Dopamin zprostředkuje testosteronem vyvolanou sociální odměnu u mužských syrských křečků (2013)

Přejít na:

Abstraktní

Adolescentní zrání reakcí na sociální podněty je nezbytné pro typické socio-sexuální chování dospělých. Přirozeně se vyskytující vývojové změny v odezvách mužských syrských křečků na výraznou společenskou myšlenku, vaginální sekrece samčích křečků (VS), poskytují dobrý modelový systém pro vyšetřování neuroendokrinních mechanismů adolescentní změny ve společenské odměně. Sexuálně naivní dospělí, ale ne mladiství, muži vykazují pro VS podmíněné místo (CPP), což naznačuje, že VS není odměna před pubertou. V této sérii experimentů autoři zkoumali roli aktivace testosteronu a dopaminového receptoru při zprostředkování přírůstku dospívajících v pozitivní valence VS. Experiment 1 prokázal, že nahrazení testosteronu je nezbytné pro gonadektomizované dospělé křečci za účelem vytvoření CPP pro VS. Experiment 2 prokázal, že léčba testosteronem je postačující pro to, aby mladiství křečci vytvořili CPP pro VS a že antagonista dopaminového receptoru haloperidol blokuje tvorbu CPP na VS u těchto zvířat. Pokusy 3 a 4 prokázaly, že přerušení VS CPP s nízkými dávkami haloperidolu je důsledkem snížení atraktivních vlastností VS a nelze jej připisovat averzním vlastnostem haloperidolu. Společně tyto studie demonstrují, že bezpodmínečně odměňující vlastnosti společenského znamení, které jsou nezbytné pro úspěšné socio-sexuální interakce mezi dospělými, jsou výsledkem pubertalního zvyšování cirkulujícího testosteronu u samců křečků. Dále lze tomuto sociálnímu odměně zabránit antagonismem dopaminového receptoru, což naznačuje, že hypotalamické a / nebo mezokortikolimbické dopaminergní okruhy jsou cíle pro hormonální aktivaci sociální odměny.

Vzhledem k nutnosti vhodného interpretace sociálních podnětů v úspěšných sociálních interakcích dospělých a reprodukční způsobilosti je základním problémem vývojové psychobiologie identifikace neuroendokrinních mechanismů, které jsou základem adolescentního dozrávání zpracování sociálních informací. Mužské syrské křečky poskytují užitečný model, pomocí něhož lze studovat vývojové změny ve vnímání a reakci na sociální podněty, protože jejich sexuální chování závisí na neurálním zpracování vaginálních sekretů samčích křečků (VS) (1, 2) a jejich endokrinní, neurální a behaviorální odezvy na VS dozrávají během druhého měsíce postnatálního života, což odpovídá pubertu a adolescenci u tohoto druhu (3, 4). Mladé křečci samci nevykazují pro VS typickou atrakci pro dospělé (5). VS jsou navíc nepodmíněná odměna až po pubertě, protože dospělí, ale nedospělí, křečci samci tvoří pro ně upravenou preferenční místo (CPP) (6, 7). Atrakce k VS, stejně jako výkon mužského sexuálního chování, závisí na aktivačních účincích testosteronu u dospělých (8, 9) a přitažlivost k VS může být vyvolána testosteronovou léčbou mladých mužů (5). Nicméně není známo, zda je posilující hodnota VS podobně závislá na testosteronu buď u dospělých, nebo u mladých křečků.

Důležitou neurální odpovědí na chemosenzorické podněty a kopulaci u hlodavců je uvolňování dopaminu v mediální preoptické oblasti (MPOA) a nucleus accumbens (Acb) (10-20). Konkrétně dopamin byl zapleten do mnoha aspektů sexuální odměny. Například systémové podávání haloperidolu, převážně antagonisty D2 dopaminového receptoru (NIMH Psychoactive Drug Screening Program, http://pdsp.med.unc.edu) snižuje bezpodmínečnou motivaci primárních ženských vizuálních, sluchových a chemosenzorických podnětů u pohlavně naivních samců potkanů ​​a podmíněnou motivaci k čichovým podnětům dříve spojeným se sexuálním chováním (21, 22). Kromě toho je tvorba CPP pro sexuální chování u samic křečků blokována podáváním antagonisty receptoru D2 (23). Nicméně další studie zjistily, že aktivace dopaminového receptoru není u CPP potřeba pro sexuální odměny u samců potkanů ​​a myší (24-26). Zbývá určit, zda je aktivace dopaminového receptoru nezbytná pro CPP až VS u samců křečků. Víme však, že rozdíly v chování mezi mladistvými a dospělými křečci nedotčenými gonádou se odrážejí jejich dopaminergními reakcemi na VS. Dospělí, ale ne mladiství křečci vykazují zvýšení uvolňování dopaminu a metabolismus v reakci na VS v MPOA (18). Podobně dospělí, ale nedospělí, křečci vyjadřují Fos jako odpověď na VS v oblasti Acb, ventrální tegmentální oblast a mediální prefrontální kůru (7). Proto může být pro odměnu a přitažlivost VS nezbytné získání dopaminergní funkce v dospívání.

Dopaminergní postižení v sexuální odměně je regulováno testosteronem u hlodavců. Kastrace způsobuje pokles po sexuálním chování po 2 na 8 wk, který se shoduje s poklesem bazálních hladin dopaminu a obratu v Acb a MPOA (27). Neprítomnost nebo přítomnost předpopulační dopaminergní odpovědi MPOA na stimulační ženu předpovídá zánik nebo zotavení kopulačního chování po gonadektomii a následné nahrazení testosteronu (11, 28). Kromě toho může být pohlavní chování částečně obnoveno u dlouhodobě kastrovaných samců potkanů ​​systémovými a intra-MPOA injekcemi apomorfinu, agonisty dopaminu (29). Konečně koncentrace testosteronu a dopaminové obvody se mění během puberty (30, 31). Proto tato série studií testovala hypotézu, že testosteron aktivuje společenskou odměnu prostřednictvím vlivů na dopaminergní odměňování pomocí modelování CPP na VS u dospělých a mladých samců křečků jako modelového systému.

Materiály a metody

Zvířata

Syrští křečci (Mesocricetus auratus) byly získány od Harlan Laboratories (Madison, Wisconsin) a umístěny do vivaria s řízenou teplotou a vlhkostí s cyklem světlo: tma 14 hodin světlo: 10 hodin tma a ad libitum přístup k potravě (Teklad Rodent diet 8640; Harlan Laboratories) a voda. Po příjezdu (viz konkrétní experimenty pro věky) byli juvenilní muži ubytováni se svými mužskými sourozenci a biologickými matkami až do odstavení na P18. Odstavce a dospělí muži byli jednotlivě umístěni do čirých polykarbonátových klecí (30.5 × 10.2 × 20.3 cm). Všichni muži byli v době studie sexuálně naivní a byli použiti pouze v jednom experimentu. Šedesát dospělých křečků, přibližně 12 měsíců starých, bylo umístěno za podobných podmínek v samostatných vivariach a použity jako zdroj VS. Samice křečků byly ovariektomizovány několik týdnů před podáním hormonů pro experimentální kontrolu dne hormonálně indukovaného estru, kdy je sekrece VS maximální. Injekci jim subkutánně podali 10 μg estradiolbenzoátu a 500 μg progesteronu v sezamovém oleji 52, respektive 4 hodiny, před odběrem VS jemnou vaginální palpací. Všechny experimenty byly prováděny při <4 luxech červeného světla 1 až 5 hodin do tmavé fáze. Křečci byli léčeni v souladu s National Institutes of Health Průvodce pro péči a používání laboratorních zvířat, a protokoly byly schváleny Michigan State University Instituce pro péči o zvířata a použití výboru.

