Biol Psychiatrie. Autorský rukopis; dostupné v PMC Sep 1, 2013.
Publikováno v posledním editovaném formuláři:
Biol Psychiatrie. Sep 1, 2012; 72 (5): 414 – 421.
Zveřejněno online Apr 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Michael A. Nader,1,2 Susan H. Naderová,1 Paul W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donald Gage,2 Robert W. Gould,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplan,3 Pradeep K. Garg,2 Huw ML Davies,4 Daniel Morton,4 Sudha Garg,2 a Beth A. Reboussin5
Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Biol Psychiatry
Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.
Abstraktní
Pozadí
Zobrazování mozku a behaviorální studie naznačují inverzní vztah mezi dopaminovými (DA) D2 / D3 receptory a zranitelností vůči zneužívání kokainu, i když většina výzkumů využila muže. Například mužské opice, které se stávají dominantními v sociální skupině, mají významné zvýšení dostupnosti receptoru D2 / D3 a jsou méně náchylné k posílení kokainu.
Metody
Dostupnost receptorů DA D2 / D3 byla hodnocena u samic opice cynomolgus (n = 16) s použitím pozitronové emisní tomografie (PET), když byly individuálně umístěny, 3 měsíců po ustavení stabilních sociálních hierarchií a opět při individuálním umístění. Kromě toho byl PET použit ke zkoumání změn v dostupnosti DA transportéru (DAT) po vytvoření sociální hierarchie. Po dokončení zobrazovacích studií byly opicím implantovány zavedené intravenózní katétry a samopodaný kokain (0.001 – 0.1 mg / kg / injekce) v rámci programu 30 s pevným poměrem posilování. Akvizice zesílení kokainu nastala, když míra odezvy byla významně vyšší, než když byl podáván fyziologický roztok.
výsledky
Dostupnost DAT ani D2 / D3 receptorů v jádru kaudátu a putamenu nepředpovídala sociální postavení, ale obě se významně změnily po vytvoření sociálních hierarchií. Dostupnost D2 / D3 receptorů významně vzrostla u žen, které se staly dominantními, zatímco dostupnost DAT klesla u podřízených žen. Dominantní ženské opice získaly zesílení kokainu při výrazně nižších dávkách než podřízené opice.
Závěry
Na základě těchto zjištění se vztah mezi dostupností receptoru D2 / D3 a zranitelností vůči zesílení kokainu jeví jako opačný u žen a mužů. Tato data ukazují, že sociální prostředí hluboce ovlivňuje DA systém, ale dělá to způsobem, který má rozdílné funkční důsledky pro ženy než muži.
ÚVOD
Zneužívání drog je i nadále hlavním problémem veřejného zdraví na celém světě (1), s odhadem 1.6 milionů Američanů potvrzujících současné užívání kokainu (2). V rámci Evropské unie bylo zaznamenáno zvýšení 56% všech zemí, které vykazují trendy v oblasti kokainu (1). Ačkoliv se zvažuje několik nových cest, v současné době neexistují pro závislost na kokainu žádné schválené léčby FDA (3-4). Existují důkazy o rozdílech pohlaví v zranitelnosti vůči zneužívání kokainu (5), přičemž ženy začínají užívat drogy v dřívějších věkových skupinách, rychleji přecházejí k závislosti a jsou více ohroženy fyzickými, duševními a sociálními důsledky zneužívání (6-7). Subjekty žen jsou však v preklinickém i klinickém výzkumu nedostatečně zastoupeny. V této studii byly použity samice opic cynomolgus v unikátním zvířecím modelu, který zahrnoval sociální chování, zobrazování mozku pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) a samopodání kokainu ve snaze zlepšit naše chápání etiologie zneužívání drog s cílem rozvíjet nové přístupy k léčbě. Dalším cílem této studie bylo rozšířit dřívější práci u samců na společných ustájených samicích na samice opic.
