopaminergní funkce vyplývající z eskalujícího zesílení spojeného s chutnou potravou vede ke zvýšené motivaci, která převyšuje normální homeostatickou kontrolu (Finlayson a kol., 2007; Zheng a kol., 2009; Avena a Bocarsly, 2011). V podstatě ztrácíme kontrolu tváří v tvář opravdu chutnému jídlu, což je účinek, který je pravděpodobně zprostředkován přetrvávající nadměrnou aktivací dopaminu. Naproti tomu byla navržena hypotéza „nedostatek odměny“, ve které a deficit ve funkci dopaminu má za následek sníženou signalizaci odměny, která generuje nadměrnou spotřebu, protože osoba nebo zvíře se snaží „naplnit odměnu neplatnou“ (Wang a kol., 2004; Geiger a kol., 2009; Kenny, 2010).

V rámci současné hypotézy předpokládáme, že zvýšený dopamin usnadňuje větší výdaje na energie a jejich průzkum, tj. méně zkreslení výběru chování odměnou, zvýhodnění menšího skladování energie a zajištění ochrany před obezitou, což je v souladu s dobře známými účinky psychostimulancií při indukci hubnutí (Vanina a kol., 2002; Leddy a kol., 2004). Naproti tomu snížený dopamin vyvolává úsporu energie a její využití, tj. Větší ovlivňování chování odměnou. V tomto případě je zvýhodněna spotřeba energie a skladování, což vede k přejídání a přibývání na váze. Pozoruhodně, na rozdíl od psychostimulancií, anti-psychotics, které antagonizují dopamin (primárně D2) byl konzistentně spojený s přibýváním na váze po celá desetiletí (\ tAllison a Casey, 2001; Vanina a kol., 2002), i když přesné mechanismy zůstávají nejisté.

Leptin, inzulín a dopamin: sladění zdrojů a výdajů

Pozorování snížené funkce dopaminu v obezitě, zvláště snížená exprese receptorů D2, vytvořila hypotézu nedostatku deficitu (Blum a kol., 2000, 2011), kde je nadměrná spotřeba poháněna snahou o kompenzaci snížené signalizace odměny. V hypotéze, kterou zde navrhujeme, bychom tyto údaje přehodnotili. Když je funkce dopaminu snížena, je to pro zachování energie a využívání informací o odměnách: to znamená „konzumovat a pohybovat se co nejméně,“ je zřejmý recept na obezitu.

Motivační disociace: potřeba bez „chtění“

Desetiletí elegantní práce ukázaly, že cirkulující hormony, které dodávají energii, zejména inzulín a leptin, přispívají k regulaci spotřeby a tělesné hmotnosti prostřednictvím akcí na centrální nervové soustavě [viz Figlewicz a Sipols, 2010 pro vynikající hodnocení]. V souladu s jeho úlohou při zprostředkování homeostatické energetické bilance působí leptin a inzulín na více cílů v hypotalamu, který se podílí na regulaci krmení, včetně NPY, POMC, α-MSH a AgRP (Figlewicz a Sipols, 2010). Tato pozorování jsou v souladu s teoriemi motivace snižování pohonu, kde energetický deficit nebo přebytek podporuje nebo inhibuje spotřebu.

Dramatický nárůst obezity v posledních letech (Ford a Mokdad, 2008), nicméně, vyvolává otázku, proč tyto homeostatické mechanismy zřejmě selhávají. Obecně se má za to, že dopaminové systémy středního mozku, které zprostředkovávají motivační motivaci - motivaci, která vychází z hodnoty odměny spojené s podněty (včetně potravin), spíše než z potřebného stavu - zprostředkovávají toto homeostatické selhání podporou tzv. Non-homeostatického nebo hedonického krmení (Saper a kol., 2002; Zheng a Berthoud, 2007; Lutter a Nestler, 2009; Zheng a kol., 2009; Berthoud a kol., 2011). Významné důkazy naznačují, že leptin i inzulín mohou modulovat dopaminovou funkci středního mozku (Krügel a kol., 2003; Fulton a kol., 2006; Hommel a kol., 2006; Roseberry et al., 2007; Leinninger a kol., 2009) a změnit sledování a spotřebu potravin (Sipols a kol., 2000; Figlewicz a kol., 2001, 2004, 2008, 2006; Hommel a kol., 2006; Morton a kol., 2009; Davis a kol., 2010b).