Chirurgie a implantace hormonů

Křečci v experimentálních skupinách s gonadektomií (GDX) podstoupili operaci s izofluranovou anestézou. Byly provedeny dvoustranné podélné skrotalní řezy a semeny byly odstraněny dělením distálního k ligatu (dospělí) nebo kauzálem (mladistvým). Skupiny GDX + 0 a GDX + T byly také implantovány subkutánně 2 prázdnými nebo silastickými kapslemi obsahujícími testosteron (jeden 5 mm a jeden 13 mm testosteronu [Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri], uzavřený na každém konci 4 mm silastické lepidlo, vnitřní průměr 1.98 mm, vnější průměr 3.18 mm). Tyto kapsle vytvářejí dospělé fyziologické hladiny cirkulujícího testosteronu (~ 2-7 ng / ml, Tabulka 1). Subjekty podstoupily podkožní injekci ketoprofenového analgetika v době operace a znovu 24 hodiny po.

Tabulka 1. 

Konečná velikost skupiny, tělesná hmotnost a koncentrace testosteronu v plazmě v době oběti

Testy plazmatických testosteronů

Jednou hodinu po dokončení testu CPP nebo posledního čichového testu byly křečci usmrceni předávkováním pentobarbitalem sodným (150 mg / kg, intraperitoneální) a koncový vzorek krve byl odebrán pomocí srdeční punkce pro radioimunologický test cirkulujícího plazmatického testosteronu. Duplicitní vzorky 50-μl plazmatického testosteronu byly analyzovány v rámci jediného testu s použitím soupravy Coat-A-Count Total Testosteronu (Diagnostic Products, Los Angeles, Kalifornie). Minimální detekovatelná koncentrace a intra-testovací variační koeficient byly 0.08 ng / ml a 7.9% v pokusech 1 a 2 a 0.12 ng / ml a 5.8% v pokusech 3 a 4. Pět (experiment 2) a 2 (experiment 3) křečci odstranili kapsle testosteronu midexperiment a byli vyloučeni z behaviorálních nebo testosteronových analýz. Velikost závěrečné skupiny je uvedena v Tabulka 1.

CPP testy

Umístění předvolby se uskutečnilo tak, jak bylo popsáno výše (6, 7) v zařízení s prostředním prostorem 1 a vnějšími oddíly 2 (Med Associates, St. Albans, Vermont). Tyto vnější oddíly byly navrženy tak, aby umožňovaly sdružování specifických pro jednotlivé oddělení s odlišnými vizuálními, hmatovými a čichovými podněty. Zvířata byla aklimatizována na manipulaci a nové komory 2 d před začátkem režimu CPP. CPP režim zahrnoval předtest, 10 klimatizace a testy, které se vyskytovaly ve stejnou denní dobu (± 1 h) u každého křečka. Pro snížení počtu potřebných kohort a zabránění vystavení kontrolních zvířat pachu stimulu byly kontrolní zvířata umístěna v samostatné místnosti, ve které začala tmavá fáze při 8: 00 am a testování na 9: 00 am. Experimentální zvířata byla umístěna v místnostech, ve kterých začala tmavá fáze u 2: 00 pm a testování na 3: 00 pm.

Byl použit předběžný test (2 minuty ve středním kompartmentu s následným 15minutovým přístupem do všech kompartmentů) ke stanovení preference počátečního kompartmentu každého křečka bez přítomnosti jakéhokoli stimulu. Vnější oddělení, ve kterém křeček strávil více času, bylo definováno jako původně preferované oddělení. Skóre preference definované jako [čas v původně nepřednostní kompartmentu / (čas v původně preferovaném kompartmentu + čas v původně preferovaném kompartmentu)] a skóre rozdílu definované jako [čas v původně preferovaném kompartmentu - čas v původně preferovaném kompartmentu nonpreferredartment] byly vypočítány pro každé zvíře (6). Aby se zajistilo, že každý křeček měl možnost informovaně upřednostňovat, křečci, kteří nepřišli do každého oddělení minimálně 5, byli vyloučeni z dalšího tréninku. Zvířata byla přidělena experimentálním a kontrolním skupinám tak, aby se skupiny shodovaly s počáteční komorní preferencí a hodnotami preferencí a reprezentací vrhů v různých skupinách.

Po předběžném testu získali křečci v postranních oddílech celkem 10 30-minutové kondicionační relace, relace 1 za den v po sobě jdoucích dnech, střídání 5 bez podnětu a 5 stimulačně spárované relace. Během kondicionačních schůzek bez stimulace byly křečci v experimentální i kontrolní skupině umístěni do původně preferovaných oddílů, kde zůstali sami. Během stimulačně spárovaných kondicionačních sessions byly křečci v experimentální skupině umístěni do původně nepředstavených oddílů s podnětem. Křečci v kontrolních skupinách byli také umístěni do svých původně nepředstavených oddílů, ale nebyli podnětem. Tato skupina sloužila ke kvantifikaci jakýchkoli změn v preferencích nebo rozdílu skóre mezi testy, které byly připisovány habituation během kondicionování. Přístroj CPP byl důkladně vyčištěn pomocí 25% ethanolu mezi každým zvířetem a 75% ethanolem na konci každého dne kondicionování.

V experimentech 1 a 2 byly VS použity jako stimul v kondicionačních schůzkách. Hodinu před použitím bylo přibližně 500 μl VS shromážděno od samic 30 a smícháno dohromady, aby bylo zajištěno, že každý samec byl vystaven stejnému podnětu. Přibližně 15 μl VS bylo aplikováno na vodu navlhčenou bavlněnou gázu zabalenou do zkumavky Eppendorf 2-ml, trubice 1 pro každý samec. Bezprostředně před testováním byla trubka umístěna mimo dosah mužského pohlaví v horní části zadní stěny v původně nepředstavitelném oddělení ve VS párových klimatizacích pro skupinu VS. Prázdné eppendorfní zkumavky byly použity pro kontrolní skupinu ve všech kondicionačních sedimentech a pro skupinu VS v podmínkách bez stimulace. Aby bylo zajištěno vystavení neprchavým složkám VS, byly zbývající ~ 200 μl VS smíchány s 1.5 ml minerálního oleje a přibližně 10 μl této směsi bylo aplikováno kovovou stěrkou přímo na nos křečků ve skupině VS bezprostředně před křečci byli umístěni do VS párového oddílu. Čistý olej byl aplikován na nos křečků v kontrolní skupině pro všechny kondiční konference a skupiny ve skupině VS pro kondiční konference bez stimulace.

Dvacet čtyři hodin po posledním kondicionování se křečci testovali podle svých předpokladů podle stejného postupu, který byl použit pro předběžné testování. Stejně jako v předběžném testu nebyl přítomen žádný stimul a pro každé zvíře bylo vypočítáno preferenční a rozdílové skóre.

Experiment 1: Jsou testikulární hormony nutné pro tvorbu CPP pro VS u dospělých křečků?