Mozek dopamin (DA) zprostředkovává zesilující účinky kokainu (8). Výzkum s použitím mužských subjektů (člověka, opice a hlodavce) naznačuje vztah mezi receptory DA D2 / D3 a psychostimulační zesílením, takže jednotlivci s nižšími opatřeními měli větší posílení (8-11). Například dostupnost D2 / D3 receptoru byla hodnocena u samců opic, zatímco byly individuálně chovány a znovu po 3 měsících sociálního bydlení (9). Zatímco počáteční dostupnost D2 / D3 receptorů nebyla predikce případného sociálního postavení, významně vzrostla u opic, které se staly dominantními v sociální skupině. V souladu s nálezy zaznamenanými u mužů bylo zvýšení dostupnosti D2 / D3 receptorů spojeno s nižší mírou autokomunikace kokainu; v současné době existuje jen malý důkaz o takovém vztahu u žen. Tři primární cíle této studie byly: 1) určit, zda dominantní samice, stejně jako jejich mužské protějšky, měly vyšší receptory D2 / D3 a snížené míry autokorunkce; 2) hodnotí dostupnost DA transportéru (DAT) po zřízení hierarchií dominance; a 3) hodnotí změny v dostupnosti D2 / D3 receptorů po návratu žen ze sociálních do individuálních podmínek bydlení.
Na zvířecích modelech, podmínkách bydlení, sociálním postavení, individuálních rozdílech a osobnostních vlastnostech může hluboce ovlivnit posilovací účinky kokainu (9,11-15). Předpokládali jsme, že dominantní samci opic jsou chráněni před posilováním kokainu, protože žijí v obohaceném prostředí (2,16). Vzhledem k tomu, že společenské skupiny stejného pohlaví zahrnující samice makaků také tvoří lineární hierarchie (17,18), zdá se, že dominantní ženy agresivně směřují ke svým podřízeným kogemátům s větší intenzitou, než je pozorováno u mužů (19,20). Zbývá tedy určit, zda dosažení dominantního sociálního postavení u ženských opic je obdobně spojeno s obohacováním životního prostředí a následným snížením posilování kokainu ve srovnání s ženskými opicemi, které se stávají podřízenými v sociální skupině. Protože estrogen může ovlivnit hladiny DA (21,22) a fáze menstruačního cyklu může ovlivnit dostupnost receptoru D2 / D3 (23), veškeré zobrazování PET bylo prováděno ve folikulární fázi, ve které je dostupnost D2 / D3 spolehlivě nižší ve srovnání s luteální fází, kterou bychom předpokládali, že by umožnila zvýšení nebo snížení v důsledku tvorby společenského postavení.
MATERIÁLY A METODY
Předměty
Subjekty byly experimentálně naivní 16 dospělé samice opic cynomolgus (Macaca fascicularis), dovážené z Indonésie (Institut Pertanian Bogor, Bogor, Indonésie), 8 – 18 let. Opice žily v klecích z nerezové oceli (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) s odnímatelnými drátěnými přepážkami, které oddělily opice do kvadrantu (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Během sociálního bydlení byly opice odděleny a individuálně umístěny pro 1 – 2 každý den pro krmení. Jedna opice zemřela na přirozené příčiny před operativním tréninkem, čímž se celkový počet subjektů na 15. Každá opice byla vybavena hliníkovým límcem (Primate Products, Redwood City, CA) a vyškolena tak, aby seděla klidně ve standardní židli primátů (Primate Products). Opice byly každý týden zváženy a denně krmeny dostatečným množstvím potravy (Purina Monkey Chow a čerstvé ovoce a zelenina), aby se udržely tělesné hmotnosti na úrovni přibližně 95% hladin volného krmení. K dispozici byla voda podle libosti v domovské škole. Fáze menstruačního cyklu byla hodnocena pomocí denních vaginálních výtěrů (18,23) a byla přibližně 28 dní. První den krvácení svědčil o menstruaci a byl počítán jako 1. den cyklu. 2. – 10. Den jsme považovali za folikulární fázi a 19. – 28. Den za luteální fázi menstruačního cyklu. Behaviorální studie byly prováděny v obou fázích menstruačního cyklu, zatímco PET zobrazovací studie byly prováděny pouze ve folikulární fázi; to bylo potvrzeno měřením plazmatických koncentrací progesteronu (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Hladiny progesteronu <4 ng / ml byly ukazatelem folikulární fáze. Ustájení zvířat, manipulace s nimi a všechny experimentální postupy byly prováděny v souladu s Národní radou pro výzkum z roku 2003 Pokyny pro péči a využití savců v neurovědách a výzkumu chování a byly schváleny Výborem pro péči o zvířata a používání zvířat Wake Forest University. Obohacení životního prostředí bylo poskytnuto, jak je uvedeno v Wake Forest University Non-Human Primate Environment Enrichment Plan.