V převažujícím pohledu se zdá, že velké množství dat naznačuje, že jak inzulin, tak leptin snižují funkci dopaminu, a naopak snižují motivační výkon a spotřebu potravin. V podstatě leptin a inzulín, signalizací odpovídající energie, představují funkční signál sytosti, který snižuje odměnu spojenou s jídlem (Morton a kol., 2009; Davis a kol., 2010b; Figlewicz a Sipols, 2010; Opland a kol., 2010; Vucetic a Reyes, 2010). Naopak, když je energie nízká, leptin a pokles inzulínu, disinhibující dopamin a podporující zvýšenou motivaci / odměnu řízenou potravou. Tato obecná myšlenka je v souladu s údaji, které dokládají, že zvyšující se leptin a inzulin snižuje chování založené na odměňování (Carr a kol., 2000; Fulton a kol., 2000; Sipols a kol., 2000; Figlewicz a kol., 2004, 2006, 2007; Hommel a kol., 2006; Farooqi a kol., 2007; Rosenbaum a kol., 2008; Morton a kol., 2009) a naopak, že potravinové omezení spojené se sníženým leptinem / inzulínem (Havel, 2000), zvyšuje chování založené na odměňování (Carroll a Meisch, 1980; Carr, 2007, 2011; Davis a kol., 2010a). Stručně řečeno, regulováním dopaminové funkce nahoru a dolů leptin a inzulín modulují pobídku spojenou s jídlem a zcela obecně odměňují citlivost obecně (Morton a kol., 2006; Davis a kol., 2010a). Ačkoli tento popis leptinu a dopaminu je intuitivní, příběh může být nicméně složitější (Palmiter, 2007).

V kontextu obezity je vztah mezi leptinem / inzulinem, dopaminem a chováním odměny paradoxní a neodpovídá právě uvedené myšlence. Zaprvé, spíše než očekávané zvýšení signalizace leptin / inzulín úměrné zvýšenému kalorickému příjmu a adipozitě, je obezita spojena se sníženou citlivostí na leptin / inzulín (Arase a kol., 1988; Lin et al., 2001; Wang a kol., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz a kol., 2006; Enriori et al., 2007; Davis a kol., 2010a; Figlewicz a Sipols, 2010; Koek a kol., 2012). Za druhé, i když bychom mohli očekávat, že toto pozorované snížení citlivosti leptinu / inzulínu povede ke zvýšení funkce dopaminu, analogicky ke sníženým signálům leptinu / inzulínu v potravinové omezení, většina studií uvádí, snížena funkce dopaminu v obezitě (Di Chiara a kol., 1998; Wang a kol., 2001a; Davis a kol., 2008; Geiger a kol., 2008, 2009; Li et al., 2009; Vucetic a Reyes, 2010). Nakonec lze očekávat, že snížená dopaminergní funkce povede ke snížení spotřeby, jak naznačují výše uvedené důkazy. Místo toho se současně vyskytuje snížený dopamin a hyperfagie. U obezity je pak řetězec leptin / inzulin -> dopamin -> odměna invertován v každém kroku.