Tento experiment testoval, zda jsou pro zobrazování CPP pro VS u dospělých křečků požadovány cirkulující hormony varlat. Pilotní studie v této laboratoři naznačovaly, že samci křečků vytvořili CPP k VS při přípravě přípravku 1 wk po gonadektomii (32), což naznačuje, že předpokládané aktivační účinky testikulárních hormonů se neočkují, podobně jako postupný pokles sexuálního chování, k němuž dochází po mnoho týdnů po gonadektomii u mužských hlodavců (33). Proto jsme v tomto experimentu studovali křečci, kteří byli GDX 10 wk před zahájením kondicionování. Všichni dospělí přišli do laboratoře na postnatální den P56-63, ale příjezdy byly rozloženy tak, aby mohly být testovány skupiny současně. Kontrolní zvířata bez stimulu byly ponechána intaktní a testována na P64-71. Křečci ve skupině GDX + 0 byli GDX v P57-64, zůstanou bez manipulace pro 10 wk a poté implantovali prázdné kapsle na P127-134, 1 wk před předběžným testem na P134-141. Skupina GDX + T byla GDX a před testováním na P57-64 byla předána testosteronová kapsle na P1-64, 71 wk, aby sloužila jako pozitivní kontrola k prokázání významné CPP. Toto uspořádání vyžadovalo kondicionování a testování zvířat v různých mladých dospělých věkových kategoriích, ale nikdy jsme nezjistili věkové rozdíly v behaviorálních nebo neurálních reakcích na testosteron v předchozích experimentech, které kontrolovaly tuto proměnnou u mladých dospělých34). Navíc jedinci GDX / testosteronem ošetřený samci křečků podobných věku ve skupině GDX + 0 spolehlivě tvoří CPP až VS (35). Proto jsme si mysleli, že udržování kontroly bez podnětu a skupin GDX + T v týdnech 10 v laboratoři bylo zbytečné a nemohlo to odůvodnit náklady na to.

Experiment 2: Je zapotřebí aktivace testosteronu a dopaminového receptoru pro CPP až VS u mladých křečků?

Tento experiment testoval zapojení dopaminu v CPP usnadněném testosteronem na VS u mladých křečků. Všechna zvířata dorazila na P12, byla testována na P20 a byla provedena v kohortách 3. Gonad-neporušené křečky byly použity jako kontroly bez stimulace, zatímco jiné skupiny byly GDX a před testováním byly podávány prázdné nebo testosteronové kapsle v týdnech P13, 1. Skupina GDX + 0 byla zahrnuta pro potvrzení, že mladiství s nízkými hladinami testosteronu (jako u zvířat nepoškozených gonádou) neukazují CPP na VS. Skupina GDX + T byla zahrnuta k určení, zda léčba testosteronem může indukovat CPP na VS. Zbývající skupiny byly všechny GDX + T a byly podány intraperitoneální injekce haloperidolu (0.05, 0.15 a 0.45 mg / kg) nebo vehikula propylenglykolu 30 minut před VS a no-stimulačními kondicionačními sedmi. Haloperidol je silný antagonista D2, ale může také méně účinně vázat D1, adrenergní a sigma receptory (NIMH Psychoactive Drug Screening Program, http://pdsp.med.unc.edu/). Bez podnětu, kontrolní skupiny GDX + 0 a GDX + T dostávaly injekční dávku propylenglykolu 30 min před oběma kondicionačními sedmi.

Experiment 3: Dochází antagonismus dopaminového receptoru samotný v tom, že preferuje mladé křečci?

Tento pokus byl navržen tak, aby určil, zda dávky haloperidolu používané v experimentu 2 neměly žádné vnitřní averzní vlastnosti u křečků ošetřených testosteronem, takže by vyvolával kondici podmíněného místa (CPA). Pokud tak učiní, prevence CPP pro VS v experimentu 2 může být způsobena vyloučením kondicionovaného prostředí s haloperidolem. Všechna zvířata dorazili na P11 nebo P12, byli GDX + T v P13, předběžně testovali na P20 a běhali v kohortách 2 rozložených v den 1. Jako popsaná byla použita podobná paradigma kondicionování, ale haloperidol byl podán v původně upřednostňované komoře ve snaze snížit počáteční preference a nebyla použita žádná VS. V kardiologickém pořadu byl kvantifikován také pohybový pohyb (počet změn v infračerveném lomu) a výkonech stolice jako indikátory fyziologických účinků haloperidolu.

Nepodmíněný test přitažlivosti

Experiment 4: Má antagonismus dopaminového receptoru vliv na přitažlivost k VS u mladých křečků?

Tento experiment stanovil, zda haloperidol snižuje atraktivní vlastnosti VS. Byly použity zvířata, které byly z experimentu 3 vyloučeny po předběžném testu (a před expozicí haloperidolu) z důvodu nedostatečného průzkumu; tak tito muži přišli na P11-12, byli léčeni GDX a testosteronem na P13 a testovali se na 5 dnech na P28-32. VS byly odebrány od stimulačních samic 1 den před prvním dnem testování, jak je popsáno; VS od kmenů ~ 14 byly smíchány s 100 μl minerálního oleje do 1 trubek 5 Eppendorf. Trubky byly skladovány při teplotě 4 ° C, dokud se trubice 1 rozmrazila 30 minut před začátkem testování každý den. Kovová stěrka byla použita k rozmazání přibližně 15 μl čistého minerálního oleje nebo směsi VS na skleněnou šoupátko 1 na křeček bezprostředně před testem. Čistý a VS-namazaný snímek byl nalepen přibližně 5 cm na stěnu na protilehlých stranách skleněných akvárií (51 × 26 × 31.5 cm) v postupu upraveném z (36, 37). Umístění zápachu bylo vyváženo napříč skupinami a uvnitř zvířete.

Ve dnech 1 a 5 byla zvířatům injekce intraperitoneálně propylenglykolovým vehikulem 30 minut před testem. Ve dnech 2 až 4 byly zvířatům injikovány přípravky 0.05, 0.15 nebo 0.45 mg / kg haloperidolu v protizákonném pořadí. Zvířata zůstávala ve své kolonii až do okamžiku, kdy byla testována. Začátek testování, křečci byli umístěni uprostřed akvária a jejich chování bylo živě zaznamenáno a videozáznam byl zaznamenán za 5 minuty. Po dokončení testu byli křečci navráceni do kolonie, odstraněni klouzání a akvárií vyčištěni 75% ethanolem. Délka času, který křeček vynaložil na vyšetření každého snímku, s nosem menším než 0.5 cm od skluzu, byl kvantifikován z videozáznamů žalostnou žaludkou k umístění zkumavky VS. Za každé zvíře bylo vypočteno skóre přitažlivosti (čas s časovým odstupem VS s olejovým sklíčkem).

Statistická analýza

Chcete-li potvrdit, že všechny kontrolní a experimentální skupiny měly podobné počáteční preferenční a rozdílové skóre, byla použita jednocestná ANOVA. Abychom zjistili, zda podněty indukují CPP nebo CPA v pokusech 1 až 3, byly analyzovány změny preferenčních a rozdílových skóre, jak bylo uvedeno dříve (7). Změny v preferenčních a rozdílových skóre byly stanoveny odečtením předtestových opatření od testovacích opatření pro každého křečka. U kontrolních zvířat byla stanovena průměrná měřítka změny skóre preference a skóre rozdílu, aby poskytla standard pro nepodmíněnou změnu. Měření změny kontroly v preferenčních a rozdílových skóre byla poté odečtena od skóre každého experimentálního zvířete, aby se opravila jakákoli nepodmíněná změna. Kontrolní opatření proto nejsou na obrázcích zobrazena. Opravené změny v preferenčních a rozdílových skóre byly poté použity v 1-vzorku t testy v rámci každé skupiny, porovnání hodnoty s nulou, aby se vyhodnotily významné rozdíly od náhodných preferencí. Tyto statistické postupy jsou podobné těm z předchozích studií, které používaly spárované t testy pro určení změn v preferencích a skóre rozdílů v rámci skupiny (6, 38-43). Kromě toho korekce pro nepodmíněné změny pozorované u kontrolních zvířat snižuje pravděpodobnost falešně pozitivních výsledků, jelikož jakékoliv počáteční preference pro vnější část mohou být někdy sníženy po opakovaných ekvivalentních expozicích k těmto komorám (6, 7). Bylo zapotřebí významných změn jak v preferencích, tak v rozdílových skórech, aby se dospělo k závěru, že byla stanovena CPP. Za účelem posuzování účinků haloperidolu na fyziologické proměnné v experimentu 3 byly spárovány vzorky t testy byly použity pro srovnání pohybu a výdechu fekálních nemocí v komorách s haloperidolem a vehikulem v každé skupině s dávkou haloperidolu.