Stanovení společenského postavení
Sociální status byl stanoven na základě výsledků agonistických setkání (17). Od týdnů 2 – 12 sociálního bydlení provedli dva pozorovatelé odděleně pozorování 3 / týden na pero, celkem 34 – 36 pozorování na jedno pero (18). Vítězové bojů byli považováni za dominantní k poraženým; v každém peru existovaly lineární a tranzitivní hierarchie. Osm opic bylo označeno jako dominantní (hodnoceno #1 nebo #2) a 7 byly podřízené (hodnocené #3 nebo #4), jako tomu bylo dříve u mužů (9). Tělesné hmotnosti, věk a společenské postavení nekorelují (18).
Koncentrace mozkomíšního moku (CSF)
Pro stanovení koncentrací kyseliny DA metabolitu homovanilové kyseliny (HVA) se CSF shromáždil cervikální punkcí z 12 opic, jednou během folikulární fáze a jednou během luteální fáze jednoho menstruačního cyklu, zatímco zvířata byla anestetizována 10 mg / kg. (im) ketamin (18). Čtyři opice nebyly v této době pravidelně cyklované, takže byly odebrány dva vzorky 2 od sebe. Když bylo následně stanoveno, že koncentrace HVA se nelišily ve fázi menstruačního cyklu (Tabulka S1), údaje ze dvou vzorků byly zprůměrovány pro každou opici, včetně těch, které nebyly cyklicky, a byly považovány za individuálně umístěné základní linie CSF HVA (n = 16). Po sociálním bydlení bylo CSF odebráno od všech opic během folikulární fáze. Pro statistické účely vykazovala HVA pre- vs. postsociální bydlení využití metody ANOVA s 2-way opakovanými měřeními se všemi párovými vícenásobnými srovnávacími post hoc analýzami (Tukeyův test).
PET zobrazování
Studie strukturální magnetické rezonance (MRI) byla provedena u každé opice pod anestézií ketaminem (15-20 mg / kg, im) pomocí skeneru 1.5-Tesla GE Signa NR (GE Medical Systems). Celé mozkové obrazy vážené T1 byly použity k anatomické definici sférických oblastí zájmu (ROI), včetně pravého a levého jádra kaudátu (Cd), putamenu (Pt), a to jak při průměru 0.5 cm, tak i mozečku (průměr Cb; 0.8 cm). pro pozdější společnou registraci s PET obrázky. Studie PET používaly radioligand DAT [18F] fluorbenzylchlorotropan (FCT) (24) a radioligandu D2 / D3 receptoru [18F] fluorokleboprid (FCP), který nerozlišuje mezi podtypy D2-like superfamily (tj. D2, D3 a D4 receptory) (25). Každá opice byla naskenována oběma značkami, když byla individuálně umístěna a po 3 měsících sociálního bydlení. Opice # 1- a # 4 byly po návratu k jednotlivému bydlení zkontrolovány třetí čas. U poloviny opic byly provedeny studie D2 / D3 PET před DAT. Tělesná teplota byla udržována na 40 ° C a vitální funkce byly monitorovány v průběhu skenovacího postupu (viz 23). Skeny PET byly získány pomocí skeneru Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4 speciálně navrženého pro zobrazování v malých zvířatech s rozlišením přibližně 2 mm. Na začátku skenování přibližně 5 mCi [18F] FCP nebo [18F] byl injikován FCT, následovaný 3 ml heparinizovaného fyziologického roztoku. Křivky aktivity tkáňového času byly vytvořeny pro koncentrace radiotraceru v každé ROI a poměry distribučního objemu (DVR) pro Cd a Pt byly vypočteny pomocí Cb jako referenční oblasti.
Chirurgie
Každá opice byla připravena s chronickým zavedeným venózním katétrem a subkutánním vaskulárním portem (Access Technologies, Skokie, IL) za sterilních chirurgických podmínek, jak bylo popsáno výše (viz výše).26). Před každým sepsáním léku se zadní strana zvířete vyčistí roztokem chlorhexidin acetátu a 95% EtOH a port se připojí k infuzní pumpě umístěné mimo komoru přes jehlu 22-Huber Point Needle (Access Technologies).