První dvě inverze zdůrazňují kritický rozdíl mezi akutní a chronickou pozitivní energetickou bilancí. Snížená citlivost na leptin / inzulín je široce věřil vzniknout v důsledku chronický pozitivní energetická bilance, vedoucí k obezitě a metabolickým poruchám a představující patologickou adaptaci. Paradoxní snížení funkce dopaminu spojené s obezitou navzdory snížené citlivosti na leptin / inzulín je pravděpodobně také (patologická) adaptace, jak je často navrhováno v teoriích srovnávajících obezitu se závislostí (Volkow a Wise, 2005; Trinko a kol., 2007; Avena a kol., 2009; Lutter a Nestler, 2009; Avena a Bocarsly, 2011). To vážně komplikuje vyšetřování, protože to znamená, že pro každé pozorování vztahu mezi příjmem energie, leptinem / inzulínem a dopaminem se musíme zeptat „odráží toto pozorování normální funkci nebo patologickou adaptaci?“ Tato situace zvyšuje riziko vzniku nevhodných závěrů normální funkce z patologických stavů a ​​naopak, problém řešený níže (sekce s obezitou vyvolanou klecí).

Třetí inverze - že snížená dopaminová funkce spojená s obezitou podporuje spíše než inhibuje spotřebu - povrchně odporuje celé představě, že dopamin zvyšuje stimulační hodnotu. To však může odrážet složitost nervových substrátů, které řídí spotřebu. Současně může docházet ke snížení motivační motivace a hyperfágie. Davis a kol. (Davis a kol., 2010b) v poslední době poskytují údaje naznačující, že leptin moduluje dopamin dvěma mechanismy: přímou signalizací prostřednictvím leptinových receptorů na dopaminových buňkách středního mozku a nepřímo prostřednictvím neuronu exprimujícího leptin v laterálním hypotalamu za účelem modulace aktivity dopaminových buněk. Navrhují, aby působení leptinu na LH regulovalo homeostatickou motivaci, zatímco jeho působení na dopamin ve středním mozku regulovalo úsilí. Ačkoli tyto dva mechanismy normálně fungují ve shodě, mohou se oddělit tak, že spotřeba a ochota pracovat pro jídlo nesouvisí (např. Greenwood a kol., 1974; Salamone a spol., 1991; Baldo a kol., 2002; Davis a kol., 2010b; Rasmussen a kol., 2010). Pokud je non-homeostatické krmení snahou získat potravu - „chtít“ - v nepřítomnosti potřeby (Berridge a kol., 2010), patologická adaptace leptinu / inzulínu / dopaminu na obezitu může odrážet opak: vnímaná potřeba konzumovat jídlo bez vynaložení úsilí, které potřebuje, aniž by „chtělo“.

Dopamin a energetická homeostáza: výdajově orientovaná perspektiva

Výše popsaná práce se zaměřuje téměř výhradně na spotřebu, na stranu spotřeby energetické bilance. Leptin, i když je méně systematicky zkoumán, hraje také úlohu při regulaci výdajů na energii (Pelleymounter a kol., 1995; Williams a kol., 2001; Elmquist a kol., 2005; Ludwig a kol., 2005; van de Wall a kol., 2008; Leinninger a kol., 2011; Ribeiro a kol., 2011). Navzdory známé roli dopaminu v regulaci aktivity je však známo jen málo o tom, jak interakce mezi leptinem, inzulínem a dopaminem modulují aktivitu a výdej energie. Z hlediska energetického výdeje lze očekávat, že leptin / inzulín, signalizující dostupnost energie, zvýší energetický výdej a zvýší aktivitu (Ribeiro a kol., 2011) - „pokud to máte, použijte“ - což je v rozporu s pozorováním, že leptin snižuje funkci dopaminu. Nedávná práce (Leinninger a kol., 2009; Opland a kol., 2010) naznačuje, že vztah mezi leptinem a dopaminem nemusí být jednoduchý a jednosměrný. Leinninger a jeho kolegové naznačují, že leptin působící na LH zvyšuje funkce dopaminu (Leinninger a kol., 2009), zatímco aktivace receptorů leptinu na buňkách dopaminu snižuje funkci dopaminu (Hommel a kol., 2006; Figlewicz a Benoit, 2009). Leshan a kol. (2010) naznačují, že dopaminové buňky, které exprimují receptory leptinu, představují malou subpopulaci (~ 10%), která vyčnívá téměř výhradně do centrálního jádra amygdaly. Když se leptin zvyšuje z přebytku energie, pak jeho primární účinek na dopamin přes LH může být navýšit funkce dopaminu a zvyšují výdaje na činnost a energii, jak uvádí Ribeiro a colleauges (Ribeiro a kol., 2011): energie je k dispozici, použijte ji. Dopaminové buňky a projekce, které přímo exprimují receptory leptinu, mohou hrát odlišnou roli v chuti studium- spojené s CeN (Holandsko a Gallagher, 1993; Parkinson a kol., 2000; Connor a kol., 2001; Baxter a Murray, 2002; Lee et al., 2005; Paton a kol., 2006; El-Amamy a Holandsko, 2007) - zajímavou myšlenku nad rámec současné diskuse. V hypotéze, která je zde navržena, tento nárůst dopaminu zprostředkovaný leptinem nezvyšuje odměnu, ale spíše posouvá regulaci aktivity směrem k vyšším výdajům a většímu průzkumu. Větší průzkum má za následek zjevné snížení citlivosti odměny / pobídky jako chování méně zaujatý odměnou, i když je to důležité, stále motivováno.