Aby bylo možné zhodnotit, zda antagonista dopaminových receptorů haloperidole ovlivnil bezpodmínečnou přitažlivost k VS v experimentu 4, byla použita opakovaná měření ANOVA k testování účinku dávky haloperidolu na skóre přitažlivosti, t následné testy a korekce Bonferroni. Navíc 1-vzorek t testy byly použity k určení, zda se preference každé skupiny dávek a rozdíly rozdílů významně lišily od náhodných, polovičních nebo nulových. Měření z injekcí vehikula v první a poslední den testování se nelišila a byla průměrována společně pro každé zvíře. Ke stanovení účinků léčiva na počet křížení linií byla použita ANOVA pro opakované měření, aby byly indikovány účinky léčiva na pohybovou aktivitu. Ve všech analýzách P <05 byla považována za významnou a všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SPSS (PASW Statistics 20; SPSS, An IBM Company, Chicago, Illinois).

výsledky

Experiment 1: Jsou testikulární hormony nutné pro tvorbu CPP pro VS u dospělých křečků?

Dlouhodobé dospělé křečci GDX nedokázali vytvořit CPP pro VS (Obrázek 1). Nebyly pozorovány žádné změny preferencí nebo rozdílu skóre skupiny GDX + 0 v důsledku kondicionování s VS, neboť vzorka 1 t že ani opravená změna preferencí (t(9) = -1.98, NS) nebo rozdíl (t(9) = 1.19, NS) byly významně odlišné od nuly. Naproti tomu skupina GDX + T ukázala CPP jako VS jako 1 t že korigovaná změna preferencí (t(9) = 4.06, P <01) a rozdíl (t(9) = -4.23, P Skóre <01) se významně lišila od nuly. Skupiny se nelišily ve svém počátečním skóre preferencí (F(2,29) = 2.17, NS) nebo rozdílové skóre (F(2,29) = 1.95, NS). Nedávná expozice testikulárních hormonů je proto nezbytná pro CPP vyvolanou VS.

Obrázek 1. 

Podmíněná preference místa (CPP) na vaginální sekrece (VS) u dospělých křečků s hormonální manipulací. Opravené změny preferencí a skóre rozdílů jsou zobrazeny, znamená ± SE. * Označuje rozdíl od žádné změny (nula), P <05. Dlouhodobý ...

Experiment 2: Je zapotřebí aktivace testosteronu a dopaminového receptoru pro CPP až VS u mladých křečků?

Testosteron byl dostatečný k podpoře CPP pro VS u mladých křečků (Obrázek 2). Skupina GDX + T VS, která dostala vstřikování do vozu, ukázala CPP do VS jako 1 t že korigovaná změna preferencí (t(5) = 3.11, P <05) a rozdíl (t(5) = -2.77, P Skóre <05) se významně lišila od nuly. Skupina GDX + 0 VS nevykázala významnou korigovanou změnu v preferenčním ani rozdílovém skóre v důsledku úpravy (t(6) = 0.09 [NS] a t(6) = -1.74 [NS]), replikační účinky pozorované u nedospělých mláďat s podobnými koncentracemi cirkulujícího hormonu (7). Navíc antagonismus dopaminového receptoru blokuje CPP pro VS u mladých křečků ošetřených T (Obrázek 2). CPP byl blokován haloperidolem ve všech dávkách 3: skupiny 0.05-, 0.15- a 0.45-mg / kg GDX + T VS neukázaly korigované změny preferenčních skóre (t(7) = 0.35 [NS], t(6) = 0.52 [NS] a t(7) = -0.10 [NS], resp.t(7) = -0.44 [NS], t(6) = -0.18 [NS] a t(7) = 0.31 [NS]), které se výrazně liší od nuly v důsledku kondicionování. Skupiny se nelišily v počátečním preferenčním skóre (F(5,47) = 0.27, NS) nebo rozdílové skóre (F(5,47) = 0.26, NS).

Obrázek 2. 

Omezená preference místa (CPP) na vaginální sekrece (VS) u nedospělých křečků manipulovaných hormonem a dopaminem. Opravené změny preferencí a skóre rozdílů jsou zobrazeny, znamená ± SE. * Označuje rozdíl od žádné změny (nula), P < ...

Experiment 3: Dochází antagonismus dopaminového receptoru samotný v tom, že preferuje mladé křečci?

Dolní dávky 2u haloperidolu nebyly nepříznivé (Obrázek 3). Ani skupina 0.05 ani 0.15 mg / kg neukázala CPA haloperidolu, neboť 1-cesta t že ani opravená změna preferencí (t(7) = -0.23 [NS] a t(8) = 0.55 [NS]), ani rozdíl (t(7) = -0.02 [NS] a t(9) = -0.54 [NS]) byly významně odlišné od nuly. Byla detekována CPA s nejvyšší dávkou haloperidolu. Jednosměrný t testy ukázaly, že opravená změna preferenčního skóre byla výrazně odlišná od nuly (t(7) = 2.55, P <05), ale opravená změna rozdílového skóre nebyla (t(7) = -1.88, NS). Skupiny se nelišily v počátečním preferenčním skóre (F(3,32) = 0.01, NS) nebo rozdílové skóre (F(3,32) = 0.14, NS). Haloperidol měl malý vliv na pohybovou aktivitu a počet fekálních nemocí (Obrázek 4). Spárované vzorky t testy prokázaly, že pohyb nebyl ovlivněn haloperidolem při dávkách 0.00-, 0.05-, 0.15- nebo 0.45-mg / kg (t(8) = -0.26 [NS], t(8) = 0.28, [NS], t(8) = 0.26 [NS] a t(8) = 1.21 [NS]). Výstupy stolice byly zvýšeny při dávce 0.45-mg / kg (t(8) = -2.67, P <05), ale ne při dávkách 0.00-, 0.05- nebo 0.15 mg / kg (t(8) = -1.10 [NS], t(8) = -0.59 [NS] a t(8) = -1.74 [NS]).

Obrázek 3. 

CPA na 0.45 mg / kg haloperidolu u testosteronem manipulovaných mladých křečků. Opravené změny v preferencích a rozdílových skórech jsou zobrazeny; znamená ± SE. * Označuje rozdíl od žádné změny (nula), P <05. 2 nižší dávky dopaminu ...
Obrázek 4. 

Pohyb (horní) a fekální byl výstupek (spodní) křečků ve vozidlových a haloperidolových párech, průměr ± SE. * Označuje rozdíly mezi komorami uvnitř zvířete, P <05. Haloperidol neovlivňoval pohyb, ale zvyšoval se ...

Experiment 4: Má antagonismus dopaminového receptoru vliv na přitažlivost k VS u mladých křečků?