Kokainová samospráva
Přístroj se skládal z větrané, zvukotěsné komory (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT), která byla navržena tak, aby pojala židli primátů. Dvě odezvové klávesy (5 cm široké) byly umístěny na jedné straně komory s horizontální řadou tří stimulačních světel 14 cm nad každým klíčem odezvy a nádoba na potraviny byla umístěna mezi klávesami odezvy. Každá opice byla vycvičena k tomu, aby reagovala na levou nebo pravou klávesu pod plánem výztuže 30 s pevným poměrem (FR 30). Za těchto podmínek byla po 30u dodána potravinová peletath odpověď, po které následuje časový limit 10-s. Sessions skončily po zesílení 15 nebo 60 min, podle toho, co nastalo dříve. Světlo nad klíčem odezvy signalizovalo dostupnost jídla; během relace byl aktivní pouze jeden klíč.
Po implantaci katétru byla obnovena reakce udržovaná v potravinách a potravinové pelety byly nahrazeny fyziologickým roztokem po dobu nejméně 5 po sobě jdoucích sezení a dokud odpověď nebyla považována za zhasnutou (tj. Průměrná míra odezvy se snížila alespoň o 80% potravy zesílené reakce pro 3 po sobě jdoucích relací bez trendů v reakci). Po opětovném navázání potravy udržované reakce reagovaly různé dávky kokainu HCI (Národní institut pro zneužívání léčiv, Bethesda, MD, rozpuštěné ve sterilním fyziologickém roztoku 0.9%) za potravinové pelety ve vzestupném pořadí od 0.001 mg / kg / injekce, které zvyšovaly polovina log jednotek na 0.1 mg / kg / injekce; každá dávka byla k dispozici alespoň pro 5 relace a dokud odpověď nebyla považována za stabilní (průměrná odezva ± 20% bez trendů pro 3 po sobě jdoucí relace). Sessions skončily po injekcích 30 nebo 60 min, podle toho, co nastalo dříve. Každá dávka byla k dispozici dny 2 – 10 (časně do poloviny) folikulární fáze po dobu nejméně 5 po sobě jdoucích sezení. Reakce udržovaná v potravinách byla obnovena během pozdní folikulární až časné luteální fáze (obvykle 11 – 18). Pokud nebylo v průběhu předchozí folikulární fáze dosaženo samopodání kokainu, byla v průběhu střední až pozdní luteální fáze k dispozici stejná dávka kokainu (dny 19 – 26). Do doby, než došlo k akvizici, byly ve folikulární fázi zavedeny vždy nové dávky. Mezi jednotlivými dávkami kokainu byl návrat k potravinám udržované odpovědi alespoň po dobu 3. Nejnižší dávka kokainu, při které byla míra odpovědí významně vyšší než odpověď, která vedla k injekcím fyziologického roztoku, byla definována jako přijímací dávka. Dávka kokainu byla operativně definována jako zesílení pomocí dvouúrovňových t-testů porovnávajících průměrné míry odezvy 3-den pro danou dávku kokainu k průměrné míře odezvy, když byl k dispozici fyziologický roztok.
Statistická analýza
Aby se zjistilo, zda existují rozdíly v rychlosti získávání mezi dominantními a podřízenými opicemi, byla vypočítána logaritmická analýza Kaplan-Meierových křivek přežití. Pro vyhodnocení celé křivky závislosti odpovědi na dávce kokainu byly primárně závislými proměnnými četnost odpovědí (celkové odpovědi děleno délkou relace) a příjem kokainu (celkový příjem v mg / kg na relaci). Míry odezvy a vyztužovače udržované v potravě (surová data) byly analyzovány samostatnými dvoustrannými nepárovými t-testy. Byly provedeny dvoustranné párové t-testy, v dominantní a podřízené pozici, na míře odezvy a mírách příjmu, aby se zjistilo, zda při každé testované dávce došlo k účinku menstruační fáze. Vzhledem k tomu, že nedošlo k žádným významným účinkům fáze menstruačního cyklu, byly průměry z obou fází při každé dávce kokainu pro míru odpovědi a příjem analyzovány pomocí dvousměrné analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA), následované post-hoc analýzou pomocí všech párů více srovnávacích postupů (test Tukey). K provedení 2-way ANOVA byla surová data pro příjem transformována (log2) kvůli nerovným odchylkám a byly provedeny postupy post-hoc vícenásobného srovnání (test Tukey). Ve všech případech byly rozdíly považovány za statisticky významné při p <10.