Pohled na dopamin zaměřený na odměny staví regulaci odměny a motivační motivace nahoru nebo dolů jako primární příspěvek dopaminu k homeostáze energie a obezitě. Současná hypotéza soustředí roli dopaminu na výdej energie a naznačuje, že dostupná energie normálně zvyšuje dopamin, což vede ke zvýšené aktivitě a zkoumání, kde je dopad odměny na volbu chování skutečně snížen. Naopak, nízká energie by snížila dopamin, což by vedlo k úspoře energie a využití informací o odměně, tj. zvyšující se dopad odměny na chování. Toto je v souladu s pozorováním, která jsou často uváděna, aby podpořila hypotézu „nedostatek odměny“, ale zde tyto údaje interpretujeme jako odraz „nadměrného výnosu odměny“. Tato hypotéza by naznačovala, že vysoký kalorický příjem by měl zvýšit dopamin a prostřednictvím zvýšené aktivity chránit proti obezitě. Tento domnělý mechanismus se však nezdá být úspěšnější než homeostatické mechanismy v prevenci obezity v našem současném prostředí. Proč?

Překročení výdajů na energii: Oběžnost vyvolaná skříní a klecí

Tato hypotéza by předpovídala, že pohotová dodávka energie, jako je tomu v případě moderních západních společností, by zvýšila dopamin a usnadnila energetický výdaj. ochrana proti obezitě. Kriticky je tento účinek podmíněn Příležitost energie. Obezita vyvolaná dietou (DIO) u hlodavců krmených vysokotučnými dietami s vysokým obsahem kalorií je převládajícím modelem obezity vyvolané životním prostředím. Ačkoli široce vykládaný jako model obesogenic prostředí, hlodavci na takových dietách nejsou všeobecně obézní, ukazovat stupně odporu, které se liší mezi kmeny (\ tBrownlow a kol., 1996; Funkat a kol., 2004; Novak a kol., 2010) a mezi jednotlivci, základem selektivního chovu hlodavců citlivých na obezitu a rezistentních hlodavců (\ tLevin, 2010). Posouzení úlohy dopaminem zprostředkovaných účinků na výdaje na energii v DIO je obtížné, protože otázka nebyla zkoumána přímo.