Antagonismus dopaminového receptoru ovlivnil přitahování k VS způsobem závislým na dávce (Obrázek 5). Při analýze opakovaných opatření byl pozorován významný účinek dávky v bodě přitažlivosti s korekcí Greenhouse-Geisser, F(1.42,11.38) = 9.802, P <01, tak, že v následném sledování t testů, skóre vehikula se významně lišilo od skóre dávky 0.05-, 0.15- a 0.45-mg / kg (t(8) = -4.74, -3.46 a -3.80, všechny P <01). Avšak t-testy s jedním vzorkem, které porovnávají rozdílné skóre s náhodnou preferencí mezi sklíčky (nula), naznačují, že přitažlivost k VS byla stále neporušená ve skupině s 1 mg / kg, jako ve skupině s vehikulem: 0.15- a 0.00- Skóre přitažlivosti dávky mg / kg se významně lišilo od náhody (t(8) = 4.22, P <01 a t(8) = 2.81, P <05), zatímco skóre dávky 0.05 a 0.45 mg / kg se nelišilo od náhody (t(8) = 1.72 a -0.11, obě NS). Nebyly zjištěny žádné účinky dávky na počet křižovatek pomocí opakovaných měření ANOVA (F(3,24) = 0.11, NS), údaje nejsou zobrazeny. Haloperidol tedy významně snížil přitažlivost k VS v některých dávkách.

Obrázek 5. 

Atraktivní skóre na vaginální sekrece (VS) u křečků ošetřených haloperidolem, průměr ± SE. # Označuje rozdíl od vozidla. * Označuje rozdíl od žádné předvolby (nula), P <05. Haloperidol snižoval přitažlivost k VS při všech dávkách kromě ...

Fyziologické opatření

Fyziologická opatření jsou uvedena v Tabulka 1 a potvrzují účinnost testosteronových kapslí při zvyšování cirkulujícího testosteronu v obou věkových kategoriích. Skupiny ve stejném věku se při tělesné hmotnosti nelišily.

Diskuse

Tyto studie demonstrují, že vnímání druhově specifického chemosenzorického podnětu jako odměňování je závislý na testosteronu a zahrnuje aktivaci dopaminových receptorů. Konkrétně jsme zjistili, že dlouhodobé dospělé samci GDX samčích křečků netvoří CPP k VS, zatímco testosteronová léčba mláďat je dostatečná k tomu, aby jim umožnila vytvořit CPP pro VS. Kromě toho antagonista receptoru D2 haloperidolu zabránil expresi CPP vůči VS u mladých křečků léčených testosteronem. Z těchto zjištění vyvozujeme, že dospívající zrání zpracování sociálních informací je výsledkem pubertalního zvyšování cirkulujícího testosteronu, který díky dosud neidentifikovaným vlivům na dopaminergní okruhy vede k vnímání ženských chemosenzorických podnětů a prostředí spojených s těmito podněty jako odměňování.

Testosteron a sociální odměna

Vzhledem k nutnosti testosteronu v odměně VS v dospělosti a schopnosti testosteronu podporovat odměnu VS u mladistvých zvířat, předpokládáme, že 1) odměňující se reakce na VS přirozeně vznikají normálně kvůli pubertalnímu zvýšení cirkulujícího testosteronu a 2 ) žádné jiné hormonálně závislé nebo nezávislé dospívající vývojové procesy jsou nezbytné pro odměnu VS. Organizační účinky testosteronu během puberty se nevyžadují za odměnu VS, protože zvířata, která byla během puberty zbavena gonadálních hormonů a léčena testosteronem v dospělosti, vykazují robustní CPP k VS (35). Aktivační účinky testosteronu ve VS CPP odráží ty, které se projevují ve studiích přitažlivosti k VS u mladistvých i dospělých a v chování sexuální odezvy, které se obvykle během dospívání zvyšují (5, 9, 44). Ačkoli mechanismus, kterým testosteron usnadňuje odezvu odměny na VS, nebyl specificky identifikován, navrhujeme, aby podporoval dopaminergní tón prostřednictvím aktivace receptoru D2.

Dopamin a sociální odměna

Naše studie demonstruje roli při aktivaci receptoru D2 v odměňujícím se výkladu VS, jelikož antagonista receptoru D2 haloperidolu blokoval CPP na VS. Tato blokáda je způsobena snížením atraktivních a obohacujících vlastností VS, jak dokládá nepodmíněný test přitažlivosti. Ačkoli tyto účinky teoreticky mohou být přičítány haloperidolu indukovanému snížení čichových schopností (45), Bylo již prokázáno, že aktivace receptoru D2 snižuje citlivost a diskriminaci čichové (46-48). Navíc, v pilotních studiích, křečci vystavení dokonce i nejvyšší dávce haloperidolu byli i nadále schopni rozpoznat olfactory chování (49). Navíc blokáda CPP nebyla způsobena averzními vlastnostmi haloperidolu, které způsobily, že se zvíře vyvarovalo CPP kompartmentu spojeného s haloperidolem, protože experiment 3 prokázal, že nižší dávky přípravku Haloperidol, 2 a 0.05 mg / kg 0.15 nebyly nepříznivé. Navíc haloperidol neovlivnil pohyb a postižený výtok stolice byl podáván pouze při nejvyšší dávce. Vzhledem k tomu, že fikální výtoky byly klasicky používány jako indikátor úzkosti a averze (50), tyto nálezy jsou paralelně s tvorbou CPA na nejvyšší dávku haloperidolu, ačkoliv je jedním z tvrzení, že aktivace D2 receptorů inhibuje motilitu střev v enterálním nervovém systému (51). Celkově je nepravděpodobné, že by haloperidol interferoval se senzorickou detekcí VS nebo že je sám o sobě averzivní při nižších dávkách použitých v této studii; proto jsme dospěli k závěru, že aktivace receptoru D2 je vyžadována pro VS, aby byla vnímána jako obohacující.

Dopamin byl předtím zapojen do několika aspektů sexuálního chování, včetně předvídatelného nebo chuťového chování (52), kopulační nebo konzumní chování (53) a posilující reakce na sexuální interakce (23). Kromě toho je dopaminergní účinek u receptorů D2 pravděpodobně důležitý pro sdružování socio-sexuálních podnětů s environmentálními nebo jinými podněty. Systémové nízké dávky nešpecifického antagonisty dopaminu blokují preferovanou mateřskou preference u samic potkanů ​​(54) a agonista D2 během koexistence s vonícím partnerem stejného pohlaví indukuje partnera stejného pohlaví pro podobně vonící muže u samců potkanů ​​(55). Práce v monogamním prériovém volle dále podporuje důležitost receptoru D2 při sdružování sexuální odměny se stimuly nebo jednotlivci, protože systémové injekce D2, ale ne D1, receptorový agonista a antagonista usnadňují a narušují partnerskou preferenci u mužských volů (resp.56). Současná studie podporuje úlohu aktivace receptoru D2 při posilování reakcí na nepodmíněná sociální podráždění u pohlavně naivních zvířat a paraleluje účinky haloperidolu při snižování motivace primárních ženských zrakových, sluchových a chemosenzorických podnětů u pohlavně naivních samců potkanů57).