VÝSLEDKY
Behaviorální a neurochemické profily společensky umístěných samic
Zvířata byla individuálně chována po dobu 27 měsíců, během kterých byly pro pozdější použití jako potenciální prediktory sociální pozice hodnoceny různé podmínky bez podmínek a metabolitů neurotransmiterů.18). Po získání všech individuálně uložených základních měření byly opice náhodně rozděleny do sociálních skupin 4 opic na jedno pero. Významně sociální postavení (F1,31 = 5.94, P <0.05) ovlivnilo měření HVA v CSF. Pokud byly jednotlivé podřízené opice umístěny jednotlivě, měly na počátku vyšší koncentrace ve srovnání s budoucími dominantními opicemi, které směřovaly k významnosti (t14 = 2.06, P = 0.052). Rozdíl v koncentracích HVA byl významný (t14 = 2.29, P <0.05), jakmile byly tyto sociální hodnosti dosaženy (Obr. 1A). Zkoumání pouze těch dominantních (# 1-ranked) a většiny podřízených (# 4-seřazených) opic (Obr. 1B) potvrdily významně vyšší koncentrace HVA u podřízených opic (t6 = 2.48, P <0.05).
Funkce sociální pozice a dopaminového receptoru
Skeny PET byly provedeny před a po třech měsících sociálního bydlení. Pro oba [18F] FCT a [18F] FCP, byla vysoká hladina absorpce v Cd a Pt a nízké hladiny v Cb. Dostupnost DAT v Cd a Pt byla diferencovaně ovlivněna sociálním bydlením, s významnou interakcí mezi Rank a Housing (F1,31 = 4.67, P <0.05; F1,31 = 4.97, P <0.05, v uvedeném pořadí). Post-hoc testy ukázaly, že když byly opice jednotlivě ustájeny, DVR pro [18F] FCT (Tabulka 1) v Cd (t14 = 0.54, P = 0.60) a Pt (t14 = 1.62, P = 0.12) nepředvídal případné sociální postavení. Po sociálním bydlení měly podřízené opice významný pokles [18F] Rekordéry FCT v Cd (t7 = 2.79, P <0.05) a v Pt (t7 = 2.52, P <0.05); DAT DVR se nezměnily u opic, které se staly dominantní (Tabulka 1, Obr. 2). Pokud byly jednotlivě umístěny, existovala významná korelace mezi věkem a DAT DVR v Pt (r = -0.60, P <0.05); tento efekt byl po sociálním bydlení ztracen.
Podmínky bydlení také ovlivnily dostupnost receptoru D2 / D3 v Cd (F1,31 = 5.87, P <0.05), ale ne v Pt [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Tabulka 2). Post-hoc testy ukázaly, že když byly opice individuálně umístěny, DVR pro [18F] FCP (Tabulka 2) v Cd nepředvídal případné sociální postavení (t14= 0.83, P = 0.42), ale že DVR významně vzrostly u opic, které se staly dominantními (\ t7 = 2.54, P <0.05). Při srovnání mezi sociálními skupinami [18F] Rekordéry FCP v Cd byly významně vyšší u dominantních ve srovnání s podřízenými opicemi (t7 = 2.32, P <0.05; Tabulka 2 a Obr. 2 a A3) .3). Všechny opice byly vráceny k individuálnímu bydlení po dobu 3 měsíců a plastičnost funkce D2 / D3 receptoru byla zkoumána opakovanými skenami u nejvýraznějších a nejpodřízenějších opic. Individuálně umístěná dostupnost receptoru D2 / D3 v Cd nebyla odlišná pre-vs.3 = 2.18, P = 0.12) a podřízené (t3 = 0.85, P = 0.46) opice (Tabulka 2). Během individuálního bydlení nedošlo k významné korelaci mezi věkem a D2 / D3 DVR v Cd a Pt.