Ačkoliv bylo prokázáno, že kola fungují proti DIO v několika modelech obezity (Zachwieja a kol., 1997; Levin a Dunn-Meynell, 2004; Bi, 2005; Moran a Bi, 2006b; Patterson a kol., 2008, 2009; Meek a kol., 2010; Novak a kol., 2010), rozsah, v jakém je taková ochranná dobrovolná aktivita modulována dopaminem, nebyl v těchto studiích přímo zkoumán. Krysy OLEF náchylné k obezitě vykazují značně sníženou obezitu při použití běžících kol (Bi, 2005). Je zajímavé, že vzorkování těchto krys ve srovnání s kontrolami je analogické s tím, co pozorujeme u myší DAT: konzumují větší, ale méně jídla, i když na rozdíl od DAT je jejich čistá spotřeba zvýšena (Moran a Bi, 2006a, p.1214, Obrázek 2). Mladší, nediabetičtí OLETF potkani vykazují zvýšený extracelulární dopamin, což je v souladu s fenotypem vzorování DAT jídla (Anderzhanova a kol., 2007). Při pokročilém věku před diabetikem a diabetem však vykazují dramatický pokles dopaminu (Anderzhanova a kol., 2007). Jedna interpretace těchto dat je, že zvýšené hladiny dopaminu u těchto potkanů ​​je předurčují k většímu příjmu energie a Výdaje na energii, ale při absenci možností dobrovolného výkonu, jsou zvýšené výdaje na energii blokovány, což má za následek energetickou nerovnováhu, obezitu a metabolickou poruchu.

Některé studie prokázaly, že diety s vysokým obsahem tuku / kalorií snižují funkci dopaminu, včetně sníženého TH, sníženého uvolňování dopaminu a snížené exprese receptoru D2 (Geiger a kol., 2008, 2009). Není však jasné, zda pozorovaná redukce funkce dopaminu vzniká jako přímý důsledek zvýšené dostupnosti energie nebo sekundární k další patofyziologii. Specificky, dieta s vysokým obsahem tuku / kalorií byla spojena s leptinem a / nebo inzulinovou necitlivostí (Arase a kol., 1988; Lin et al., 2001; Wang a kol., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz a kol., 2006; Davis a kol., 2010a; Figlewicz a Sipols, 2010). To ztěžuje interpretační změny funkce dopaminu v reakci na DIO. Ačkoli například u DIO byla hlášena snížená funkce D2, tato pozorování se obvykle objevují po mnoha týdnech diety s vysokým obsahem tuku, což představuje možnost, že tyto změny vzniknou sekundárně po chronicky zvýšeném leptinu a inzulínu a následném necitlivosti na leptin / inzulín. Bohužel se tato možnost zřídka řeší a hladiny inzulinu / leptinu nejsou obvykle hlášeny. V jedné studii, která zkoumala expresi D2 a DAT po 20 dnech HF stravy a uvedla hladiny inzulinu / leptinu, autoři pozorovali pokles DAT a navýšit v D2 (Jižní a Huang, 2007; viz také Huang a kol., 2005), oba v souladu se zvýšenou aktivitou. V novější studii tito autoři pozorují zvýšení funkce dopaminového systému, když jsou krysy převedeny z potravy na krmivo s vysokým obsahem energie.South et al., 2012). Tyto údaje naznačují, že. \ T počáteční reakce na vysoký tuk a zvýšená kalorická dostupnost je navýšit dopaminu a navýšit exprese disinhibičního D2 receptoru, vyvolávající větší aktivitu. Aby bylo možné odpovědět na otázku, jak dopaminový systém reaguje na hojnost dostupných kalorií, je rozhodující, aby nedošlo počáteční od chronický Odpověď a posoudit, do jaké míry jsou přítomny patologické adaptace, jako je necitlivost na leptin.

Do jaké míry se změny pozorované v dopaminovém systému pod DIO nevyskytují přímo v dietě s vysokým obsahem kalorií, nýbrž v důsledku nedostatku příležitostí k cvičení? To znamená, že při pozorování snížené dopaminové funkce spojené s DIO se můžeme ptát nejen na to, do jaké míry to odráží patologickou adaptaci, ale také do jaké míry je nedostatek příležitostí pro dobrovolný energetický výdaj. přispět k této patologii? Důkazy naznačují, že běh kola může změnit funkční vlastnosti dopaminového systému (MacRae a kol., 1987; Sabol a kol., 1990; Hattori et al., 1993, 1994; Wilson a Marsden, 1995; Liste et al., 1997; Meeusen a kol., 1997; Foley a Fleshner, 2008; Greenwood a kol., 2011), včetně zvýšeného extracelulárního dopaminu, zvýšeného obratu, zvýšené TH mRNA a změn v expresi D2. V jedné nedávné studii, která rozlišovala mezi postsynaptickým D2 a autoreceptory, bylo zjištěno, že autoreceptory jsou downregulované a postsynaptické D2 upregulovány (Foley a Fleshner, 2008). Navíc může dobrovolná činnost zmírnit patologické adaptace leptinu a inzulínové signalizace, které mohou nepřímo chránit funkci dopaminu (Krawczewski Carhuatanta a kol., 2011). Dobrovolné cvičení tak může zmírnit sníženou funkci dopaminu pozorovanou u DIO, i když to nebylo systematicky zkoumáno.