Protože jsme zjistili, že vícenásobné oblasti mozku citlivé na dopamin, včetně amygdaly, MPOA a Acb, jsou zapojeny do behaviorálních odpovědí na VS7, 18), byla systémová intervence použita pro antagonizaci dopaminových receptorů na více předpokládaných místech účinku. Ačkoli místo (místa) působení dopaminu nelze z této studie určit, existuje několik pravděpodobných kandidátů. Agonisté a antagonisté dopaminu do MPOA usnadňují a snižují výkon sexuálního chování u samců a samic potkanů ​​(58-61). Kromě toho je MPOA zapojena do předvídatelného sexuálního chování a ženských preferencí (62, 63). Mezolimbický systém se nezdá být zapojen do výkonu kopulačního chování, s výjimkou obecných motorických schopností (63, 64). Avšak dopaminergní účinek u Acb může být zapleten do předvídatelného sexuálního chování, jako je zvýšená lokomotorická aktivita a erekce v reakci na příznaky žen, nezávisle na motorických účincích (62, 65). Kromě toho je Acb důležitý v párování a mate-cue sdružení, jak dokládá práce ve voles (66, 67). Takže dopaminový účinek v MPOA, Acb nebo v obou oblastech může být důležitý pro CPP až VS.

Testosteronová modulace dopaminergních systémů

Předchozí výzkum ukazuje změnu v obsahu dopaminu, transporterů, receptorů a synaptických odezev souvisejících s puberty v Acb (68-73). Zda byly tyto změny závislé na pubertalním vzestupu testosteronu, nebyla studována, s výjimkou, že adolescentní vzorec počáteční nadprodukce a následného prořezávání receptorů D1 a D2 u potkanů ​​Acb nastává nezávisle na přítomnosti nebo nepřítomnosti gonadálních hormonů74). Ačkoli vývojové změny v MPOA dopaminu byly dobře studovány u ženských hlodavců (75), je méně známo o změnách dopaminergního tónu dospívajících u mužského MPOA. Avšak citlivost hormonu na dospělém MPOA je dobře zavedená. Několik studií prokázalo, že dlouhodobá (2-8 wk) gonadektomie vede ke zvýšení počtu dopaminergních ton v MPOA, včetně obsahu tkání a amfetaminem indukovaného uvolňování dopaminu, ale snížení extracelulárního dopaminu u potkanů ​​v klidu (27, 76-79). Důležité je, že dopaminergní odpovědi MPOA na podněty u dospělých samců potkanů ​​jsou podobně modulovány testosteronem (11, 28). Ačkoli účinky kastrace ve ventrálním striatu jsou méně konzistentní než účinky v MPOA, gonadektomie 28 d obecně snižuje koncentrace dopaminu a DOPAC v tkáni Acb (27, 80, 81). Je tedy pravděpodobné, že normativní zvýšení cirkulujícího testosteronu během adolescence podporuje dopaminergní uvolňování v odpovědi na VS, v MPOA, Acb nebo v obou, čímž se podporuje odměna VS. Mnohé z těchto studií však byly provedeny u dospělých zvířat a je zapotřebí více práce k potvrzení této hypotézy ve vývoji mozku, protože účinky vystavení testosteronu u mladých zvířat se mohou lišit od účinků u dospělých (34).

Společně tyto studie demonstrují důležitost testosteronu a dopaminu při odměňování odpovědí na nepodmíněný sociální podnět. Testosteronový a dopaminový systém dozrávají během adolescence, kdy je obvykle získávána kvalita odměňování VS. Je třeba poznamenat, že dopaminergní okruh by mohl být funkční u mladistvých zvířat, aby zprostředkoval CPP k VS, ale že pro odměnu VS je také nutná aktivace některých neurálních obvodů závislá na testosteronu. Nicméně nejdůležitější vysvětlení, vzhledem k podpůrným důkazům, spočívá v tom, že léčba testosteronem u mladistvých zvířat napodobuje normativní zvýšení pubertalního testosteronu, což zase ovlivňuje dopaminergní systém, aby umožnil VS odměnu.

Poděkování

Autoři vděčně oceňují Jane Venier, Andrew Kneynsberg, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshua Paasewe, Jennifer Lampen a Shannon O'Connell za jejich mnoho hodin pomáhání s CPP. Autoři navíc oceňují užitečnou zpětnou vazbu od experimentálního designu a psaní od Kayly De Lorme a Maggie Mohr.

Tato práce byla podpořena granty národních institucí zdravotnictví R01-MH068764 (do CS), T32-MH070343 (do MB) a T32-NS44928 (do MB).

Shrnutí zveřejnění: Autoři nemají nic, co by zpřístupnilo.

Poznámky pod čarou

Zkratky:

  • Acb
  • nucleus accumbens
  • CPA
  • podmíněné vyloučení místa
  • CPP
  • podmíněné místo
  • GDX
  • gonadektomizované
  • MPOA
  • mediální preoptickou oblast
  • VS
  • vaginální sekrece.