Samospráva sociální pozice a kokainu
Jakmile byly skeny PET dokončeny, opice byly vráceny do svých původních sociálních skupin a testovány v operativních behaviorálních sezeních, ve kterých bylo stisknutí páky udržováno v programu FR 30 pro posílení potravy. Mezi základními a podřízenými opicemi nebyly žádné rozdíly ve výchozích hodnotách odpovědi (t13 = 0.68, P = 0.51). Pokud byl potravina nahrazen fyziologickým roztokem, nebyly zjištěny žádné skupinové rozdíly v míře vymizení odpovědi (Tabulka 3). U každé opice byly postupně nahrazovány potravinami vzestupné dávky kokainu a bylo zkoumáno posílení kokainu. Dominantní samice opic získaly posílení kokainu při výrazně nižších dávkách kokainu ve srovnání s podřízenými opicemi (log rank test pro křivky rovnosti přežití, χ2 = 5.63, P <0.05), což naznačuje větší citlivost na posilující účinky kokainu (Obr. 4). K získání kokainu došlo ve folikulární fázi u 11 opic 15. Ze čtyř opic, které byly získány v luteální fázi, bylo jedno # 1-ranked, dva byli # 2-ranked a jeden byl # 4-ranked. Protože nebyly pozorovány žádné rozdíly v menstruačním cyklu, zprůměrovaly se údaje pro každou dávku v každé fázi (Obr. 5). Vyšetření úplných křivek závislosti odezvy na dávce kokainu ukázalo, že u dominantních i podřízených opic je míra odpovědí (F5,84 = 4.22; P <0.005) a příjem kokainu (F4,69 = 53.18; P <0.001) se významně lišila jako funkce dávky kokainu (Obr. 5). Post-hoc testy ukázaly výrazně vyšší míru odezvy (Obr. 5A) u dominantních opic ve srovnání s podřízenými zvířaty, když byl k dispozici kokain 0.003 mg / kg pro samopodání (\ t1 = 2.89, P <0.05). Příjem kokainu se monotónně zvyšoval jako funkce dávky u všech opic a nelišil se u dominantních a podřízených opic (Obr. 5B).
DISKUSE
Tato zjištění rozšiřují dřívější práci u mužských subjektů (lidí, opic a hlodavců) na samice opic, které demonstrují silnou úlohu sociálního prostředí a změn v rámci systému DA, konkrétně dostupnosti DAT a D2 / D3 receptorů při zranitelnosti vůči posilování kokainu. Předchozí výzkum ukázal, že dominantní samci opic vykazují významné zvýšení dostupnosti receptorů DA D2 / D3, což vedlo k nižším hodnotám posilování kokainu (9). Hlavním zjištěním této studie bylo, že dominantní samice opic vykazovaly signifikantní zvýšení dostupnosti D2 / D3 receptorů po formování společenského postavení, ale byly náchylnější k posílení kokainu. Tyto nálezy v rámci jediného subjektu jsou první, které popisují samovolné podání intravenózního kokainu u samic v sociálně umístěných samicích a identifikují významné rozdíly mezi pohlavími ve vztahu mezi dostupností receptoru D2 / D3 a zneužíváním drog.
Nepřímé míry aktivity DA ukázaly významný vztah mezi koncentracemi CSF HVA a sociálním postavením, takže dominantní opice měly nižší průměrnou koncentraci HVA ve srovnání s podřízenými opicemi. Tyto nálezy jsou v souladu se studiemi u lidí (27) vykazující nižší koncentrace CSF HVA byly spojeny s větší agresivitou u dominantních žen. Zbývá určit, zda CSF HVA zohledňuje rozdíly pohlaví v posilování kokainu; tato opatření nebyla dříve získána u individuálně nebo sociálně umístěných samců opic (9). Tato studie také rozšířila dřívější práci (28) zahrnout presynaptická DA opatření tím, že ukáže, že dostupnost DAT, ačkoli nepředpovídá případné sociální postavení, významně poklesla u ženských opic, které se staly podřízenými. Tato zjištění naznačují, že stát se sociálně podřízeným není podobný tomu, aby zůstal individuálně umístěn.