Ve zde navrhované hypotéze by zvýšená dostupnost energie prostřednictvím up-regulace dopaminem zprostředkované behaviorální aktivity vedla ke zvýšeným výdajům na průzkum a energii, což by umožnilo zvířeti využít dostatek energie a chránit před obezitou. Pokud paradigma DIO neposkytuje příležitost k průzkumu a výdajům energie tím, že omezuje hlodavce na malé klece s malými nebo žádnými novinkami, stimulačními nebo cvičebními příležitostmi, může odrážet důsledky zmařit energetického výdeje za podmínek energetické hojnosti. Mnoho navrhli, že sedavý životní styl charakteristický pro moderní západní kultury může přispět k obezitě jak hodně nebo více než dieta (\ tPowell a Blair, 1994; Booth a kol., 2000; Hill a kol., 2003; Chakravarthy a Booth, 2004; Levin a Dunn-Meynell, 2004; Warburton a kol., 2006; Booth a Lees, 2007; Starší a Roberts, 2007; Hawley a Holloszy, 2009; Chaput a kol., 2011), díky čemuž je DIO velmi důležité pro pochopení obezity v moderních společnostech. Nezáleží však na tom, zda indukovaná obezita vyplývá ze zvýšené spotřeby kalorií nebo z nedostatku smysluplných příležitostí k vynakládání obezity vyvolané energetickou klecí nebo „kójí“. Stejně tak, i když je široce navrhováno, že dopamin přispívá k DIO tím, že moduluje odměnu a motivaci, jeho potenciální přínos prostřednictvím modulace výdajů na energii zůstává do značné míry nezkoumán a v konvenčním DIO paradigmatu zakrytý.

Budoucí směry: Reformování výzkumných strategií

Hypotéza odměny dopaminu dominovala vyšetřování a přemýšlení o dopaminu; experimenty jsou typicky navrženy v rámci tohoto konceptuálního rámce. V důsledku toho jsou informace potřebné k vyhodnocení navrhované hypotézy častěji než chybí. Často jsou úrovně aktivity jednoduše ignorovány. To sahá od širokého, celkového zkoumání, v němž existuje hluboká předsudek ke studiu chutného chování a konzumace s teprve nedávno vznikající literaturou o mechanismech kontroly dobrovolných výdajů na energie do konkrétních experimentů, jako je například mnoho studií DIO, ve kterých se aktivita neměřuje nebo nebere v úvahu. účet [např. Geiger a kol., 2008, 2009]. Tato zaujatost vůči teoriím odměny se také odráží v literatuře, ve které byly rozsáhle zmapovány propracované a sofistikované cesty kontroly příjmu a / nebo odměny, zatímco srovnatelné mapování mechanismů a cest upravujících dobrovolnou činnost je prakticky neexistující (viz Garland a kol., 2011). Integrace systematických a dohodnutých opatření aktivity musí být rutinně integrována do studií funkce dopaminu.