Reference

1. Murphy MR, Schneider GE. Olfactory vylučování žárovky eliminuje páření chování u muže zlatého křečka. Věda. 1970; 167: 302-304 [PubMed]
2. Petrulis A. Neurální mechanismy individuálního a sexuálního uznání syrských křečků (Mesocricetus auratus). Behav Brain Res. 2009; 200: 260-267 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
3. Meek LR, Romeo RD, Novak CM, Sisk CL. Aktivity testosteronu u křečků předepubertálních a postpubertálních samčích křečků: disociace účinků na reprodukční chování a imunoreaktivita androgenního receptoru mozku. Horm Behav. 1997; 31: 75-88 [PubMed]
4. Romeo RD, Parfitt DB, Richardson HN, Sisk CL. Feromony vyvolávají ekvivalentní hladiny Fos-imunoreaktivity u předpubertálních a dospělých samčích sýrských křečků. Horm Behav. 1998; 34: 48-55 [PubMed]
5. Johnston RE, Coplin B. Vývoj odpovědí na vaginální sekreci a další látky u zlatých křečků. Behav Neural Biol. 1979; 25: 473-489 [PubMed]
6. Bell MR, Meerts SH, Sisk CL. Mužské syrské křečky prokazují kondici podmíněného místa pro sexuální chování a ženské chemosenzorické podněty. Horm Behav. 2010; 58: 410-414 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
7. Bell MR, De Lorme KC, Figueira RJ, Kashy DA, Sisk CL. 2012 Adolescentní přírůstek pozitivního valence sociálně relevantního podnětu: zapojení obvodů mezokorticolimbické odměny. Eur J Neurosci. 2012. dva: 10.1111 / ejn12058 [PubMed]
8. Gregory EH, biskup A. Vývoj čichového chování u zlatého křečka. Physiol Behav. 1975; 15: 373-376 [PubMed]
9. Whalen RE, DeBold JF. Srovnávací účinnost testosteronu, androstendionu a dihydrotestosteronu při udržování chování páření u kastrovaného samčího křečka. Endokrinologie. 1974; 95: 1674-1679 [PubMed]
10. Malmnas, CO. Význam dopaminu v porovnání s jinými katecholaminy pro L-dopa indukované usnadnění sexuálního chování u kastrovaného samčího potkana. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 521-526 [PubMed]
11. Hull EM, Du J, Lorrain DS, Matuszewich L. Extracelulární dopamin v oblasti mediální preoptiky: důsledky sexuální motivace a hormonální kontroly kopulace. J Neurosci. 1995; 15: 7465-7471 [PubMed]
12. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG a kol. Sexuální chování zvyšuje centrální přenos dopaminu u samců potkanů. Brain Res. 1990; 530: 345-348 [PubMed]
13. Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Sexuální chování zvyšuje přenos dopaminu v nucleus accumbens a striatum samců potkanů: srovnání s novinkou a pohybem. Behav Neurosci. 1992; 106: 181-191 [PubMed]
14. Mas M, Gonzalez-Mora JL, Louilot A, Solé C, Guadalupe T. Zvýšení uvolňování dopaminu v nucleus accumbens kopulačních samců potkanů, jak dokazuje voltammetrie in vivo. Neurosci Lett. 1990; 110: 303-308 [PubMed]
15. Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Studie mikrodialýzy ventrálního striatálního dopaminu během sexuálního chování u samičích křečků. Behav Brain Res. 1993; 55: 151-157 [PubMed]
16. Mitchell JB, Gratton A. Mesolimbické uvolňování dopaminu vyvolané aktivací olfaktorového systému příslušenství: vysokorychlostní chronoamperometrická studie. Neurosci Lett. 1992; 140: 81-84 [PubMed]
17. Louilot A, González-Mora JL, Guadalupe T, Mas M. Oční podněty spojené s pohlavím indukují selektivní zvýšení uvolňování dopaminu v jádře samčích krys. Voltammetrická studie. Brain Res. 1991; 553: 313-317 [PubMed]
18. Schulz KM, Richardson HN, Romeo RD, Morris JA, Lookingland KJ, Sisk CL. Mediální preoptická oblast dopaminergních odpovědí na feromony žen se během puberty vyvine u samčího křeččího křečka. Brain Res. 2003; 988: 139-145 [PubMed]
19. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC. Přenos dopaminu se zvyšuje v nucleus accumbens samců potkanů ​​během prvního vystavení sexuálně citlivým samicím potkanům. Brain Res. 1993; 618: 41-46 [PubMed]
20. Triemstra JL, Nagatani S, dřevo RI. Chemozenzorické náznaky jsou nezbytné pro uvolňování dopaminu vyvolaného pářením v MPOA samčích syrských křečků. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1436-1442 [PubMed]
21. López HH, Ettenberg A. Výzva haloperidolu během kopulace zabraňuje následnému zvýšení mužské sexuální motivace. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 67: 387-393 [PubMed]
22. López HH, Ettenberg A. Sexuálně podmíněné pobídky: útlum motivačního dopadu během antagonismu dopaminového receptoru. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 65-72 [PubMed]
23. Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Antagonisté receptoru dopaminu ztenčují preference podmíněného místa po sexuálním chování u samičích křečků. Eur J Pharmacol. 1996; 309: 21-24 [PubMed]
24. Ismail N, Girard-Bériault F, Nakanishi S, Pfaus JG. Naloxon, ale ne flupenthixol, narušuje vývoj podmíněné ejakulační preference u samců potkanů. Behav Neurosci. 2009; 123: 992-999 [PubMed]
25. Agustín-Pavón C, Martínez-Ricós J, Martínez-García F, Lanuza E. Účinky dopaminergních léků na vrozené feromonem zprostředkované odměny u samic myší: Nový případ dopaminu nezávislého "likingu". Behav Neurosci. 2007; 121: 920-932 [PubMed]
26. Agmo A, Berenfeld R. Zesilující vlastnosti ejakulace u samců potkanů: úloha opioidů a dopaminu. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182 [PubMed]
27. Mitchell JB, Stewart J. Účinky kastrace, steroidní náhrady a sexuální zkušenosti s mezolimbickým dopaminem a sexuálním chováním u samců potkanů. Brain Res. 1989; 491: 116-127 [PubMed]
28. Putnam SK, Du J, Sato S, Hull EM. Testosteronové obnovení kopulačního chování koreluje s uvolňováním mediálních preoptických dopaminů u kastrovaných samců potkanů. Horm Behav. 2001; 39: 216-224 [PubMed]
29. Scaletta LL, Hull EM. Systémový nebo intrakraniální apomorfin zvyšuje kopulaci u dlouhodobě kastrovaných samců potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 471-475 [PubMed]
30. Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Neurobiologie vývoje motivovaného chování v dospívání: okno do modelu nervových systémů. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 93: 199-211 [PubMed]
31. Miller LL, Whitsett JM, Vandenbergh JG, Colby DR. Fyzikální a behaviorální aspekty pohlavního zrání u samců zlatých křečků. J Comp Physiol Psychol. 1977; 91: 245-259 [PubMed]
32. Bell MR, De Lorme KC, Meerts SH, Sisk CL. Mladí samci s křečci, kteří byli léčeni testosteronem, vykazují kondicionované místo pro vaginální sekreci. Číslo programu 819.02. 2011 Neuroscience Meeting Planner Washington, DC: Společnost pro neurovědy, 2011
33. Hull EM, Dominguez JM. Sexuální chování u mužských hlodavců. Horm Behav. 2007; 52: 45-55 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
34. Schulz KM, Zehr JL, Salas-Ramirez KY, Sisk CL. Testosteron programy dospělé sociální chování před a během, ale ne po, dospívání. Endokrinologie. 2009; 150: 3690-3698 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
35. De Lorme KC, Bell MR, Sisk CL. Zesílení sociální odměny u dospělých mužských syrských křečků nezávisí na organizačních účincích pubertalního testosteronu. Horm Behav. 2012; 62: 180-185 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
36. Johnston RE, Peng M. Vomeronasální orgán je zapojen do diskriminace jednotlivých pachů u mužů, ale nikoliv u žen ve zlatých křečcích. Physiol Behav. 2000; 70: 537-549 [PubMed]
37. Powers JB, Bergondy ML. Androgenní regulace chemoinvestigatorního chování u samců a samic křečků. Horm Behav. 1983; 17: 28-44 [PubMed]
38. Martínez I, Paredes RG. Pouze self-paced páření je odměňování u potkanů ​​obou pohlaví. Horm Behav. 2001; 40: 510-517 [PubMed]
39. Meisel RL, Joppa MA. Podmínka preferovaných míst pro křečci po agresivních nebo sexuálních setkáních. Physiol Behav. 1994; 56: 1115-1118 [PubMed]
40. Kohlert JG, Olexa N. Úloha vaginální stimulace pro získání kondicionovaných místních preferencí u ženských syrských křečků. Physiol Behav. 2005; 84: 135-139 [PubMed]
41. Meerty SH, Clark AS. Samice potkanů ​​vykazují kondicionované místo pro bezprostřední páření. Horm Behav. 2007; 51: 89-94 [PubMed]
42. Parada M, Chamas L, Censi S, Coria-Avila G, Pfaus JG. Clitorální stimulace indukuje kondici podmíněného místa a aktivaci Fos u potkanů. Horm Behav. 2010; 57: 112-118 [PubMed]
43. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Sexuální odměna u samců potkanů: Účinky sexuální zkušenosti na podmíněných preferencích místa spojených s ejakulací a intromisemi. Horm Behav. 2009; 55: 93-97 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
44. Gregory E, Engel K, Pfaff D. Preference psího křečka pro pachy vaginálních výpustí samčích křečků: studie experimentálních a hormonálních determinant. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 442-446 [PubMed]
45. Jeskyně JW, Baker H. Dopaminové systémy v předním mozku. Adv. Exp. Med. Biol. 2009; 651: 15-35 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
46. Doty RL, Risser JM. Vliv agonisty chinpirolu dopaminového receptoru D-2 quinpirole na účinnost detekce zápachu u potkanů ​​před a po podání spiperonu. Psychopharmacology. 1989; 98: 310-315 [PubMed]
47. Serguera C, Triaca V, Kelly-Barrett J, Banchaabouchi MA, Minichiello L. Zvýšení dopaminu po páření zhoršuje olfaction a zabraňuje zásahům do těhotenství. Nat Neurosci. 2008; 11: 949-956 [PubMed]
48. Wei CJ, Linster C, Cleland TA. Dopamin D2 aktivace receptoru moduluje vnímanou intenzitu pachu. Behav Neurosci. 2006; 120: 393-400 [PubMed]
49. Bell MR, Sisk CL. Sociální odměna závislá na dopaminu u mužských syrských křečků. Číslo programu P1.48. Programová kniha SBN 2012. Schaumburg, IL: Společnost pro behaviorální neuroendokrinologii, 2012
50. Sanberg PR. Neuroleptická emoční defekce: účinky pimozidu a apomorfinu. Physiol Behav. 1989; 46: 199-202 [PubMed]
51. Li ZS, Schmauss C, Cuenca A, Ratcliffe E, Gershon MD. Fyziologická modulace intestinální motility enterickými dopaminergními neurony a receptorem D2: analýza exprese, umístění, vývoje a funkce dopaminového receptoru u divokých a knock-out myší. J Neurosci. 2006; 26: 2798-2807 [PubMed]
52. Pfaus JG, Phillips AG. Diferenciální účinky antagonistů receptoru dopaminu na sexuální chování samců potkanů. Psychopharmacology (Berlín). 1989; 98: 363-368 [PubMed]
53. Arteaga M., Motte-Lara J., Velázquez-Moctezuma J. Účinky yohimbinu a apomorfinu na model sexuálního chování mužského pohlaví u zlatého křečkaMesocricetus auratus). Eur Neuropsychopharmacol. 2002; 12: 39-45 [PubMed]
54. Coria-Avila GA, Gavril AM, Boulard B, Charron N, Stanley G, Pfaus JG. Neurochemická báze podmíněné preference partnerů u samic potkanů: II. Rozrušení flupenthixolem. Behav Neurosci. 2008; 122: 396-406 [PubMed]
55. Triana-Del Rio R, Montero-Domínguez F, Cibrian-Llanderal T a kol. Stejné sexuální soužití pod účinkem quinpirolu indukuje podmíněnou sociálně-sexuální partnerskou preferenci u mužů, ale ne u samic potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 99: 604-613 [PubMed]
56. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 receptor-zprostředkovaná regulace partnerských preferencí u ženských prérií voles (Microtus ochrogaster): mechanismus pro párování? Behav Neurosci. 1999; 113: 602-611 [PubMed]
57. López HH, Ettenberg A. antagonismus dopaminu zmírňuje nepodmíněnou motivační hodnotu estrousů. Pharmacol Biochem Behav. 2001; 68: 411-416 [PubMed]
58. Hull EM, Bitran D, Pehek EA, Warner RK, Band LC, Holmes GM. Dopaminergní kontrola chování mužského pohlaví u potkanů: Účinky intracerebrálně infundovaného agonisty. Brain Res. 1986; 370: 73-81 [PubMed]
59. Pehek EA, Warner RK, Bazzett TJ a kol. Mikroinjekce cis-flupenthixolu, antagonisty dopaminu, do mediální preoptické oblasti narušuje sexuální chování samců potkanů. Brain Res. 1988; 443: 70-76 [PubMed]
60. Bitran D, Hull EM, Holmes GM, Lookingland KJ. Regulace chování kopřivky samců potkanů ​​preoptickými incertohypothalamickými dopaminovými neurony. Brain Res Bull. 1988; 20: 323-331 [PubMed]
61. Graham MD, Pfaus JG. Diferenciální regulace sexuálního chování žen dopaminovými agonisty v oblasti mediální preoptiky. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 284-292 [PubMed]
62. Pfaus JG, Phillips AG. Role dopaminu v předvídatelných a konzumačních aspektech sexuálního chování u samců potkanů. Behav Neurosci. 1991; 105: 727-743 [PubMed]
63. Moses J, Loucks JA, Watson HL, Matuszewich L, Hull EM. Dopaminergní léky v oblasti mediální preoptiky a nucleus accumbens: účinky na pohybovou aktivitu, sexuální motivaci a sexuální výkonnost. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 681-686 [PubMed]
64. Hull EM, Weber MS, Eaton RC a kol. Dopaminové receptory ve ventrální tegmentální oblasti ovlivňují motorové, ale ne motivační nebo reflexní komponenty kopulace u samců potkanů. Brain Res. 1991; 554: 72-76 [PubMed]
65. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Pohlavní chování u samců potkanů ​​po radiofrekvenčních lécích nebo lécích poškozujících dopamin v nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592 [PubMed]
66. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ a kol. Nucleus accumbens dopamin různě zprostředkovává tvorbu a udržování monogamních párů. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139 [PubMed]
67. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopaminové receptory D2 v nucleus accumbens jsou důležité pro společenskou vazbu v ženských prériích voles (Microtus ochrogaster). Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183 [PubMed]
68. Philpot R, Kirstein C. Vývojové rozdíly v akumulační dopaminergní odpovědi na opakovanou expozici etanolu. Ann. NY Acad Sci. 2004; 1021: 422-426 [PubMed]
69. Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Dospívající se liší od dospělých v závislosti na podmínkách kokainu a dopaminu vyvolaného kokainem v nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550: 95-106 [PubMed]
70. Philpot RM, Wecker L., Kirstein CL. Opakovaná expozice etanolu během dospívání mění vývojovou trajektorii dopaminergního výstupu z nucleus accumbens septi. Int J Dev Neurosci. 2009; 27: 805-815 [PubMed]
71. Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Postnatální vývoj dopaminového transportéru: kvantitativní autoradiografická studie. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92: 172-181 [PubMed]
72. Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Pohlavní rozdíly v nadprodukci a eliminaci dopaminového receptoru. Neuroreport. 1997; 8: 1495-1498 [PubMed]
73. Tseng KY, O'Donnell P. D2 dopaminové receptory přijímají GABA složku pro jejich útlum excitačního synaptického přenosu v prefrontální kůře dospělých potkanů. Synapse. 2007; 61: 843–850 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
74. Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertalní změny v gonadálních hormonech nepodporují nadprodukci dospívajících dopaminových receptorů. Psychoneuroendokrinologie. 2002; 27: 683-691 [PubMed]
75. Becú-Villalobos D, Lacau-Mengido IM, Díaz-Torga GS, Libertun C. Ontogenní studie neurální kontroly adenohypofyzálních hormonů u potkanů. II. Prolaktin. Cell Mol Neurobiol. 1992; 12: 1-19 [PubMed]
76. Engel J, Ahlenius S, Almgren O, Carlsson A, Larsson K, Södersten P. Účinky gonadektomie a hormonální substituce na syntézu monoaminu v mozku u samců potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 149-154 [PubMed]
77. Simpkins JW, Kalra SP, Kalra PS. Variabilní účinky testosteronu na aktivitu dopaminu v několika mikrodiscích v preoptické oblasti a mediálním bazálním hypotalamu. Endokrinologie. 1983; 112: 665-669 [PubMed]
78. Gunnet JW, Lookingland KJ, Moore KE. Srovnání účinků kastrace a náhrady steroidů na inertních hypothalamických dopaminergních neuronech u samců a samic potkanů. Neuroendokrinologie. 1986; 44: 269-275 [PubMed]
79. Du J, Lorrain DS, Hull EM. Kastrace snižuje extracelulární, ale zvyšuje intracelulární dopamin v mediální preoptické oblasti samců potkanů. Brain Res. 1998; 782: 11-17 [PubMed]
80. Alderson LM, Baum MJ. Diferenciální účinky gonadálních steroidů na metabolismus dopaminu v mezolimbických a nigro-striatálních cestách mužského potkaního mozku. Brain Res. 1981; 218: 189-206 [PubMed]
81. Baum MJ, Melamed E, Globus M. Disociace účinků kastrace a nahrazení testosteronu na sexuální chování a nervový metabolismus dopaminu u samců potkanů. Brain Res Bull. 1986; 16: 145-148 [PubMed]