V souladu s účinky pozorovanými u samců opic se dostupnost D2 / D3 významně zvýšila u žen, které se staly dominantními. Toto zvýšení souviselo se sociální hierarchií, protože vracení nejvíce dominantních (pozice #1) a nejvíce podřízených (pozice #4) opic do původního stavu individuálního bydlení mělo za následek rovnocennost opatření D2 / D3 receptoru. Vztah mezi třemi měřeními DA neurotransmise se jeví jako řádný. Podřízené opice mají vyšší koncentraci CSF HVA, což odpovídá vyšší extracelulární DA ve srovnání s dominantními samicemi; nižší dostupnost DAT u podřízených je také v souladu s touto hypotézou. Nižší dostupnost receptoru D2 / D3 u podřízených opic může také svědčit o vyšších synaptických koncentracích DA, jak se předpokládá u podřízených samčích opic (9, 16). Na rozdíl od značné literatury u mužů naznačující inverzní vztah mezi dostupností a zneužíváním receptorů D2 / D3 u stimulantů (8-11), výsledky této studie naznačují přímý vztah mezi dostupností receptoru D2 / D3 a posilováním kokainu u ženských opic. To znamená, že ženy s vyšší dostupností receptoru D2 / D3 byly zranitelnější vůči zesílení kokainu než opice s nižšími dávkami receptoru D2 / D3.
Mezi studiemi, které vylučují přímé srovnání pohlaví z hlediska chování a zobrazování mozku, existovaly určité procedurální rozdíly. Současné studie samoobsluhy byly navrženy tak, aby modelovaly zranitelnost - aby se stanovila nejnižší dávka kokainu, která fungovala jako zesilovač. I když jsme zjistili významné rozdíly v míře odpovědí, zejména při nižších dávkách kokainu, nezaznamenali jsme rozdíly v příjmu kokainu. Naproti tomu samci podřízených opic měli vyšší příjem kokainu ve srovnání s dominantními samci opic (9). U samců byly dávky testovány v náhodném pořadí, spíše než ve vzestupném pořadí jako v této studii, což může vysvětlit rozdíly v příjmu kokainu mezi muži a ženami (viz 29). Současná studie však jasně ukázala, že dominantní ženy jsou ve srovnání s podřízenými zranitelnější vůči posilování kokainu. Je důležité poznamenat, že i za podmínek, ve kterých neexistují žádné rozdíly v základní kokainové samosprávě mezi dominantními a podřízenými opicemi, mohou environmentální manipulace způsobit drasticky odlišné účinky v závislosti na společenském postavení opice (30). Jelikož se jedná o dostupnost receptoru D2 / D3, byly u mužů a žen použity různé PET kamery. U mužů bylo prostorové rozlišení v té době pouze 9 mm a DVR u dominantních mužů v bazálních gangliích bylo 3.04. Hodnoty získané u žen byly mnohem vyšší (Tabulka 1). I když by bylo ideální testovat obě pohlaví najednou, vztah mezi dostupností receptoru D2 / D3 a společenskou pozicí je podobný u mužů a žen.
Inverzní vztah mezi dostupností receptoru D2 / D3 a zranitelností vůči zneužívání drog se předpokládá, že souvisí s dysregulací DA (8,31). Koncentrace HVA byly prokázány pro paralelní měření DA ve striatu (32); tak nižší koncentrace HVA v dominantních, zranitelnějších opicích, ve srovnání s podřízenými, poskytuje podporu pro hypodopaminergní systém. Přímý vztah mezi dostupností D2 / D3 receptorů a zranitelností u žen je však opačný než ten, který byl pozorován u mužů, a naznačuje, že samotné změny receptoru D2 / D3 nemusí postačovat ke změně citlivosti na posílení kokainu. Dřívější práce u opic u mužů ukázala, že chronická expozice kokainu snížila opatření receptoru D2 / D3 (10,33,34) a zvýšené hustoty DAT u opic (35) a lidí (36). U mužů by tedy vysoká dostupnost D2 / D3 a nízká dostupnost DAT měla vést ke snížení zranitelnosti a léčebných strategií, které zvyšují dostupnost D2 / D3 receptorů a / nebo snižují dostupnost DAT. Tato strategie však nemusí být prospěšná u žen, i když je nutný další výzkum u žen, aby bylo možné lépe porozumět rozdílům mezi pohlavími v mechanismech zprostředkovávajících zranitelnost vůči zneužívání drog (37).