Za druhé, adaptace je závislá na životním prostředí. V současné době velká většina studií na zvířatech účinně zkoumá jednu energetickou ekonomiku: periodický, dočasný nedostatek potravin vyplývající z omezení potravin používaných k motivaci zvířat. Nejen, že to neodráží rozsah podmínek, na které se zvíře musí přizpůsobit, ale neodráží primární stav, o němž se předpokládá, že je základem nárůstu obezity, což je prostředí s velkým množstvím, ne nedostatkem. Semipřírodní přístup k domácí kleci, jak ilustruje naše práce i ostatní (Hursh a kol., 1988; Chaney a Rowland, 2008) je nezbytný pro získání „úplného“ obrazu o funkci dopaminu. V takových paradigmatech domácí klece lze ekologické události regulovat v různých dimenzích po delší dobu bez nutnosti uměle vyvolaných energetických deficitů (tj. Omezení potravy) nebo zavedení umělých časových horizontů (hodinová relace); to znamená, že lze lépe vyšetřovat samoregulační chování zvířete v reakci na jeho prostředí.

Zatřetí, prakticky veškerá práce se zaměřuje na vliv změněného dopaminu na chování s malým zkoumáním toho, jak behaviorální interakce s prostředím a následnými výsledky mění samotný dopaminový systém. Tyto typy studií jsou nepochybně náročné, jak dokládá literatura o tom, jak stres mění funkci dopaminu. Nicméně se zdají být rozhodující pro úplné pochopení adaptivní funkce dopaminu. Má trvalé prostředí dostatek nebo nedostatku up-up nebo down-regulovat funkci dopaminu? Ačkoli tato otázka může být kritická, neexistuje žádná jasná ani přesvědčivá odpověď na tuto otázku a otázka se zřídka žádá.

Závěry: Širší pohled

Zde vyvíjíme širokou hypotézu funkce dopaminu, která naznačuje, že nesčetné zdánlivé funkce dopaminu mohou být chápány kolektivně jako mechanismy, kterými je energetický výdaj přizpůsoben energetickému hospodářství, ve kterém se zvíře nachází: substrát pro sladění snahy o odměnu s zdroje. Tuto hypotézu jsme nejprve rozpracovali v teoretických termínech, které se pokoušejí integrovat různé pohledy na funkci dopaminu do širšího rámce řízení energií. Tento rámec jsme pak aplikovali na re-interpretaci myšlenek a dat v rostoucí oblasti dopaminu a obezity. Navrhujeme novou hypotézu, že dopamin, tím, že zvýhodňuje výdaje na energii, by byl normálně ochranný proti obezitě, ale že sedavý životní styl moderní společnosti brání tomuto ochrannému procesu a vyvolává patologické adaptace, které přispívají spíše než k ochraně před obezitou. Přestože se jedná o rámec současné diskuse, domníváme se, že rámec, který jsme zde načrtli v širokém měřítku, lze plodně aplikovat na další oblasti výzkumu dopaminu, včetně poruchy pozornosti s hyperaktivitou a závislosti, což může přinést nové poznatky a ověřitelné hypotézy.

Odměna - propojení vnějších událostí a podnětů s vnitřními potřebami - jasně představuje kritickou funkci z evolučního, adaptivního hlediska. Odměna a hodnota jsou však v zásadě relativní. Co je měřítkem, podle kterého je odměna modulována? Zde navrhujeme, aby se dopaminový systém, v jeho kořenech, vynořil k řešení ještě zásadnější funkce než odměny: optimálního využívání energetických zdrojů, samého srdce adaptivního přežití a, doslova, otázky života nebo smrti.

Prohlášení o konfliktu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez obchodních či finančních vztahů, které by mohly být považovány za potenciální střet zájmů.

Poděkování

Tato práce byla podpořena NIDA R01DA25875 (Jeff A. Beeler), F31DA026802 (Cristianne RM Frazier), R01GM100768 (Xiaoxi Zhuang) a R56DK088515 (Xiaoxi Zhuang). Rádi bychom poděkovali recenzentům za jejich přísné a nápadité komentáře, které podstatně zlepšily finální rukopis.

Reference

Úprava:

John J. Foxe, Albert Einstein College of Medicine, USA

Recenze:

Thomas A. Stalnaker, University of Maryland School of Medicine Baltimore, USA
John D. Salamone, University of Connecticut, USA