Existují důkazy o inverzním vztahu mezi dostupností receptoru D2 / D3 a několika návykovými návyky, včetně obezity (38). V této studii měly podřízené opice nižší dostupnost receptoru D2 / D3, což je v souladu s dalším výzkumem, který ukazuje, že podřízené makaky konzumují více nízkotučné stravy a stravy s vysokým obsahem tuku a získávají větší váhu ve srovnání s dominantními ženskými opicemi (39,40). Nicméně skutečnost, že dominantní ženské opice byly citlivější na posilování kokainu ve srovnání s podřízenými, je v rozporu s hypotézou, že všechna návyková chování mají podobnou etiologii (41,42). Jednou z možností je, že pelety ochucené berry byly silnější výztužnou skupinou u podřízených opic ve srovnání s dominantními zvířaty a že nahrazení kokainu za tyto pelety s příchutí berry vedlo k tomu, že kokain byl relativně slabší zesilovačem u podřízených opic, což je proces nazývaný devalvace odměn (43,44). Nebyly však zjištěny žádné rozdíly v hodnocení reakce na potraviny. Druhou možností je, že nízká míra samoobsluhy kokainu podřízenými opicemi představuje „silnější“ posílení kokainu. Použití jednoduchých plánů s pevným poměrem neumožňuje srovnání pevnosti výztuže (45). Experimentální návrh však umožnil jednoznačné zhodnocení získání kokainového zesílení a ukázal, že dominantní samice opic jsou více ohroženy posilováním kokainu. Budoucí studie, které by zahrnovaly výběr potravin a kokainu, by se zabývaly otázkou, zda byla posilovací síla kokainu odlišná u žen ve společných prostorách (26).
Zatímco jsme zaznamenali rozdíly v pohlaví u našich sociálně umístěných opic, nezaznamenali jsme významné účinky fáze menstruačního cyklu na posílení kokainu. To bylo překvapující vzhledem k důkazům o změnách v dostupnosti D2 / D3 receptoru v rámci fáze menstruačního cyklu (23). Jednou z možností je, že jsme se primárně zaměřili na rannou zranitelnost a že rozdíly v menstruačním cyklu byly zaznamenány za podmínek delšího přístupu ke kokainu (46). U potkanů byly zjištěny rozdíly mezi pohlavími v posilování kokainu (46,47), opice (46,49) a lidí (50) a nedávná studie provedená u lidských kuřáků ukázala rozdíly pohlaví v dostupnosti receptorů DA D2 / D3 u mužů vs. žen (51). Tato studie potvrzuje význam sociálních a environmentálních faktorů pro funkci DA receptorů mozku a důsledky těchto proměnných na zranitelnost vůči zneužívání kokainu (52,53). Vzhledem k tomu, že většina výzkumu závislosti na kokainu se vyskytuje u mužů, pozorování rozdílů mezi pohlavími v neurobiologických důsledcích, jakož i etiologie a symptomy naznačují, že různé strategie léčby by byly účinné u žen ve srovnání s muži a posílily význam studia mužů i žen. s cílem individualizovaných možností léčby.
Poděkování
Chtěli bychom poděkovat Cora Lee Wetheringtonové za komentáře k dřívější verzi tohoto rukopisu a Jennifer Sandridgeové, Michelle Icenhowerové, Susan Martelle, Whitney Wilsonové, Tonyi Calhounové, Dewayne Cairnesové, Kim Blackovi, Holly Smithovi a Li Wuovi za vynikající technickou pomoc. Vzorky CSF byly analyzovány Dr. Johnem Mannem na Státním psychiatrickém ústavu v New Yorku. Tento výzkum byl podpořen Národním ústavem pro zneužívání drog Grant DA 017763.
Poznámky pod čarou
FINANČNÍ ZVEŘEJNĚNÍ
Neexistují žádné finanční zveřejnění ani střety zájmů, které by se měly hlásit pro autora.
PŘÍSPĚVKY AUTORŮ
Experimenty navrhly MAN, SHN, PWC a NVR. NVR, RWG a BLB provedly behaviorální studie, včetně intravenózní katetrizace. HDG analyzovala PET data, JRK asistovala při manipulacích se sociálním bydlením, PKG, HMLD, DM a SG se podílela na syntéze radiotrakerů a BAR byl zodpovědný za statistické analýzy. Rukopis napsal MAN s pomocí SHN, PWC, RWG, BLB a JRK
Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.
Reference
;